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Instituto Nacional De Propriedade Industrial - INPI

Processo nº: PI 0600194-7

Data de Depósito: 30/01/2006

Título: “COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS CONTENDO DOCETAXEL E UM

INIBIDOR DE DEGRAÇAÇÃO E PROCESSO DE OBTENÇÃO DAS

MESMAS”.

Depositante: QUIRAL QUÍMICA DO BRASIL S.A., BIORGÂNICA LTDA

Subsidiante: PRÓGENÉRICOS – Associação Brasileira das Indústrias de

Medicamentos Genéricos

Tendo tomado conhecimento da publicação do pedido de

patente em epígrafe, bem como de seu teor, vem PRÓGENÉRICOS, por seu procurador

abaixo assinado, com base no artigo 31 da Lei de Propriedade Industrial nº 9.279 de

14/05/1996, apresentar tempestivamente

SUBSÍDIOS AO EXAME TÉCNICO

pelas razões que passa a expor.

Serão mencionados no texto que segue, como arte anterior relevante,

os seguintes documentos, todos publicados em data anterior à data de depósito do

pedido PI 0600194-7. Esses documentos encontram-se anexos a este subsídio.

DOC. 1 – US5403858, publicado em 04/04/1995.

DOC. 2 - Annals of Oncology 17: 735–749, 2006 – “NOVEL FORMULATIONS OF TAXANES: A

REVIEW. OLD WINE IN A NEW BOTTLE?” - publicado online 19/12/2005

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DOC. 3 – Pharm. Ztg. 145:32-34, 2000 “STABILITY OF NEW AND OLD DOCETAXEL

FORMULATION” – publicado 20/7/2000

DOC. 4 – US5733888 – publicado 31/03/1998

DOC. 5 - WO9723208 - publicado em 03/07/1997

DOC. 6 - US5504102 – publicado em 02/04/1996

RAZÕES

O pedido de patente PI0600194-7 (doravante mencionado como “pedido

Quiral”, por simplicidade de referência) não pode ser concedido por contrariar as

provisões da Lei da Propriedade Industrial, como será demonstrado a seguir.

A. O CONTEÚDO DO PEDIDO QUIRAL

O pedido Quiral, tal como publicado em 23/10/2007, contém 6 reivindicações,

que constam do anexo I a este subsídio.

Como se pode ver no jogo de reivindicações, há duas reivindicações

independentes:

- reiv. 1, relativa a uma composição contendo docetaxel, polissorbato 80 e pelo menos

um inibidor de degradação, para obter o efeito de estabilidade prolongada.

- reiv. 5, relativa a processo para a preparação da composição da reivindicação 1.

JUSTIFICATIVA DA INVENÇÃO

A invenção especificamente visa:

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a) uma composição farmacêutica contendo docetaxel, em presença de polissorbato 80

e um inibidor de degradação,

b) um processo para preparar dita composição.

O relatório descrivo relata a degradação indesejada de docetaxel (anidro ou

monoidratado) em 7-epi-docetaxel.

Menciona que a adição de um inibidor de degradação diminui tal degradação,

numa formulação que contém docetaxel e polissorbato 80. O efeito obtido é uma

composição estéril e estável em estocagem até 30 meses, entre 15 e 30oC.

Reivindica inibidores de degradação tanto de forma genérica quanto específica,

neste último caso ácidos orgânicos com pKa (constante de dissociação) entre 2,5 e 4,5,

particularmente ácidos cítrico, ascórbico, tartárico, suas misturas e misturas destes

com outros.

B. CRÍTICA À ESTRUTURA FORMAL DAS REIVINDICAÇÕES

- REIVINDICAÇÃO INDEPENDENTE NO 1

Verifique-se abaixo a transcrição completa da reivindicação 1 do pedido Quiral,

que tem formulação defeituosa por conter menção a aspecto que não se refere a

componente ou uso da composição (nosso grifo):

“1. Composição farmacêutica caracterizada por conter docetaxel

anidro (I) ou seu triidrato, polissorbato 80 e pelo menos um

inibidor de degradação, estéril e estável por até 30 meses quando

armazenada a temperatura numa faixa de 15oC a 30oC, ± 1oC.”

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Além de elencar os três componentes da composição (docetaxel, polissorbato e

inibidor de degradação), o texto da reivindicação avança indevidamente para

mencionar que tal composição é estéril e estável durante determinado tempo.

Em primeiro lugar, como se verá, composições contendo docetaxel e

polissorbato são conhecidas, portanto esses dois compostos deveriam estar

mencionados antes das palavras “caracterizada por”.

Em segundo lugar, o relatório descritivo menciona que, em função da presença

do inibidor de degradação, obtem-se esterilidade e estabilidade por tempo mais longo.

As reivindicações posteriores detalham que:

Reiv.2: o inibidor de degradação é um ácido orgânico com pKa (constante de

dissociação) entre 2,5 e 4,5

Reiv. 3: o inibidor de degradação é escolhido entre os ácidos tartárico, cítrico,

ascórbico ou misturas destes, ou misturas destes com outros ácidos de pKa entre 2,5 e

4,5.

Reiv. 4 – o pH final da mistura é entre 3,5 e 4,5.

Assim, claramente a suposta invenção busca estabelecer que a maior

estabilidade resulta justamente da presença do inibidor de degradação. Ou seja, o

efeito é obtido com a presença de tal inibidor, não é um parâmetro sobre o qual se

tem controle propriamente dito.

Entretanto, é sabido que resultados (no caso esterilidade e estabilidade) não

são patenteáveis, visto que diferentes realizações e diferentes invenções podem levar

ao mesmo efeito.

O renomado autor João da Gama Cerqueira em seu livro Tratado da

Propriedade Industrial (Revista dos Tribunais, São Paulo 1982, v. 1 – 2ª ed.) – nos

ensina que o resultado de uma invenção não pode ser confundido com a própria

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invenção e não poderá ser objeto de uma patente. Diz ele à página 298 de sua obra em

capítulo dedicado às invenções patenteáveis:

“A invenção tem por objeto o novo meio empregado e não seus

efeitos. Assim, tanto é privilegiável o novo meio para se obter um

produto ou resultado conhecido, como o que se destina a

conseguir um produto ou resultado também novo. Neste caso, o

produto também poderá ser objeto de patente; não porém, o

resultado visado pelo inventor, porque os resultados nunca

podem ser objeto de privilégio.” (grifo nosso)

O mesmo entendimento pode ser verificado na doutrina européia. O

mestre francês Paul Mathély, em seu livro Nouveau Droit Français des Brevets

d’Invention – Éditions du J.N.A, (1991) – em capítulo referente à definição de invenção

esclarece a diferença entre função e resultado de uma invenção e discorre sobre a não

patenteabilidade dos resultados. Diz Mathély à página 60 de sua obra (tradução livre

do original francês):

“ A função não deve ser confundida com o resultado. O resultado

se entende da sucessão de vantagens técnicas, econômicas ou

estéticas que decorrem de um efeito técnico primeiro, produzido

direta e imediatamente pela utilização do meio. O resultado não

é patenteável; o mesmo resultado pode, com efeito, ser

obtido por meios diferentes.” (grifo nosso)

Conclui-se, assim, que a reivindicação 1 e suas dependentes definem

uma composição que não pode ser patenteada, pois busca proteção ao seu efeito. Tais

reivindicações devem, portanto, ser rejeitadas.

- REIVINDICAÇÃO INDEPENDENTE NO 5

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Verifique-se abaixo a transcrição completa da reivindicação 5 do pedido Quiral,

que tem formulação defeituosa como demonstrado mais adiante:

“5. Processo de preparação da composição farmacêutica da

reivindicação 1, contendo docetaxel (I) ou seu triidrato,

polissorbato 80, e, caracterizado pelo fato de conter pelo menos

um inibidor de degradação e ser preparado através das seguintes

etapas:[...]."

Tal reivindicação apresenta problemas de forma e de lógica.

O item 2.21 das “DIRETRIZES PARA O EXAME DE PEDIDOS DE PATENTE NAS

ÁREAS DE BIOTECNOLOGIA E FARMACEUTICA DEPOSITADOS APÓS 31/12/1994” indica

a estrutura de reivindicações de processo:

“2.21 Reivindicações de processo formuladas corretamente

definem:

a. o material de partida, o produto obtido e o meio de se

transformar o primeiro no segundo;

b. as diversas etapas necessárias a se atingir o objetivo

proposto...” (nosso detaque adicionado)

Na reivindicação 5, portanto, é incabível mencionar que a composição contém

um inibidor de degradação após as palavras “caracterizado pelo fato de”. As etapas é

que deveriam, por conceito, caracterizar a invenção, e não o conteúdo da composição,

já anteriormente reivindicado.

Adicionalmente, é ilógico fazer nova menção ao inibidor de degradação, já que

a composição mencionada na reivindicação 1 já o contém. Ocorre, portanto,

redundância, que promove ambiguidade.

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Para bem demonstrar tal ambiguidade, faz-se abaixo, no texto da reivindicação

5, a substituição da mera menção à reivindicação 1 pelo próprio texto da reivindicação

1 (destacado em amarelo), para observar que o resultado é totalmente sem sentido:

“5. Processo de preparação da composição farmacêutica [da

reivindicação 1,] que contém docetaxel anidro (I) ou seu triidrato,

polissorbato 80 e pelo menos um inibidor de degradação,

caracterizado pelo fato de conter pelo menos um inibidor de

degradação e ser preparado através das seguintes etapas:[...].”

Retirou-se, buscando num exercício de boa vontade, retirar menções

repetitivas a docetaxel e polisorbato. Mas o esforço é inútil, saltando aos olhos que –

de forma claramente incompatível com uma reivindicação de processo – dá-se

destaque ao inibidor de degradação, mencionado após “caracterizado pelo fato de”.

Ora, reivindicações visam delimitar com clareza os direitos do inventor. O leitor

não tem que decifrar um texto mal redigido buscando encontrar qual seu real sentido,

como acontece nesse caso

Portanto, sendo tal reivindicação totalmente inadequada, tanto na forma

quanto na lógica, deve ser eliminada.

C. O ESTADO DA TÉCNICA

O estado da técnica reconhece que paclitaxel (TAXOL) e docetaxel (TAXOTERE)

são compostos análogos. Ambos são derivados de taxano, propiciam atividade

antitumoral e antileucêmica, compartilhando a mesma característica de baixa

solubilidade.

Como se pode ver abaixo, a semelhança estrutural entre tais compostos é

muito grande – estão marcados em círculos vermelhos e azuis as poucas diferenças:

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PACLITAXEL (TAXOL) DOCETAXEL (TAXOTERE)

Essa constatação permite o entendimento do homem da técnica que aquilo que

se encontra no estado da técnica em relação a paclitaxel pode ser assumido como

também aplicável a docetaxel, e vice versa, como será visto a seguir.

DOC. 1 - US 5.403.858

A similaridade entre taxol e taxotere, que permite classificá-los como análogos,

é reconhecida na patente norte-americana US 5.403.858, de acordo com a qual

(coluna 1, linhas 1 a 35, tradução livre do original inglês):

“A presente invenção refere-se a composições e especialmente

formas de dosagem contendo agentes terapêuticos com atividade

antitumoral e antileucêmica. Refere-se mais especialmente a

composições adequadas a injeção contendo derivados de taxano,

tais como, em particular, taxol ou um de seus análogos ou

derivados de fórmula:

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em que R representa um átomo de hidrogênio [...]. O primeiro

desses dois compostos é melhor conhecido pelo nome de taxol, e

o segundo é conhecido pelo nome de taxotere.

Tais produtos exibem in vivo substancial atividade contra tumores

malignos, o que levou ao seu estudo no tratamento de doenças

resistentes a outras terapias anticancerígenas.” (nosso destaque

adicionado)

Ainda conforme essa anterioridade, reconhece-se a existência de formulações

contendo um desses derivados de taxano juntamente com polissorbato (coluna 2,

linhas 11-21, tradução livre do inglês, nosso destaque adicionado):

“ A presente invenção fornece composições que tornam possível

reduzir grandemente a concentração de etanol, ou eliminar

Cremophor e etanol completamente das perfusões. Para esse

propósito, de acordo com uma primeira implementação da

presente invenção, uma composição adequada ao uso de uma

solução pronta é preparada contendo um composto de fórmula I,

como definido acima, dissolvido em um surfactante que pode

ser um polissorbato, e.g. como o comercializado sob o nome

“Tween”, ou um polioxietileno glicol, como o comercializado sob o

nome “Emulphor”, ou um éster de polietileno glicol e óleo de

rícino, como o comercializado sob o nome Cremophor, e

virtualmente livre de etanol.”

Também do trecho acima verifica-se que a dissolução de derivados de taxano,

por exemplo o taxotere, em surfactantes tais como polissorbato, ou Emulphor, ou

Cremophor, aqui citados como alternativas intercambiáveis, é algo que faz parte do

conhecimento do técnico no assunto.

DOC. 2 - ANNALS OF ONCOLOGY 17: 735–749, 2006 (publicado online 19/12/2005)

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Esse artigo corrobora o conhecimento existente no estado da técnica anterior

ao pedido Quiral que derivados de taxano, como taxol e taxotere, são comumente

utilizados em presença de veículos surfactantes.

Logo em sua introdução (no anexo, grifado em amarelo), está claramente

expresso que:

“Durante as duas últimas décadas, os taxanos tiveram papel

relevante no tratamento de várias doenças. Entretanto a baixa

solubilidade desses compostos exige a inclusão de veículos

surfactantes em suas formulações comerciais. Cremophor EL e

polissorbato 80 há muito compreendem o sistema solvente

padrão para paclitaxel e docetaxel, respectivamente.” (tradução

livre do original em inglês, nosso destaque adicionado):

DOC. 3 – PHARM. ZTG. 2000 145:32-34

Esse artigo especificamente divulga composições de docetaxel. Transcreve-se

abaixo um trecho entre final da segunda coluna e início da terceira coluna da página 32

do documento (destacada no anexo):

“Esta formulação liberada e já comercializada no mercado há

alguns meses, se diferencia da antiga formulação meramente pela

questão da qualidade do polissorbato usado. O polissorbato

atualmente utilizado foi ajustado com ácido cítrico até um valor de

pH de 3,5. Em virtude do baixo valor do pH, não existe

necessidade de câmara fria, sendo que o concentrado de infusão

pode ser armazenado em temperaturas entre 2oC e 25oC. Além

disso, a nova formulação apresenta um prazo maior de

armazenamento; o prazo de validade da dosagem de 20 mg é

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superior a 18 meses e a de 80 mg superior a 24 meses. Os

produtos de decomposição das duas são idênticos, porém

diferenciam-se no volume global (menor no caso da nova

formulação) e na composição quantitativa (prevalecem 3

produtos de oxidação).

( tradução livre do original em alemão, nosso destaque adicionado)

Claramente há divulgação da existência de formulação contendo taxotere,

polissorbato e ácido cítrico, este último com função de reduzir o pH, visando aumentar

a estabilidade da formulação, o que resulta em menor conteúdo de produtos de

decomposição e maior prazo de armazenamento.

DOC. 4 - US5733888

Esse documento divulga uma formulação farmacêutica contendo taxol

(paclitaxel), etanol, óleo de rícino polietoxilado (Cremophor), e um ácido com função

de estabilizante.

Transcreve-se abaixo um trecho da coluna 1, linhas 44-52, onde uma visão geral

da invenção é dada de forma clara (em tradução livre do original em inglês):

“Uma desvantagem da formulação conhecida é que o taxol

presente se degrada, tendo por resultado que a shelf life da

formulação é insatisfatória, havendo portanto necessidade de uma

solução de taxol de estabilidade melhorada.

Dessa forma, em um aspecto genérico a invenção fornece

uma solução contendo taxol, cremophor EL e etanol,

caracterizado pelo fato de que o pH da solução foi ajustado à

faixa de 1 a 8 por adição de um ácido.” (nosso destaque adicionado)

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Constata-se que essa anterioridade fornece ao homem da técnica o

conhecimento que o abaixamento de pH de uma formulação que contém um derivado

de taxano busca maior estabilidade da mesma, atuando para diminuir a degradação de

taxol, pela adição de um ácido.

Exemplos de ácidos preferidos para tal finalidade são dados na sequência (linha

58 da coluna 1 até linha 9 da coluna 2): ácido cítrico hidratado, monoidratado ou

anidro, ácido acético, ácido fórmico, ácido ascórbico, ácido aspártico, ácido

benzenosulfônico, ácido benzóico, ácido clorídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico,

ácido nítrico, ácido tartárico, ácido diatrizóico, ácido glutâmico, ácido lático, ácido

maléico e ácido succínico.

Destaque-se a presença dos ácidos cítrico, ascórbico e tartárico (os mesmos

reivindicados no pedido Quiral), mencionados como úteis na estabilização de uma

formulação de taxol (um análogo muito próximo de taxotere).

Finalmente, mencione-se que a reivindicação 29 desse documento, transcrita

abaixo (em tradução livre do original em inglês), não se refere especificamente a

Cremophor, mas a qualquer veículo farmaceuticamente aceitável, ou seja, o homem

da técnica saberia que polissorbato também seria adequado, posto que tal informação

estava disponível em outros documentos anteriores. Também saberia o homem da

técnica que taxol e taxotere são análogos, indicando que os resultados obtidos com

um possivelmente funcionam com o outro.

“29. Um artigo de manufatura compreendendo um

recipiente e uma formulação farmacêutica ali contida, dita

formulação farmacêutica compreendendo um veículo

farmaceuticamente aceitável, taxol, e um agente acidificante

misturado em proporção tal que a formulação farmacêutica tenha

um pH resultante de cerca de 7 ou menos.” (nosso destaque

adicionado).

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DOC. 5 - WO9723208

Esse documento trata de uma composição farmacêutica contendo um taxano

(taxol ou taxotere) em um veículo que compreende uma mistura de polissorbato 80,

cremophor, polietileno glicol e um acidulante.

O texto (página 2, linhas 1-2) objetivamente indica que tal composição visa

baixa toxicidade e alta estabilidade durante estocagem.

A mesma página, nas linhas 4-14, descreve a invenção (em tradução livre do

original em inglês):

“Resumo da invenção.

A presente invenção inclui, em um aspecto, uma solução de

estocagem de taxano para uso farmacêutico. A solução de

estocagem compreende (a) um composto de taxano em forma

farmaceuticamente pura (b) monoéster de ácido graxo de

polioxietileno sorbitana (c) óleo de rícino polietoxilado e (d) etanol.

Na solução o monoéster e o óleo de rícino polietoxilado estão

presentes em quantidades efetivas para reduzir a toxicidade da

solução relativamente à toxicidade observada quando o

monoéster ou o óleo de rícino polietoxilado são utilizados na

ausência do outro. O pH da solução de estocagem é

preferivelmente entre 1 e 8. O composto taxano é preferivelmente

taxol ou docetaxel.

Em uma realização preferida, a solução adicionalmente inclui um

polietileno glicol de baixo peso molecular, como o PEG 300. A

solução pode adicionalmente incluir um ácido farmaceuticamente

aceitável como agente tampão, tal que o pH seja mantido entre

cerca de 4 e cerca de 6.” (nosso destaque adicionado)

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Os ácido utilizados para manter o pH da solução em faixa ácida estão

mencionados na página 5 linhas 20-23: ácido farmaceuticamente aceitável, mais

preferivelmente ácido carboxílico tal como ácido cítrico, ácido acético, ácido maléico,

ácido succínico, ácido lático, ácido ascórbico, ácido glutâmico ou ácido aspártico. Os

ácidos destacados são reivindicados no pedido Quiral.

Esse documento traz ao homem da técnica a informação de que uma solução

de derivados de taxano, como o taxotere, em um veículo que compreende uma

mistura de polissorbato e cremophor, em presença de um ácido como cítrico ou

ascórbico, tem menor toxicidade e maior estabilidade em estocagem.

DOC 6 - US5504102

Esse documento divulga uma composição farmacêutica estabilizada contendo

um agente antineoplástico, suscetível de degradação durante estocagem.

As frases mencionadas abaixo buscam mostrar que a divulgação neste

documento tem relevância em relação à tecnologia do pedido Quiral.

A invenção refere-se de forma particular a um sistema solvente adequado a

produzir uma composição farmacêutica estabilizada e um método para produzir e

estabilizar a composição farmacêutica. (conteúdo das linhas 22-25 da coluna 3)

A composição farmacêutica em realizações preferenciais incluem ao menos um

composto farmacêutico com tendência a se degradar durante a estocagem, sendo que

a reação de decomposição é catalizada por ânions carboxilato. Um composto preferido

é paclitaxel, vendido como Taxol. Vários análogos e derivados de Taxol também

podem ser utilizados (conteúdo das linhas 45-52 da coluna 3). Obs. - Taxotere é um

análogo de taxol, como já mencionado anteriormente.

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Em realizações preferidas, o solvente é uma mistura de co-solventes com ao

menos um solvente e um agente solubilizante. Os solventes preferidos incluem álcois

como etanol desidratado e polióis farmaceuticamente aceitáveis como o

polietilenoglicol (conteúdo das linhas 10-14 da coluna 5)

Em realizações alternativas, o surfactante não iônico ou o agente solubilizante

podem incluir outros lipídios modificados por óxido de etileno, óleos de sebo

hidroxilados, polissorbato 80 – também conhecido como Tween 80 … (conteúdo das

linhas 32-35 da coluna 5).

Em realizações possíveis da invenção, o solvente é tratado com a adição de um

ácido em uma quantidade estabilizante para reduzir o conteúdo do ânion carboxilato a

um nível suficientemente baixo para evitar de forma substancial a degradação

catalizada do composto farmacêutico. O ácido pode ser adicionado ao solvente antes

ou após a mistura com o composto farmacêutico. Geralmente, ácidos minerais como

HCL, HBr, HF, HI, H2SO4 e HNO3 são utilizados. Alternativamente ácidos orgânicos como

ácido acético podem ser utilizados (conteúdo das linhas 56-64 da coluna 5).

Os dados da Tabela 4 demonstram que o efeito estabilizante do ácido aumenta

com quantidades crescentes de ácido (conteúdo das linhas 20-21 da coluna 9).

Os vários aspectos contidos neste documento fornecem ao homem da técnica

indicações gerais de que formulações de derivados de taxano (incluindo análogos de

taxol, como o taxotere) podem ganhar estabilidade, em presença de polissorbato

solubilizante e de ácidos orgânicos para diminuir o pH de tais formulações.

D. FALTA DE NOVIDADE

A legislação exige que uma invenção seja nova para ser patenteável (LPI artigos

8 e 11, Lei da Propriedade Industrial 9279/96).

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O pedido Quiral reivindica uma composição que contém taxotere, polissorbato

e ao menos um inibidor de degradação.

Divulgação anterior, como a contida no doc. 3, é exatamente essa, sendo o

inibidor de degradação o ácido cítrico. Portanto esse único documento é suficiente

para destruir a novidade do pedido Quiral.

Pode-se ainda mencionar que a maneira como está redigida a reivindicação 1, e

portanto com reflexo nas reivindicação 2 a 4, a formulação proposta não está limitada

apenas a taxotere, polissorbato e inibidor de degradação. Ou seja, com tais dizeres

entende-se que esses três componentes são essenciais, mas outros podem estar

presentes.

Assim, os documentos 5 e 6 também podem ser mencionados como

destruidores da novidade do pedido Quiral, pois as formulações ali previstas de fato

podem conter taxotere, polissorbato e um ácido inibidor da degradação de taxotere,

além de outros componentes.

Constata-se assim que não o pedido Quiral não cumpre o requisito legal de

novidade, devendo ser indeferido.

E. FALTA DE ATIVIDADE INVENTIVA

Ainda que, apenas por hipótese improvável, contrariando o que se demonstrou

no item anterior, o pedido Quiral seja considerado como cumprindo o requisito de

novidade, ele não é patenteável posto que desprovido de atividade inventiva.

A legislação exige que uma invenção seja dotada de atividade inventiva para ser

patenteável (LPI artigos 8 e 13, Lei da Propriedade Industrial 9279/96).

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Em particular vale a pena reproduzir os dizeres do art. 13 da LPI:

"Art. 13. A invenção é dotada de atividade inventiva sempre que,

para um técnico no assunto, não decorra de maneira evidente ou

óbvia do estado da técnica."

Em vista de ao menos os itens da arte anterior elencados no início deste

subsídio, claramente se percebe que a composição proposta no pedido Quiral é

decorrente de conhecimentos pré-existentes na arte anterior, e seus efeitos seriam

previsíveis.

COMPOSIÇÃO

Ou seja, o homem da técnica tem ao seu dispor os conhecimentos abaixo:

- taxol e taxotere são compostos análogos, como claramente divulgado nos docs. 1 e 2.

- formulações farmacêuticas contendo derivados de taxano, tais como taxol e taxotere,

adequadamente contêm surfactantes como polissorbato e cremophor, e solventes

como etanol e polietileno glicol – docs 1-6.

- em particular sabe-se que polissorbato 80 é um sistema solvente tradicional para

docetaxel – doc. 2

- sabe-se que ácidos orgânicos são utilizados em composições derivados de taxano, p.

ex. taxol ou taxotere, para baixar o pH, diminuindo a degradação e melhorando a

estabilidade, por exemplo:

- ácido cítrico - doc.3

- ácidos cítrico, ascórbico ou tartárico, entre vários outros - doc. 4

- ácidos cítrico e ascórbico – doc. 5

- ácido acético – doc. 6

- sabe-se que taxotere, polissorbato e ácidos orgânicos já são utilizados juntos em

formulação estabilizadas – doc. 3, doc. 5, doc. 6

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- sabe-se de taxol, polissorbato e ácidos orgânicos já são utilizados juntos em

formulações estabilizadas – doc. 4

Tendo todas essas informações disponíveis, torna-se mesmo difícil constatar

que a composição proposta no pedido Quiral, contendo taxotere, polissorbato como

solvente/veículo e ácido orgânico para baixar o pH, visando menor degradação e

estabilidade, consiga propor qualquer conteúdo inventivo.

De forma natural, o homem da técnica, ao buscar uma formulação estável e

com menos degradação do taxotere, em vista da arte anterior, seria levado a testar

uma mistura de taxotere, polissorbato e ácido orgânico (p. ex. cítrico, ascórbico ou

tartárico) com grande expectativa de êxito. E essa situação indica ausência de

atividade inventiva, uma vez que claras indicações do caminho a trilhar já estavam

disponíveis no estado da técnica para atingir aquele fim.

PROCESSO

As etapas propostas nas reivindicações 5 e 6 do pedido Quiral, relativas a

processo de preparação da composição das reivindicação 1 a 4, são típicas de

qualquer processo dessa natureza, quais sejam:

- preparação de um veículo adequado

- adição do princípio ativo

- agitação até completa dissolução

- filtração

Por exemplo o doc. 5 já mencional tal sequência, com os componentes ali

descritos.

Com o auxílio de conhecimentos comuns da técnica, e da divulgação do doc. 5,

constata-se que não há nenhuma inovação na maneira proposta por Quiral para

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preparar a composição contendo taxotere. Assim, não cumpre o requisito de atividade

inventiva.

Conclui-se, em vista dos dados e fatos acima, que a formulação e o processo

propostos no pedido Quiral não cumprem o requisito legal de atividade inventiva,

devendo ser indeferido.

F. FALTA DE PRECISÃO – INIBIDOR DE DEGRADAÇÃO

As reivindicações de um pedido de patente devem ser precisas, conforme

estabelecido no artigo 25 da LPI, transcrito abaixo:

"Art. 25. As reivindicações deverão ser fundamentadas no

relatório descritivo, caracterizando as particularidades do pedido e

definindo, de modo claro e preciso, a matéria objeto da

proteção." (nosso destaque adicionado).

Verifique-se que a primeira reivindicação do pedido Quiral menciona "inibidor

de degradação" de docetaxel. Mas isso corresponde a indicar um resultado em

abstrato, sem definir concretamente como fazê-lo. Exemplos são propostos abaixo,

para ilustrar sua inadequação lógica :

– quando se quer evitar degradação de um composto, adiciona-se um inibidor

degradação;

- quando se deseja impedir a oxidação de um composto, inclui-se um inibidor de

oxidação;

- quando se deseja evitar a formação de radicais livres em uma formulação, inclui-se

um inibidor de formação de radicais livres;

- etc.

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Ou seja, reivindicou-se o efeito que se deseja atingir, de forma totalmente

genérica e imprecisa, buscando criar uma barreira intransponível a qualquer realização

que busque atingir o mesmo resultado. Isso é inaceitável.

Quando busca fugir de tal imprecisão, a reivindicação 2 indica que o inibidor de

degradação é escolhido entre ácidos orgânicos com pKa (constante de dissociação)

entre 2,5 e 4,5.

Entretanto, verifica-se na literatura química que o pKA dos ácidos citados como

preferenciais na reivindicação 3, com pequenas variações, correspondem a mais do

que apenas um único valor:

- ácido tartárico tem pKa1 de 2,96 e pKa2 de 4,16

- ácido ascórbico tem pKa1 de 4, 10 e pKa2de 11,79

- ácido cítrico tem pKa1 de 3,15, pKa2 de 4,77 e pKa3 de 5,19

Fontes:

http://www.zirchrom.com/organic.htm

http://www2.ucdsb.on.ca/tiss/stretton/database/polyprotic_acids.htm

http://biowww.net/techniques/Proteomics/Common-acid-pKa-table-and-base-pKa-table

Ou seja, sendo ácidos polipróticos (capacidade de perder mais do que um

próton), apresentam diferentes valores de pKa. Não há no relatório descritivo

definição a qual pKa se faz referência. Por exemplo, o pKa de ácido cítrico pode variar

entre 3,15 e 5,19, dentro ou for a dos limites reivindicados. Não há parâmetros para se

fazer tal escolha.

Em vista da ausência de precisão, descumpre-se o art. 25 da LPI, e tais

reivindicações devem ser rejeitadas.

21

G. CONCLUSÃO E PEDIDO

Demonstrou-se que as reivindicações do pedido Quiral aqui sob crítica:

- apresentam defeitos formais e de lógica;

- apresentam indefinição do inibidor de degradação;

- não cumprem o requisito legal de novidade;

- não cumprem o requisito legal de atividade inventiva.

Em vista de tais fatos, espera-se como medida de Direito, com base na

Constituição Federal e na Lei da Propriedade Industrial de no. 9.279/96, que o pedido

Quiral seja indeferido.

Assinatura do procurador

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ANEXO I

Reivindicações do pedido PI0600194-7 de Quiral Química do Brasil SA

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24

25

ANEXO II

Documentos do estado da técnica:

DOC. 1 – US5403858

DOC. 2 - Annals of Oncology 17: 735–749, 2006 - publicado online 19/12/2005

DOC. 3 – Pharm. Ztg. 145:32-34, 2000 “

DOC. 4 – US5733888

DOC. 5 - WO9723208

DOC. 6 - US5504102