Introdução à Química Introdução à Química

Farmacêutica & MedicinalFarmacêutica & Medicinal

Introdução à Química Introdução à Química

Farmacêutica & MedicinalFarmacêutica & Medicinal

Eliezer J. BarreiroEliezer J. BarreiroParte 1Parte 1Parte 1Parte 1Parte 1Parte 1Parte 1Parte 1

http://www.farmacia.ufrj.br/lassbio

LaboratórioLaboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativasde Avaliação e Síntese de Substâncias Bioativas

http://www.evqfm.com.brhttp://www.evqfm.com.br

SumárioSumário; o FÁRMACO e o medicamento & benefício social; aa QUÍMICAQUÍMICA

MedicinalMedicinal; DEFINIÇÃO; Como nascem os fármacos? O processo de descoberta dedededenovos fármacosfármacos; o berçoberço da Química Medicinal; Ernest forneau; Alfred Burger; alinha do TeMPO da Química Medicinal; as moléculas pioneiras; alcaloidesalcaloides;MORFINA; STREPTEASE molecular; Os fármacos e o Prêmio NobelNobel; Alexander Fleming;Ernest Chain; Howard FLOREY = penicilinapenicilina; bent Samuelsson; Sune bergstron; JohnVANE = AAS; teoria das assinaturas; James Black e o propranolol; AA estruturaestrutura químicaquímica e aatividade: características estrutrais dos FÁRMACOS; dissecação molecular; conceito defragmentofragmento molecular; asas razõesrazões molecularesmoleculares DADA açãoação dosdos fármacosfármacos: sutis efeitos daestrutura na atividade; pontos e grupos farmacofóricos, auxofóricos e toxicofóricos; o

Introdução Introdução aa QuímicaQuímica ffarmacêuticaarmacêutica medicinalmedicinal

estrutura na atividade; pontos e grupos farmacofóricos, auxofóricos e toxicofóricos; oPARADIGMA de Fischer; o centenário modelo chave-fechadura; TIPOS de interaçõesFÁRMACOS-biorreceptores; os alfabetos bioquímicos; AS ligações frágeis: ligações-H;Topografia 3D dos BIORRECEPTORES; QUÍMICA COMPUTACIONAL; QUEM são OSbiorreceptoresbiorreceptores; reconhecimento MOLECULAR; SIMILARIDADE MOLECULAR; as fasesDA ação dos FÁRMACOS; FASE farmacocinética (PK); metabolismo dos fármacos; Aorigem dos fármacos: o papel dos produtosprodutos NATURAIS; DigoxinaDigoxina, o décano dosFÁRMACOS Planejamento RACIONAL; abordagem fisiológica; CONCEITO decomposto-PROTÓTIPO; EstratégiasEstratégias de desenho MOLECULARMOLECULAR; MOLÉCULAS inteligentes;simplificação molecular; hibridaçãohibridação molecular; biososterismo; Do BOLORBOLOR aos fármacosbilionários; estatinas; OS FÁRMACOS do século 21: fÁRMACOS multi-alvos; TTinibes;

epílogo; Blog de FARMACOSFARMACOS e suas descobertasdescobertas; F I mm.

Fármaco…Fármaco… FormasFormas

FarmacêuticasFarmacêuticas

Farmoquímico

PurezaPureza farmacopêicafarmacopêicaIFAIFA

ácido acetilsalicílicoácido acetilsalicílico

…. & medicamento

Princípio ativoPrincípio ativoTecnologiaTecnologia

FarmacêuticaFarmacêutica

IFAIFA= insumo

farmacêutico ativo

AumentoAumento nana expectativaexpectativa de de vidavida……EmEm 2012 o IBGE2012 o IBGE

estimouestimou serser 74,6.74,6.

http://clubeficaz.com.br/clubes/vivasaude

/files/2008/12/idosos-291x300.jpg

……osos fármacosfármacos tem tem muitomuito a a verver com com issoisso!!

IDH (BR) 0,730 IDH (BR) 0,730

• Fármaco…– É uma substância orgânica (pureza > 98%) com propriedades

farmacoterapêuticas para uso médico, capaz de recuperar, promover, manter ou preservar a Saúde;

– Com elevada eficácia para o alvo terapêutico (PD);– Não tóxico (!); – Potente e com boa biodisponibilidade: ativo em doses baixas,

usado por via oral, se possível em dose-única ao dia;– Bem absorvido e estável metabolicamente (PK):

O O queque é um é um fármacofármaco ??

– Bem absorvido e estável metabolicamente (PK):• Propriedades fisíco-químicas críticas para a atividade do fármaco por via via

oraloral: solubilidade, boa partição passiva biomembrana/água, peso molecular, ligações-H;

– Acessível sinteticamente em escala, a custos aceitáveis;– Protegido por patente para determinada(s) indicação(ões)

terapêutica(s);

• … as propriedades moleculares dos fármacos sãoobjeto do estudo da

IUPAC - Subcommittee Medicinal Chemistry& Drug Development

Medicinal é a

disciplina que estuda os aspectos relacionados

à descoberta ou invenção dos fármacosfármacos, os os

aspectos molecularesaspectos moleculares envolvidos em seu

mecanismo de ação mecanismo de ação e aqueles que governam a

Definição:

mecanismo de ação mecanismo de ação e aqueles que governam a

absorção, distribuição, metabolismo, eliminação

e toxicidade (ADME/T), incluindo a

compreensão da relação entre a estrutura relação entre a estrutura

química e a atividade terapêutica química e a atividade terapêutica (REA=SAR).

Eur. J. Med. Chem., 31Eur. J. Med. Chem., 31, 747 (1996), 747 (1996)

EscalonamentoEscalonamentoprimárioprimário

OS

COS

N

X C

O O berçoberço da Química Medicinalda Química MedicinalS to v a r s o l

C A S 9 7 -4 4 -9

Ernest FourneauFourneau1872-1949

Institut Pasteur (1887)

1911- Laboratoire de Chimie Thérapeutique 1872-1949

J-P Fourneau, « Ernest Fourneau foundateur de la Chimie Pharmaceutique française », Revue de l´Histoire de la Pharmacie, t.XXXIV, no 275, 335-355

19111911--1944 1944 –– Jacques Jacques TréfouëlTréfouël ((18971897--19771977) ) ThérezeThéreze TréfouëlTréfouël ((18921892--19781978) ) GermaineGermaine Benoit (Benoit (19011901--19831983))

Federico Federico NittiNitti ((19031903--19471947) )

1911- Laboratoire de Chimie Thérapeutique Institut Pasteur (Emile Roux)

SulfonamidasSulfonamidas,,antianti--histamínicos.histamínicos.Curare: SARCurare: SAR

Daniel Bovet Bovet 1907-1992 *

Prêmio Nobel de

Fisiologia/Medicina

1957

*Farmacêutico suiçoDoutor h.c. UFRJ

Prof. Alfred Burger(1904-2000)

University of VirginiaEUA

1958 1958 –– cria o cria o JournalJournal ofof thethe Medicinal Medicinal andand PharmaceuticalPharmaceuticalChemistryChemistry →→ depois depois JournalJournal ofof Medicinal Medicinal ChemistryChemistry

“An Editor’s Commentary on the Birth of a Journal”“An Editor’s Commentary on the Birth of a Journal”J. Med. J. Med. ChemChem. . 19911991,,3434, 2, 2--66

1978 1978 -- GlaxoSmithKline cria com ACS o “Alfred Burger Award” em Química MedicinalGlaxoSmithKline cria com ACS o “Alfred Burger Award” em Química MedicinalT. Y. Shen T. Y. Shen -- inventor da indometacinainventor da indometacina

Elion

As moléculas pioneiras…

C17H19NO3

C16H18N2O4S

morfina

penicilinaAASC9H8O4

Felix HoffmanFelix Hoffman18681868-- 1946

19291929

1897189718041804

Alexander FlemingAlexander Fleming18811881--19551955Nobel Nobel 19451945

SirSir Robert RobinsonRobert Robinson18861886--19751975Nobel 1947Nobel 1947

Friedrich W. A. Friedrich W. A. SertürnerSertürner17831783-- 1841

Papaver somniferum

Alcalóides fenantrênicos e benzilisoquinolínicos (papaverina 0,2%)

14931493--1541 1541 -- Marco Polo (Marco Polo (OrienteOriente) ) ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ Ópio Ópio

18051805 (1817) (1817) ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ Friedrich W A Friedrich W A SertürnerSertürner

farmacêutico, isola a morfinafarmacêutico, isola a morfina

1853 1853 –– Henry Henry HowHow, , UnUn GlasgowGlasgow ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ sal 4sal 4arioario

1924 1924 –– DiidromorfinonaDiidromorfinona ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ DilaudidDilaudidRR ((KnollKnoll))

1925 1925 1925 1925 1925 1925 1925 1925 –––––––– SirSir Robert Robinson Robert Robinson (1947)(1947)

ProdutosProdutos NaturaisNaturais VegetaisVegetais::AlcalóidesAlcalóides

18271827 -- MerckMerck ((DarmstadtDarmstadt, Alemanha), Alemanha)

1952 1952 –– M D Gates M D Gates -- primeira síntese totalprimeira síntese total

1954 1954 -- Beckett & Beckett & CaseyCasey, Un. , Un. LondonLondon

1973 1973 –– C C PertPert & S & S SnyderSnyder, , UnUn John John

Hopkins Hopkins ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ receptores receptores δδδδδδδδ, , κκκκκκκκ, , µ µ µ µ µ µ µ µ SNCSNC ((((((((F . F . ChastChast, ,

TheThe PracticePractice ofof Medicinal Medicinal ChemistryChemistry, CG , CG WermuthWermuth Ed.)Ed.)

morfinamorfina tolerância &tolerância &

dependência química; dependência química;

Stripteasemolecular

Simplificaçãomolecular

HipnoHipno--analgésicosanalgésicos

Derivados 4Derivados 4--fenilpiperidinícosfenilpiperidinícos

caca. . 120 anos120 anos

IG IG FarbenFarben

(Hoechst)(Hoechst)

19321932

DomesticandoDomesticando produtos naturais

morfinamorfinameperidinameperidina

petidina

DolantinaR

MetadonaMetadona

((DolophineDolophineRR))1947

EJ Barreiro, Quim. Nova 1990, 13, 29

µµ--receptorreceptor

SumárioSumário; o FÁRMACO e o medicamento & benefício social; aa QUÍMICAQUÍMICA

MedicinalMedicinal; DEFINIÇÃO; Como nascem os fármacos? O processo de descoberta dedededenovos fármacosfármacos; o berçoberço da Química Medicinal; Ernest forneau; Alfred Burger; alinha do TeMPO da Química Medicinal; as moléculas pioneiras; alcaloidesalcaloides;

MORFINA; STREPTEASE molecular; Os fármacos e o Prêmio NobelNobel; AlexanderFleming; Ernest Chain; Howard FLOREY = penicilinapenicilina; bent Samuelsson; Sunebergstron; John VANE = AAS; teoria das assinaturas; James Black e o propranolol; AAestruturaestrutura químicaquímica e a atividade: características estrutrais dos FÁRMACOS; dissecaçãomolecular; conceito de fragmentofragmento molecular; asas razõesrazões molecularesmoleculares DADA açãoação dosdosfármacosfármacos: sutis efeitos da estrutura na atividade; pontos e grupos farmacofóricos,auxofóricos

Introdução Introdução aa QuímicaQuímica ffarmacêuticaarmacêutica medicinalmedicinal

auxofóricos e toxicofóricos; o PARADIGMA de Fischer; o centenário modelo chave-fechadura; TIPOS de interações FÁRMACOS-biorreceptores; os alfabetos bioquímicos; ASligações frágeis: ligações-H; Topografia 3D dos BIORRECEPTORES; QUÍMICACOMPUTACIONAL; QUEM são OS biorreceptoresbiorreceptores; reconhecimento MOLECULAR;SIMILARIDADE MOLECULAR; as fases DA ação dos FÁRMACOS; FASEfarmacocinética (PK); metabolismo dos fármacos; A origem dos fármacos: o papel dosprodutosprodutos NATURAIS; DigoxinaDigoxina, o décano dos FÁRMACOS Planejamento RACIONAL;abordagem fisiológica; CONCEITO de composto-PROTÓTIPO; EstratégiasEstratégias dedesenho MOLECULARMOLECULAR; MOLÉCULAS inteligentes; simplificação molecular; hibridaçãohibridaçãomolecular; biososterismo; Do BOLORBOLOR aos fármacos bilionários; estatinas; OSFÁRMACOS do século 21: fÁRMACOS multi-alvos; TTinibes; epílogo; Blog de

FARMACOSFARMACOS e suas descobertasdescobertas; F I mm.

Alexander FlemingAlexander Fleming18811881--19551955

Antibióticos Antibióticos

ββββββββ--lactâmicoslactâmicosO acaso ajuda a sorteO acaso ajuda a sorte

Moléculas salvaMoléculas salva--vidas...vidas...

1877 1877 –– L. PasteurL. Pasteur

1897 1897 -- Ernest Duchesne, LyonErnest Duchesne, Lyon

1928 1928 –– A FlemingA Fleming, , LondresLondres

1939 1939 –– FloreyFlorey & & ChainChain

E. Boris E. Boris ChainChain

Howard W. Howard W. FloreyFlorey 19061906--19791979

18981898--19681968 19451945

EB EB ChainChain etet alal., .,

LancetLancet 19401940, , 22, 226, 226

Dorothy C. HodgkinDorothy C. Hodgkin19641964

19101910--19941994MD Vargas, MD Vargas, RevRev Virtual Virtual QuimQuim 20122012, , 4,4, 8585

1939 1939 –– FloreyFlorey & & ChainChain

1943 1943 –– RB WoodwardRB Woodward, , R RobinsonR Robinson

1945 1945 -- Dorothy C. HodgkinDorothy C. Hodgkin

1948 1948 –– PatentePatente de de processoprocesso

1957 1957 ––John Sheehan, MITJohn Sheehan, MIT

A evolução dos A evolução dos ββββββββ--lactâmicoslactâmicos......

1976 1976 -- carbapenenocarbapeneno

O

N

N

S

CH3

CH3

OOH

H

O

penicilina G

19281928

azetidinazetidin--22--onaona

tiazolidinatiazolidina

Nocardia uniformis

1980 1980 -- MonobactamaMonobactama

O O sistemasistema ββ--lactâmicolactâmico

Boots Boots PharmaceuticalsPharmaceuticals

LondresLondresSS Adams, Boots Company (UK), 1960SS Adams, Boots Company (UK), 1960

K. D. Rainsford, Fifty years since the discovery K. D. Rainsford, Fifty years since the discovery

*

SyntexSyntex

CaliforniaCalifornia

K. D. Rainsford, Fifty years since the discovery K. D. Rainsford, Fifty years since the discovery

of ibuprofen, of ibuprofen, InflammopharmacolInflammopharmacol . . 20112011, 19, 293 , 19, 293

IT Harrison, IT Harrison, SyntexSyntex (US), 1976(US), 1976

*

naproxenonaproxeno

penicilinapenicilina GG

CH3

A invenção do propranolol

1924-2010 –Sir James W. Black

Premio Nobel 1988

O NH

CH3

OH

ICI, Inglaterra (1965)

Propranolol (InderalR)

J. Black et al., Br. J. Pharmacol. Chmother. 1965, 25, 577

A A invençãoinvenção do propranololdo propranolol

James W. BlackJames W. Black, , 1988 1988 -- ""PronethalolPronethalol always seemed to us to be a always seemed to us to be a prototype drug, good enough to answer questions of principle, but prototype drug, good enough to answer questions of principle, but not good enough to be marketable"not good enough to be marketable"

AnalogueAnalogue--basedbaseddrug designdrug design

Centro estereogênico

Eutômero

Distômero

estereoespecificidadeestereoespecificidade

QuiralidadeQuiralidade

A quiralidade e os fármacos

Modelo dos três pontosModelo de Easson-Stedman

Prof. Stephen Matlin Prof. Stephen Matlin Executive DirectorExecutive Director

Global Forum for Health ResearchGlobal Forum for Health Research

World Health OrganizationWorld Health Organization

GossipolGossipol

GossypiumGossypium

hyrsutumhyrsutumG. G. autumnaleautumnale

1929 1929 –– regiãoregião de Jiangxi (China)de Jiangxi (China)

ContraceptivoContraceptivo masculinomasculino oraloral

1972 1972 -- MissãoMissão diplomáticadiplomática EUAEUA

S

O

N

N

CH3

O

R

CH3

A quiralidade e os fármacos

*

sulfóxidosulfóxido diastereoisômerosdiastereoisômeros

N

Cl

Cl

ZD-6021 R = H

ZD-4974 R = OCH3

J. S. Albert et al., Structural analysis & optimization of NK1 receptor antagonists through modulation

of atropisomer interconversion properties, J. Med. Chem. 2004, 47, 519

ImpedimentoImpedimento

estéricoestérico

wwwwww. scielo.org.. scielo.org.brbr