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KAREN PRADO HERZER MATTOS

“ESTUDO DO PERFIL DE RESISTÊNCIA DE BACTÉRIAS GRAM-NEGATIVAS EM INFECÇÕES URINÁRIAS DE ORIGEM COMUNITÁRIA:

INFLUÊNCIA DA LEGISLAÇÃO ATUANTE NO CONTROLE DE VENDA DE ANTIMICROBIANOS”

Campinas 2014

i

UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS

FACULDADE DE CIÊNCIAS MÉDICAS

KAREN PRADO HERZER MATTOS

“ESTUDO DO PERFIL DE RESISTÊNCIA DE BACTÉRIAS GRAM-NEGATIVAS EM INFECÇÕES URINÁRIAS DE ORIGEM COMUNITÁRIA:

INFLUÊNCIA DA LEGISLAÇÃO ATUANTE NO CONTROLE DE VENDA DE ANTIMICROBIANOS”

Dissertação apresentada a Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas como parte dos requisitos exigidos para a obtenção do título de Mestra em Ciências Médicas, área de concentração Ciências Biomédicas.

Orientadora: Profa. Dra. Patricia Moriel

Co-orientador: Prof. Dr. Carlos Emílio Levy

ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO

FINAL DA DISSERTAÇÃO DEFENDIDA PELA ALUNA KAREN PRADO HERZER MATTOS E ORIENTADA PELA PROFA. DRA. PATRICIA MORIEL

…..................................................................... Assinatura do Orientador

Campinas

2014 iii

Resumo ____________________________________

As Infecções de Trato Urinário (ITUs) são definidas como colonizações microbianas com invasão

tecidual de qualquer parte do trato urinário, desde a uretra até os rins, considerada a doença infecciosa extra

intestinal de origem comunitária mais comum em todo mundo. As ITUs em sua maioria são causadas por

bactérias Gram-negativas, sendo a Escherichia coli o micro-organismo invasor mais comum, isolado em cerca

de 80% a 90% das infecções agudas de origem comunitária. Neste início de terceiro milênio, a resistência

bacteriana é um dos desafios globais de saúde pública a ser enfrentado e sabe-se que, a intensidade de

exposição ao antimicrobiano é um importante parâmetro relacionado à seleção e à manutenção de bactérias

resistentes. Em 2010 o Brasil vivia uma situação na qual estavam sendo observados vários focos de infecções

hospitalares causadas por micro-organismos multirresistentes como a Klebsiella pneumoniae produtoras de

carbapenemase (KPC). Em função do preocupante cenário, em 2010 foi implantada a Resolução da Diretoria

Colegiada (RDC) nº 44 da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) que possui, dentre outros

objetivos, a diminuição da resistência bacteriana aos antimicrobianos. Objetivo: Estudar o perfil de resistência

de bactérias Gram-negativas relacionadas às ITUs de origem comunitária e analisar a influência da legislação

atuante no controle de venda de antimicrobianos. Métodos: População de pacientes de demanda espontânea

aos hospitais da Universidade Estadual de Campinas entre 2009 e 2013 com hipótese-diagnóstica de ITU de

origem comunitária, de ambos os sexos, independente de raça e idade. As amostras de urina dos pacientes

foram encaminhadas ao Laboratório de Microbiologia Clínica da instituição e foram incluídas no estudo as

uroculturas com resultado positivo para os agentes etiológicos Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae e

Proteus mirabilis. Os antimicrobianos foram agrupados em 5 classes: Aminoglicosídeos, Fluorquinolonas,

Sulfonamidas, Beta-lactâmicos e Nitrofurano . Foi realizada análise estatística descritiva e o nível de

significância adotado foi de 5%. Resultados e discussão: Os dados demográficos demonstraram prevalência

média de 75% de ITU's em mulheres. A idade média dos casos de ITU foi de 40 ± 1,8 anos. A E. coli foi o

patógeno mais frequente (83%) nos exames de urocultura para casos de ITU. O relatório estatístico não

apontou diferenças significantes entre a variação dos percentuais de resistência bacteriana para E. coli e P.

mirabilis, além de não apontar uma tendência linear. Apenas a K. pneumoniae apresentou resultado estatístico

significante na análise geral quando foi observado aumento das taxas de resistência e tendência linear

crescente. A E. coli apresentou queda do percentual de resistência bacteriana e tendência linear decrescente

com relação às fluorquinolonas. Estudo de 2013 da Universidade de São Paulo analisou o consumo extra

hospitalar de antimicrobianos e observou queda de 7% do consumo geral, além de queda de 28% da venda de

norfloxacino, o que suporta nossos resultados. Conclusão: Sugere-se que a RDC nº 44/2010 influenciou na

queda das taxas de resistência bacteriana entre a classe das fluorquinolonas, principalmente o ciprofloxacino,

para ITU’s de origem comunitária.

Palavras chave: Infecção de Trato Urinário Comunitária; Resistência Bacteriana; Uso Racional de

Antimicrobianos; RDC nº 44/2010.

vii

Abstract __________________________________

Introduction: Community-acquired urinary tract infections (UTIs) are extra intestinal infectious diseases,

causing microbial colonization and tissue invasion in the urinary tract. Gram-negative bacteria, especially

Escherichia coli, are the most common invasive microorganisms causing UTIs; they are isolated in 80%–90% of

acute infections of community origin. Bacterial resistance is currently a global public health challenge. The

intensity of bacterial exposure to antimicrobials is an important parameter affecting the selection and

maintenance of resistant bacteria. In 2010, Brazil witnessed several outbreaks of nosocomial infections caused

by multidrug-resistant microorganisms such as Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC). Collegiate Board

Resolution (CBR) no. 44 was introduced by the National Health Surveillance Agency with the goal of reducing

bacterial resistance to antimicrobials. Objectives: To study the resistance profile of gram-negative bacteria

causing community-acquired UTIs and to analyze the influence of the legislation promoting active control of the

sale of antimicrobials. Methods: Patients of different gender, ethnicity, and age, admitted at the State University

of Campinas Hospital between 2009 and 2013, with a diagnosis of suspected community-acquired UTI were

included in the study Patients with urine cultures positive for Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, and

Proteus mirabilis were included in the study. The antimicrobial classes used were aminoglycosides,

fluoroquinolones, sulfonamides, beta-lactams, and nitrofuran. Descriptive statistical analysis was performed, and

the level of significance was set at 5%. Results and Discussion: Demographic data showed the average

prevalence of UTIs among women to be 75%. The average age of the affected individuals was 40 ± 1.8 years. E.

coli was the most common pathogen (83%) detected in urine culture tests for UTI cases. The percentage of

variation of bacterial resistance was not significant between E. coli and P. mirabilis and did not indicate a linear

trend. Only K. pneumoniae showed a statistically significant result in the overall analysis, showing increasing

rates of resistance and an increasing linear trend. E. coli demonstrated a decrease in the percentage of bacterial

resistance and a decreasing linear trend in fluoroquinolone resistance. The 2013 study from the University of

Sao Paulo discussed the extra-hospital antimicrobial consumption, and observed a 7% decline in overall

consumption and a 28% decline in the sale of norfloxacin, which supports our results. Conclusion: It is

suggested that CBR nº 44/2010 influenced the decline in the rate of bacterial resistance towards

fluoroquinolones, especially ciprofloxacinin community-acquired UTIs.

Keywords: Community-acquired Urinary Tract Infections, Bacterial Resistance, Rational Use of Antimicrobials,

Collegiate Board Resolution nº 44/2010.

ix

Sumário

____________________________________

Resumo.............................................................................................................................................. vii

Abstract.............................................................................................................................................. ix

1. Introdução................................................................................................................................... 1

2. Objetivos..................................................................................................................................... 14

3. Métodos....................................................................................................................................... 15

4. Resultados …................. ..............................................................................................…......... 21

5. Discussão................................................................................................................................... 48

6. Conclusão................................................................................................................................... 56

7. Referências................................................................................................................................. 57

8. Anexos........................................................................................................................................ 64

xi

Dedicatória _____________________________________

Minha dissertação de mestrado não poderia ter sido concretizada sem a ajuda dos meus pais Fernando e Laís que, no decorrer da minha vida, proporcionaram-me, além de extenso

carinho e amor, os conhecimentos da integridade e perseverança para o meu desenvolvimento como ser humano. Por essa razão, gostaria de dedicar e reconhecer a

vocês, minha imensa gratidão e sempre amor.

xiii

Agradecimentos __________________________________

Agradeço primeiramente a Deus por todas as oportunidades concedidas e pela graça da vida.

Agradeço aos meus pais pelo apoio e confiança depositadas durante todos os anos de estudo, dedicação e empenho que me trouxeram até o nível em que me encontro hoje.

Agradeço ao meu namorado Marco pelo apoio, por compreender a complexidade e

importância do meu curso de mestrado e por sempre me fortalecer incentivando todos os dias desta caminhada.

Agradeço também a minha orientadora Profa. Dra. Patrícia Moriel por fazer parte da minha

iniciação na área acadêmia, por acreditar no meu potencial me dando suporte durante todos estes anos, e viabilizando a realização de um grande desejo meu enquanto profissional

farmacêutica.

Agradeço ao meu co-orientador Dr. Carlos Emílio Levy pelas orientações no âmbito da infectologia e microbiologia clínica me passando parte de seus conhecimentos e fazendo

com que este trabalho se concretizasse.

Agradeço ao Prof. Dr. Marcelo Lancelloti pela disponibilidade em me auxiliar em questões específicas de conhecimentos pertencentes a esta dissertação de mestrado.

Agradeço aos meu colegas de trabalho e aos meus superiores na Farmácia do Centro

Cirúrgico do Hospital de Clínicas da UNICAMP pelo incentivo em todos os momentos e pela confiança depositada em mim.

Agradeço as alunas e alunos de iniciação científica, mestrado e doutorado que sempre se mostraram muito dispostos em esclarecer minhas dúvidas, formando assim um grupo de

colegas muito querido.

Agradeço também aos funcionários do laboratório de informática e do Pronto Socorro e Unidade de Emergência Referenciada do Hospital de Clínicas da UNICAMP pelo suporte

relacionado às pesquisas em banco de dados.

Agradeço a toda a equipe da secretaria de Pós- Graduação da Faculdade de Ciência Médicas da UNICAMP, por se mostrarem disponíveis e solícitos ao me auxiliar em toda a

documentação do curso.

xv

Multiplicamos nossos bens, mas reduzimos nossos valores. Falamos demais, amamos raramente e odiamos

frequentemente. Aprendemos a sobreviver, mas não a viver; adicionamos anos à nossa vida e não vida aos

nossos anos. Fomos e voltamos à Lua, conquistamos o espaço, mas não o nosso próprio. Fizemos muitas

coisas maiores, mas pouquíssimas melhores. Dominamos o átomo, mas não o preconceito; planejamos mais e

realizamos menos. Aprendemos a nos apressar e não, a esperar.

George Carlin

xvii

Lista de Tabelas ____________________________________

Tabela 1. Distribuição das doenças analisadas por meio das fichas de atendimento (N =578) e distribuição

das solicitações de urocultura por doença do trato urinário............................................................................ 21

Tabela 2. Perfil de prescrições médicas para os casos com hipótese-diagnóstica de ITU............................. 22

Tabela 3. Dados demográficos dos pacientes do PS-UER/UNICAMP, CAISM e CECOM............................. 24

Tabela 4. Classificação por nível de resistência bacteriana das amostras referentes a Escherichia coli do

PS-UER HC/UNICAMP (valores em %)............................................................................................................ 25

Tabela 5. Classificação por nível de resistência bacteriana das amostras referentes a Klebsiella pneumoniae

do PS-UER HC/UNICAMP (valores em %)....................................................................................................... 25

Tabela 6. Classificação por nível de resistência bacteriana das amostras referentes ao Proteus mirabilis do

PS-UER HC/UNICAMP (valores em %)............................................................................................................ 26

Tabela 7. Taxa de resistência bacteriana das uroculturas do PS-UER HC/UNICAMP (valores em %)............ 26

Tabela 8. Percentual da taxa de resistência bacteriana da Escherichia coli referente aos dados do

PS-UER HC/UNICAMP.................................................................................................................................... 28

Tabela 9. Percentual da taxa de resistência bacteriana da Klebsiella pneumoniae referente aos dados do

PS-UER HC/UNICAMP................................................................................................................................... 30

Tabela 10. Percentual da taxa de resistência bacteriana do Proteus mirabilis referente aos dados do

PS-UER HC/UNICAMP.................................................................................................................................... 32

Tabela 11. Classificação por nível de resistência bacteriana das amostras referentes a Escherichia coli do

CAISM (valores em %)…................................................................................................................................ 33


do CAISM (valores em %)….......................................................................................................................... 33

Tabela 13. Classificação por nível de resistência bacteriana das amostras referentes ao Proteus mirabilis do

CAISM (valores em %)…............................................................................................................................... 34

Tabela 14. Taxa de resistência bacteriana das uroculturas do CAISM referente aos 3 principais

agentes etiológicos de ITU (valores em %).............................................................................................. 34

xix


CAISM............................................................…........................................................................................... 36

Tabela 16. Percentual da taxa de resistência bacteriana da Klebsiella pneumoniae referente aos dados do

CAISM.......................................................................................................................................................... 38

Tabela 17. Percentual da taxa de resistência bacteriana do Proteus mirabilis referente aos dados do

CAISM............................................................ ….......................................................................................... 39

Tabela 18. Classificação por nível de resistência bacteriana das amostras referentes a Escherichia coli

do CECOM (valores em %)........................................................................................................................ 40


do CECOM (valores em %)…...................................................................................................................... 40

Tabela 20. Classificação por nível de resistência bacteriana das amostras referentes ao Proteus mirabilis

do CECOM (valores em %)........................................................................................................................ 41

Tabela 21. Taxa de resistência bacteriana das uroculturas do CECOM referente aos 3 principais

agentes etiológicos de ITU (valores em %).............................................................................................. 41


CECOM........................................................................................................................................................ 43

Tabela 23. Percentual da taxa de resistência bacteriana da Klebsiella pneumoniae referente aos dados

do CECOM................................................................................................................................................... 45

Tabela 24. Percentual da taxa de resistência bacteriana do Proteus mirabilis referente aos dados

do CECOM................................................................................................................................................... 47

xx

Lista de figuras ___________________________________

Figura 1. Frequência mensal dos principais agentes etiológicos encontrados em uroculturas do PS-UER

HC/UNICAMP.................................................................................................................................................... 23

xxi

Lista de Quadros

_______________________________

Quadro 1 . Fatores associados à ocorrência de ITU complicada..................................................................... 02

xxiii

Lista de Abreviaturas

___________________________________ AIDS = Síndrome da Imunodeficiência Adquirida AVC = Acidente vascular cerebral; AMP C = Betalactamase classe C ANVISA = Agência Nacional de Vigilância Sanitária BRICS = Grupo Econômico de países formado por Brasil, Rússia, Índia, China e África do Sul CAISM = Centro de Atenção Integral da Saúde da Mulher CECOM = Centro de Saúde da Comunidade UNICAMP ESBL + = Bactéria produtora de enzima beta-lactamase EV = Via endovenosa ITU = Infecção do Trato Urinário ITU rep = Infecção de Trato Urinário de repetição MBL = Metalobetalactamase PS-UER HC/UNICAMP = Pronto Socorro e Unidade de Emergência Referenciada do Hospital de

Clínicas da Universidade Estadual de Campinas

RDC = Resolução da Diretoria Colegiada SUS = Sistema Único de Saúde UNICAMP = Universidade Estadual de Campinas VO = Via oral

xxv

1

1. Introdução

1.1 Infecção do Trato Urinário (ITU)

As Infecções do Trato Urinário (ITUs) são definidas como colonizações microbianas com invasão

tecidual de qualquer parte do trato urinário, desde a uretra até os rins. Estas infecções ocorrem em homens e

mulheres das mais variadas idades, porém os grupos mais frequentemente acometidos são recém-nascidos do

sexo masculino, homens com obstrução prostática, mulheres jovens sexualmente ativas e menopausadas (1).

A ITU é a doença infecciosa extra intestinal mais comum em todo mundo. Os maiores desafios deste

tipo de infecção estão relacionados à sua alta prevalência, à frequente recorrência, além da rápida evolução da

resistência bacteriana e às dificuldades na prática médica de alcançar o alívio dos sintomas e o controlar a

infecção (2).

As ITUs são as mais frequentes patologias tratadas na prática médica com o uso de antimicrobianos e

em sua maioria são causadas por bactérias Gram-negativas, sendo a Escherichia coli o micro-organismo

invasor mais comum, isolado em cerca de 80,0% a 90,0% das infecções agudas de origem comunitária, e cerca

de 30,0% a 50,0% no ambiente nosocomial (3,4).

As ITUs são classificadas de diversas formas e sobre vários aspectos. De maneira geral as ITUs são

divididas em duas grandes categorias: infecções de trato urinário baixo e infecções de trato urinário alto. Variam

desde casos assintomáticos até choque séptico, podendo ser adquiridas na comunidade ou em ambiente

hospitalar por meio da utilização de cateteres (5).

A classificação das ITUs é feita da seguinte forma:

A bacteriúria assintomática se refere à presença significativa de bactérias com ou sem piúria (presença

de leocócitos) em uroanálises e sem sinais ou sintomas referentes a ITU. A usual linha de corte para

um micro-organismo isolado é a quantidade mínima de 100.000 UFC/mm3

(6);

A cistite ocorre quando a infecção é limitada ao trato urinário baixo apresentando-se com sintomas de

disúria frequente, urgência miccional e, ocasionalmente, sensibilidade suprapúbica (7);

Pielonefrite aguda é a infecção do parênquima renal e do sistema pielocalicial acompanhada por

bacteriúria significante, geralmente ocorrendo com febre e dor nos flancos (7).

As ITUs também são classificadas em complicada e não complicadas conforme a presença ou não de

fatores complicadores (8). As ITUs não complicadas ocorrem primariamente em mulheres jovens sexualmente

2

ativas sem anornalidade anatômica ou funcional do aparelho genitourinário. Já as ITUs complicadas ocorrem

em pacientes que apresentam condições médicas predisponentes (funcionais ou anatômicas) que aumentam o

risco para ITU e reduzem a eficácia do tratamento, ou mudam o espectro de bactérias mais comuns para

bactérias mais resistentes à medicação antimicrobiana. Os fatores complicadores podem ser de origem

urológica ou não. Pelo maior risco, as ITUs em crianças, gestantes e infecções do trato urinário alto são

consideradas infecções complicadas (9). No quadro 1 temos os fatores associados à ocorrência de infecções

urinárias complicadas.

Quadro 1: Fatores associados à ocorrência de ITU complicada (10, 11)

Alterações anatômicas,

estruturais ou funcionais do

trato urinário

Catéteres, instrumentação do trato urinário, litíase, neoplasias, desordens

neurológicas, (Ex: demência, AVC), pacientes acamados.

Antecedente de infecções

urinárias prévias

História de ITU na infância, pielonefrite prévia no último ano, ITU refratária no último

ano, 3 ou mais episódios de ITU no último ano, colonização por uropatógeno

multirresistente, tratamento com antimicrobiano (menos de um mês).

Presença de insuficiência renal

Insuficiência pré-renal (Ex: desidratação grave, insuficiência cardíaca), renal

(Ex: glomerulopatias) ou pós - renal ( Ex: litíase ureteral, hiperplasia prostática).

Comorbidades que afetam a

capacidade imunológica

Diabetes mellitus, desnutrição, insuficiência hepática, imunossupressão

(câncer, AIDS), hipotermia.

Legenda: AVC - Acidente vascular cerebral; ITU - Infecção de Trato Urinário; AIDS - Síndrome da Imunodeficiência

Adquirida

Os pacientes que se enquadram nestas situações devem ser considerados potenciais portadores de

infecção complicada e exigem maior atenção. Alterações anatômicas estruturais do trato urinário que dificultem

o trânsito da urina ou favoreçam a persistência da fonte bacteriana são fatores que podem dificultar a resolução

do quadro infeccioso (12).

Uma terceira classificação se refere à frequência de episódios de infecção de trato urinário:

- Episódio único: ocorre uma vez e é tratado habitualmente pelo uso de antimicrobiano. Um segundo

3

episódio isolado pode ocorrer sem relação temporal com o anterior. Entre 10,0 a 20,0 % das mulheres irão

apresentar no decorrer da vida pelo menos um episódio de infecção urinária (13);

- Recidiva ou recaída de ITU: ocorre em consequência de falha no tratamento e o mesmo micro-

organismo isolado previamente persiste no trato urinário causando infecção ou bacteriúria assintomática. A

persistência do mesmo micro-organismo por meses ou anos leva a infecção urinária crônica (13);

- Reinfecção: é a ocorrência de um novo episódio de ITU, sem relação com o evento anterior, causado

por outro micro-organismo, exceto que pela origem e frequência do agente etiológico que coloniza a região

perienal, pode ser atribuída à mesma espécie bacteriana (ex: E. coli)(13);

- ITU crônica: representa a persistência do mesmo micro-organismo por meses ou anos com recidivas

após tratamento. No caso da pielonefrite crônica, há associação com comprometimento da pelve e parênquima

renal (13);

- ITU recorrente: ocasionalmente a recorrência é pela persistência do mesmo agente (recidiva), mas em

90,0% dos episódios ocorre por infecção, com meses de intervalo entre eles. Cerca de 20,0% das jovens

apresentam infecções recorrentes após o episódio inicial de cistite, o que caracteriza bem este grupo. Dois ou

mais episódios de ITU em um período de até 3 anos (13).

1.2 Escherichia coli: Incidência em ITU e Tratamento Empírico

A Escherichia coli é o mais frequente uropatógeno isolado em infecções de trato urinário em todo o

mundo, sendo responsável por ITUs originadas pela microbiota intestinal através da colonização do canal

vaginal, uretra e subsequentemente ascendendo até a bexiga onde produzem a infecção chamada de cistite.

Algumas vezes a infecção pode chegar até os rins causando pielonefrite aguda (14,15).

O reconhecimento de E. coli como um potencial patógeno intracelular desafia os tratamentos atuais

para ITUs e argumenta em favor do desenvolvimento de novos recursos. Esta enterobactéria apresenta uma

seleção de fatores de virulência que atuam no objetivo de driblar as defesas do hospedeiro em meio

intracelular. Fatores de virulência são propriedades apresentadas pelos micro-organismos que inativam os

mecanismos de defesa do hospedeiro. No caso da E. coli, estes se dividem basicamente em adesinas, toxinas,

biofilme e absorção de ferro (4). Há também algumas sugestões de que genes resistentes de E. coli causadores

infecções do trato urinário podem ser transmitidos pela ingestão de alimentos contaminados. Nestes casos, a E.

coli intestinal pode ser um reservatório de genes resistentes (16).

4

O tratamento empírico das infecções de urina é uma prática habitual na atenção primária. A escolha do

tratamento empírico é guiada por padrões de resistência local (17), além de outros aspectos tais como o agente

causal mais provável, a história prévia de uso de antimicrobiano pelo paciente, o custo, a farmacocinética, a

susceptibilidade da bactéria e o espectro do antimicrobiano (18). A escolha da terapia antimicrobiana empírica

deve ser baseada no conhecimento de princípios básicos: a prevalência dos agentes etiológicos mais

frequentes em cada faixa etária e sexo, além do conhecimento do perfil de sensibilidade antimicrobiana destes

uropatógenos que pode ser variável em cada comunidade ao longo do tempo (19).

É necessário analisar com cautela a recomendação de esquemas antimicrobianos empíricos de amplo

espectro no intuito de não agravar ainda mais a questão da resistência bacteriana. Além disso, o diagnóstico

pode ser obscurecido quando o tratamento é iniciado antes da realização das culturas apropriadas. Para

algumas doenças, o custo de esperar alguns dias é pequeno, desta forma estes pacientes podem esperar por

indícios microbiológicos de infecção antes de receber o tratamento empírico. Entre outro grupo de pacientes, os

riscos de esperar são altos, tendo como base o estado imune do indivíduo ou outros fatores de risco que

reconhecidamente agravam o prognóstico (20).

O Protocolo de Atenção à Saúde para Infecção Urinária da Secretaria Municipal de Saúde de Belo

Horizonte,considera como tratamentos de primeira linha para ITU não complicada a nitrofurantoína, a

fosfomicina (ambas com baixas taxas locais de resistência bacteriana) e o sulfametoxazol- trimetoprim para os

casos de resistência bacteriana local inferior a 20,0%. Ainda segundo o protocolo de Belo Horizonte, as

fluorquinolonas são classificadas como tratamento de segunda linha, devendo ser utilizadas para casos de ITU

com agravos importantes, que não cistites (21).

A urocultura com antibiograma é indicada na suspeita de resistência bacteriana ou outras

complicações. O germe e seu padrão de susceptibilidade são possivelmente previsíveis em mulheres com ITU

não complicada, mas devido ao aumento da prevalência de resistência antimicrobiana dos uropatógenos, deve-

se obter urocultura antes de se iniciar o tratamento caso haja (21):

Sintomas não característicos de ITU;

Sintomas persistentes após uso de antibiótico;

Sintomas recorrentes em três meses após o uso prévio de antimicrobiano;

Suspeita de infecção complicada;

Casos de mulheres com pielonefrite.

5

Para o diagnóstico de ITU, além da urocultura quantitativa com antibiograma específico, pode ser

utilizado o exame urina I. A maioria dos pacientes sintomáticos para ITU tem piúria, definida como número de

leucócitos de 5 a 10 por campo na microscopia de alta definição. O teste de leucócito esterase e nitrito, em

geral, são positivos. A positividade destes 2 testes tem uma sensibilidade de 75,0% e especificidade de 82,0%

para o diagnóstico de ITU (6).

A urocultura pode não ser obrigatória para a avaliação de pacientes com ITU não complicada, porém se

faz necessária para pacientes com ITU recorrente, casos com tratamentos prévios sem sucesso ou que tenham

ITU consideradas complicadas. Nestes casos o exame de urocultura quantitativa é necessário, pois o histórico e

os achados clínicos podem não ser suficientes para fornecer um diagnóstico definitivo de ITU. A cultura é

considerada positiva, para jato urinário médio, na presença de 100 mil unidades formadoras de colônia/mL

(UFC/mL). Para casos de pielonefrite, exames de urocultura e antibiograma devem ser realizados em até 72

horas como forma de monitoramento do desempenho para assegurar o tratamento antimicrobiano apropriado

(5,6). A cobertura para E. coli deve ser bem analisada por se tratar do patógeno mais comum em ITU. A

amoxacilina, a sulfametoxazol-trimetoprim e as cefalosporinas de primeira geração devem ser utilizadas com

cautela devido ao crescimento acentuado da resistência apresentada pela E. coli. As fluorquinolonas são

bastante eficazes contra E. coli, porém este tratamento deve ser reservado para os casos em que o

antibiograma apontar a presença de micro-organismos isolados multirresistentes (17).

Em estudo realizado no Hospital Universitário da Universidade de São Paulo foram observados altos

índices de resistência antimicrobiana do agente etiológico E. coli aos antimicrobianos que, em passado recente,

costumavam ser a escolha terapêutica inicial tais como ampicilina e o próprio sulfametoxazol-trimetoprim.

Diante disso, nota-se que a escolha correta do antimicrobiano é essencial para não haver a perda de um

tratamento efetivo (14,22).

1.3 Resistência bacteriana

O descobrimento, desenvolvimento e a disseminação do uso dos antimicrobianos são eventos recentes

com aproximadamente 80 anos. O uso de antimicrobianos proporcionou enormes mudanças para o mundo em

que vivemos, especialmente quanto a nossa expectativa de sobrevivência desde a infância até a fase adulta

(23).

A disseminação do uso de antimicrobianos lamentavelmente fez com que as bactérias desenvolvessem

6

defesas relativas aos agentes antimicrobianos, e como consequência o houve aparecimento da resistência

bacteriana, desta forma, os antimicrobianos lançados no mercado aos poucos foram se tornando limitados. A

resistência se desenvolve como uma natural consequência da habilidade da população bacteriana de se

adaptar. O uso indiscriminado de antimicrobianos aumenta a pressão seletiva e a oportunidade da bactéria ser

exposta aos mesmos. A disseminação de bactérias resistentes ocorre tanto no ambiente hospitalar como na

comunidade (24, 25).

Literalmente falando, a resistência deve ser definida como a capacidade da bactéria sobreviver aos

efeitos de agentes físicos ou químicos nocivos. Termos como "intrínseca" e ”inata” são apropriados quando a

resistência é devido a mecanismos que existem naturalmente dentro das bactérias. Quando se trata de uma

nova propriedade resultante de uma mutação ou aquisição de elementos genéticos móveis, o termo “adquirida”

é mais adequado (26).

A co-resistência indica a transferência conjunta de determinantes genéticos que codificam para

mecanismos de resistência distintos. Estes genes são expressos nas bactérias receptoras, que conferem

resistência cruzada a agentes antimicrobianos não relacionados. A resistência cruzada refere-se a uma bactéria

que é resistente a antimicrobianos independentes, mas os mecanismos de ação estão relacionados ou em

sobreposição (26).

A resistência a múltiplas drogas refere-se a uma bactéria que é resistente a diferentes classes de

antimicrobianos, ou seja, possui resistência a diferentes mecanismos. As bactérias multirresistentes

frequentemente demonstram resistência cruzada a múltiplas classes de antimicrobianos. Desta forma, uma

bactéria pode adquirir a resistência a um ou vários antimicrobianos sem a necessidade de ter tido contato com

o mesmo (25 - 27).

Formalmente, o aparecimento de bactérias resistentes aos antimicrobianos pode ser considerado como

uma manifestação natural regida pelo princípio evolutivo da adaptação genética de micro-organismos em

relação às mudanças no seu meio ambiente. Como o tempo de duplicação das bactérias pode ser de apenas

20 minutos, existe a possibilidade de serem produzidas muitas gerações em apenas algumas horas, havendo,

portanto, inúmeras oportunidades para uma adaptação evolutiva. As bactérias respondem ao ambiente

rapidamente devido ao seu veloz ciclo de reprodução e crescimento, por este motivo são capazes de sobreviver

até mesmo em ambientes desfavoráveis. Assim, quando os antimicrobianos são introduzidos no ambiente, as

bactérias entram em contato com a droga e respondem prontamente tornando-se resistentes (23 – 25, 27).

7

Em revisão sistemática, Costelloe e colaboradores fornecem evidências de que a resistência bacteriana

não é simplesmente uma característica do organismo infectante, mas também está relacionada com a carga

genética do indivíduo. Também chamam a atenção para o aumento do risco de resistência entre

antimicrobianos de primeira linha, ou seja, se um paciente recebeu um ou mais ciclos de determinado

antimicrobiano nos últimos 12 meses e um novo tratamento para infecção urinária se fizer necessário, outra

classe de antimicrobiano deverá ser prescrita. Tal constatação alerta para o fato de que a única forma de se

evitar o ciclo vicioso da resistência que conduz à utilização cada vez maior de potentes antimicrobianos de largo

espectro, é evitar a sua utilização inicial sempre que possível. O estado atual da terapia antimicrobiana é que,

existindo uma grande variedade de produtos, ainda há dificuldades sérias para o manejo de infecções

bacterianas produzidas por micro-organismos resistentes aos antimicrobianos disponíveis sendo necessários

novos compostos capazes de sobrepassar as barreiras de resistência bacteriana (28 29).

Caron e Mousa defendem em revisão sistemática que destinar tempo e dinheiro no objetivo de trazer

novas e mais eficazes opções terapêuticas para o mercado pode não ser o melhor caminho para contornar a

resistência bacteriana. Há evidências substanciais que comprovam que o uso apropriado e cuidadoso de

antimicrobianos pode diminuir ou limitar a resistência bacteriana (30).

Outras medidas simples tais como a higiene adequada, o uso de barreiras de proteção e a manutenção

da limpeza do ambiente podem contribuir significativamente no sentido de minimizar gastos destinados a saúde

além de melhorias na qualidade de vida do paciente. Lavar as mãos é uma intervenção simples que traz

resultados bastante expressivos, tendo repercussão inclusive nas infecções adquiridas em ambiente extra

hospitalar (31).

Até algum tempo atrás, a prolongada luta contra as doenças infecciosas parecia estar praticamente

resolvida, pois os antimicrobianos tratavam de forma eficaz um grande número de doenças infecciosas. Desta

forma, com uma falsa sensação de segurança, passou-se a usar o antimicrobiano de modo indiscriminado ou

inadequado. Há 10 anos, a resistência bacteriana apresentava maior incidência dentre as bactérias Gram-

positivas, porém, hoje em dia, cada vez mais infectologistas concordam que a multirresistência das bactérias

Gram-negativas é o grande risco para a saúde pública mundial. Não apenas o aumento da resistência dentre as

bactérias Gram-negativas está mais rápido, mas também há menos antimicrobianos em desenvolvimento ativo.

O desenvolvimento de novas drogas parece insuficiente para proporcionar uma cobertura terapêutica para os

próximos 10 ou 20 anos (25,32).

8

1.3.1 Mecanismos de resistência

Para melhor entender o histórico da emergência da resistência bacteriana desde o advento dos

antimicrobianos é necessário conhecer os mecanismos genéticos de resistência assim como a sua

disseminação. As bactérias desenvolveram ao longo dos anos vários mecanismos para resistir à ação dos

antimicrobianos. Dentre eles temos:

1- Inativação enzimática do antimicrobiano: através deste mecanismo enzimas do micro-organismo

catalizam a degradação do antimicrobiano ou modificam grupos funcionais farmacológicos importantes

presentes em sua estrutura, criando funções inativas para o reconhecimento molecular. Um bom exemplo disso

são os estafilococos resistentes à penicilina G (classe dos beta-lactâmicos) que produzem uma betalactamase

capaz de destruir o fármaco. Outro exemplo seriam as bactérias Gram-negativas resistentes aos

aminoglicosídeos que produzem enzimas de fosforilação ou acetilação que destroem o fármaco antimicrobiano

(24,33).

2- Reprogramação e modificação da estrutura-alvo: a alteração do local-alvo constitui um dos mais

importantes mecanismos de resistência. Através deste mecanismo alvos macromoleculares do antimicrobiano

como ribossomos, proteínas e constituintes da parede celular são estruturalmente modificados a partir de genes

que os expressam, afetando o reconhecimento do fármaco pelo alvo, diminuindo sua potência e impedindo

qualquer efeito inibitório ou bactericida (24). Abaixo estão descritos dois exemplos deste tipo de mecanismo de

resistência:

I - Os antimicrobianos quinolônicos tem como alvo a DNA-girase e a topoisomerase IV bacterianas.

Para muitas bactérias Gram-positivas a topoisomerase é a atividade principal a ser inibida pelas quinolonas. Em

contraste, para muitas bactérias Gram-negativas (como a E. coli), o principal alvo das quinolonas é a DNA-

girase. Os filamentos do DNA de dupla hélice devem ser separados para permitir a replicação ou transcrição do

DNA. Entretanto, qualquer coisa que separe os filamentos resulta em “superenrolamento” ou

“superespirilamento positivo excessivo” do DNA em frente ao ponto de separação. A DNA girase é responsável

pela introdução contínua de superespirais negativas no DNA para impedir ou reverter o quadro. Um

antimicrobiano que impeça a ação da DNA girase possui ação bactericida sobre o micro-organismo e a

alteração da estrutura alvo confere resistência a bactéria (20);

II - Todas as bactérias possuem várias proteínas de ligação das penicilinas (PLPs), a E. coli por

9

exemplo, tem pelo menos sete delas. As PLPs variam quanto às suas afinidades pelos diferentes

antimicrobianos beta-lactâmicos que são incapazes de destruir ou até mesmo inibir todas as bactérias devido à

existência de vários mecanismos por meio dos quais elas podem resistir a estes antimicrobianos. O micro-

organismo pode ser intrinsecamente resistente em função das diferenças estruturais das PLPs que constituem

os alvos desses fármacos. Além disso, um isolado sensível pode adquirir esse tipo de resistência

desenvolvendo PLPs de alto peso molecular com afinidade diminuída pelo antimicrobiano. Como os

antimicrobianos beta-lactâmicos inibem muitas PLPs diferentes de uma única bactéria, é preciso que ocorra

redução da afinidade de várias PLPs pelos antimicrobianos beta-lactâmicos para que o micro-organismo

adquira resistência (20).

3- Fluxo contínuo do antimicrobiano: através deste mecanismo de bomba de efluxo ativo os genes

mutantes expressam proteínas transportadoras de membrana responsáveis pela entrada e saída de

substâncias no meio citoplasmático fazendo com que a retirada do antimicrobiano para o meio extracelular seja

mais rápida que a difusão pela membrana bacteriana, mantendo assim, uma concentração insuficiente de

antimicrobiano para atuar como bloqueador de funções celulares. A resistência às tetraciclinas codificada por

plasmídeos em Escherichia coli resulta deste efluxo ativo (20,34). Em bactérias Gram-negativas, o sistema de

efluxo tipicamente possui três componentes (34):

Uma bomba de efluxo, situada na membrana interna ou citoplasmática;

Uma proteína formadora do canal extrusor na membrana externa;

Uma proteína de fusão que liga estes dois componentes.

O sistema de efluxo possui um amplo espectro, expulsando da célula bacteriana substratos como

antimicrobianos, anti-sépticos, desinfetantes, desempenhando um importante papel na resistência intrínseca e

adquirida de vários patógenos Gram-negativos. Estes sistemas são codificados por genes cromossomais e sua

expressão está sob o controle de genes reguladores (34).

Uma mutação ou mesmo uma deleção nos genes reguladores pode resultar em superexpressão dos

sistemas de efluxo e, consequentemente, na extrusão de antimicrobianos em níveis elevados, impedindo-os,

assim, de atingirem seu sítio de ação.

Além de conferir resistência a beta-lactâmicos, os sistemas de efluxo podem contribuir para a resistência

intrínseca e adquirida de Gram-negativos a outros antimicrobianos, como tetraciclinas, fluoroquinolonas,

cloranfenicol, e eritromicina. O sistema de efluxo é um mecanismo comum dentre isolados de Gram-negativos,

10

e a sua superexpressão associada a outros mecanismos pode contribuir para um fenótipo de multirresistência,

restringindo as opções terapêuticas (20,34).

4- Alteração da permeabilidade: a permeabilidade limitada constitui uma propriedade da membrana

celular externa das bactérias Gram-negativas. A permeabilidade desta membrana consiste na presença de

proteínas especiais (porinas) que estabelecem canais específicos pelos quais as substâncias podem atravessar

para o espaço periplasmático e, em seguida, para o interior da célula. Desta forma, uma alteração na porina

específica da membrana celular externa pode excluir o antimicrobiano de seu alvo. A resistência às

fluorquinolonas e aos beta-lactâmicos está associada, dentre outros mecanismos, a alteração da

permeabilidade de membrana. A dificuldade de penetrar pela membrana externa é um dos mecanismos de

resistência bacteriana no qual uma alteração estrutural pode conferir resistência a diversas classes de

antimicrobianos. A impermeabilidade da membrana externa ocorre quando bactérias mutantes passam a não

produzir os habituais canais da membrana externa por onde penetram os beta-lactâmicos. Este mecanismo de

resistência é mais comumente observado entre amostras de Pseudomonas aeruginosa (20).

Podemos citar também outros exemplos como: a resistência às polimixinas que está associada

diretamente a uma alteração na permeabilidade aos fármacos. Os estreptococos também possuem uma

barreira natural de permeabilidade aos aminoglicosídeos que, em parte, pode ser vencida pela presença

simultânea de um fármaco ativo contra a parede celular, como por exemplo, uma penicilina (33).

Portanto, as altas taxas de resistência bacteriana da E. coli podem ser explicadas pelos diversos

mecanismos de resistência apresentados por esta enterobactéria com relação aos antimicrobianos utilizados no

tratamento de ITU, o que permite ao micro-organismo uma grande versatilidade de adaptação e resistência a

múltiplas drogas.

1.4 A resistência bacteriana e o uso inadequado de antimicrobianos

A resistência bacteriana é um dos desafios globais de saúde pública a ser enfrentado neste início de

terceiro milênio. Deve-se considerar que as bactérias possuem versatilidade evolutiva para responder com

diversos mecanismos de resistência que vem tornando ineficaz a ação dos antimicrobianos (29,35).

A intensidade de exposição ao antimicrobiano é um importante parâmetro relacionado à seleção e à

manutenção de bactérias resistentes. O equilíbrio entre a susceptibilidade e a resistência bacteriana depende

da quantidade e do tipo de antimicrobiano utilizado. O uso de drogas em dosagem e duração adequadas são os

11

principais meios para a redução da pressão seletiva que contribui para o surgimento de micro-organismos

resistentes. Concentrações sub-inibitórias, ou sub-terapêuticas favorecem consideravelmente a seleção de

bactérias geneticamente resistentes (35).

Infecções causadas por micro-organismos resistentes geralmente não respondem ao tratamento,

resultando no prolongamento da doença e no aumento do risco de morte. Quando um tratamento fracassa ou

não é efetivo, o paciente permanece com a infecção por um longo período de tempo. Isto aumenta as chances

de isolados resistentes se disseminarem para outros indivíduos. Com o aumento das viagens e comércios

internacionais, esta disseminação passa a ocorrer em um menor período de tempo (35).

Em 2012 a China implantou formalmente um decreto que regulamenta o uso clínico de agentes

antimicrobianos. O objetivo principal da nova regulamentação é assegurar o uso racional de antimicrobianos

uma vez que o uso inadequado durante um longo período de tempo permitiu o aumento significativo da taxa de

resistência bacteriana que hoje é o principal problema da saúde na China. Em uma pesquisa chinesa observou-

se que 60% das amostras bacterianas isoladas eram resistentes. A regulamentação também incentiva o uso de

estratégias para a promoção do uso racional por meio da diversificação do uso de antimicrobianos, da

implantação de protocolos clínicos e do controle da infecção hospitalar (36).

Ao contrário de muitos fármacos, os antimicrobianos apresentam um baixo retorno financeiro, pois

são utilizados em tratamentos de curto prazo (média de 5 a 7 dias). Tratamentos longos são raros, com

exceções de infecções crônicas. O uso do antimicrobiano é também associado com o receio da seleção de

isolados resistentes. Esses fatores levariam a redução da utilização, e consequentemente, a um baixo retorno

nos investimentos. Estima-se que o retorno financeiro dos antimicrobianos está mais baixo quando comparado

com outras drogas e vacinas (23). Diante disso, algumas indústrias farmacêuticas anunciaram a retirada ou a

diminuição da investigação e pesquisa de novos antimicrobianos. As razões são múltiplas, incluindo a rápida

perda dos direitos de patente e a baixa possibilidade de surgimento de moléculas inovadoras.

A parada nos investimentos visando a descoberta e o desenvolvimento de novos antimicrobianos

impacta no aumento do espectro das infecções sem opções de tratamento. Diante deste cenário, em 2011 o

Dia Mundial da Saúde apresentou o seguinte tema “Sem ação hoje, sem cura amanhã” e então foi lançada a “

Antibiotic Action”. Esta iniciativa tem o objetivo de reverter a atual realidade aproximando a comunidade, os

profissionais de saúde e as empresas farmacêuticas no intuito de aumentar as parcerias e realizar revisões

sobre os custos dos processos de registro e regulamentação de novos antimicrobianos, além de criar uma

12

aliança global para o desenvolvimento de novos antimicrobianos (23).

1.5 Legislação Brasileira

No segundo semestre de 2010 o Brasil vivia uma situação na qual estavam sendo observados vários

focos de infecções hospitalares causadas por micro-organismos que já não estavam sendo combatidos

facilmente devido a sua queda de sensibilidade aos antimicrobianos, como por exemplo, a Klebsiella

pneumoniae produtoras de carbapenemase (KPC) (37).

A KPC é uma enzima produzida por enterobactérias Gram-negativas que confere resistência aos

antimicrobianos carbapenêmicos além de inativar os agentes beta-lactâmicos: cefalosporinas e penicilinas.

Bactérias KPC são tipicamente resistentes a todos os agentes beta-lactâmicos. Os isolados que adquirem a

KPC normalmente são resistentes também a várias outras classes de agentes antimicrobianos utilizados como

opções de tratamento (37,38).

No Brasil, as bactérias produtoras de carbapenemase foram registradas pela primeira vez em 2005,

mas somente em 2010 e 2011 elas passaram a causar surtos mais graves. Em janeiro de 2011, foi exibida uma

nota do Distrito Federal/Brasil, notificando 367 casos ocorridos somente entre 01 e 08 de janeiro de 2011, com

26 óbitos. Este momento exigiu dos órgãos fiscalizadores uma medida restritiva para que se fizesse cumprir

uma lei já há muito tempo em vigor. Já em outubro de 2010, o governo brasileiro havia dado um importante

passo para restringir o uso indiscriminado de antimicrobianos, ao editar a Resolução da Diretoria Colegiada

(RDC) nº 44 da ANVISA de âmbito federal que possui como objetivos a diminuição da resistência bacteriana

aos antimicrobianos, o aumento da eficácia terapêutica através da racionalização da prescrição, além de evitar

a exposição da população aos riscos da automedicação. Esta RDC foi substituída pela RDC nº 20/2011 que

mantém as exigências previstas na RDC nº 44/2010 quanto à apresentação, embalagem, retenção e

escrituração das receitas contendo medicamentos antimicrobianos e complementa em alguns pontos como o

artigo 2º que inclui a obrigatoriedade de retenção de receita e escrituração para as unidades públicas que

disponibilizam medicamentos mediante ressarcimento (39,40).

Com a implantação da RDC nº 44/2010, supõe-se que tal realidade pode começar a ter seu curso

modificado uma vez que se inicia a restrição do acesso da população aos fármacos antimicrobianos, almejando

assim, o uso racional desta classe de medicamentos (40).

A RDC nº 44/2010 restringe o acesso aos antimicrobianos visando proporcionar o acesso com

13

segurança. O seu principal impacto é trazer a discussão para a sociedade incluindo conselhos de saúde,

usuários, órgãos fiscalizadores e indústria. As regras ficam cada vez mais rígidas porque há falta de critério

tanto na prescrição quanto na dispensação de medicamentos. Neste contexto, é fundamental que os

farmacêuticos documentem todas as atividades de dispensação como forma de garantir a transparência dessas

ações (41). Em maio de 2011 a RDC nº 44/2010 foi revogada pela RDC nº 20/2011 a qual complementa a

anterior e discursa detalhadamente sobre a função do farmacêutico na dispensação dos antimicrobianos. Na

RDC nº 20/2011há um capítulo destinado somente a esta questão, servindo como suporte ao profissional da

área. Quando a ANVISA publicou a RDC nº 44/2010 parecia estar normatizando o óbvio. Na cultura nacional

muitas normas só valem quando estão vinculadas a alguma penalidade (41).

14

2. Objetivos

2.1 Objetivo Geral

Estudar o perfil de resistência de bactérias Gram-negativas relacionadas às infecções urinárias de

origem comunitária e analisar a influência da legislação atuante no controle de venda de antimicrobianos.

2.2 Objetivos específicos

1- Mensurar o perfil de resistência de bactérias Gram-negativas em ITUs de origem comunitária

registradas no Pronto Socorro e Unidade de Emergência Referenciada (PS-UER) do HC/UNICAMP, no Pronto

Atendimento do Centro de Atenção Integral da Saúde da Mulher (CAISM) e no Centro de Saúde da

Comunidade UNICAMP (CECOM) entre 2009 e 2013, e desta forma quantificar os impactos da RDC nº 44/2010

neste perfil.

2- Conhecer a microbiota bacteriana e o seu perfil de sensibilidade nos casos de ITU de origem

comunitária atendidos no PS- UER HC/UNICAMP, Pronto Atendimento do CAISM e CECOM.

3- Conhecer a conduta médica adotada para os casos de ITU de origem comunitária atendidos no PS-

UER HC/UNICAMP e desta forma auxiliar na elaboração de um protocolo clínico para as ITUs.

15

3. Métodos

3.1 Local do Estudo

O estudo foi realizado utilizando dados provenientes do Hospital de Clínicas da Universidade Estadual

de Campinas (HC/UNICAMP), do Centro de Atenção Integral da Saúde da Mulher (CAISM) e do Centro de

Saúde da Comunidade UNICAMP (CECOM).

O HC/UNICAMP é um hospital terciário universitário ligado ao Governo do Estado de São Paulo e

mantido com recursos do Sistema Único de Saúde (SUS). É um hospital de grande porte e alta complexidade,

com elevada capacitação docente o que possibilita assistência em 44 especialidades médicas. Hoje, o

HC/UNICAMP conta com 403 leitos ativos, 38 enfermarias, 17 departamentos médico, 22 unidades de

procedimentos especializados, 22 salas cirúrgicas e mais de 300 docentes.

O Centro de Atenção Integral da Saúde da Mulher (CAISM) foi inaugurado em março de 1986 e

idealizado para ser o “Hospital da Mulher” da UNICAMP, hoje é referência nacional em complexidade terciária e

quaternária na assistência à saúde da mulher e do recém-nascido, inclusive para casos de emergência.

Atendendo exclusivamente através do SUS, o CAISM dispõe de 139 leitos distribuídos entre as sub-

especialidades da obstetrícia, neonatologia, ginecologia, oncologia ginecológica e mastologia. O CAISM possui

um quadro de pessoal com cerca de 1.100 funcionários e atende uma média de 250 partos e 7.000 consultas

ambulatoriais por mês, entre outros procedimentos.

O Centro de Saúde da Comunidade UNICAMP (CECOM) oferece atendimento médico e odontológico

gratuito exclusivo para a comunidade UNICAMP (alunos, funcionários, docentes e não docentes) em diversas

especialidades médicas, saúde mental, fisioterapia, nutrição, enfermagem e odontologia.

Estes três locais atuam no atendimento de públicos com características distintas, e por esta razão

compõem uma população amostral bastante heterogênea.

3.2 Aspectos Éticos

O estudo foi encaminhado para o Comitê de Ética em Pesquisa da Faculdade de Ciências Médicas da

UNICAMP solicitando a dispensa com relação à necessidade de aplicação do Termo de Consentimento Livre e

Esclarecido aos pacientes que tiveram os resultados de seus exames divulgados em prol do estudo em

questão. O CEP concedeu parecer favorável ao estudo (Número do parecer: 83941).

http://pt.wikipedia.org/wiki/Unicamp

http://pt.wikipedia.org/wiki/SUS

16

3.3 Desenho do Estudo Parte I: Estudo do perfil epidemiológico e análise da conduta médica

para os casos de ITU no PS-UER HC/UNICAMP

3.3.1 População do Estudo

Pacientes de demanda espontânea ao PS-UER HC/UNICAMP com relato de doença do trato urinário.

3.3.2 Critérios de inclusão

Foram incluídos os pacientes com hipótese-diagnóstica de ITU de origem comunitária atendidos no PS-

UER HC/UNICAMP de ambos os sexos, independente de raça e com idade igual ou superior a 16 anos.

3.3.3 Coleta e tabulação de dados

A coleta de dados foi feita no PS-UER HC/UNICAMP por meio da análise das fichas de atendimento

dos pacientes atendidos no setor com hipótese-diagnóstica indicativa de doença de trato urinário.

Para os casos que atenderam aos critérios de inclusão, foi feita a análise dos dados epidemiológicos e

da conduta médica adotada para cada caso.

Desta forma, estimou-se conhecer quais casos são encaminhados para coleta de exame de urocultura,

além de analisar as prescrições de tratamentos antimicrobianos para ITU. As fichas de atendimento foram

classificadas da seguinte forma:

-Prescrições de antimicrobianos: aminoglicosídeos, beta-lactâmicos, fluorquinolonas, nitrofuranos,

sulfonamidas;

- Prescrições de antimicrobianos, porém sem descrição de classe;

- Prescrições de outras classes farmacológicas: anti-inflamatórios e analgésicos;

- Sem prescrição.

Como parâmetro, foram utilizados critérios e definições contidas no Protocolo de Atenção à Saúde para

Infecção Urinária da Secretaria Municipal de Saúde de Belo Horizonte (21), Protocolo da Associação Americana

de Doenças Infecciosas para ITU não complicadas (IDSA Guidelines) (48) e o Manual de Microbiologia Clínica

para o Controle de Infecção em Serviços de Saúde (13) o qual orienta sobre a conduta médica a ser utilizada

para cada hipótese-diagnóstica.

A seguir, três critérios adotados:

17

1- Em casos de ITU não complicada em mulheres entre 16 e 65 anos, não se deve solicitar urocultura;

2- Em todos os casos de ITU em indivíduos com mais de 65 anos, deve-se solicitar urocultura;

3- Em todos os casos de pielonefrite, deve-se solicitar urocultura.

A escolha deste protocolo utilizado com referência neste trabalho foi baseada em seu conteúdo

completo e na quantidade e qualidade das informações com descrição bastante aprofundada. Outros protocolos

renomados foram consultados, porém não se igualaram a este em termos de abrangência e clareza de dados.

3.3.4 Análise estatística

O tamanho amostral foi calculado por meio de estudo descritivo de variável qualitativa, o qual indicou

que seriam necessários 360 casos de ITU para haver um nível de significância bilateral entre a proporção

amostral e a proporção populacional (42). A coleta de dados foi realizada ao longo do 1º trimestre do ano de

2013 até atingir o número de casos estabelecidos.

3.4 Desenho do Estudo Parte II: Impactos da RDC nº 44/2010 no perfil de resistência bacteriana

3.4.1 Delineamento do Estudo

Estudo retrospectivo, longitudinal e observacional na área de Farmácia Clínica.

3.4.2 População de Estudo

Pacientes de demanda espontânea com hipótese-diagnóstica de ITU de origem comunitária, de ambos

os sexos, independente de raça e idade, provenientes do PS-UER HC/UNICAMP, Pronto Atendimento do

CAISM e CECOM.

3.4.3 Critérios de inclusão

Foram estudadas as amostras de uroculturas com resultado positivo provenientes do PS-UER

HC/UNICAMP, Pronto Atendimento do CAISM e CECOM. Foram incluídas as uroculturas com resultado positivo

para os três agentes etiológicos mais frequentes em ITU segundo levantamento realizado e demonstrado na

Figura 1, sendo eles: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae e Proteus mirabilis.

18

3.4.4 Critérios de exclusão

Foram excluídas das análises as amostras de urocultura do mesmo paciente que apresentaram o

mesmo agente etiológico isolado com o mesmo perfil de sensibilidade dentro de um período de até 30 dias.

Os casos que ultrapassaram 30 dias foram contabilizados novamente, pois desta forma ficou

caracterizada uma nova infecção. Este critério foi utilizado com a finalidade de evitar a contagem e análise de

amostra em duplicidade, como por exemplo, os casos de recidiva.

3.4.5 Coleta de dados

Após a coleta, as amostras biológicas foram encaminhadas ao Laboratório de Microbiologia Clínica do

HC/UNICAMP para a realização das uroculturas. A identificação dos micro-organismos e os testes de

sensibilidade foram realizados no Laboratório de Microbiologia Clínica do HC-UNICAMP pelo sistema Vitek 2 da

BioMerieux de acordo com a metodologia e procedimentos estabelecidos pelo próprio departamento.

Para a realização do estudo os dados foram obtidos a partir do arquivo informatizado do Laboratório de

Microbiologia Clínica do HC/UNICAMP e fornecidos pelo Departamento de Informática do HC/UNICAMP

A coleta de dados contemplou o período entre 2009 e 2013. O período da coleta de dados englobou 1

ano antes, 1 ano durante e 2 anos após a implantação da RDC nº 44/ 2010, posteriormente substituída pela

RDC nº 20/2011.

3.4.6 Análise de dados

Para a análise das taxas de resistência bacteriana ano a ano foi considerado um período de 30 dias de

transição da RDC nº 44/2010 imediatamente após sua data de publicação em 26 de outubro de 2010. Sendo

assim, consideramos um período de tolerância de um mês para as drogarias e farmácias comerciais se

adequarem à nova legislação. Foram analisados os dados obtidos entre o período de novembro de 2009 a

novembro de 2013. Para o cálculo das taxas de resistência bacteriana de 2009 a 2013 foram utilizados os

seguintes critérios:

1- Para a interpretação do antibiograma e compilação dos resultados, os antimicrobianos foram

agrupados em 5 classes da seguinte forma:

I - Aminoglicosídeos: amicacina e gentamicina

19

II - Fluorquinolonas: ciprofloxacino, norfloxacino e levofloxacino

III - Sulfonamidas: sulfametoxazol- trimetoprim

IV - Beta-lactâmicos:

- Beta lactâmico + inibidor de beta-lactamase: amoxacilina+clavulanato

- Cefalosporinas: cefazolina, ceftriaxona e ceftazidima

- Derivados da penicilina: ampicilina

V - Nitrofurano: nitrofurantoína

2- Após a realização do antibiograma em difusão em disco, as amostras foram classificadas de acordo

com o diâmetro de seu halo de inibição em R (resistente), S (sensível) e P (pouco sensível). As amostras P

foram contabilizadas como amostras R uma vez que apresentaram pouca sensibilidade ao antimicrobiano

testado; da mesma forma as amostras testadas no equipamento Vitek2 da BioMerieux e liberadas como P

foram consideradas R.

3- Foi considerada resistente a urocultura que apresentou em seu antibiograma resistência a uma ou

mais classes dos antimicrobianos analisados. Além deste critério estabelecido pelo grupo de estudo envolvido

no trabalho, foi adotada definição atual de multirresistência das enterobactérias descrita em 2012 por

Magiorakos (27) que já considerando a resistência intrínseca de cada agente etiológico descreve como isolado

resistente a múltiplas drogas aquele que apresentar não susceptibilidade a no mínimo um agente

antimicrobiano em três diferentes classes de antimicrobianos listadas no Anexo 1 deste trabalho.

4- A escolha dos antimicrobianos testados nos laboratórios de Microbiologia Clínica baseia-se na

recomendação de comitês internacionais especializado sendo o CLSI (Clinical and Laboratory Standards

Institute) o documento mais utilizado, pois fornece padronizações de drogas a serem incluídas no antibiograma

de acordo com o micro-organismo em questão e o sítio de infecção. Para cada agente etiológico foram testados

antimicrobianos específicos já considerando a resistência intrínseca de cada um tomando como referência o

CLSI de 2013 conforme descrição abaixo:

- Antimicrobianos analisados para Escherichia coli: aminoglicosídeos, beta-lactâmicos (cefalosporinas,

derivados da penicilina e beta-lactâmicos + inibidores de beta-lactamases), fluorquinolonas sulfonamidas e

nitrofurano (43);

Antimicrobianos analisados para Klebsiella pneumoniae: aminoglicosídeos, beta-lactâmicos

(cefalosporinas e beta-lactâmicos + inibidores de beta-lactamases), fluorquinolonas sulfonamidas e

20

nitrofurano (43) ;

- Antimicrobianos analisados para Proteus mirabilis: aminoglicosídeos, beta-lactâmicos (cefalosporinas,

derivados da penicilina e beta-lactâmicos + inibidores de beta-lactamases), fluorquinolonas e sulfonamidas (43).

3.4.7 Apresentação dos dados e Metodologia Estatística

Os dados estão apresentados na forma de tabelas e figuras, todas com as respectivas legendas,

cálculo de desvio padrão, percentuais e número absoluto.

Para a análise estatística foi realizada a análise descritiva com apresentação de tabelas de frequências

para variáveis categóricas. Para comparação de proporções foi utilizado o teste Qui-quadrado ou o teste exato

de Fisher, quando necessário. Para verificar a tendência linear para as taxas de resistência ao longo dos

períodos foi aplicado o teste de Cochran-Armitage. O nível de significância adotado para os testes estatísticos

foi de 5% (44).

O programa computacional utilizado foi o SAS System for Windows (Statistical Analysis System), versão

9.2.

21

4. Resultados

4.1 Desenho do Estudo Parte I: Estudo epidemiológico e perfil de prescrições médicas para

as patologias do trato urinário no PS-UER HC/UNICAMP

Foram analisadas 578 fichas de atendimento do PS-UER HC/UNICAMP ao longo do primeiro trimestre

de 2013. As fichas analisadas se referiam às seguintes doenças do trato urinário: ITU, Litíase Renal,

Pielonefrite e Septicemia de foco urinário conforme demonstrado na Tabela 1.

Tabela 1: Distribuição das doenças analisadas por meio das fichas de atendimento (N =578) e

distribuição das solicitações de urocultura por doença do trato urinário

Casos Solicitação de uroculturas

Número absoluto % Número absoluto %

Gênero Mulheres 422 73,0 95 84,2 Homens 156 27,0 17 15,8 Doenças do trato urinário ITU 335 58,0 72 21,5 ITU de repetição 26 4,5 13 50,0 Litíase renal 154 26,0 8 5,2 Pielonefrite 53 9,2 16 30,2 Septicemia de foco urinário 10 1,7 3 30,0

Total de pacientes 578 112

Legenda: ITU – Infecção de trato urinário

A Infecção de Trato Urinário é a patologia mais frequente dentre as doenças do trato urinário

analisadas, a somatória da ITU e a ITU de repetição corresponde a 62,5% do total. A litíase renal aparece em

26,6% dos casos estudados, seguida pela pielonefrite com 9,2% dos casos e a septicemia de foco urinário com

apenas 10 casos (1,7%). Os percentuais de solicitações de urocultura se diferenciam de acordo com cada

doença do trato urinário conforme demonstrado na Tabela 1. Observa-se que dentre os 335 casos com

hipótese-diagnóstica de ITU, o exame de urocultura foi solicitado para 72 pacientes, o que corresponde a 21,5%

dos casos. Nos casos de ITU de repetição, o percentual de solicitações de uroculturas é notoriamente maior,

chegando a 50,0% dos casos. Além disso, nos casos com hipótese-diagnóstica de ITUs complicadas como a

pielonefrite e a septicemia de foco urinário, para as quais o percentual de solicitações de urocultura deveriam

ser de 100,0%, (21) o número atinge apenas 30% dos casos

22

4.1.2 Análise do perfil de prescrições médicas

Observamos o perfil de prescrições médicas por meio da análise das fichas de atendimento do PS-UER

HC/UNICAMP. Na Tabela 2 estão demonstradas as prescrições médicas para os casos de hipótese-diagnóstica

de ITU:

Tabela 2: Perfil de prescrições médicas para os casos com hipótese-diagnóstica de ITU

Legenda: ITU= Infecção do Trato Urinário

Observa-se que dentre as prescrições aviadas para os casos de ITU, a fluorquinolona foi a classe mais

prescrita somando 45,7% dos casos, sendo 31,0% de prescrições de tratamento com ciprofloxacino, e 14,6%

de prescrições de tratamento com norfloxacino em esquemas posológicos variados. Curioso observar que o

sulfametoxazol-trimetoprim já não aparece como tratamento de primeira escolha dentre os prescritores,

provavelmente pelo prévio conhecimento sobre a alta taxa de resistência bacteriana frente a este

antimicrobiano. O mesmo ocorre com a nitrofurantoína, que ao ser lançada no mercado era a principal

indicação para o tratamento de ITU, hoje em nossas análises representou apenas 3,6% das prescrições.

Nota-se também a utilização da associação de duas vias de administração. O ciprofloxacino é utilizado

como dose de ataque por via endovenosa, e sua manutenção é realizada com tratamento via oral em

esquemas posológicos variados. Em 10,5 % dos casos não foram prescritos nenhum tratamento com

ITU Número absoluto %

Gênero

Mulheres 274 81,8

Homens 61 18,2

Total 335

Prescrições de antimicrobianos 205 61,2

Fluorquinolonas 153 45,7

Ciprofloxacino 104 31,0

Norfloxacino 49 14,6

Beta-lactâmicos 20 6,0

Ceftriaxona 12 3,6

Amoxacilina 8 2,4

Nitrofuranos 12 3,6

Nitrofurantoína 12 3,6

Aminoglicosídeos 5 1,5

Amicacina 5 1,5

Sulfonamidas 4 1,2

Sulfametoxazol- trimetoprim 4 1,2

Outros antimicrobianos 11 3,3

Prescrições de analgesia 36 10,7

Prescrições de anti-inflamatórios 10 3,0

Houve prescrição, porém não descrito 27 8,0

Sem prescrição 57 17,0

23

antimicrobiano e a conduta médica foi apenas a administração de analgésicos por via endovenosa. Houve 25

fichas de atendimento (8,0%) em que não havia a descrição do tratamento antimicrobiano prescrito.

4.2 Desenho do Estudo Parte II: Impactos da RDC nº 44/2010 no perfil de resistência

A Figura 1 demonstra a média mensal dos 5 agentes etiológicos mais frequentes isolados em

uroculturas provenientes do PS-UER HC/UNICAMP

Figura 1: Frequência mensal dos principais agentes etiológicos encontrados em uroculturas do PS-UER

HC/UNICAMP

A Figura 1 demonstra a prevalência da Escherichia coli em ITU quando comparada aos agentes

etiológicos Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Proteus mirabilis e Enterococcus faecalis que

possuem, respectivamente, frequência decrescente em ITU em relação a Escherichia coli. Com base neste

resultado, foram incluídas no escopo do trabalho as uroculturas cujo resultado foi positivo para Escherichia coli,

Klebsiella pneumoniae e Proteus mirabilis, visto que a Pseudomonas aeruginosa possui prevalência em âmbito

nosocomial não representando o escopo do trabalho que se refere à infecções de origem comunitária. Desta

forma, foram estudadas as uroculturas dos três agentes etiológicos mais frequentes isolados em uroculturas

provenientes do PS-UER HC/UNICAMP, já desconsiderando a Pseudomonas aeruginosa. Foram estudadas

3.179 uroculturas com resultado positivo para E.coli, 364 uroculturas positivas para K. pneumoniae e 285

uroculturas positivas para P. mirabilis entre os anos de 2009 a 2013, totalizando 3.828 uroculturas estudas. A

E. coli foi o patógeno mais frequente (83,0%) nos exames de urocultura para casos de ITU, seguido de K.

pneumoniae (9,5 %) e P. mirabilis (7,5%). Com base nos primeiros resultados foi realizado estudo do perfil de

24

resistência de bactérias Gram-negativas por meio da análise de uroculturas do PS-UER UNICAMP, CAISM e

CECOM. A Tabela 3 mostra os dados demográficos das populações do PS-UER/UNICAMP, CAISM e CECOM.

Tabela 3: Dados demográficos dos pacientes do PS-UER/UNICAMP, CAISM e CECOM

HC CAISM CECOM

Gênero Feminino

(%)

Idade média (anos) e

desvio padrão

Gênero Feminino

(%)

Idade média (anos) e desvio

padrão

Gênero Feminino

(%)

Idade média (anos) e desvio

padrão

Total

2009-2010 77,9 43,2 ± 3,4 100,0 38,1 ± 0,5 79,0 36 ± 3,2

2010-2011 77,1 40 ± 6,5 100,0 39,1 ± 6,2 98,4 34,7 ± 8,9

2011-2012 71,0 39,1 ± 6,9 100,0 39,4 ± 3,0 98,4 36,9 ± 2,1

2012-2013 76,5 39,9 ± 7,6 100,0 37,7 ± 6,5 90,0 34,5 ± 4,6

E. coli

2009-2010 73,0 42,6 ± 25,4 100,0 38,7 ± 17,4 94,8 36,2 ± 15,5

2010-2011 84,1 39,9 ± 22,8 100,0 39,6 ± 17,6 95,3 36 ± 15,1

2011-2012 85,9 39,9 ± 24 100,0 40,9 ± 18,9 95,1 35,9 ± 17

2012-2013 85,4 41,1 ± 23,1 100,0 39,8 ± 18,2 91,1 35,5 ± 16,4

K. pneumoniae

2009-2010 68,9 46,9 ± 25,8 100,0 38 ± 16,2 71,0 32,7 ± 9,2

2010-2011 71,0 46,5 ± 24,3 100,0 45,1 ± 21 100,0 42,9 ± 19,1

2011-2012 70,6 45,6 ± 26,2 100,0 39,1 ± 17,4 100,0 39,4 ± 28,3

2012-2013 74,1 46,8 ± 24,8 100,0 43 ± 19,4 78,6 38,6 ± 17,8

P. mirabilis

2009-2010 91,8 40,2 ± 27,8 100,0 37,6 ± 20,8 71,4 39,2 ± 22

2010-2011 76,2 33,6 ± 24,2 100,0 32,7 ± 14,4 100,0 25,2 ± 6,6

2011-2012 56,5 31,9 ± 27,8 100,0 35,1 ± 17,5 100,0 35,5 ± 15,8

2012-2013 70,0 31,7 ± 25,6 100,0 30,4 ± 17,2 100,0 29,5 ± 19,4

Legenda: HC= Hospital de Clínicas da UNICAMP; CAISM = Centro de Atenção Integrada a Saúde da Mulher; CECOM

Centro de Saúde da Comunidade UNICAMP; E. coli = Escherichia coli; K. pneumoniae = Klebsiella pneumoniae ; P.

Mirabilis = Proteus mirabilis

25

A Tabela 3 mostra a prevalência média de 75,0% de ITUs em mulheres segundo dados do PS-UER

HC/UNICAMP, no CECOM este número sobe para mais de 90,0% e, no CAISM, este dado representa 100,0%

das ITUs no sexo feminino, devido o atendimento neste hospital ser exclusivo para mulheres.

4.3 Estudo do perfil de resistência de bactérias Gram-negativas por meio da análise de uroculturas

do PS-UER UNICAMP, CAISM e CECOM

4.3.1 Classificação das uroculturas do PS-UER UNICAMP por nível de resistência

Foram quantificados os percentuais de uroculturas classificadas como “Não Resistentes”, “Resistentes”

e “Multirresistentes”. As tabelas a seguir mostram a classificação por nível de resistência das uroculturas

referentes ao PS-UER HC/UNICAMP de 2009 a 2013. A Tabela 4 mostra o percentual por nível de resistência

das uroculturas referentes ao PS-UER HC/UNICAMP de 2009 a 2013.

Tabela 4: Classificação por nível de resistência bacteriana das amostras referentes a Escherichia coli

do PS-UER HC/UNICAMP (valores em %)

Legenda: Ñ R = não resistente; R = resistente; M = multirresistente; Valor de p = variação entre os percentuais calculado por

meio do teste Qui-quadrado; Tendência = tendência linear calculada por meio do teste de Cochran-Armitage. O nível de

significância adotado para os testes estatísticos foi de 5%

A Tabela 5 traz os valores dos percentuais por nível de resistência das uroculturas positivas para K.

pneumoniae oriundas do PS-UER HC/UNICAMP ao longo dos anos estudados. Não foram encontrados valores

de p com significância estatística, além de não haver tendência linear que descreva o comportamento de tais

índices.

Tabela 5: Classificação por nível de resistência bacteriana das amostras referentes a Klebsiella

pneumoniae do PS-UER HC/UNICAMP (valores em %)


meio do teste Qui-quadrado; Tendência = tendência linear calculada por meio do teste de Cochran-Armitage.

ANO Escherichia coli Valor de p Tendência

2009-2010 2010-2011 2011-2012 2012-2013

% Ñ R 39,3 41,3 38,9 38,9 0,5220 0,1669

% R 22,5 15,9 20,6 18,6 0,0001 0,0057

% M 38,3 42,8 40,5 42,6 0,1254 0,1557

ANO Klebsiella pneunomiae Valor de p Tendência

2009-2010 2010-2011 2011-2012 2012-2013

% Ñ R 30,0 25,0 21,1 23,6 0,5361 0,2411

% R 45,5 52,6 54,1 50,6 0,6645 0,4569

% M 24,5 22,4 24,8 25,8 0,9642 0,7556

26

Tabela 6: Classificação por nível de resistência bacteriana das amostras referentes ao Proteus mirabilis

do PS-UER HC/UNICAMP (valores em %)




A Tabela 6 traz os valores dos percentuais por nível de resistência das amostras positivas para P.

mirabilis referentes ao PS-UER HC/UNICAMP ao longo dos17673 anos estudados. Não foram encontrados

valores de p com significância estatística, além de não haver tendência linear que descreva o comportamento

de tais índices.

4.3.1.2 Estudo do perfil de resistência de bactérias Gram-negativas através da análise de

uroculturas do PS-UER HC/UNICAMP

Após a classificação das uroculturas por nível de resistência, foram calculadas as taxas de resistência

bacteriana das uroculturas do PS-UER HC/UNICAMP referente aos 3 principais agentes etiológicos de ITU de

origem comunitária atendidos entre 2009 e 2013 conforme demonstrado na Tabela 7.

Tabela 7: Taxa de resistência bacteriana das uroculturas do PS-UER HC/UNICAMP (valores em %)

2009-2010 2010-2011 2011-2012 2012-2013 valor de p

Escherichia coli 60,7% 58,6% 61,1% 61,1% 0,6776

Klebsiella pneumoniae 70,0% 75,0% 78,9% 76,4% 0,5361

Proteus mirabilis 42,5% 33,3% 37,1% 42,4% 0,5913

Legenda: valor de p calculado por meio do teste Qui-quadrado com nível de significância de 5%

A Tabela 7 mostra a análise estatística das taxas de resistência bacteriana considerando todos os

antimicrobianos estudados, na qual não foram encontradas variações com valores de p significativos entre os

ANO Proteus mirabilis Valor de p Tendência

2009-2010 2010-2011 2011-2012 2012-2013

% Ñ R 57,5 66,7 62,9 57,6 0,5913 0,8863

% R 20,5 17,9 17,7 27,3 0,4786 0,3575

% M 22,0 15,5 19,4 15,5 0,6670 0,4290

27

anos de 2009 e 2013 referente aos dados do PS-UER HC/UNICAMP. Este dado aponta a manutenção dos

percentuais dos 3 agentes etiológicos estudados, sem variações expressivas.

4.3.1.3 Análise do comportamento isolado de cada agente etiológico

A E. coli foi o agente etiológico que apresentou o maior número de resultados com significância

estatística para as variações das taxas de resistência bacteriana. A Tabela 8 apresenta as taxas de resistência

bacteriana da E. coli referente as dados do PS-UER HC/UNICAMP.

29

Os resultados demonstram para E. coli variações do percentual de resistência com significância estatística

para as seguintes classes:

Beta-lactâmicos: a ceftriaxona apresentou aumento das taxas de resistência com valor estatístico

significativo (p = 0,0163) e tendência linear crescente (p = 0,0017);

Aminoglicosídeos: a gentamicina apresentou aumento das taxas de resistência com valor estatístico

significativo (p = 0,0037) e tendência linear crescente (p = 0,0013).

Nitrofuranos: a nitrofurantoína apresentou tendência linear crescente (p = 0,0001) apontando para um

aumento progressivo destas taxas de resistência com tendência linear crescente (p = 0,0001) de 2009

até 2013;

Fluorquinolonas: a classe como um todo apresentou queda com valor estatístico significativo

(p=0,0087) em seu percentual de resistência bacteriana dentre 2009 e 2013. Observa-se também

tendência linear decrescente (p= 0,0027) que confirma a diminuição progressiva dos índices de

resistência bacteriana da E. coli com relação às fluorquinolonas. Na análise isolada de cada

antimicrobiano somente o ciprofloxacino obteve resultados com significância estatística, apresentando

diferenças entre as taxas com valor de p= 0,0122 e p= 0,0073 para tendência linear decrescente.

2) Klebsiella pneumoniae:

A Tabela 9 apresenta as taxas de resistência bacteriana da K. pneumoniae nos 4 anos estudados

referente as dados do PS-UER HC/UNICAMP.

31

Foram observadas variações ano a ano nas taxas de resistência bacteriana com significância estatística

das seguintes classes:

Beta-lactâmicos: apresentaram aumento importante dos índices de resistência ao longo do período

estudado (p= 0,0013), além de apresentarem tendência linear crescente destes índices (p= 0,0003). Na

análise isolada de cada antimicrobiano temos a cefazolina com aumento das taxas de resistência (p=

0,0033) e tendência linear crescente (p= 0,0003) e a amoxacilina + clavulanato também com aumento

das taxas de resistência (p= 0,0087) e tendência linear crescente (p = 0,0008).

Nitrofurano: aumento importante do índice de resistência (p= 0,0001).

Sulfonamidas: aumento importante do índice de resistência (p= 0,0459).

3) Proteus mirabilis

A Tabela 10 apresenta as taxas de resistência bacteriana da Proteus mirabilis nos 4 anos estudados

referente as dados do PS-UER HC/UNICAMP.

33

Foram observadas variações ano a ano nas taxas de resistência bacteriana com significância estatística

apenas para os beta-lactâmicos com aumento das taxas de resistência (p = 0,0101) e tendência linear

crescente (p = 0,0079). O ciprofloxacino apresentou oscilações da taxa de resistência com valor de p

significativo (p = 0,0213), porém sem tendência linear que descreve este comportamento.

4.3.2 Classificação das uroculturas do CAISM por nível de resistência

A Tabela 11 traz os resultados da classificação por nível de resistência das uroculturas do CAISM com

resultados positivos para os 3 agentes etiológicos estudados entre 2009 a 2013. As amostras foram

classificadas em “Não Resistentes”, “Resistentes” e “Multirresistentes”.


do CAISM (valores em %)

Legenda: Ñ R = não resistente; R = resistente; M = multirresistente; Valor de p = variação entre os percentuais calculado

por meio do teste Qui-quadrado; Tendência = tendência linear calculada por meio do teste de Cochran-Armitage. O nível

de significância adotado para os testes estatísticos foi de 5%

A Tabela 11 traz os percentuais de sensibilidade, resistência e multirresistência das amostras referentes

a Escherichia coli do CAISM ao longo dos anos estudados. Não foram encontrados valores de p com

significância estatística, além de não haver tendência linear que descreve o comportamento de tais índices.


pneumoniae do CAISM (valores em %)





2009-2010 2010-2011 2011-2012 2012-2013

% Ñ R 28,6 33,3 30,0 16,7 0,2934 0,1458

% R 60,0 53,3 63,3 66,7 0,6073 0,3368

% M 11,4 13,3 6,7 16,7 0,6460 0,6019


2009-2010 2010-2011 2011-2012 2012-2013

% Ñ R 48,1 50,9 46,8 47,3 0,5725 0,5011

% R 20,9 22,0 24,1 19,5 0,3503 0,8183

% M 31,0 27,1 29,1 33,2 0,3010 0,1060

34

A Tabela 12 traz os percentuais de sensibilidade, resistência e multirresistência das amostras positivas

para Klebsiella pneumoniae oriundas do CAISM ao longo dos anos estudados. Não foram encontrados valores

de p com significância estatística, além de não haver tendência linear que descreva o comportamento de tais

índices.

Tabela 13: Classificação por nível de resistência bacteriana das amostras referentes ao Proteus

mirabilis do CAISM (valores em %)




A Tabela 13 traz os valores dos diferentes percentuais de sensibilidade, resistência e multirresistência

das amostras positivas para o Proteus mirabilis oriundas do CAISM ao longo dos anos estudados. Não foram

encontrados valores de p com significância estatística, além de não haver tendência linear que descreva o

comportamento de tais índices.

4.3.2.1 Estudo do perfil de resistência de bactérias Gram-negativas por meio da análise de

uroculturas do CAISM

Na Tabela 14 estão demonstradas as taxas de resistência bacteriana no Pronto Atendimento do CAISM

nos 4 anos estudados considerando os 3 agentes etiológicos mais frequentes em ITU.

Tabela 14: Taxa de resistência bacteriana dos 3 principais agentes etiológicos de ITU atendidos no

Pronto Atendimento do CAISM

2009-2010 2010-2011 2011-2012 2012-2013 valor de p






2009-2010 2010-2011 2011-2012 2012-2013

% Ñ R 71,9 66,7 82,1 75,0 0,4966 0,4301

% R 21,9 15,8 14,3 21,9 0,7784 0,9794

% M 6,2 17,5 3,6 3,1 0,0990 0,2143

35

Na análise estatística realizada com os dados da Tabela 14 não foram encontradas variações com valor

de p significativo entre as taxas de resistência bacteriana dentre os anos de 2009 e 2013 referente aos dados

do CAISM. Este dado aponta a manutenção dos percentuais dos 3 agentes etiológicos estudados, sem

variações expressivas.


1) Escherichia coli:

A Escherichia coli foi o agente etiológico que apresentou o maior número de resultados com

significância estatística para as variações das taxas de resistência bacteriana. A Tabela 15 demonstra as taxas

de resistência bacteriana da Escherichia coli nos 4 anos estudados referente as dados do CAISM:

37

Portanto os resultados em relação à resistência bacteriana demonstram para Escherichia coli variações

com significância estatística para as seguintes classes:

A classe dos beta - lactâmicos apresentou queda importante dos índices de resistência bacteriana

dentre os anos de 2009 e 2013 (p= 0,0001) além de apresentar tendência linear decrescente destes

índices (p= 0,0001). Sendo a cefazolina o único antimicrobiano com resultados significativos de queda

dos índices (p= 0,0001) e tendência linear decrescente (p= 0,0013).

A classe dos aminoglicosídeos apresentou aumento dos percentuais de resistência bacteriana ao longo

dos anos (p = 0,0013) com tendência linear crescente (p = 0,0007).

A nitrofurantoína apresentou resultados com tendência linear crescente (p = 0,0229).


A Tabela 16 demonstra as taxas de resistência bacteriana da Klebsiella pneumoniae nos 4 anos

estudados referente as dados do CAISM:

40

4.3.3 Classificação das uroculturas do CECOM por nível de resistência

A Tabela 18 traz os resultados da classificação por nível de resistência das uroculturas com resultados

positivos para os 3 agentes etiológicos estudados oriundas do CAISM 2009 a 2013. As amostras foram

classificadas em “Não Resistentes”, “Resistentes” e “Multirresistentes”.


do CECOM (valores em %)





das amostras referentes a E. coli do CECOM ao longo dos anos estudados. Foi observada tendência linear com

significância estatística (p= 0,0207) para a das amostras “resistentes”, apontando crescimento dos índices de

resistência. Por outro lado, a taxa de multirresistência sofreu queda com valor de p significativo (p=0,0494) e

tendência linear apontando para quedas consecutivas (p=0,0052).


pneumoniae do CECOM (valores em %)





das amostras referentes a Klebsiella pneumoniae do CECOM ao longo dos anos estudados. Foi observada


2009-2010 2010-2011 2011-2012 2012-2013

% Ñ R 57,1 33,3 26,7 0,0 0,0149 0,0036

% R 42,9 66,7 73,3 78,6 0,4286 0,1127

% M 0,0 0,0 0,0 21,4 0,0856 0,0301


2009-2010 2010-2011 2011-2012 2012-2013

% Ñ R 51,6 55,4 54,6 56,6 0,8752 0,4845

% R 13,7 13,5 19,4 22,2 0,1144 0,0207

% M 34,7 31,1 26,0 21,2 0,0494 0,0052

41

queda dos percentuais das amostras “não resistentes” com valor de p com significância estatística (p= 0,0149),

e tendência linear apontando assim para uma queda progressiva dos percentuais de sensibilidade ou não-

resistência. A taxa de multirresistência aumentou significativamente apresentando tendência linear crescente

(p=0,0301).

Tabela 20: Classificação por nível de resistência bacteriana das amostras referentes ao Proteus

mirabilis do CECOM (valores em %)




Tabela 20 traz os valores dos diferentes percentuais de sensibilidade, resistência e multirresistência das

amostras referentes ao Proteus mirabilis do CECOM ao longo dos anos estudados. Foi observada queda dos

percentuais das amostras “multirresistentes” com tendência linear decrescente (p=0,0183).

4.3.3.1 Estudo do perfil de resistência de bactérias Gram-negativas através da análise de

uroculturas do CECOM

A Tabela 21 demonstra as taxas de resistência bacteriana no CECOM nos 4 anos estudados

considerando os 3 agentes etiológicos mais frequentes em ITU.

Tabela 21: Taxa de resistência bacteriana dos 3 principais agentes etiológicos de ITU atendidos no

CECOM

2009-2010 2010-2011 2011-2012 2012-2013 valor de p





Na análise estatística da Tabela 21 foram encontradas variações com valor de p significativo entre as


2009-2010 2010-2011 2011-2012 2012-2013

% Ñ R 42,8 85,7 50,0 75,0 0,2292 0,4188

% R 14,3 0,0 35,7 25,0 0,3483 0,2801

% M 42,9 14,3 14,3 0,0 0,0814 0,0183

42

taxas de resistência bacteriana dos isolados de K. pneumoniae. Foi encontrado valor de p = 0,0149

configurando aumento importante das taxas de resistência bacteriana dentre os anos de 2009 e 2013. Para os

demais patógenos não foram encontrados valores de significativo. Este dado aponta a manutenção dos

percentuais da E.coli e da K. pneumoniae, sem variações expressivas.


1) Escherichia coli:

A E. coli foi o agente etiológico que apresentou o maior número de resultados com significância

estatística para as variações das taxas de resistência bacteriana. A Tabela 22 demonstra as taxas de

resistência bacteriana da E. coli nos 4 anos estudados referente aos dados do CECOM.

44

Portanto os resultados em relação à resistência bacteriana demonstram para Escherichia coli variações

significantes para as seguintes classes:

Sulfonamidas: apresentaram queda constante dos percentuais de resistência bacteriana com valor

estatístico significativo (p= 0,0470) dentre o período estudado. Este dado mostra uma tendência linear

decrescente destes índices (p= 0,0086);

Beta - lactâmicos: a classe em geral apresentou queda importante dos índices de resistência bacteriana

(p= 0,0001) além de apresentar tendência linear decrescente destes índices (p= 0,0001). Sendo a

cefazolina o único antimicrobiano com resultado significativo de queda dos índices (p= 0,0010) e

tendência linear decrescente (p= 0,0072);

A classe das fluorquinolonas apresentou percentuais de resistência com tendência linear decrescente

(p =0,0492)


A Tabela 23 demonstra as taxas de resistência bacteriana da Klebsiella pneumoniae nos 4 anos

estudados referente aos dados do CECOM.

46

Ao analisarmos o comportamento isolado de cada agente antimicrobiano, apenas a classe dos

nitrofuranos apresentou aumento das taxas de resistência (p= 0,0349) e tendência linear crescente (p=

0,0053).

3) Proteus mirabilis:

A Tabela 24 demonstra as taxas de resistência bacteriana do Proteus mirabilis nos 4 anos

estudados referente aos dados do CECOM.

48

5. Discussão

Na primeira parte do estudo foi feita análise do perfil epidemiológico dos casos com hipótese-

diagnóstica de ITU atendidos no PS-UER HC/UNICAMP e a análise das prescrições médicas para estes casos.

Tais dados nos evidenciaram que a ITU foi a doença mais frequente dentre todas as doenças do trato urinário

corroborando com estudos que relatam a ITU como uma das condições mais frequentes nos serviços de saúde

e a mais frequente infecção adquirida em comunidade por bactérias Gram-negativas (12, 45).

Ficou constatada a forte prevalência das ITUs no sexo feminino conforme já descrito por Lo et al. (19)

que observou em seu estudo prevalência do sexo feminino em mais de 70,0% dos casos de ITU. A prevalência

em mulheres jovens é 30 vezes maior do que em homens jovens e esta proporção diminui com o avançar da

idade (1,12,19, 46, 47).

A Escherichia coli foi o agente etiológico isolado com mais frequência nos exames de urocultura de

pacientes com hipótese-diagnóstica de ITU. Este dado está de acordo com a literatura que descreve

prevalência absoluta da E. coli frente aos outros micro-organismos isolados, sendo o mais frequente

uropatógeno isolado em ITU em todo o mundo (1,14, 21, 46).

O agente causador etiológico mais frequente em ITU não complicada adquirida em comunidade,

independente da faixa etária é a E. coli (75,0 a 95,0%) e em segundo lugar outras enterobacteriaceae

(Klebisiella ssp, Proteus ssp. e Enterobacter spp) (1,18, 19, 21). Em nosso trabalho observamos este mesmo

padrão de frequência, sendo a E. coli o patógeno mais frequente nos exames de urocultura, seguido pela

Klebsiella pneumoniae e Proteus mirabilis.

Sendo assim, mesmo com a informação sobre a predominância da E. coli em ITU comunitária, na

escolha do tratamento antimicrobiano empírico deve-se levar em consideração a prevalência significativa de

outros agentes diferentes de E.coli, além de considerar a multirresistência deste uropatógeno (19).

Com relação às prescrições médicas para o tratamento de ITUs do PS-UER HC/UNICAMP,

observamos que a classe das fluorquinolonas aparece como tratamento de primeira linha na grande maioria

das prescrições. Este dado também foi descrito por Kim et al. (48) o qual relata em seu estudo o aumento de

aproximadamente dois terços da prescrição de ciprofloxacino enquanto a prescrição de qualquer outro

antimicrobiano não apresentou variação significativa.

49

É sabido que fluorquinolonas possuem excelente atividade e permitem o tratamento seguro de

infecções em doses únicas diárias, o que aumenta a adesão e a tolerabilidade dessas drogas (12, 48). O

ciprofloxacino em específico, é uma fluorquinolona potente e com excelente atividade contra bactérias Gram-

netativas comumente associadas às UTIs e com comprovação de eficácia clínica e por estas razões, emergiu

como uma importante alternativa para o tratamento de ITUs em substituição ao sulfametoxazol-trimetoprim (49).

Porém, o uso irrestrito dessa classe tem ocasionado um aumento importante na incidência de resistência

bacteriana (12,48). Estudo de 2014 relata taxa de resistência da E. coli com relação às fluorquinolonas

chegando a 30,0% na Korea, o que requer outras opções de tratamento para ITU de origem comunitária (50).

Esta é uma situação bastante diferente da descrita em 2002 por Karlowsky et al. na qual a taxa de sensibilidade

da E.coli com relação ao ciprofloxacino era 96,4% em nos Estados Unidos da América (51). É claramente

sabido que padrão de resistência antimicrobiana dos uropatógenos pode variar expressivamente de um local

para outro, porém, mesmo considerando as variações locais e outras particularidades que diferenciam os dois

estudos, é importante sublinharmos a considerável queda de sensibilidade da E.coli em relação ao

ciprofloxacino no período de 12 anos, passando de 96,4% para 70,0% em 12 anos.

O protocolo utilizado como guia neste trabalho (21) apresenta a classe das fluorquinolonas como

tratamento de segunda escolha, devendo ser utilizada somente em casos de ITU complicada, com agravos

importantes (21). Desta forma, os tratamentos de primeira escolha para casos de ITU seriam: a nitrofurantoína,

a fosfomicina e o sulfametoxazol – trimetoprim (21,48,52). O Protocolo da Associação Americana de Doenças

Infecciosas recomenda a seguinte conduta como tratamento de primeira linha para ITU não complicadas:

Nitrofurantoína: 100mg duas vezes por dia, por cinco dias;

Sulfametoxazol-trimetoprim: 160/800mg duas vezes por dia, por três dias

Fosfomicina: 3 mg em dose única (48).

A nitrofurantoína é um antimicrobiano considerado antigo visto que foi introduzido no mercado em 1953

e há anos vem sendo muito utilizado no tratamento de ITU não complicadas (48). No entanto, nesta era de

grande crescimento das taxas de resistência bacteriana, a nitrofurantoína passou a reassumir um papel

importante no tratamento de ITU não complicadas. O seu uso é limitado apenas devido a sua nefrotoxicidade

(50). A presente causuística observou tendência linear crescente nas taxas de resistência da E. coli com

relação a nitrofurantoína porém ainda muito abaixo dos percentuais de resistência dos demais antimicrobianos,

50

reforçando então a sua prioridade como escolha terapêutica para ITU para casos de não-complicadas.

A fosfomicina apesar de também ser utilizada há muitos anos, permanece com baixa taxa de resistência

da E. coli (apenas 1%) (48). Em nosso estudo, a prescrição de fosfomicina assumiu um valor praticamente

nulo, não chegando a apresentar um percentual significativo.

Com relação ao sulfametozaxol-trimetoprim, cabe ressaltar que este antimicrobiano foi utilizado com

muito sucessso no tratamento de ITU de origem comunitária, e ainda é considerada uma boa opção desde que

não haja evidências de resistência bacteriana superiores a 20%. Em áreas com alta incidência de resistência e

em situações que predizem essa possibilidade, ela deixa de ser uma boa opção ou pelo menos, deve ser

utilizada com cautela (12, 50, 51). Essa condição foi observada em nosso estudo, o qual apontou evidências de

resistência bacteriana superiores a 20% para os três agentes etiológicos estudados. Acertivamente, a

prescrição de sulfametozaxol-trimetoprim representou apenas 1,2% dos casos das precrisões de

antimicrobianos para ITU não-complicada.

Sendo assim, fica clara a grande disparidade entre as condutas preconizadas em protocolos clínicos

para ITU e prática clínica observada no serviço de saúde oferecido pelo PS-UER HC/UNICAMP.

O grande desafio no tratamento do paciente com suspeita de ITU é o fato de que os resultados da

urocultura e antibiograma costumam demorar de dois a quatro dias para ficarem prontos; portanto,

rotineiramente a decisão da terapia antimicrobiana inicial costuma ser empírica (19). Por outro lado, em muitos

serviços de saúde a urocultura com antibiograma é indicada para todos os casos com suspeita de resistência

bacteriana e/ou em casos de ITU com outras complicações (21). Em seu estudo, Garcia- Tello et al. (50)

comprovou que apenas 33% dos casos o tratamento empírico foi adequado. Desta forma, tendo em vista o

elevado percentual de resistência bacteriana, conclui-se que a prática do tratamento empírico antimicrobiano é

controversa e o seu emprego deve ser bem criterioso.

Dados de nossa casuística demonstram que estão sendo prescritos tratamentos empíricos de amplo

espectro para tratar infecções não-complicadas, favorecendo a seleção de cepas resistentes e a propagação

contínua da resistência bacteriana. A importância da urocultura cresce nos casos de diagnóstico duvidoso e nas

situações de pouca resposta ao tratamento instituído, visto que o teste de sensibilidade microbiana permite

selecionar o antimicrobiano específico para tal situação (12).

51

Além disso, a frequência de uropatógenos é variável e com preocupante tendência à recomendação de

esquemas antimicrobianos empíricos de amplo espectro. Resulta por ser fundamental indivudualizar o

tratamento de escolha para cada caso baseado em um conhecimento do padrões de sensibilidade locais (52).

O conhecimento do padrão local de resistência bacteriana é de fundamental importância na orientação da

escolha adequada dos antimicrobianos empíricos para o tratamento dos pacientes com ITU. No Brasil ainda

são escassos os estudos que investigam a evolução temporal de resistência antimicrobiana dos uropatógenos

em pacientes adultos na comunidade (19,22).

O melhor esquema de terapia antimicrobiana empírica para ITU é assunto em muitos debates (19). Este

estudo não tem por objetivo concluir qual seria a melhor opção de tratamento antimicrobiano empírico para ITU,

mas sim chamar a atenção para uma realidade em que foram observados pontos de melhoria na conduta

médica para ITU no PS-UER HC/UNICAMP que influem diretamente, de forma negativa, na questão da

resistência bacteriana e na saúde pública como um todo. Usar antibioticoterapia apropriadamente é a única

justificativa para submeter o paciente ao risco de efeitos adversos e a população ao risco de aumentada

resistência (51).

Foi contabilizado um baixo percentual de solicitações de uroculturas para os casos com hipótese-

diagnóstica de ITU não-complicadas. Além disso, nos casos com hipótese-diagnóstica de ITUs complicadas

como a pielonefrite e a septicemia de foco urinário, para as quais o percentual de solicitações de urocultura

deveriam ser de 100,0%, (21) o número atinge apenas um terço dos casos.

O número pequeno de solicitações de urocultura demostra que tratamento empírico é empregado

frequentemente e, na maioria das vezes, erroneamente no tratamento das doenças do trato urinário. É

necessário reverter a tendência crescente de prescrições médicas tratando processos inflamatórios com

antimicrobianos e utilizando antimicrobianos de amplo espectro desnecessariamente. Antimicrobianos devem

ser utilizados quando forem absolutamente indicados, e com tempo correto de tratamento e dosagem (53).

Estes números argumentam a favor da elaboração de um protocolo clínico do HC/UNICAMP para a

padronização da conduta médica para as doenças do trato urinário. O desenvolvimento de protocolos

terapêuticos para infecções prevalentes é uma das medidas que podem contribuir para a contenção da

resistência bacteriana (53). Há um grande desafio pela frente no qual se fazem necessários estudos

apronfundados voltados para o entendimento do comportamento das bactérias e seus mecanismos de

52

resistência, além de estudos que identifiquem tendências locais e temporais no consumo de antimicrobianos e a

sua correlação com a resistência bacteriana. Uma visão ampla de todos os fatores que exercem influência

sobre a resistência bacteriana tornará mais viável a elaboração de medidas de contenção (53).

A segunda parte do estudo analisou o perfil de resistência de bactérias Gram-negativas relacionado às

ITUs de origem comunitária no PS-UER HC/UNICAMP, CAISM e CECOM. Cada um destes locais atende a

populações com características distintas entre si, podendo então ser observadas variações com relação aos

dados epidemiológicos e aos percentuais de resistência bacteriana.

O padrão de resistência antimicrobiana dos uropatógenos pode variar expressivamente com o local de

estudo. Apesar das prevalências dos diferentes agentes de ITUs permanecerem semelhantes em diferentes

regiões, algumas variações podem ocorrer especialmente no que diz respeito ao padrão de sensibilidade dos

antimicrobianos desses agentes, isso tem estrita relação com o histórico de utilização de antimicrobianos de

cada população e região (1, 22).

Com relação à faixa etária, a idade média dos casos de ITU no PS-UER HC/UNICAMP e CAISM foi de

40 anos. Ressalva para a população do CECOM que apresentou idade média menor por se tratar de uma

população prevalentemente estudantil, o que levou a um pequeno desvio da média de idade.

Em um segundo momento, foi realizada classificação considerando o nível de resistência bacteriana

dos isolados analisados. As amostras do PS-UER HC/UNICAMP positivas para E.coli apresentaram queda

com valor de p significativo das amostras “resistentes” e tendência linear decrescente dos índices. Observamos

que a queda no percentual de “resistentes” refletiu em proporcional aumento no percentual de amostras“

multirresistentes” porém, sem valor de p significativo que comprove tal afirmação. Os altos índices de

resistência e multirresistência da E.coli podem ser explicados pela sua notável capacidade de recombinação

através da conjugação de plasmídeos ocasionando modificações no material genético da bactéria receptora.

Essa forma de recombinação é a que leva ao surgimento de linhagens de bactérias resistentes à ação de vários

tipos de antimicrobianos (20). A superexpressão de bombas de efluxo é outro fator que possui uma correlação

significativa com a resistência bacteriana que contribui para a manutenção e propagação da multirresistência da

E.coli aos antimicrobianos utilizados para ITU como, por exemplo, as fluorquinolonas (54). As ITUs são

usualmente causadas por determinadas cepas de E. coli nomeadas como E.coli uropatogénica, a qual possui

fatores de virulência que as permitem invadir e prejudicar o hospedeiro. O aumento da resistência aos

53

antimicrobianos pode ser devido à aquisição de resistência pelos micro-organismos previamente susceptíveis

e/ou pela expansão e disseminação de clones de resistência (55).

Ainda com relação à classificação do nível de resistência bacteriana dos isolados analisados,

observamos que houve variações com valor de p significativo dentre as amostras do CECOM com relação a K.

pneumoniae que apresentou queda dos “ não resistentes”, além de aumento também significativo das amostras

“multirresistentes“ o que traduz preocupante queda da sensibilidade deste patógeno. Observamos com relação

a E.coli, o aumento das amostras “resistentes” e queda das amostras “multirresistentes”. Ao passo que a queda

das amostras “multirresistentes” com tendência linear decrescente é vista de forma positiva, o aumento das

amostras “resistentes” sugere um não controle da resistência bacteriana com relação aos patógenos mais

frequentes em ITU.

Referente às taxas de resistência bacteriana antes e após a implantação da RDC nº 44/2010, a análise

estatística dos dados do PS-UER HC/UNICAMP não apontou diferenças significantes entre a variação dos

percentuais entre os anos de 2009 e 2013 para os agentes etiológicos E. coli e P. mirabilis, além de não

apontar uma tendência que descreva o comportamento destes índices. Dados como estes demonstram que a

taxa de resistência bacteriana destes dois agentes etiológicos vem mantendo uma linearidade, sem quedas,

mas também sem avanços significativos. Estudo de 2011 apresentou resultados similares com relação ao

comportamento da E. coli, demonstrando variações muito pequenas das taxas de resistência deste

uropatógeno no período de cinco anos, mantendo o percentual de resistência bacteriana para alguns

antimicrobianos (46).

Em contrapartida, a K. pneumoniae apresentou valor de p significante na análise geral entre os anos de

2009 e 2013 quando observado aumento das taxas de resistência e tendência linear crescente. O aumento da

resistência desta bactéria frente a alguns antimicrobianos é uma situação que já se tem observado em outros

estudos realizados (46).

Ao analisarmos o comportamento isolado de cada agente etiológico no PS-UER HC/UNICAMP,

constatamos que a E.coli apresentou aumento do percentual de resistência bacteriana com valor de p

significativo, inclusive com tendência linear crescente para três das cinco classes de antimicrobianos analisadas

(aminoglicosídeos, nitrofurano e beta-lactâmicos). O perfil de resistência no último período estudado (2012-

2013) demostra que a E.coli apresentou taxas elevadas de resistência (>20%) à ampicilina e a cefazolina. Estes

54

dados corroboram com outros estudos similares realizados (1,46).

Destacamos as fluorquinolonas, em especial o ciprofloxacino, o qual apresentou queda com valor de p

significativo em seu percentual de resistência bacteriana dentre 2009 e 2013 inclusive, com tendência linear

decrescente, o que aponta para uma diminuição progressiva dos índices de resistência bacteriana da E.coli

com relação às fluorquinolonas nos anos estudados. Este achado da presente casuística se difere do que a

literatura científica apresenta como padrão de comportamento. Lo et al. descreve em seu estudo o

ciprofloxacino com tendência linear crescente da taxa de resistência bacteriana com relação a E.coli, com um

crescimento anual de 3,3% (p=0,07) (18).

Estudo de 2013 realizado na Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo realizou análise do

consumo de antimicrobianos sistêmicos orais no Estado de São Paulo descrevendo o consumo extra- hospitalar

de antimicrobianos. Entre os resultados obtidos foi observada queda de 7,0% do consumo geral na venda de

antimicrobianos comparando os anos de 2012 a 2010 (período após implantação da RDC nº 44/2010). As

quedas mais expressivas estão justamente relacionadas aos antimicrobianos até então, mais comumente

comercializados sem controle efetivo, são eles: azitromicina (queda de 36,0%), norfloxacino (queda de 28,0%),

cotrimoxazol (queda de 26,0%) e amoxacilina (queda de 21,0%). Entre as classes de antimicrobianos mais

vendidos estão em 1º lugar os beta-lactâmicos (penicilinas e cefalosporinas), em 2º lugar a sulfonamidas e em

3º lugar as fluorquinolonas (56).

Observa-se então queda expressiva nas vendas de fluorquinolonas sustentada pela RDC nº 44/2010,

além de queda bastante significativa na taxa de resistência bacteriana da E.coli relacionada à classe das

fluorquinolonas. Esta relação pode ser explicada pelo fato de que, uma vez interrompido o contato da bactéria

com o agente seletor de resistência, os mecanismos genéticos do micro-organismo deixam de replicar tais

genes de resistência que se tornam menos requeridos pela célula bacteriana e seu metabolismo (57).

Tais resultados são positivos, porém representativos de uma realidade regional, visto que se referem

aos dados do Estado de São Paulo. Já em âmbito mundial, estudo publicado em 2014 analisou a venda de 16

grupos de antimicrobianos em 71 países entre 2000 e 2010. Os dados apontam aumento de 36,0% no consumo

geral de antimicrobianos em todo mundo, sendo o grupo econômico de países formado por Brasil, Rússia,

Índia, China e África do Sul (BRICS) responsável por 76,0% deste aumento (58).

Dando sequência à análise comportamental de cada agente etiológico no PS-UER HC/UNICAMP,

55

temos que a K. pneumoniae apresentou avanço significativo dos percentuais de resistência inclusive com

tendência linear apontando para um aumento progressivo destes percentuais para a classe dos beta-

lactâmicos. A exemplo disso, estudo de Rodrigues & Barroso demonstra que a K. pneumoniae aumentou a sua

capacidade de resistência a amoxicilina de 0,0% para 75,0% em apenas 2 anos. Este perfil de comportamento

pode ser explicado devido a frequência de mecanismos de resistência enzimática (betalactamases) já

atualmente identificados em isolados de K. pneumoniae. São quatro as betalactamases de interesse clínico

que apresentam espectro de ação distinto sobre os fármacos betalactâmicos: betalactamase de espectro

estendido (ESBL), Klebsiella pneumoniaecarbapenemase (KPC), metalobetalactamase (MBL) e betalactamase

classe C (AmpC)(46,59).

Dentre as amostras do CAISM constatamos que a E.coli apresentou queda constante dos percentuais

de resistência bacteriana para a classe dos beta-lactâmicos com valor estatístico significativo e tendência linear

decrescente. Este resultado vai de encontro ao observado nos dados do PS-UER HC/UNICAMP e demais nos

estudos consultados, nos quais as taxas de resistência bacteriana apresentaram tendência linear crescente ao

longo dos anos (1,55). Este dado demostra que o perfil de sensibilidade e o comportamento das bactérias pode

variar mesmo dentro de uma mesma localidade, porém com populações distintas. Como já descrito

anteriormente, o CAISM atende somente mulheres (muitas delas gestantes) e por este motivo o perfil de

sensibilidade desta população apresenta características distintas do PS-UER HC/UNICAMP onde a população

não é homogênea (22).

Com relação às amostras de E.coli do CECOM, observamos que as sulfonamidas e os beta-lactâmicos

apresentaram queda com valor estatístico significante dos percentuais de resistência e tendência decrescente

entre 2009 e 2013. Ainda referente aos dados do CECOM observou-se aumento significativo do percentual de

resistência da K. pneumoniae com relação ao nitrofurano, apresentando também tendência linear crescente. A

prevalência de resistência da Klebsiella pneumoniae ficou acima dos valores relatados em outros estudos (1).

O Brasil deu um importante passo ao regulamentar em definitivo a venda de antimicrobianos por meio

da RDC nº 44/2010 e os resultados desta ação estão sendo mensurados de forma positiva. Porém, para haver

impacto realmente significante, se faz necessária uma fiscalização mais intensa e maior conscientização da

população e dos profissionais de saúde para de fato restringir o acesso aos antimicrobianos apenas para os

casos em que não há outra escolha terapêutica. (60).

56

6. Conclusão

Os dados epidemiológicos obtidos no trabalho confirmam a epidemiologia de ITU não- complicada

descrita em literatura. O tratamento antimicrobiano e solicitação de urocultura para casos de ITU não-

complicada ainda não são padronizados no PS-UER do HC/UNICAMP e a conduta médica fica a critério do

profissional responsável pela triagem, sublinhando assim, a clara necessidade de elaboração e implantação de

um protocolo clínico direcionado às ITUs no HC/UNICAMP.

Com relação ao impacto da RDC nº 44/2010 no perfil de resistência de bactérias Gram-negativas

relacionadas as ITUs comunitárias, em um panorama geral não foi encontrada variação significativa no padrão

de resistência dos agentes etiológicos entre os anos de 2009 e 2013. A prevalência de resistência aos

diferentes antimicrobianos permaneceu dentro da mesma faixa percentual. Salvo dado referente à taxa de

resistência bacteriana da Escherichia coli com relação à classe das fluorquinolonas, a qual demonstrou ao

longo dos anos estudados queda estatística significativa com tendência linear descrescente. Conclui-se desta

forma que, a Escherichia coli (uropatógeno predominante em ITU) apresentou queda de seu percentual de

resistência bacteriana em relação à classe de antimicrobianos mais prescita para este tipo de infecção

(fluorquinolonas) em um comparativo entre os anos de 2009 e 2013, demostrando o antes e depois da

implantação da RDC nº44/2010.

Estudos ainda se fazem necessários no intuito de acompanhar e monitorar as taxas de resistência

bacteriana nos próximos anos para que, de fato, seja possível verificar a real influência da RDC nº 44/2010

sobre os percentuais de resistência bacteriana.

57

7. Referências

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8. Anexos

ANEXO 1 – Tabela com definição de critérios de classificação de resistência em enterobactérias 27

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Continuação Anexo 1

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