Leucodistrofia metacromática

Disciplina de Genética IIDisciplina de Genética II

Rhycktielle G. F. CarneiroRhycktielle G. F. Carneiro

““O que pode ser pior que saber que um filho que apresentava O que pode ser pior que saber que um filho que apresentava desenvolvimento normal está morrendo?Saber que antes de morrer ele vai de desenvolvimento normal está morrendo?Saber que antes de morrer ele vai de parar de andar,falar,engolir,ouvir,enxergar e precisará de aparelhos para parar de andar,falar,engolir,ouvir,enxergar e precisará de aparelhos para respirar?E pior que isso é saber que até o momento não existe tratamento. respirar?E pior que isso é saber que até o momento não existe tratamento. Pior ainda, existe poucas pesquisas voltadas para a cura desta doença...”Pior ainda, existe poucas pesquisas voltadas para a cura desta doença...”

Histórico• 1910 Alzheimer – “demência infantil”• 1925 Scholz – agrupou demências por idade• 1933 Greenfield – doenças degenerativas

desmielinizantes• 1955 Hirch & Peiffer - grânulos metacromáticos• 1963 Austin – acúmulo de sulfatídios, mencionou a

arilsulfatase A• 1975 Caracterizadas as 3 formas da doença • 1989 Stein – localizou gene responsável pela

codificação da enzima

Leucodistrofia Metacromática• Leucodistrofia- “leuko”, que significa branco; “trophy”,

que significa crescimento; e “dys”, que significa doente. “Doença que afeta o crescimento da bainha de mielina”.

• Metacromática- Material lipídico intracelular acumulado é corado de marrom ou dourado pelo azul de toluidina

Genética• Doença autossômica recessiva

• Erros Inatos do Metabolismo

• Incidência - 1:40.000 ( infantil tardia)

• Deficiência da enzima arilsulfatase A

• Gene da arilsulfatase – braço longo do cromossomo 22

(posição 22q13-31)

• Pode ocorrer também por deficiência da proteína ativadora

SAP 1

Patogênese• Não degradação de lipídios

• Acúmulo de sulfatídeos dentro de lisossomos da substância branca do SNC – destruição rápida e progressiva do sistema nervoso

• 3 formas clínicas – infantil (início dos sintomas até os 4 anos), juvenil (entre 4 e 12 anos), adulta (na puberdade)

Manifestações clínicas• Início dos sintomas em qualquer idade – infantil sendo a

mais comum

• Evolui com perda progressiva da força muscular generalizada (perda da capacidade de andar, sentar, controle de tronco e cabeça, mobilidade de membros inferiores e superiores e capacidade de respirar sem auxílio de aparelhos) linguagem, deglutição, audição e visão

Manifestações clínicas

Forma infantil• Hipotonia progressiva e fraqueza muscular • Distúrbio de marcha, com eventual perda de

deambulação• Disartria e afasia com deterioração da fala • Regressão mental • Eventual perda de todo e qualquer contato significativo

com o ambiente • Incontinência urinária com infecções do trato urinário • Nistagmo , coloração acinzentada da mácula, cegueira

Manifestações clínicasForma juvenil• Maioria dos casos- distúrbios da marcha antecedem a

deterioração cognitiva-comportamental• Ataxia com distúrbios de marcha • Hipertonia progressiva com tremor, alterações posturais, diminuição dos reflexos profundos do tendão • Fala arrastada, com deterioração da fala • Comportamento anormal , dificuldade em seguir direções ,

dificuldades emocionais , deterioração mental • Incontinência urinária • Cegueira

Manifestações clínicas

Forma adulta• Mudanças de personalidade - ansioso, apático, confuso, psicose

emocionalmente instável • Performance ou mau desempenho escolar ou de trabalho,

diminuição do alerta mental, discriminação visual-espacial defeituoso, pensamento desorganizado, memória pobre, alcoolismo, despersonalização

• Aumento do tônus muscular - espasticidade dos membros, aumento reflexos profundos do tendão

• Movimentos distônicos • Neuropatia periférica • Nistagmo horizontal ,cegueira • Incontinência urinária

Diagnóstico1) Inespecífico:• Quadro clínico (perda das capacidades intelectuais,

cognitivas e motoras adquiridas)

• RNM (áreas disseminadas de desmielinização )

• Eletroneuromiografia (velocidade de condução nervosa diminuída, confirmando a neuropatia periférica)

• Exame de líquor (hiperproteinorraquia)

Diagnóstico1) Específicos:

• Dosagem da enzima arilsulfatase A em leucócitos obtidos do sangue periférico

• Presença de sulfatídios em excesso na urina também deve ser confirmada quando possível

Diagnóstico• “Pseudodeficiência”

• Sem deficiência de arilsulfatase A e sim do cofator- casos raros

• Recomendado investigação em centro especializado – detecção de portadores

• Diagnóstico pré-natal - pesquisa da atividade enzimática ou das mutações em vilosidades coriônicas ou células do líquido amniótico

Tratamento

• Não existe tratamento

• Pode se tentar o transplante de medula óssea ou células tronco em casos sem sinais neurológicos manifestados

TratamentoAtendimento multidisciplinar:

• Geneticista• Pediatra• Neurologista• Fisioterapeuta• Fonoaudióloga• Terapia ocupacional• Nutricionista

Prognóstico • Infantil - morte na primeira década (2-4 anos após o

diagnóstico)

• Juvenil - morte na segunda década (4-6 anos após o diagnóstico)

• Adulta - morte na terceira década (5-10 anos após o

diagnóstico)

Genética

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Referências Bibliográficas• www.mldfoundation.org/research.html

• www.caringbridge.org/visit/brendanwagner

• www.caringbridge.org/visit/cormacmurray

• www.caringbridge.org/visit/lagannobis/mystory

• www.scielo.scielo.br/scielo.php?pid=S1676-

244420007000300005&script=sci_arttext

• www.pelavida.org.br/int.asp?url=ldm.asp

• www.mldfoundation.org/krivit.html

• www.pedbase.org/m/metachromatic-leukodystrophy/