Juliana Bertoli da Silva

Dez/2006

MEDICAMENTOS

BIOLÓGICOS

ASPECTOS TÉCNICOS, DÚVIDAS E EXIGÊNCIAS MAIS FREQÜENTES NAS ANÁLISES TÉCNICAS DOS

PROCESSOS DE REGISTRO DE PRODUTOS BIOLÓGICOS E LICENCIAMENTO DE IMPORTAÇÃO

1 Seminário de Orientação ao Setor Regulado na Área de Medicamentos

Identificar as dificuldades para a elaboração do processo de registro de produtos biológicos

Apresentar tópicos mais freqüentes das exigências demandadas pela Anvisa

Melhorar o entendimento da legislação sanitária

Diminuir o nº de itens por exigência, agilizando a análise de processos

Exigências mais comuns (01/06 a 08/06)

Objetivos:

Foram analisadas, aleatoriamente, exigências elaboradas para registro e

renovação de registro de produtos biológicos pelos especialistas da área da ANVISA no

período de 01/06 a 08/06

Exigências mais comuns (01/06 a 08/06)

Índice1. Introdução

2. Documentos Gerais

3. Relatório Técnico

4. Bula

5. Rotulagem

6. Relatório de Experimentação Terapêutica

7. Relatório de Pós-comercialização

8. Estudo de Estabilidade

9. Produção e Controle de qualidade

10. Hemoderivados

11. Vacinas

12. Renovação de Registro

13. Licenciamento de Importação

14. Considerações Finais

1. Introdução

O que são Produtos Biológicos?

Medicamentos obtidos a partir de fluidos biológicos ou de tecidos de origem animal

Medicamentos obtidos por procedimentos biotecnológicos

1. Introdução: O que é registrado como medicamento Biológico no Brasil?

1. Vacinas

2. Soros Hiperimunes

3. Hemoderivados

4. Biomedicamentos: derivados de fluidos biológicos ou de tecidos de origem animal, procedimentos biotecnológicos

5. Anticorpos monoclonais

6.Medicamentos contendo microorganismos vivos, atenuados ou mortos

7. Probióticos

8. Alérgenos

1.Introdução: Arcabouço normativo para o registro de Produtos Biológicos

RDC 315/05 REGISTRO

RDC 46/00HEMODERIVADOS

RDC 323/03PROBIÓTICOS

RDC 274/04GANGLIOSÍDEOS

RDC 140/03 BULA

RDC 333/03RDC 168/02ROTULAGEM

RDC 210/03BOAS PRÁTICAS DE

FABRICAÇÃO

RDC 233/05ALERGÊNICOS

Portaria 174/96SOROS Antivenenos,

antitóxicos e antirábicos

RDC 350/05IMPORTAÇÃO

Lei 6360/76Dec. 79094/77

RDC 234/05CONTROLE QUALIDADE

Medicamento Biológico

Medicamento Biológico

Medicamento Biológico Novo

Produto Biológico

Embalagem primária

Granel Terminado

1. Introdução: Registro de Produtos Biológicos

2. Documentos Gerais: Certificado de Boas Práticas de Fabricação (CBPF)

Enviar cópia do CBPF válido, expedido pela Anvisa/MS, do pedido para esse fim, referente à empresa detentora do registro, no caso de produtos fabricados no Brasil ou importados.

Enviar cópia do CBPF, ou documento equivalente, expedido pela Autoridade Sanitária do país de fabricação do(s) -------------------------, conforme item 9.2, do capítulo II, da RDC 315/2005.

Enviar cópia do CBPF válido expedido pela Anvisa/MS, do pedido para esse fim, referente à empresa fabricante do(s) ------------------------------, no caso de produtos fabricados no Brasil ou importados.

2. Documentos Gerais: Comprovante de Registro

Comprovante de Registro no país de fabricação do Produto Biológico Terminado ou do país que registrou o produto de acordo com o item 7 do

Capítulo II da RDC 315/05, acompanhado da respectiva bula original e traduzida, aprovada pela

Autoridade Sanitária Competente do país que concedeu o registro.

2. Documentos Gerais: Código de Barra (GTIN)

Enviar código de barra (GTIN) para TODAS AS APRESENTAÇÕES (Registro e Renovação)

2. Documentos Gerais: Encefalopatia Espongiforme Transmissível

RDC 305/02 Classificação conforme categoria do tecido/fluido de animais ruminantes e o risco geográfico. Respeitar as proibições descritas no artigo 1° Para todas as substancias utilizadas no processo de fabricação ou composição do produto final (ex. meios de cultura, ácido esteárico)

RDC 68/ 03 Apresentar as informações integrantes dos quadros Q1e Q2. Apresentar os Certificados atualizados conforme descritos no quadro Q3: -CBPF do fabricante; -Certificado Veterinário Internacional; -Certificado de Conformidade – Farmacopéia Européia.

ATUALIZADOS

Ácido esteárico

Ácido oléico

Ágar

Albumina bovina

Catalase

Colágeno

Digerido pancreático

Estearato de cálcio

Estearato de magnésio

Gelatina (inclusive cápsulas)

Glicerol

Lipoproteína

Peptona

Polisorbato (SPAN e TWEEN)

Tripsina

Trombina

Estearina

Fibras de colágeno

2. Principais substâncias derivadas de ruminantes, tendo como referência a Farmacopéia Européia

Ficam excluídas das restrições os produtos derivados do leite e lã obtida de animais vivos.

3. Relatório Técnico

Cuidados de armazenagem e procedimentos utilizados durante o transporte do princípio ativo, do produto biológico a granel, do produto biológico em sua embalagem primária e do produto biológico terminado, quando for o caso, bem como as formas de acondicionamento e condições a serem mantidas para garantir a qualidade do produto. 

Documentação de validação dos procedimentos de transporte do produto biológico em sua embalagem primária e do produto biológico terminado. 

Anexar uma declaração da empresa de que o armazenamento e transporte atendem aos requisitos da cadeia de frio (produto termolábil). 

3. Relatório Técnico - Hemoderivados

Relatório do Processo de Inativação viral e a respectiva documentação de validação. 

Relatório dos processos de controle de qualidade (sorologia e PCR) realizados com a matéria-prima (unidades de plasma, mini-pool e lotes de fracionamento) e a respectiva documentação de validação. 

4. Bula –RDC 140/03

Enviar modelo de texto de bula, seguindo a seqüência do conteúdo: I) Identificação do medicamento; II) Informações ao paciente; III) Informações técnicas aos profissionais de saúde; IV) Dizeres legais, conforme art. 2° da RDC 140/2003.

As informações contidas no texto de bula devem estar de acordo com a bula aprovada pela Autoridade Sanitária do país de origem, com o Relatório Técnico do produto e com os estudos clínicos (indicações e reações adversas).

5. Rotulagem – RDC 333/03

Adequar as embalagens dos medicamentos, conforme RDC 333/2003

A incapacidade técnica de se fazer constar todas as informações na embalagem primária, previstas na RDC 333/03, deve ser justificada a ANVISA

6. Relatório de Experimentação Terapêutica

Os dados devem estar organizados nas seguintes seções:  Estudos pré-clínicos: 

TOXICOLOGIA GERAL

TOXICOLOGIA ESPECÍFICA: SUB-AGUDA, CRONICA, REPRODUTIVA (quando aplicável)

ESTUDOS FARMACODINAMICOS (INCLUINDO ESTUDOS MICROBIOLOGICOS)

ATIVIDADE MUTAGENICA

POTENCIAL ONCOGENICO

Os dados devem estar organizados nas seguintes seções:  Estudos Clínicos a) Estudos Clínicos Fase I b) Estudos Clínicos Fase II c) Estudos Clínicos Fase III 

ESTUDOS EM POPULAÇOES ESPECIAIS – quando aplicável

6. Relatório de Experimentação Terapêutica

A empresa deve enviar os estudos de Pós-comercialização (relatório de farmacovigilância) atualizados, realizados nos países onde já há registro e comercialização do produto (REGISTRO E RENOVAÇÃO)

Estudos realizados no Brasil, em qualquer uma das fases, deverão ser apresentados acompanhados de declaração do estágio atual da pesquisa pelo grupo responsável 

7. Relatório de Pós-comercialização

8. Estudo de Estabilidade

Descrição dos estudos de estabilidade do Produto Biológico Terminado, compatíveis com o prazo de validade solicitado:

Mínimo 03 lotes do produto, Concentração,Forma farmacêutica, Acondicionamento primário eCondições ambientais ideais para armazenamento e transporte do produto

Estabilidade após reconstituição (se aplicável)

Os dados dos estudos de estabilidade devem ser apresentados sob a forma de tabelas e gráficos.

Critérios internacionalmente estabelecidos: MERCOSUL e OMS.

Referências complementares: EMEA, ICH e FDA. 

9. Produção e Controle de Qualidade

Documentação de produção e controle de qualidade de 3 lotes consecutivos, do Princípio Ativo na solicitação de registro de Medicamento Biológico, no caso, de Medicamento Biológico Novo de pelo menos 1 lote. 

Documentação de produção e controle de qualidade de 3 lotes consecutivos, do Produto Biológico Terminado. 

10. Hemoderivados

Declaração da Origem do Plasma emitido pela Autoridade Sanitária Competente do país de fabricação do Hemoderivado 

Lista dos Centros de Coleta de Plasma autorizados pela Autoridade Sanitária competente do país de fabricação do Hemoderivado 

Relatórios de Validação dos Procedimentos de Inativação/Remoção Viral

10. Hemoderivados

1. . Métodos de inativação viral:

Pasteurização;

Aquecimento a seco;

Aquecimento úmido;

Tratamento por solvente e detergente.

2. Remoção viral:

Nanofiltração;

Cromatografia de afinidade.

11. Vacinas

Informação administrativo-legal: lista dos países onde o produto já foi registrado e o resumo das características de aprovação;

Avaliação do risco do meio ambiente (se aplicável)

Diferença no processo de produção entre lotes clínicos pilotos e lotes de produção (se aplicável)

Demonstrar compatibilidade entre os componentes das vacinas combinadas ou conjugadas

Programas de estudo de estabilidade posterior ao registro

Vacinas combinadas e administração concomitante com outras vacinas

11. Vacinas

Considerações especiais:

Vacinas atenuadas: avaliação de possível “sheeding” viral

Toxicidade de novas substancias incorporadas a formulação: adjuvantes, conservantes, aditivos

Adjuvantes: especificação, origem e estudos de farmacodinâmica e segurança

12. Renovação de Registro

Comprovante de comercialização ou industrialização para todas as formas

farmacêuticas do produto (pode ser um documento comprobatório da participação em

licitações públicas)

Código de barra GTIN para todas as apresentações

13. Licenciamento de Importação: Principais Causas de exigências

A empresa deve enviar documento (p.ex. fluxograma de produção) relacionando o(s) número(s) do(s) lote(s) do princípio ativo com os lotes do produto acabado

Documentação prevista na RDC 68/2003 atualizada e quadros Q1 e Q2 corretamente preenchidos

4) Principais causas de exigências referentes a RDC 68/2003

1. Substância (s) (DCB, DCI, CAS, INCI)Vacina contra Raiva

Identificação de produto: VACINA CONTRA RAIVA

1. Substância (s) (DCB, DCI, CAS, INCI)Soro Fetal Bovino

1. Substância (s) (DCB, DCI, CAS, INCI)Polisorbato 80

2. Nome comercial: Tween 80

Correto

6. Tecidos/fluidos e categoria conforme anexo RDC 305/02

9. País (origem do tecido/célula):

Quadro Q2

Lote: XX4488

Identificação da mercadoria (Nome comercial): Vacina contra Raiva

Identificação da mercadoria (Nome comum ou nome químico):Vacina contra Raiva

Identificação da empresa fabricante: Al-Queda

País de origem (fabricação): Afeganistão

RDC 68/2003

13. Licenciamento de Importação:Procedimento 2. Hemoderivados

1. Protocolo resumido de produção do produto2. Declaração de origem do plasma (país), emitido pelo

fabricante do produto; 3. Certificado de liberação da sorologia do plasma, emitido

pelo fabricante; 4. Certificado de análise de controle de qualidade do produto

acabado (terminado), semi-elaborado e a granel, emitido pelo fabricante; 

5. Certificado de liberação do lote do produto acabado (terminado), emitido pela Autoridade Sanitária do país de fabricação. 

RDC 350/05

13. Licenciamento de Importação: Procedimento 2A. Produtos Biológicos

1. Protocolo resumido de produção (OMS)2. Certificado de análise do princípio ativo3. Certificado de análise do produto acabado 4. Certificado de liberação do lote pela Autoridade Sanitária do

país de fabricaçãoJustificativa da não emissão do certificado

Certificado de liberação do lote emitido pelo fabricante (imunobiológicos)

Certificado de BPF do fabricante (imunobiológicos)

Documentos técnicos do Hemoderivado utilizado como estabilizante: a) declaração de origem do plasma utilizado b) certificado de análise do controle de qualidade do plasma utilizado 

c) certificado de liberação da sorologia do plasma utilizado RDC 350/05

A qualquer momento, a ANVISA poderá solicitar à empresa mais informações sobre a

produção, controle de qualidade e estudos clínicos/farmacovigilância com o produto.

14. Considerações Finais

Missão: Proteger e promover a saúde da população garantindo a SEGURANÇA e EFICÁCIA dos produtos e serviços em

saúde pública.

Obrigada pela atenção Obrigada pela atenção !!!!!!

produtos.biologicos@anvisa.gov.br

SEPN 515, Bl.B - Edifício Ômega (61) 3448.1212CEP 70.770-502 Brasília - DF