(LIEBERMAN; TASMAN)Cap.01 Manual de Medicamentos Psiquiátricos

1Medicamentos Antipsicóticos

É notória a rápida expansão das informações sobre medicamentosantipsicóticos e sobre a evolução no tratamento da psicose. Osmais novos antipsicóticos de segunda geração, seguindo o mesmocaminho da clozapina, representam os primeiros avanços signifi-cativos no tratamento farmacológico da esquizofrenia e dos trans-tornos psicóticos relacionados, uma vez que esses antipsicóticostornaram-se os agentes de primeira escolha para a terapia aguda ede manutenção dessas doenças.

É crescente a evidência de que tais medicamentos oferecemvantagens sobre os neurolépticos convencionais, que incluem me-nos sintomas extrapiramidais, menor risco de discinesia tardia,redução da deficiência cognitiva e possível melhora dos sintomasnegativos. O sucesso do tratamento tem contribuído para o au-mento do uso desses novos agentes antipsicóticos, bem como per-mitido aos psiquiatras expandirem as expectativas clínicas. Ade-mais, esses fármacos de segunda geração estão cada vez mais sendousados em várias outras condições além da esquizofrenia, comoaconteceu com os antipsicóticos convencionais.

FARMACOLOGIA

Os agentes antipsicóticos de primeira geração são igualmenteeficazes no tratamento dos sintomas psicóticos da esquizofre-nia, embora variem quanto à potência e à propensão de induzirdiversos efeitos colaterais. Todos possuem alta afinidade pelosreceptores D2 de dopamina. Além disso, causam sintomas ex-trapiramidais (SEPs), incluindo parkinsonismo, distonia e aca-tisia, estando associados ao risco substancial de discinesia tar-dia (DT) e ao aumento da concentração de prolactina sérica nafaixa de dosagem clínica usual. Tradicionalmente, os agentes

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de primeira geração são classificados em três grupos: fenotiazi-nas, butirofenonas (p. ex., haloperidol) e outros (p. ex., tiotixe-na, molindona e loxapina) com base em sua estrutura.

Por sua vez, os fármacos antipsicóticos de segunda geração ca-racterizam-se pelos seguintes critérios:

• Nenhum ou poucos SEPs; redução significativa da probabi-lidade de discinesia tardia, quando comparados com os anti-psicóticos de primeira geração

• Espectro expandido de eficácia terapêutica• Menor elevação da prolactina

Existe maior continuum dos efeitos típicos e atípicos nos medi-camentos atípicos do que nos vários grupos dicotômicos.

Química

Os medicamentos antipsicóticos ligam-se a numerosos subti-pos de receptores de neurotransmissores, incluindo os de dopa-mina, noradrenalina, adrenalina, serotonina e histamina. Agemantagonizando os ligantes endógenos para esses receptores.Ambos os efeitos, terapêutico e colateral extrapiramidal, po-dem ser atribuídos ao antagonismo da dopamina nos recepto-res D2, agindo em outros neurorreceptores associados a váriosoutros efeitos colaterais.

Os antipsicóticos típicos são descritos como de alta potência(p. ex., haloperidol), baixa potência (p. ex., clorpromazina) e mé-dia potência (p. ex., loxapina), conforme seus graus de afinidadeaos receptores D2 e sua faixa de dosagem terapêutica. São caracte-rísticas dos antipsicóticos atípicos sua genérica menor afinidadepelos receptores D2 e sua relativa maior afinidade pelos receptoresde serotonina (5-hidroxitriptamina) do tipo 5-HT2A em particu-lar, mas também aos receptores noradrenérgicos (α1 e α2), pelosreceptores da acetilcolina muscarínicos e da histamina e por ou-tros subtipos de receptores dopaminérgicos (DA). Atualmente, oaripiprazol é o único antipsicótico que age como agonista parcialnos receptores D2 e 5HT1A, bem como antagonista nos receptores5-HT2A e D2, e essas propriedades são consideradas responsáveispor seus efeitos terapêuticos. Não há atividade significativa nosreceptores muscarínicos; existe modesta afinidade pelos receptoresα1-adrenérgico e H1 de histamina.

Manual de Medicamentos Psiquiátricos 21

Mecanismo de Ação

Geralmente as ações terapêuticas dos antipsicóticos são atribuídasao antagonismo dos receptores DA, especialmente o subtipo D2.Os antipsicóticos atípicos, com sua baixa afinidade pelo receptorD2 e amplo espectro de propriedades farmacológicas, também an-tagonizam os receptores 5-HT2A, possibilitando vantagens tera-pêuticas e um melhor perfil de efeitos colaterais motores. Até omomento, não está claro que efeitos clínicos o antagonismo no 5-HT2A confere, além de mitigar o efeito adverso do antagonismoD2 estriatal e a propensão para causar SEPs. A baixa probabilidadede SEPs do aripiprazol está, pelo menos em parte, relacionada asua atividade agonista parcial do receptor D2. Sua atividade anta-gonista D2 é bastante comparável àquela do haloperidol e da clor-promazina, mas possui claramente menor atividade cataleptogê-nica. Além disso, o tratamento crônico com aripiprazol está as-sociado ao aumento da regulação dos receptores D2 estriatais, quan-do comparado com o haloperidol.

O que está determinado é que, como conseqüência do seu per-fil farmacológico diferente, os fármacos atípicos possuem maiorseparação das curvas dose-resposta da ação antipsicótica terapêuti-ca e dos efeitos colaterais extrapiramidais.

Farmacocinética

Os agentes antipsicóticos são rapidamente absorvidos a partir do tra-to gastrintestinal e submetem-se ao extenso metabolismo de primeirapassagem. São altamente lipofílicos, o que resulta em imediato trans-porte através da barreira hematencefálica. Os antipsicóticos são meta-bolizados pelo sistema enzimático citocromo P450. Os sistemas iso-enzimáticos predominantemente envolvidos são: CYP2D6, CYP1A2,CYP3A4 e CYP2C19, e os medicamentos que inibem ou competemcom esses substratos podem aumentar os níveis sangüíneos do antipsi-cótico. Depois de várias etapas do metabolismo, os medicamentosantipsicóticos e seus metabólitos são glucoronizados no fígado e ex-cretados pelos rins, na urina ou nas fezes.

A média da meia-vida plasmática dos antipsicóticos comouma família é de aproximadamente 20 a 24 horas, possibilitan-do uma única dose diária. O aripiprazol e seu metabólito ativodeidro-aripiprazol possuem excepcionalmente meias-vidas lon-

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gas, de 75 e 94 horas respectivamente, e as concentrações tera-pêuticas são obtidas após 14 dias. Alguns medicamentos apre-sentam meias-vidas curtas (p. ex., quetiapina: 6 a 12 horas; zi-prasidona: 4 a 10 horas), o que sugere a administração duasvezes ao dia. Entretanto, com dosagens repetidas, os efeitos far-macodinâmicos podem prolongar-se além do período sugeridopelos parâmetros farmacocinéticos, permitindo a consolidaçãoda dosagem em uma vez ao dia.

Dentre os antipsicóticos de segunda geração, a olanzapina (5 a10 mg na dosagem inicial) e a ziprasidona (10 a 20 mg na dosageminicial) estão disponíveis na forma parenteral para uso intenso nospacientes agitados, promovendo o início mais rápido da ação e acapacidade de desprezar o extenso metabolismo de primeira passa-gem ao qual esses agentes submetem-se.

Muitos antipsicóticos (três nos Estados Unidos: haloperi-dol, decanoato de flufenazina e risperidona – Risperdal Cons-ta) estão disponíveis em fórmulas injetáveis de ação prolonga-da, para administração intramuscular, o que permite menor flu-tuação no nível plasmático – quando comparadas às fórmulasorais –, evita o metabolismo de primeira passagem, além dediminuir as queixas do paciente.

As dosagens recomendadas para os agentes antipsicóticos desegunda geração são apresentadas na Tabela 1.1.

INDICAÇÕES PARA O USO DOS MEDICAMENTOSANTIPSICÓTICOS

Os agentes antipsicóticos são eficazes no tratamento de quase to-das as condições clínicas e psiquiátricas em que os sintomas psicó-ticos ou agressivos estejam presentes. Atualmente, são empregadosde forma rotineira no controle da psicose e/ou da agitação associa-das a:

• Esquizofrenia e transtorno esquizoafetivo• Mania aguda e episódios mistos do transtorno bipolar• Depressão maior com psicose• Transtorno delirante• Delirium• Demência


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26 Lieberman/Tasman

• Retardo mental• Transtornos do desenvolvimento• Coréia de Huntington• Transtorno de Tourette• Psicoses induzidas por substâncias (psicoestimulantes, fen-

ciclidina, levodopa, esteróides)

O desenvolvimento dos antipsicóticos de segunda geração éum grande avanço clínico no tratamento da esquizofrenia. Atual-mente, esses fármacos são usados no tratamento de primeiralinha da esquizofrenia, sendo cada vez mais empregados tam-bém em outras condições. A baixa incidência de SEPs e DTassociada aos agentes de segunda geração é altamente benéficaem várias condições neuropsiquiátricas.

ESCOLHA DO MEDICAMENTO E INÍCIODO TRATAMENTO

Escolha do Medicamento para o Tratamentoda Esquizofrenia

Ao escolher um agente antipsicótico para o tratamento de um epi-sódio esquizofrênico, o médico deve ser guiado pela história dopaciente. Os seguintes testes devem ser realizados:

• Exame físico completo, incluindo pesagem• Revisão dos sintomas• Exame laboratorial-padrão de sangue, incluindo glicemia de

jejum e perfil lipídico• Contagem completa do sangue• Eletrocardiograma

Uma vez que as causas clínicas ou neurológicas dos sintomastenham sido descartadas, o médico considera as seguintesperguntas:

• Este episódio psicótico é compatível com esquizofrenia?• As síndromes emocionais, como mania e depressão, com

características psicóticas foram descartadas?• Este é o primeiro episódio do paciente?


• Existe história de resposta a tratamento antipsicótico ante-rior?

• Como foi a tolerância ao antipsicótico?• Houve efeitos colaterais significativos?• O paciente já apresentou SEPs ou DT?• O paciente apresenta história de síndrome neuroléptica

maligna?• Que sintomas (positivos ou negativos) são predominantes

no episódio?• Existe história de não-adesão, e, em caso afirmativo, o pa-

ciente experimentou medicamentos de depósito (depot)?• Caso tenha participado de estudos malsucedidos, a dosagem

e a duração foram adequadas?• O paciente satisfaz os critérios de resistência ao tratamento?• O paciente apresenta história de retardo na condução car-

díaca?• O paciente apresenta história de alguma discrasia sangüínea

anterior?• O paciente apresenta as funções hepática e renal normais?• O paciente está clinicamente debilitado?

Início do Tratamento e Titulação de Dosagem

Após responder a essas perguntas, o médico deve escolher um me-dicamento antipsicótico e iniciar o processo de tratamento. O al-goritmo das orientações práticas para esquizofrenia, desenvolvidopela American Psychiatric Association, pode ser de grande utilida-de na escolha do medicamento (Fig. 1.1).

Nas situações emergenciais, a escolha de um agente para o con-trole de agitação, excitação e comportamento violento grave, asso-ciados a psicose, pode ser feita de acordo com os sintomas clíni-cos, as diferenças da eficácia ou os efeitos colaterais dos medi-camentos propostos, ou, mais pragmaticamente, conforme afórmula de um fármaco, considerando o quanto ele afeta a via deadministração, o início e a duração.

Atualmente existe uma quantidade considerável de ensaiosclínicos, realizados em situações emergenciais agudas, com an-tipsicóticos atípicos, que substituem os antipsicóticos de pri-meira geração na qualidade de agentes de primeira escolha,quando o tratamento é iniciado. A olanzapina e a ziprasidona

28 Lieberman/Tasman

FIGURA 1.1 Tratamento Somático da Esquizofrenia. Aplicar também aTabela 1.1 e o seguinte: Grupo de primeiro episódio (G) 2; Ideação oucomportamento suicida persistente – G3; Hostilidade e comportamentoagressivo persistentes – G3; Discinesia tardia – G2, todos os medicamen-tos do Grupo 2 podem não ser equivalentes nas suas probabilidades parareduzida ou nenhuma discinesia tardia, e G3; História de sensibilidadepara efeitos colaterais extrapiramidais – G2, exceto doses mais elevadasde risperidona; História de sensibilidade para elevação da prolactina –G2, exceto risperidona; História de sensibilidade para ganho de peso, hi-perglicemia ou hiperlipidemia – G2, ziprasidona ou aripiprazol; Não-ade-são repetida para tratamento farmacológico – G4 (extraído de PracticeGuidelines for the Treatment of Patients with Bipolar Disorder, 2.ed., Ame-rican Psychiatric Association Practice Guidelines for the Treatment ofPsychiatric Disorders Compendium, Copyright 2004).

Fase Aguda

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Fase Estável oude Manutenção

Grupo 1: Agentes de primeira geraçãoGrupo 2: Risperidona, olanzapina, quetiapina,

ziprasidona, aripiprazolGrupo 3: ClozapinaGrupo 4: Agentes antipsicóticos injetáveis de ação prolongada

Escolha o medicamento combase nas circunstâncias clíni-cas a partir do seguinte (con-sultar Tabs. 1.3 e 1.4

Para efeitos colateraisintoleráveis:Escolha um medicamentodiferente do Grupo 1 ou 2(consultar Tabs. 1.2 e 1.3)

Para sintomas positivos,negativos, cognitivos ouhumorais residuais ouintercorrentes: considerar ummedicamento diferente do Grupo 2ou 3 ou medicamento auxiliaradequado.

Para tratamento sem adesão:considerar um medicamentodiferente do Grupo 4.

Boa resposta semefeitos colaterais

intoleráveis?

Continuar o tratamento com o medicamento da fase aguda. Considerar realização de ECTna manutenção para pacientes que responderam a um curso agudo do ECT e cujos sintomasnão puderam ser controlados apenas com o medicamento da terapia de manutenção.

Para resposta terapêuticainadequada: escolha ummedicamento diferente do Grupo 1,2 ou 3 (consultar Tab. 1.3).


intoleráveis?Para efeitos colaterais intolerá-veis: Escolha um medicamento dife-rente do Grupo 1 ou 2(consultar Tabs. 1.2 e 1.3)


intoleráveis?

Para resposta terapêutica imprópria: es-colha um medicamento diferente do Grupo1, 2 ou 3. Para sintomas psicóticos persis-tentes, a clozapina deve ser ministrada,desde que haja uma forte razão. Conside-rar realização de eletroconvulsoterapia(ECT) para os pacientes com psicose gra-ve persistente, catatonia e/ou ideação oucomportamento suicida, cujos tratamentosanteriores, inclusive com clozapina, não fo-ram bem-sucedidos.

Para efeitos colaterais intolerá-veis: Escolha um medicamento di-ferente do Grupo 1 ou 2(consultar Tabs. 1.2 e 1.3)


estão disponíveis em fórmulas de ação rápida para administra-ção intramuscular; já a risperidona e o aripiprazol são disponi-bilizados em soluções orais; por sua vez, a olanzapina e a rispe-ridona podem ser encontradas também como comprimidos derápida desintegração. Essas várias fórmulas oferecem uma enor-me flexibilidade para o médico no momento de escolher o me-lhor medicamento e a via de administração mais adequada, combase nas considerações clínicas.

O uso da combinação de antipsicóticos orais de segunda gera-ção com benzodiazepínicos é a estratégia medicamentosa mais co-mum nos quadros de emergência psiquiátrica. O ideal é evitar com-binar antipsicóticos; deve-se dar preferência a ensaios seqüenciaismonoterápicos com diferentes antipsicóticos. Em virtude de amaioria dos pacientes esquizofrênicos exigir tratamento de longaduração com antipsicóticos, é imperativo que, além dos objeti-vos em curto prazo de controlar o comportamento alterado ede resolver os sintomas psicóticos, os médicos considerem osperfis de efeitos colaterais de longa duração das opções dispo-níveis para o tratamento, a fim de reduzir o ônus dos efeitoscolaterais de longa duração. A ziprasidona e o aripiprazol po-dem ser indicados especialmente para pacientes que apresen-tam intolerância aos efeitos colaterais, que podem ocorrer comgrande freqüência no caso de medicamentos de segunda gera-ção, como o ganho de peso e as alterações no metabolismo daglicose e dos lipídeos, já que não produzem esses efeitos em grausignificativo.

O médico pode escalonar com segurança a dosagem dos anti-psicóticos de segunda geração, muito mais rapidamente do queem geral se faz em ambiente ambulatorial, para obter as doses-alvotradicionalmente empregadas no tratamento da esquizofrenia. Umavez que o controle do comportamento tenha sido obtido, os ben-zodiazepínicos poderão ser descontinuados, e o paciente deveráser mantido apenas com antipsicóticos atípicos. As recomenda-ções de dosagem para os antipsicóticos de segunda geração estãoresumidas na Tabela 1.2.

As características antiagressivas da clozapina estão demonstra-das nos pacientes psicóticos crônicos; entretanto, o início com clo-zapina é contra-indicado em casos de emergência psiquiátrica de-vido a seus graves e potenciais efeitos colaterais, incluindo convul-sões e agranulocitose.

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Nas raras ocasiões em que o médico eleger o uso de um anti-psicótico de primeira geração nos primeiros dias do tratamento, a“neuroleptização rápida” deverá ser evitada, já que não há evidên-cias de maior eficácia, e o risco de efeitos colaterais é maior comdoses mais elevadas. Se um agente de baixa potência for escolhido,a recomendação é iniciar com uma dose baixa, como clorpromazi-na 50 mg, duas vezes ao dia, e titular lentamente para que as difi-culdades associadas à hipotensão ortostática possam ser reduzidas.Se um agente de alta potência, como haloperidol, for escolhido,recomenda-se também iniciar o processo de medicamento antipar-kinsoniano profilático, como benztropina de 1 mg, duas vezes aodia, para diminuir a incidência de efeitos colaterais do tipo SEPs.A dose inicial do antipsicótico deverá ser titulada para 5 a 10 equi-valentes de haloperidol ou 200 a 400 equivalentes de clorpromazi-na. Hoje, os únicos grupos de pacientes em que os antipsicóticosde primeira geração são claramente preferíveis são aqueles em queos pacientes apresentam uma história de boa resposta a esses agen-tes, com um mínimo de efeitos colaterais.

Depois de iniciar o tratamento e a titulação para uma dose-padrão do antipsicótico, o médico, o paciente e os familiares deve-rão esperar um período para o antipsicótico fazer efeito. Em virtu-de de os pacientes estarem agudamente doentes, é normal que existauma grande tentação e pressão externa para aumentar a dose doantipsicótico, na esperança de que a condição do paciente melho-re mais depressa. Independentemente dessa esperança, existe pou-ca (se alguma) evidência clínica de que a dosagem mais alta deantipsicótico seja de alguma forma vantajosa; na realidade, aumen-tará apenas a probabilidade de efeitos colaterais. Durante esse pe-ríodo difícil, poderá ser necessário adicionar medicamentos seda-tivos, como benzodiazepínicos de ação rápida (p. ex., lorazepan),para ajudar o paciente a manter o controle até que o antipsicóticocomece a funcionar.

Avaliação do Tratamento e Troca do Medicamento

Se o paciente, no seu primeiro episódio, não responder a um en-saio de seis semanas com determinado antipsicótico, o médicodeverá avaliar a possibilidade de não-adesão ao medicamento, aprobabilidade de uma resposta parcial ou a total falta de respostaao tratamento. Se não houver qualquer resposta, recomenda-se mu-

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dar para um segundo antipsicótico de outra família. Caso nenhumdos mais recentes agentes tiver sido a primeira escolha do médico,este será o momento de optar por um deles.

Se o paciente já sofreu descontinuação de algum medicamento,então o novo tratamento será escolhido e iniciado conforme descritoanteriormente. Entretanto, se o paciente estiver sob o uso de medica-mento no tratamento de manutenção, e ficar decidido que este deveráser trocado na esperança de obter uma resposta terapêutica melhor oualiviar os efeitos colaterais de tal fármaco, então o objetivo será mudaro remédio sem desestabilizar o paciente.

As mudanças de medicamento deverão ser realizadas conco-mitantemente, com redução lenta do antipsicótico inicial enquan-to o segundo antipsicótico é lentamente titulado. A proporção es-pecífica da titulação cruzada depende da dosagem do medicamen-to anterior e da relativa estabilidade do paciente. Em geral, quantomaior a dose, maior a instabilidade do paciente, e quanto maisprolongada, mais gradual o escalonamento da titulação cruzada.Embora isso varie, uma regra prática é a titulação cruzada comaumentos e reduções simultâneos de 25%, a cada 2 a 5 dias. Osmedicamentos auxiliares deverão ser ajustados de acordo.

Se o paciente for considerado parcialmente responsivo ao en-saio antipsicótico, então o médico poderá considerar a adição deum agente sinérgico. Nesse ponto, é novamente importante que omédico reavalie a presença de sintomas emocionais. Se houver umasintomatologia depressiva significativa na apresentação clínica,então o acréscimo de um antidepressivo estará justificada. E se apresença de sintomas de humor for consistente com um episódiomaníaco, a adição de um estabilizador do humor, como o lítio,poderá ser clinicamente benéfica.

Tratamento Durante a Fase Aguda. Se determinado medicamen-to antipsicótico melhorou os sintomas agudos, este deverá ser man-tido na mesma dose pelos próximos seis meses, antes que umadose mais baixa, de manutenção, seja considerada para a conti-nuação do tratamento. A rápida redução da dosagem ou desconti-nuação dos medicamentos durante a fase aguda poderá resultarem uma relativa e rápida recaída. É essencial continuar a avaliar osefeitos colaterais presentes na fase aguda e modificar o tratamentopara reduzir seu impacto negativo, reavaliando a necessidade dequaisquer terapias auxiliares de praxe.


A substituição para um agente antipsicótico de depósito, deação prolongada, normalmente é feita nessa fase. Esse também éum bom momento para orientar o paciente e sua família em rela-ção ao processo e ao prognóstico da esquizofrenia, bem como sobreos fatores que influenciam o resultado, como a adesão ao medica-mento.

Tratamento de Manutenção

Os objetivos do tratamento durante a fase estável ou de manuten-ção são manter a remissão dos sintomas, prevenir a recaída de sin-tomas psicóticos, implementar um plano de reabilitação e melho-rar a qualidade de vida do paciente.

As atuais orientações recomendam que os pacientes de primei-ro episódio devam ser tratados por 1 a 2 anos; entretanto, 75%dos pacientes vivenciarão recaídas depois que seu tratamento fordescontinuado. Os pacientes que apresentam episódios múltiplosdeverão receber, pelo menos, cinco anos de terapia de manuten-ção. Já os pacientes com episódios graves ou perigosos provavel-mente deverão ser tratados indefinidamente.

A redução gradual da dosagem, para identificar a dose mínimaeficaz para o paciente, poderá ser tentada nessa fase, embora astaxas de recaídas sejam excessivamente altas quando as doses sãoreduzidas para cerca de 10% da dose aguda.

Os antipsicóticos demonstram ser eficazes na redução do riscode recaída durante a terapia de manutenção na esquizofrenia. Nafase estável da doença, podem diminuir o risco de recaída paramenos de 30% ao ano. Sem o tratamento de manutenção, 60 a70% dos pacientes recaem dentro de um ano, e quase 90% recaemem dois anos. Esses resultados indicam que os medicamentos an-tipsicóticos são eficazes na prevenção das recaídas na maioria dospacientes estabilizados. Também existe uma forte evidência de queos pacientes que recaíram, quando sob o uso de antipsicóticos,apresentaram episódios menos graves do que os pacientes que nãoestavam sob o uso de medicamentos antipsicóticos.

Como os fármacos atípicos causam menos efeitos colaterais dotipo SEPs, os pacientes sob o uso desses compostos apresentammenor probabilidade de serem não-adesivos ao tratamento; por essarazão, seu risco de recaída é menor. Também é sugerido que, alémde menos efeitos colaterais, os medicamentos atípicos têm eficácia

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profilática inerentemente maior do que os fármacos típicos e que,por isso, são mais indicados para os pacientes com maior risco derecaída.

Resistência ao Tratamento

Geralmente, a resistência ao tratamento é definida como a falha emduas tentativas anteriores de 4 a 6 semanas de tratamento. Embora amaioria das definições de resistência ao tratamento esteja focada napersistência dos sintomas positivos, existe uma consciência crescentedos problemas causados pelos sintomas negativos persistentes e deficiên-cia cognitiva, que podem ter um impacto importante no nível dofuncionamento, na integração psicossocial e na qualidade de vida.

Cerca de 10 a 15% dos esquizofrênicos de primeiro episódiosão resistentes ao tratamento medicamentoso, e 25 a 50% delesapresentarão, em longo prazo, sintomas graves persistentes, incluin-do psicose.

Apenas a clozapina demonstra eficácia consistente contra os sin-tomas psicóticos nos pacientes indiscutivelmente refratários ao tra-tamento; o mecanismo responsável por essa vantagem terapêuticapermanece incerto. Os níveis séricos iguais ou superiores a 350µg/mL têm sido associados à probabilidade máxima de resposta.Dependendo do tipo do sintoma residual, as estratégias para intensi-ficar incluem adicionar outro antipsicótico, anticonvulsivantes, ben-zodiazepínicos e agonistas colinérgicos.

Desde a aprovação da clozapina, a atenção está voltada paramaior enfoque no uso de outros antipsicóticos de segunda geraçãopara controlar a resistência ao tratamento na esquizofrenia. Tanto aolanzapina (15 a 25 mg/dia) quanto a clozapina (200 a 600 mg/dia) mostraram ser similarmente eficazes na redução geral dos sin-tomas psicóticos em pacientes resistentes ao tratamento, clinica-mente qualificados para a terapia com clozapina. Alguns relatóriospreliminares sugerem que doses mais altas de olanzapina podem sermais eficazes; entretanto, as questões de dosagem deste agente aindanão foram adequadamente tratadas em condições mais controladas.Existem também vários relatos sobre os efeitos benéficos da quetiapi-na em esquizofrênicos resistentes ao tratamento.

Devido ao risco de agranulocitose, ao ônus dos efeitos colate-rais e à exigência de monitoração dos leucócitos, os agentes desegunda geração (risperidona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona


e aripiprazol) deverão ser utilizados em quase todos os pacientesantes do tratamento com a clozapina. Muitos médicos expressama idéia de que certos pacientes respondem preferencialmente a umúnico agente dessa classe.

Transtorno Esquizoafetivo e Pacientes Violentos

Dentre os efeitos terapêuticos específicos sustentados de medica-mentos atípicos está a capacidade de aliviar os sintomas de humorassociados ao transtorno psicótico. Embora isso não tenha sidodefinitivamente comprovado, os resultados preliminares indicamque os sintomas de humor podem seletivamente diminuir com osagentes atípicos. Essa evidência sugere que os pacientes com trans-torno esquizoafetivo, sintomas de humor residuais (p. ex., depres-são pós-psicótica), história de ou atual comportamento suicida ecomportamento violento podem beneficiar-se muito com o trata-mento com base em um fármaco atípico, quando comparado aum agente antipsicótico convencional.

Tratamentos Auxiliares

Para os pacientes que não são responsivos aos agentes antipsicóti-cos, incluindo a clozapina, e para os que são responsivos, mas apre-sentam substanciais sintomas residuais, a pergunta é: que outrasopções mais existem? Os medicamentos auxiliares, conforme indi-cado no algoritmo (diferentes da eletroconvulsoterapia), têm sidousados extensivamente, mas sem qualquer dado empírico que de-monstre sua eficácia. Esses auxiliares incluem anticonvulsivantes, lí-tio, antidepressivos, benzodiazepínicos e inibidores da colinesterase.

Efeitos dos Agentes Antipsicóticos nos Sintomasda Esquizofrenia

O perfil clínico dos agentes antipsicóticos de segunda geração nossintomas da esquizofrenia está resumido na Tabela 1.3.

Sintomas Positivos. Os agentes antipsicóticos apresentam um efei-to específico nos sintomas positivos da esquizofrenia, como aluci-nações, delírios e transtorno de pensamento. Em torno de 30%dos pacientes com sintomas psicóticos agudamente exacerbados

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apresentam pouca ou nenhuma resposta aos antipsicóticos con-vencionais, e até 50% dos pacientes demonstram apenas umaresposta parcial ao medicamento. Embora a proporção dos pa-cientes que melhoram e a magnitude dos efeitos terapêuticosvariem muito, os antipsicóticos de segunda geração parecemser, pelo menos, tão eficazes para os sintomas psicóticos quan-to os fármacos convencionais.

Sintomas Negativos. Os estudos da trajetória inicial da doença de-monstram que cerca de 70% dos esquizofrênicos desenvolvemprimeiramente sintomas negativos, como embotamento afeti-vo, distanciamento afetivo, fala desorganizada, anedonia e apa-tia antes do início dos sintomas positivos. Os sintomas negati-vos podem representar características centrais da doença e estarassociados ao resultado insatisfatório e à hospitalização prolonga-da dos pacientes.

Tais sintomas negativos podem ser divididos em três compo-nentes, que normalmente são difíceis de distinguir:

• Primário ou deficiência – tolerância aos sintomas negativos• Primário – intolerância aos sintomas negativos• Sintomas negativos secundários, que podem estar associados a

sintomas psicóticos, SEPs, depressão e privação ambiental.

Geralmente, os antipsicóticos convencionais são menos efica-zes contra os sintomas negativos do que contra os positivos daesquizofrenia; por isso, a eficácia dos antipsicóticos de segundageração nos sintomas negativos, comparada com a dos medica-mentos de primeira geração, é muito mais apreciada. Aqueles, comoa clozapina, a olanzapina e a risperidona, demonstram de formasignificativa mais eficácia do que os agentes convencionais na re-dução dos sintomas negativos.

Entretanto, existe um debate contínuo sobre se esses efeitosestão relacionados à redução nos SEPs ou ao efeito direto nos sin-tomas negativos primários. Além disso, a magnitude do efeito demelhora nos sintomas negativos dos agentes de segunda geraçãonormalmente é de moderada a pequena em comparação com a doplacebo ou agente convencional. A análise da seqüência de even-tos sugere que tanto a risperidona quanto a olanzapina exercemefeitos diretos nos sintomas negativos (primários), independente-

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mente das diferenças nos sintomas psicóticos, depressivos ou ex-trapiramidais. Um grupo de colaboradores concluiu que os medi-camentos de segunda geração são superiores em termos de “totali-dade” dos sintomas negativos, mas seu impacto nos componentesespecíficos ainda está sendo investigado. Essa e outras questõesserão esclarecidas à medida que os novos agentes são testados nosestudos clínicos.

Sintomas Cognitivos. A deficiência cognitiva parece ser uma ca-racterística integrante da esquizofrenia, podendo ser evidenteem até 60% dos pacientes. Os déficits mensuráveis são proemi-nentes nas tarefas que envolvem atenção, fluência verbal, me-mória e função executiva. Em geral, uma grande gama de défi-cits cognitivos está presente no primeiro episódio psicótico epermanece relativamente estável ou apenas com evolução lentadurante o curso da doença, independentemente dos sintomaspsicóticos. Os déficits cognitivos predominam nos pacientesque satisfazem os critérios para síndrome deficitária e naquelescom DT. Eles estão mais estritamente relacionados às funçõessocial e vocacional do que aos sintomas psicóticos, podendoinfluenciar a qualidade de vida dos pacientes. Por isso, as defi-ciências cognitivas-alvo parecem ser um aspecto importante dotratamento da esquizofrenia.

Os neurolépticos convencionais produzem poucos e inconsis-tentes efeitos no funcionamento cognitivo. Em geral, a clozapina,a risperidona e a olanzapina demonstram eficácia superior quandocomparadas aos antipsicóticos de primeira geração nos testes defluência verbal, digit symbol substitution,* motor fino-adaptativo efunção executiva. As avaliações do aprendizado e da memória, nomínimo, são afetadas pelos agentes de segunda geração. Em virtu-de de todos esses testes medirem o desempenho durante determi-nado período do estudo, foi observada melhora do desempenhocom os medicamentos de segunda geração, resultado, em parte,devido à redução dos efeitos colaterais parkinsonianos. Prelimi-

*N. de T.: Nos testes digit symbol substitution, são designados símbolos para osnúmeros de 1 a 9 e o paciente deve substituir os números em uma seqüênciapelos símbolos correspondentes durante 90 segundos. O desempenho é ava-liado pelo número de acertos e erros. O teste avalia concentração e velocidademotora e mental.


narmente, a evidência sugere que a risperidona possa ser mais efi-caz para a memória visual e operacional do que a clozapina.

Sintomas de Humor e Comportamento Suicida. Com freqüência,os sintomas depressivos ocorrem no contexto dos sintomas psicó-ticos ou concomitantemente entre os episódios psicóticos. O me-dicamento antidepressivo usado como auxiliar dos antipsicóticos,geralmente, é recomendado e eficaz. Os antipsicóticos atípicossão reportados como apresentando benefícios seletivos contraos sintomas de humor na esquizofrenia, tanto do tipo maníacoquanto depressivo.

O comportamento suicida introduz um problema específiconos casos de esquizofrênicos. A clozapina está aprovada para usonos esquizofrênicos suicidas, com base nos resultados do EstudoInterSePT (International Sepsis Trial Study). Esse estudo des-cobriu que o tratamento com clozapina produziu uma taxa maisbaixa de comportamento suicida do que a terapia comparativacom olanzapina nos pacientes com história ou comportamentosuicida ativo.

Escolha do Medicamento para o Tratamentodo Transtorno Bipolar

Os agentes antipsicóticos são eficazes no tratamento dos episódiosmaníacos agudos; julga-se que possuam qualidades antimaníacasalém de suas propriedades antipsicóticas. Um dos benefícios é oseu rápido início comparado ao dos estabilizadores do humor; comoresultado, aqueles agentes são freqüentemente usados em preferên-cia ou combinados até que o estabilizador do humor alcance seuponto de eficácia terapêutica. Na presente data, todos os antipsicóti-cos de segunda geração (exceto a clozapina) estão aprovados para otratamento do episódio maníaco agudo nos Estados Unidos, bem comopara a abordagem terapêutica de episódios mistos agudos (exceto aclozapina e a quetiapina). A olanzapina e o aripiprazol também estãoaprovados, mas em regime de manutenção.

Uma preocupação com o uso dos antipsicóticos nessa popula-ção é o potencial de DT. Por isso, recomenda-se que os antipsicó-ticos atípicos sejam empregados quando clinicamente indicado,mas que as tentativas de tratamento dessa população sejam feitasapenas com agentes estabilizadores do humor, se possível.

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Escolha do Medicamento para o Tratamento daDepressão Maior com Características Psicóticas

Sintomas psicóticos evidentes, como delírios e alucinações, sãoobservados em aproximadamente 25% dos pacientes com trans-torno depressivo maior. Em geral, esses sintomas respondem insa-tisfatoriamente aos antidepressivos, quando estes são administra-dos de forma isolada e, em geral, é necessário o uso de agentesantipsicóticos auxiliares.

O tratamento pode ser iniciado simultaneamente, emboramuitos médicos prefiram começar apenas com a dose do antipsi-cótico e, depois, adicionar o antidepressivo ao regime. Mesmohavendo informações limitadas sobre a dosagem adequada doantipsicótico para esse grupo, a maioria dos médicos recomenda 5a 10 equivalentes do haloperidol. Os pacientes depressivos unipo-lares podem apresentar altíssimo risco para DT; sendo assim, adosagem do antipsicótico deverá ser reduzida e, depois, desconti-nuada assim que os sintomas psicóticos amenizarem.

Escolha do Medicamento para o Tratamentodo Transtorno Delirante

O transtorno delirante difere das outras psicoses em termos dehistória familiar e distribuição etária. Além disso, apresenta dife-rença na resposta ao tratamento; como regra, os pacientes comtranstorno delirante não respondem bem aos agentes antipsicóti-cos. Alguns dados clínicos de ensaios não-controlados sugerem queesses pacientes respondem melhor aos medicamentos da classe di-fenilbutilpiperidina (p. ex., pimozida). No entanto, a maioria dospacientes desse grupo não se trata e não procura ajuda psiquiátri-ca. Há pouquíssimos estudos com medicamentos atípicos nessapopulação.

Escolha do Medicamento para o Tratamentodo Delirium

Os antipsicóticos são eficazes no tratamento dos sintomas psicóti-cos e de agitação associados aos delírios de várias etiologias. Para otratamento do delirium, são preferíveis os agentes de alta potênciaem vez dos de baixa potência, porque estes normalmente apresen-


tam mais propriedades anticolinérgicas e efeitos colaterais cardio-vasculares, os quais podem afetar de forma adversa o paciente de-lirante. Os medicamentos antipsicóticos, quando usados para essaindicação, geralmente são de aplicação parenteral, inclusive porvia intravenosa.

A risperidona também está relativamente isenta de efeitos co-laterais anticolinérgicos e tem um perfil favorável de efeito colate-ral em relação à produção de SEPs. Os mais novos agentes, olanza-pina e quetiapina, estão sendo agora empregados nessas situações.As formas parenterais dos agentes atípicos devem ser particular-mente úteis para essa indicação.

Escolha do Medicamento para o Tratamento daPsicose e da Agitação Associadas à Demência

Os antipsicóticos são eficazes no tratamento dos sintomas psicóti-cos que normalmente estão associados às demências. Além disso,demonstram possuir efeitos antiagressivos e calmantes contra alte-rações de comportamento e afeto. Embora muitos pacientes de-mentes apresentem agitação e transtornos do comportamento, quecertamente exigem o uso de antipsicóticos, estes deverão ser esta-belecidos de forma criteriosa.

Os medicamentos atípicos oferecem várias vantagens poten-ciais comparados aos típicos no tratamento da demência. Produ-zem menos SEPs, DT e efeitos colaterais para os quais os idosossão altamente suscetíveis. Também apresentam eficácia abrangen-te contra a constelação de sintomas e comportamentos patológi-cos (p. ex., sintomas de humor e hostilidade), que ocorrem nademência. Até agora, os extensos ensaios controlados por placebotêm sido conduzidos com risperidona, olanzapina e aripiprazol.Outros medicamentos atípicos deverão ser sistematicamente ava-liados para determinar sua eficácia nesse tipo de transtorno e paradeterminar o grau de tolerância de suas propriedades anticolinér-gicas e antiadrenérgicas.

Os idosos com demência, tratados com agente antipsicótico,correm maior risco de óbito. As análises dos ensaios clínicos, comduração de 10 semanas, sugerem que o risco aumentado é de 1,6 a1,7 quando comparado com o do placebo. A maioria dos óbitosparece ser devida a eventos cardiovasculares (incluindo insuficiên-cia cardíaca e morte súbita) ou infecção. Em virtude de esses even-

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tos estarem relacionados a antipsicóticos, independentemente dasua estrutura química, é provável que um efeito qualitativo, as-sociado à atividade farmacológica e ao risco, também se aplique aambos os antipsicóticos, atípicos e mais antigos, e aos fármacosque não foram incluídos nesses estudos. A FDA adverte a quemprescreve que esses agentes não estão aprovados para o tratamentoda demência em idosos.

Escolha do Medicamento para o Tratamento doRetardo Mental e dos Transtornos de Comportamento

Os indivíduos com retardo mental representam outra populaçãode pacientes com sintomas psicóticos e transtornos do comporta-mento, sobre os quais há controvérsias. Assim como acontece comos pacientes dementes, alguns indivíduos com retardo mental a-presentam psicose documentada; para eles, o uso de antipsicóticosé obviamente indicado. Entretanto, existem outros pacientes cujossintomas primários são os de comportamento descontrolado. Épossível que, nesse grupo, os riscos dos antipsicóticos excedam seusbenefícios, especialmente no tratamento de longo prazo. Mais umavez, os medicamentos atípicos podem ser vantajosos devido à suapropriedade de causar menos SEPs e DT, para os quais esses pa-cientes são altamente suscetíveis.

Escolha do Medicamento para o Tratamento da Co-réia de Huntington e do Transtorno de Tourette

Os antipsicóticos demonstram ser eficazes no controle da co-réia de Huntington e no transtorno de Tourette. No primeirocaso, são empregados vários antipsicóticos para ajudar a con-trolar a agitação e a coréia (dança de São Vito), bem como ossintomas psicóticos associados ao transtorno. Já no segundocaso, dentre os antipsicóticos usados para controlar de formamais abrangente as vocalizações e os tiques dos pacientes, cita-mos o haloperidol e a pimozida. Atualmente, a risperidona temdado esperanças a esses pacientes. Além da risperidona, existeuma pequena quantidade de experiências com medicamentosatípicos nesses transtornos. A exceção é a clozapina, porque foidescoberto que ela oferece poucos benefícios terapêuticos emqualquer condição.


Com base nessa evidência, os fármacos típicos devem ser a op-ção terapêutica preferida para esses transtornos; é muito poucoprovável que os fracos agentes D2 não-estriatais sejam eficazes.

Psicose Induzida por Substâncias

Psicose Induzida por Psicoestimulante e Fenciclidina

A intoxicação por substâncias, que resulta em sintomas psicóticos,pode ser tratada de forma eficaz com antipsicóticpos. Este éparticularmente o caso da intoxicação por psicoestimulantes, comoa anfetamina, a metanfetamina e a cocaína, e por fenciclidina. Háalgum tempo, a abordagem clínica era a de não usar os neurolép-ticos típicos pelo medo de exacerbar a condição do paciente emvirtude dos efeitos colaterais, mas, mais do que isso, para promo-ver os benzodiazepínicos e um ambiente calmo de baixo estímulo,exceto se a condição persistisse por dias ou além do período deeliminação da toxina. Com a disponibilização dos medicamentosatípicos e sua capacidade de alterar os efeitos dos antagonistas doreceptor NMDA (N-metil-D-aspartato), bem como dos psicoes-timulantes, o uso desses agentes deverá ser avaliado. No momen-to, entretanto, estão disponíveis apenas informações limitadas acer-ca de sua eficácia sob essas condições.

Psicose Induzida por Levodopa e Esteróide

Os antipsicóticos são parte integrante do tratamento das síndro-mes psicóticas induzidas por medicamento. A psicose induzida pelalevodopa, no tratamento da doença de Parkinson, representa umdilema clínico singular. O tratamento dos sintomas com agentesantipsicóticos de primeira geração, por definição, resulta em piorados sintomas do parkinsonismo. Freqüentemente, o médico ficaentre as tentativas de reduzir o grave estado paranóico do pacientee as tentativas de manter o paciente a salvo de se tornar mais imó-vel pela piora da rigidez e da acinesia.

Os sintomas psicóticos induzidos pelos esteróides apresentam-se um pouco mais complicados: podem ser prolongados, exigindoo uso de antipsicóticos, e, independentemente da emergência dapsicose, alguns pacientes podem necessitar, ao mesmo tempo, detratamento com esteróides em função de sua condição clínica. Há

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poucos relatos de casos em que pacientes, mesmo tornando-sepsicóticos durante o uso de esteróides, foram pré-tratados comantipsicóticos ou com um estabilizador do humor obtendo bonsresultados.

EFEITOS ADVERSOS DOS ANTIPSICÓTICOS

Os antipsicóticos, como um grupo, possuem uma extensa faixa depotenciais efeitos colaterais correspondentes às suas propriedadesfarmacológicas. Medicamentos atípicos e típicos variam acentua-damente em relação aos seus perfis de efeitos colaterais; a clozapi-na possui os mais complicados e potencialmente graves efeitos co-laterais. Os efeitos colaterais dos medicamentos típicos de alta,média e baixa potências e dos fármacos atípicos singulares são apre-sentados na Tabela 1.4.

Efeitos Colaterais Extrapiramidais Agudos(Distonia, Parkinsonismo e Acatisia)

Os sintomas extrapiramidais (SEPs) induzidos por antipsicóticosocorrem durante o tratamento tanto na fase aguda quanto na fasecrônica. Todos os medicamentos antipsicóticos são capazes de pro-duzir SEPs. Em geral, os de primeira geração apresentam maiorprobabilidade de causar SEPs do que os de segunda geração, quandoadministrados nas dosagens terapêuticas usuais. Dentre os medi-camentos de segunda geração, a clozapina e a quetiapina apresen-tam potencial de risco para SEPs que varia de mínimo a ausentedentro da faixa de dosagem terapêutica. A risperidona pode causarSEPs relacionados à dosagem (≥ 6 mg/dia). Com exceção da acati-sia, a incidência de SEPs com olanzapina, aripiprazol e ziprasido-na não é significativamente diferente daquela com placebo. A rela-tiva probabilidade de agentes específicos de segunda geração pro-duzir SEPs só será demonstrada quando forem comparados dire-tamente com cada medicamento em ensaios clínicos prospectivos.

É comum a ocorrência de SEPs agudos, incluindo acatisia, dis-tonia e parkinsonismo, sendo que cada um deles possui uma épo-ca característica para iniciar. Esse grupo de SEPs agudos desenvol-ve-se logo após o início dos medicamentos antipsicóticos e cedeassim que são descontinuados. Tais transtornos do movimento sãodose-dependentes e reversíveis.


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46 Lieberman/Tasman

As distonias tendem a ser súbitas no início, constituindo-se naforma mais intensa de SEP agudo e causando extrema angústianos pacientes. Apresentam-se como contração muscular sustenta-da com posturas contorcidas, retorcidas ou anormais, afetandosobretudo a musculatura da cabeça e do pescoço, mas, às vezes, dotronco e das extremidades inferiores. Geralmente, as reações dis-tônicas ocorrem nos primeiros dias de terapia. As distonias larín-geas são as mais graves e potencialmente fatais. Os fatores de riscopara distonias agudas incluem história de distonias anteriores, serjovem, sexo masculino, uso de agentes neurolépticos de alta po-tência, como haloperidol ou flufenazina, altas doses do medica-mento e administração parenteral.

O parkinsonismo induzido por medicamento é caracterizadopelos sintomas de parkinsonismo idiopático, incluindo rigidez, tre-mor, acinesia e bradicinesia. Os fatores de risco incluem idade avan-çada, dosagem mais elevada, história de parkinsonismo e lesõesessenciais no gânglio basal.

Os pacientes com acinesia ou bradicinesia sofrem de movi-mentos lentos, apatia e dificuldade na espontaneidade da fala e noinício dos movimentos. Tais sintomas precisam ser distinguidosdos sintomas negativos da esquizofrenia, dos sintomas depressivose da catatonia.

A acatisia, o SEP mais comum dos agentes antipsicóticos con-vencionais, é caracterizada por agitação somática subjetiva e obje-tiva. Normalmente, os pacientes com acatisia experimentam ten-são interna, desconforto, irritação, ansiedade ou desejo irresistívelde mover várias partes do corpo. A acatisia aparece objetivamentecomo agitação psicomotora. Por exemplo, andar continuamente,balançar um pé e, depois, o outro, ou como incapacidade de per-manecer sentado. É tipicamente constatada em poucas horas oudias após a administração do medicamento. Esse efeito colateralpode ser observado em até 20 a 25% dos pacientes tratados comagentes convencionais. Freqüentemente, a acatisia é citada comouma razão para a adesão insatisfatória ao medicamento, já que emgeral produz muita angústia nos pacientes. Também pode resultarem disforia, agressividade ou comportamento suicida.

O tratamento do SEP agudo depende do efeito colateral espe-cífico. A distonia pode ser tratada rapidamente e com sucesso pormeio de uma injeção intramuscular de anticolinérgico (p. ex., benz-tropina, difenidramina). O tratamento inicial dos efeitos colate-


rais parkinsonianos é reduzir a dose do antipsicótico. Se uma res-posta satisfatória não for obtida, adicionar um anticolinérgico ouamantadina (fraco agonista da dopamina) poderá ser eficaz. Se ossintomas persistirem, deverá ser considerada a substituição por umantipsicótico de segunda geração ou por um antipsicótico conven-cional de baixa potência. A acatisia é menos responsiva ao trata-mento do que outras formas agudas de SEPs. A primeira fase dotratamento da acatisia é reduzir a dosagem do antipsicótico. A se-gunda é realizar testes individuais com bloqueadores β-adrenérgi-cos (p. ex., propranolol) e benzodiazepínicos (p. ex., lorazepan eclonazepan).

Discinesia Tardia e Outras Síndromes Tardias

A DT é um distúrbio do movimento, que é repetitivo, involuntá-rio e hipercinético, causado pela exposição sustentada ao medica-mento antipsicótico. A DT é caracterizada por movimentos corei-formes, tiques e caretas envolvendo a musculatura orofacial, disci-nesia dos membros distais, geralmente da musculatura paraespi-nal e, de forma ocasional, do diafragma. Os pacientes mais jovenscom DT tendem a exibir movimentos atetóides do tronco, dasextremidades e do pescoço. Além disso, há descrições dos sinaismais freqüentemente observados orofaciais e coreoatetóides da DT,distonias tardias (posturas ou posições anormais sustentadas) eacatisia tardia (sinais de agitação persistentes subjetivos e/ou obje-tivos). Normalmente, os movimentos anormais de DT aumentamcom a excitação emocional e desaparecem quando a pessoa estáinativa. De acordo com o critério diagnóstico proposto por Scho-oler e Kane, os movimentos devem estar presentes por, pelo me-nos, quatro semanas, e a exposição a medicamentos antipsicóticosdeve totalizar, pelo menos, três meses. O início dos movimentosanormais deve ocorrer enquanto o paciente estiver sob o uso doagente antipsicótico ou em algumas semanas após a descontinua-ção do agente causador.

Avaliações de prevalência indicam que as formas brandas deDT ocorrem em aproximadamente 20% dos pacientes que rece-bem tratamento crônico com medicamentos antipsicóticos con-vencionais. Uma importante pesquisa prospectiva demonstra quea incidência cumulativa de DT é de 5% no primeiro ano, 10% nosegundo ano, 15% no terceiro ano e 19% no quarto ano para o

48 Lieberman/Tasman

paciente que usa um neuroléptico típico. As taxas de prevalênciada DT podem exceder 50% nos grupos de alto risco, como aque-les compostos por idosos. A prevalência relatada da distonia tardiafica em torno de 1,5 a 4%. Dentre os indicadores mais significati-vos de DT, estão a idade avançada, o sexo feminino, a presença deSEPs, o diabete melito, os transtornos emocionais e certos parâ-metros de exposição neuroléptica, como dosagem e duração daterapia.

Todos os agentes de primeira geração estão associados ao riscode DT. Estudos envolvendo antipsicóticos mais recentes sugeremque a probabilidade de DT é menor com agentes de segunda gera-ção, sendo que a clozapina está associada a um risco substancial-mente menor de desenvolvimento de DT do que outros medica-mentos antipsicóticos. Um estudo duplo-cego, randomizado, com1.714 pacientes, revelou o risco de 0,52% para DT, em longo pra-zo, no tratamento com olanzapina, versus o risco de 7,45% comhaloperidol. Outro estudo publicado, duplo-cego, randomizado,demonstrou um risco significativamente menor de DT nos pa-cientes tratados com olanzapina (1%) do que nos esquizofrênicostratados com haloperidol (4,6%). Em um estudo duplo-cego, ran-domizado, com duração de um ano, que comparou risperidonacom haloperidol, a taxa de DT foi de 0,6% para o grupo risperi-dona e de 2,7% para o grupo haloperidol. Uma amostra de idososreportou uma incidência mais baixa de DT nos pacientes tratadoscom risperidona do que naqueles tratados com haloperidol porum período mínimo de nove meses. A taxa relatada de DT comrisperidona foi menor (0,6%) para doses atualmente usadas (2 a 8mg/dia). A incidência de DT com quetiapina foi preliminarmentereportada como baixa ou quase inexistente, embora isso ainda ne-cessite ser demonstrado de modo prospectivo. O risco de DT comziprasidona e aripiprazol não é conhecido, mas espera-se que sejasimilarmente baixo.

Para a maioria dos pacientes, a DT não parece ser progressivaou irreversível. Freqüentemente o início da DT tende a ser insi-dioso com curso flutuante. Com o passar do tempo, a DT estabi-lizará ou aumentará, mesmo que o antipsicótico seja continuado.Há relatos de piora da DT durante a terapia medicamentosa con-tinuada. Após a descontinuação do antipsicótico, uma porção sig-nificativa de pacientes com DT apresentará remissão dos sinto-mas, especialmente se esta for de início recente ou se o indivíduo


for jovem. Infelizmente, a retirada dos agentes antipsicóticos rarasvezes constitui uma opção para os pacientes com psicose grave.

A Força Tarefa da American Psychiatric Association para DTdivulgou um relatório com uma série de recomendações para pre-venir e controlar a DT. Essas recomendações incluem (1) estabele-cer evidência objetiva de que os medicamentos antipsicóticos sãoeficazes para um indivíduo; (2) usar a dose eficaz mais baixa dosantipsicóticos; (3) prescrever cautelosamente para crianças, idosose pacientes com transtornos do humor; (4) examinar os pacientesem bases regulares buscando evidência de DT; (5) buscar alternati-vas para os medicamentos antipsicóticos, obtendo consentimentoformal, e também levar em conta a redução da dosagem quando fordiagnosticada DT; e (6) considerar algumas alternativas para o casode a DT piorar (inclusive descontinuar o antipsicótico, substituindopor um agente diferente) ou levar em conta a tentativa com clozapina.

Embora estejam sendo estudados os efeitos terapêuticos na DTde um grande número de agentes, não há tratamento medicamen-toso definitivo para esse transtorno. Os antipsicóticos de segundageração, especialmente a clozapina, têm sido empregados na práti-ca clínica para tratar a DT, mas não há estudos controlados de for-ma adequada que tenham fornecido dados suficientes para justifi-car essa prática. A sugestão é que os antipsicóticos de segunda gera-ção sejam estabelecidos como tratamento de primeira linha nospacientes que apresentam DT ou naqueles que possuem risco paraDT. As orientações para o tratamento da DT recomendam o uso deagentes de segunda geração para os sintomas brandos da doença, eclozapina ou um fármaco mais recente para sintomas mais graves.

Síndrome Neuroléptica Maligna

A síndrome neuroléptica maligna (SNM) é caracterizada pela tría-de: rigidez, hipertermia e instabilidade autonômica associadas aouso de um medicamento antipsicótico. Geralmente, a SNM estáassociada à elevação da creatina cinase (acima de 300 U/mL) e dosleucócitos (acima de 15.000 mm3) e à mudança no nível de cons-ciência. O começo da SNM pode ser súbito e imprevisível, ocorren-do normalmente no início do curso do tratamento com antipsicótico,podendo ser fatal em 5 a 20% dos casos não-tratados.

A incidência de SNM varia de 0,02 a 3,23%, refletindo asdiferenças nos critérios. As taxas de prevalência são desconhecidas,

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mas estima-se que variem de 1 a 2% dos pacientes tratados commedicamento antipsicótico. O relativo risco dos antipsicóticos desegunda geração para SNM parece ser menor, mas dados conclusi-vos ainda não estão disponíveis. A SNM tem sido reportada com ouso de clozapina, risperidona, olanzapina e quetiapina. Os fatoresde risco propostos incluem episódio anterior de SNM, indivíduojovem, sexo masculino, doença física, desidratação, uso de antipsicó-ticos de alta potência, titulação rápida da dosagem, utilização de fór-mulas parenterais (IM) e incapacidade neurológica preexistente.

Se houver suspeita de SNM, o agente antipsicótico causadordeverá ser descontinuado, e um tratamento auxiliar e sintomático,iniciado. Tanto os agonistas de dopamina e de dantrolene como abromocriptina também são usados no tratamento da SNM. Noentanto, esses agentes não se mostram mais eficazes quando com-parados ao tratamento auxiliar.

O curso natural do tratamento é de 5 a 10 dias. Fórmulas dedepósito, de ação prolongada, aumentam o tempo de recupera-ção. Após várias semanas de recuperação, o tratamento poderá pros-seguir cautelosamente com um medicamento antipsicótico dife-rente, com gradual titulação crescente das doses.

Efeitos Endócrinos e Sexuais

Todos os medicamentos antipsicóticos-padrão elevam os níveis sé-ricos da prolactina por meio do bloqueio das ações inibitórias tô-nicas da dopamina sobre as células lactotróficas na hipófise. Den-tre os antipsicóticos de segunda geração, a risperidona e a amisul-prida podem causar hiperprolactinemia dose-dependente em graumais elevado do que os antipsicóticos de primeira geração, consi-derando que a clozapina, a olanzapina, a ziprasidona e a quetiapi-na não produzem elevação sustentada da prolactina acima dos ní-veis normais. O aripiprazol, sendo um agonista parcial DA, nãopromove elevação da prolactina e até mesmo reprime levementeseus níveis. A hiperprolactinemia, nas mulheres, pode ocasionardistúrbios menstruais, incluindo ciclos anovulatórios e infertilida-de, fluxos menstruais com fases lúteas anormais ou evidente ame-norréia e hipoestrogenemia. As mulheres também relataram redu-ção da libido e anorgasmia. Também há relatos sobre aumento dorisco de osteoporose a longo prazo, mas isso é objeto de controvér-sia. A ginecomastia induzida por antipsicótico tem sido reportada


em 3% das mulheres e 6% dos homens. Já a galactorréia ocorreem 2,7% dos homens e em 10 a 50% das mulheres. Os efeitosmais importantes da hiperprolactinemia, nos homens, são perdada libido, impotência, hipoespermatogênese e distúrbios de ere-ção ou de ejaculação. Embora a amisulprida e a risperidona cau-sem elevações significativas nos níveis da prolactina, uma série deestudos encontrou apenas uma pequena incidência de disfunçõessexuais nos pacientes tratados com esses fármacos, o que poderáser devido ao fato de esses relatos terem sido fundamentados emdescrições espontâneas dos efeitos colaterais sexuais. Em um estu-do com monitoração do medicamento, em que os perfis de efeitoscolaterais do haloperidol e da clozapina foram investigados, foiencontrado aumento significativo da freqüência de distúrbios se-xuais. Usando uma escala de graduação de efeitos colaterais, ficoudemonstrado que a prevalência desses efeitos adversos foi alta du-rante as primeiras semanas do estudo. Entretanto, de modo geral,os efeitos colaterais cederam de forma espontânea, independente-mente do tratamento contínuo na maioria dos pacientes.

Efeitos Metabólicos

O ganho de peso em várias proporções foi reconhecido como umproblema comum associado aos medicamentos antipsicóticos con-vencionais. Trata-se de uma questão importante, porque esse efei-to adverso pode estar relacionado à não-adesão e a certas patolo-gias clínicas, como diabete melito, doença cardiovascular, algunstipos de câncer e osteoartrite.

Várias diferenças têm sido encontradas entre os antipsicóticosde segunda geração em relação à sua capacidade de induzir ganhode peso (Tab. 1.4). Uma recente metanálise, que estima a alteraçãodo peso após 10 semanas de tratamento com uma dose-padrão,demonstrou que os aumentos significativos foram de 4,45 kg paraa clozapina, 4,15 kg para olanzapina, 2,10 kg para risperidona e0,04 kg para a ziprasidona. O risco de ganho de peso, a longo pra-zo, com quetiapina parece ser menor do que com olanzapina e clo-zapina. O ganho de peso, a curto prazo, (2,16 kg acima de 10 se-manas) com quetiapina parece comparável ao da risperidona. Estatem estado associada a um ganho de peso mínimo, o que podedistingui-la entre os demais antipsicóticos de segunda geração. Si-milarmente, o aripiprazol parece causar pouco ou nenhum ganho

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de peso. Em um tratamento de longo prazo, a clozapina e a olanza-pina causam os maiores efeitos no ganho de peso; a risperidonaproduz ganho intermediário; por sua vez, a quetiapina e a ziprasi-dona causam o menor ganho de peso. Aliás, este não parece serdose-dependente, tende a um platô entre 6 e 12 meses após o iníciodo tratamento, devendo-se principalmente ao aumento no tecidoadiposo. O mecanismo pelo qual o ganho de peso ocorre durante otratamento com antipsicóticos está insatisfatoriamente compreen-dido, mas a grande afinidade do receptor pelos agentes e seu anta-gonismo aos receptores H1 de histamina e 5-HT2C de serotoninaestão envolvidos. Atualmente, não há abordagem-padrão para ocontrole do ganho de peso causado por medicamento antipsicóti-co. O paciente deverá receber orientação antes do início do trata-mento, e exercícios regulares deverão ser encorajados para todos osindivíduos que estão sob o uso de medicamento antipsicótico. Asubstituição para outro antipsicótico de segunda geração, com me-nos tendências a causar ganho de peso, pode ser a forma mais eficazde lidar com o ganho de peso induzido por antipsicótico.

As anormalidades na regulação da glicose periférica e do diabe-te melito (DM) ocorrem mais comumente nos esquizofrênicos, emrelação à população em geral. É crescente a preocupação com osdistúrbios metabólicos associados ao uso de antipsicóticos, incluin-do hiperglicemia, hiperlipidemia, exacerbação da existência de DM1e DM2, de DM2 inicial e de cetoacidose diabética. Uma série derelatos de casos implica tanto a clozapina quanto a olanzapina naemergência do DM tipo 2, não-dependente de insulina, e da ceto-acidose diabética. Existem poucos relatos que descrevem a associa-ção entre DM e quetiapina ou risperidona, mas estes fármacos pa-recem causar esse potencial efeito colateral, embora em um graumenor. Em contrapartida, existem pouquíssimos relatos para zi-prasidona e aripiprazol, o que sugere que elas podem ter menos ounenhuma responsabilidade no efeito colateral metabólico. Os pou-cos estudos com ziprasidona podem estar relacionados ao uso rela-tivamente limitado do agente no momento. Embora nenhum me-canismo claro de ação dos agentes de segunda geração esteja estabe-lecido, o ganho de peso significativo ou o antagonismo de específi-cos subtipos de receptor da serotonina podem contribuir para o de-senvolvimento dessas anormalidades. Os médicos que empregam agen-tes de segunda geração deverão monitorar rotineiramente o peso, aglicemia de jejum e os perfis lipídicos.


Efeitos Cardiovasculares

A hipotensão ortostática é normalmente observada com agentesantipsicóticos de baixa potência (p. ex., clorpromazina ou tiorida-zina) e clozapina por meio do antagonismo α1-adrenérgico. Den-tre os antipsicóticos de segunda geração de primeira linha, a que-tiapina apresenta o maior potencial de induzir ortostase, emboratodos os agentes sejam potencialmente capazes de fazê-lo. Omais provável é que a ortostase ocorra durante os primeirosdias após o início do tratamento, ou quando há aumento dadose do medicamento; a maioria dos pacientes desenvolve tole-rância a isso nas 4 a 6 semanas seguintes. Os idosos são parti-cularmente vulneráveis a esse efeito colateral, e isso poderá pre-dispô-los a quedas e aumento da incidência de lesões ou fratu-ras graves. Um aumento gradual da dosagem poderá ajudar areduzir o risco de hipotensão, e os pacientes deverão ser avisa-dos a mudar lentamente de postura.

A taquicardia poderá ocorrer como resultado dos efeitos anti-colinérgicos do medicamento antipsicótico sobre a inibição vagalou secundária à hipotensão ortostática. A clozapina produz taqui-cardia mais pronunciada; cerca de 25% dos pacientes terão umataquicardia sinusal com aumento de cerca de 10 a 15 batidas porminuto. Embora a quetiapina não tenha praticamente qualqueratividade colinérgica, a taquicardia é um possível efeito colateral,talvez subordinado a seus efeitos adrenérgicos sobre a pressão san-güínea. A maioria dos pacientes desenvolverá tolerância a esse efeitocolateral à medida que o tempo passar. Se a taquicardia for susten-tada ou tornar-se sintomática, um eletrocardiograma (ECG) de-verá ser realizado. Doses mais baixas de um betabloqueador deação periférica, como atenolol, poderão ser úteis para tratar a ta-quicardia induzida pelo medicamento sem hipotensão.

Alterações no ECG são observadas com muitos agentes anti-psicóticos. A clorpromazina pode causar prolongamento dos in-tervalos QT e PR, depressão de ST e achatamento ou inversão daonda-T, e a tioridazina pode produzir alterações no intervalo QTe na onda-T. Esses efeitos raramente causam sintomas relevantesdentro das faixas terapêuticas de dosagem.

A ziprasidona é oferecida com recomendações muito espe-cíficas no encarte da embalagem, por exemplo, os tipos de pa-cientes que não podem usá-la. É desnecessário dizer que os an-

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tipsicóticos que levam ao prolongamento do intervalo QTc nãodevem ser combinados com outros medicamentos que causamefeitos similares. O efeito de muitos medicamentos antipsicó-ticos no intervalo QT parece ser dose-dependente. Vários anti-psicóticos raramente estão associados a arritmias malignas, comoa do tipo torsade de pointes. Até agora, o tipo torsade de pointes nãotem sido reportado após a administração de doses terapêuticas deziprasidona ou de outro antipsicótico de segunda geração.

Mortes súbitas inexplicáveis são raramente relatadas com do-ses terapêuticas de antipsicóticos, e tais óbitos poderão ser resul-tantes de arritmias cardíacas na ausência de outra explicação. Noentanto, atualmente não há evidência de que os antipsicóticos es-tejam associados ao aumento da prevalência de mortes súbitas de-vido a eventos cardíacos; no entanto, alguns relatos de casos e umasérie de situações concernentes a óbitos após cardiomiopatia, po-tencialmente induzidos pela clozapina, constituem um problemapreocupante.

Efeitos Gastrintestinais

Os efeitos anticolinérgicos dos medicamentos antipsicóticos po-dem produzir boca seca e constipação, bem como taquicardia, re-tenção urinária e visão borrada. Tais efeitos adversos são relativa-mente comuns com antipsicóticos de primeira geração, de baixapotência, e podem ser dose-dependentes. Nos casos de eventosadversos gastrintestinais mais graves, como íleo paralítico, que temsido reportado após o tratamento com clozapina, o medicamentodeverá ser descontinuado imediatamente, podendo haver a neces-sidade de intervenções médicas ou cirúrgicas relevantes. As mani-festações anticolinérgicas são comuns no caso de intoxicação porclozapina e olanzapina.

Efeitos Hepáticos

As elevações assintomáticas, discretas, transitórias e reversíveisdos níveis das enzimas hepáticas ocorrem raramente com am-bos os medicamentos antipsicóticos: os de primeira e os de se-gunda geração. Em geral, essas anormalidades acontecem du-rante os primeiros três meses de tratamento, são idiossincráti-cas e raramente uma preocupação grave. Também é raro que a


hepatotoxicidade sintomática (colestática ou hepática) estejaassociada aos antipsicóticos de segunda geração; nesses casos, omedicamento causador deverá ser descontinuado. As recaídasocorrem em até 75% dos pacientes durante os primeiros doismeses; e 90% deles recuperam-se no primeiro ano. Os pacientessob uso de antipsicóticos que apresentarem náuseas, febre, doranormal e erupção deverão ter suas funções hepáticas avaliadaspara excluir hepatotoxicidade. Uma vez que a icterícia é fre-qüente, outras etiologias deverão ser descartadas antes que acausa seja atribuída ao tratamento antipsicótico.

Efeitos Hematológicos

Os medicamentos antipsicóticos podem causar discrasias sangüíneas,incluindo neutropenia, leucopenia, leucocitose, trombocitopenia eagranulocitose. A leucopenia, quase sempre transitória, em geralocorre no início do tratamento e desaparece espontaneamente. Aclorpromazina tem estado associada à leucopenia benigna, queocorre em até 10% dos pacientes. Esse fenômeno é mais comumapós a clozapina.

A agranulocitose (contagem de granulócitos abaixo de 500/mm3) é um efeito colateral fatal dos antipsicóticos. O risco deagranulocitose com clozapina é de 1%, sendo maior no início dotratamento, normalmente durante a oitava a décima segunda se-mana. Tende a ocorrer discretamente, é mais freqüente em mulhe-res, idosos e pacientes jovens (menores de 21 anos de idade). Demodo geral, a agranulocitose oriunda da clozapina será reversívelse o fármaco for retirado imediatamente. A olanzapina não estáassociada à agranulocitose grave. Independentemente desses estu-dos encorajadores, existem alguns relatos de agranulocitose du-rante o tratamento com olanzapina (e quetiapina) em pacien-tes que apresentaram esse evento adverso durante prévia expo-sição à clozapina.

Antes de iniciar o tratamento com clozapina, os pacientes nosEstados Unidos deverão ser cadastrados em um programa que as-segure que receberão monitoramento semanal da contagem dosleucócitos (WBC) durante os primeiros seis meses do tratamento.As atuais orientações exigem monitoramento semanal por um mês,após o término do tratamento com clozapina. Além disso, essasorientações sobre o uso da clozapina variam entre os países.

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Outros Efeitos Colaterais

A sedação é um dos mais simples e comuns efeitos colaterais entreos antipsicóticos de baixa potência, assim como a clozapina, a zo-tepina e a quetiapina. Embora a sedação seja freqüentemente be-néfica no início do tratamento para acalmar um paciente ansiosoou agressivo, em geral ela prejudica o funcionamento durante otratamento de longo prazo. Normalmente, a maioria dos pacien-tes desenvolve tolerância com o passar do tempo. Também é pos-sível minimizar a sedação pela redução da dose ou tomando o me-dicamento à noite a fim de diminuir a sonolência diurna.

Os medicamentos antipsicóticos podem diminuir o limiar con-vulsivo em algum grau. A convulsão é mais comum com antipsicóti-cos de primeira geração, de baixa potência, e com a clozapina. Esta seassocia ao aumento dose-dependente das convulsões. Por exemplo,doses de clozapina abaixo de 300 mg/dia produzem uma taxa de con-vulsão de cerca de 1%, doses entre 300 e 600 mg/dia apresentam umataxa de convulsão de 2,7%, e doses acima de 600 mg/dia produzemuma taxa de 4,4%. Dentre as estratégias para reduzir o risco de con-vulsões, citamos a titulação lenta de dosagem, uma dose mais baixa ea adição de um agente anticonvulsivante (p. ex., ácido valpróico).

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS EAGENTES ANTIPSICÓTICOS

A maioria dos antipsicóticos é metabolizada pelas oxidases mi-crossomais hepáticas (sistema citocromo P450); os principais sis-temas isoenzimáticos envolvidos são: CYP1A2, CYP2C19,CYP2D6 e CYP3A4. A indução ou inibição dessas enzimas poroutros fármacos poderá, de forma ocasional, produzir interaçõesmedicamentosas clinicamente significativas. A Tabela 1.5 resumea farmacocinética das interações medicamentosas envolvendo osmedicamentos antipsicóticos de segunda geração. Os inibidoresseletivos da recaptação de serotonina (ISRSs) especialmente a fluo-xetina e a paroxetina, podem aumentar as concentrações plasmáti-cas dos medicamentos antipsicóticos pela inibição do CYP2D6 epela redução da depuração dos antipsicóticos, possivelmentelevando à toxicidade. A depuração dos antipsicóticos conven-cionais poderá ficar reduzida em 50% com a administração con-comitante de certos antidepressivos heterocíclicos, betabloquea-


TABELA 1.5 Farmacocinética das Interações MedicamentosasEnvolvendo Agentes Antipsicóticos de Segunda Geração

Medicamento eIsoenzima(s) doCitocromo P450 Inibidores Indutores

Clozapina1A2 Fluoroquinolonas, Tabagismo, PAHsa

fluvoxamina3A4 Eritromicina, Rifampina,

cetoconaloz, ritonavir, carbamazepina,sertralina,b cimetidina fenitoína, barbitúricos

2D6 Ritonavir, quinidina, Nenhumrisperidona,b

fluoxetina,b sertralinab

Risperidona2D6 Paroxetina, fluoxetina Rifampina,

carbamazepina,fenitoína, barbitúricos

Olanzapina1A2 Fluvoxamina Tabagismo, PAHsa,

carbamazepina,2D6 Nenhum Fenitoína

Quetiapina3A4 Cetoconazol, Rifampina,

eritromicina carbamazepina,fenitoína, barbitúricos

Ziprasidona3A4 Cetoconazol, Rifampina,


Nenhum Nenhum

Aripiprazol3A4 Cetoconazol, Rifampina,


2D6 Paroxetina, Nenhumfluoxetina

a PAHs, hidrocarbonos aromáticos policíclicos.b Relatos de casos com elevações variando de baixas a moderadas na concen-tração plasmática.Adaptada de Worrel JA, Marken PA, Beckman SE, et al. (2000) Atypical antip-sychotic agents: A critical review. Am J Health Syst Pharm 57, 238-255.

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dores, alguns agentes antibióticos/antifúngicos e cimetidina. Atoxicidade da clozapina ocorreu após a co-administração de inibi-dores do CYP1A2, cimetidina, eritromicina e fluvoxamina.

A toxicidade da quetiapina, da ziprasidona e do aripiprazolpoderá ser causada pelos inibidores do CYP3A4, como eritromici-na, fluoxetina, nefazodona e inibidores da protease.

Em contrapartida, os medicamentos como carbamazepina, feno-barbital e fenitoína podem reduzir as concentrações plasmáticas dosantipsicóticos, aumentando o metabolismo do agente antipsicótico.Por exemplo, a carbamazepina, comumente combinada com antipsi-cóticos, pode reduzir a concentração plasmática do haloperidol em50%. Entretanto, os anticonvulsivantes podem não ter um efeito sig-nificativo na depuração metabólica da olanzapina ou da risperidona,já que elas não são substancialmente metabolizadas pelo CYP3A4. Otabagismo aumenta a depuração de muitos antipsicóticos, incluindoclozapina e olanzapina. As taxas de depuração da clozapina e da olan-zapina ficam elevadas em 20 a 50%.

Outras interações comuns são:

• Antiácidos: podem reduzir a absorção do agente antipsicóti-co a partir do intestino.

• Antipsicóticos: podem antagonizar os efeitos dos agonistasda dopamina ou da levodopa, quando estas são usadas paratratar o parkinsonismo.

• Agentes antipsicóticos: também podem melhorar os efeitosde depressores do sistema nervoso central (SNC), como anal-gésicos, ansiolíticos e hipnóticos.

• Doses de medicamentos pré-anestésico ou anestésicos emgeral podem necessitar de redução.

Medicamentos Antipsicóticos e Gravidez

A maioria dos agentes antipsicóticos atravessa prontamente a pla-centa e é secretada no leite materno em algum grau. Existem pou-cos dados que demonstrem se a exposição pré-natal a agentes anti-psicóticos está relacionada a aborto espontâneo, malformações con-gênitas, carcinogênese, retardo do crescimento intra-uterino outeratogenicidade comportamental.

A exposição do feto além do período gestacional poderá afe-tar o desenvolvimento do sistema dopaminérgico; os benefí-


cios do controle dos sintomas psicóticos durante a gestação ver-sus possíveis riscos para a mãe e para o feto com a suspensão dotratamento e os riscos para o feto com a continuação do trata-mento deverão ser considerados.

Não há evidências de que os antipsicóticos de segunda geraçãosejam teratogênicos em humanos. Entretanto, o uso de medica-mento antipsicótico deverá ser evitado durante o primeiro trimes-tre, especialmente entre a sexta e a décima semana, exceto se apsicose colocar a paciente e/ou o feto em risco significativo. Osmedicamentos antipsicóticos podem ser relativamente seguros du-rante os segundo e terceiro trimestres da gestação.

Se um antipsicótico de primeira geração for usado, agentes dealta potência parecem ser preferíveis para o controle de primeiralinha devido à propensão mais baixa de causar hipotensão ortostá-tica. Baixas doses deverão ser estipuladas. A administração de me-dicamentos antipsicóticos deverá ocorrer pelo menor tempo pos-sível e deverá ser descontinuada 5 a 10 dias antes do parto parareduzir as chances de que o recém-nascido desenvolva SEPs. Essateoria, entretanto, tem sido reavaliada já que a descontinuação domedicamento antes do parto poderá por a mãe em risco de des-compensação. Os agentes anticolinérgicos também deverão ser evi-tados durante a gestação, especialmente no primeiro trimestre. Umavez que os antipsicóticos também são secretados no leite materno,os lactante não deverá aumentar o bebê se recomeçar a tomar me-dicamento antipsicótico após o parto.

LEITURA COMPLEMENTAR

1. Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP, Swartz MS, Rosenheck RA,Perkins DO, Keefe RS, Davis SM, Davis CE, Lebowitz BD, SevereJ, Hsiao JK: Effectiveness of antipsychotic drugs in patients withchronic schizophrenia. New England Journal of Medicine 2005;353(12):1209–1223.

2. Miyamoto S, Duncan GE, Marx CE, Lieberman JA: Treatments forschizophrenia: a critical review of pharmacology and mechanisms of ac-tion of antipsychotic drugs. Molecular Psychiatry 2005; 10(1):79–104.

3. Lehman AF, Lieberman JA, Dixon LB, McGlashan TH, Miller AL,Perkins DO, Kreyenbuhl J; American Psychiatric Association; Stee-ring Committee on Practice Guidelines: Practice guideline for thetreatment of patients with schizophrenia, second edition. AmericanJournal of Psychiatry 2004; 161(2 Suppl):1–56.

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4. Miyamoto S, Aoba A, Duncan GE, Lieberman JA: Acute Pharmaco-logical Treatment of Schizophrenia. In: Schizophrenia, Second Edi-tion. Blackwell Publishing, Oxford, 2002.

5. Miyamoto S, Duncan GE, Goff DC, Lieberman JA: Therapeutics ofSchizophrenia. In: Neuropsychopharmacology The Fifth Generation ofProgress. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, pp. 775–807,2002.

6. Schooler NR, Kane JM: Research diagnosis for tardive dyskinesia.Arch. Gen. Psychiat. 1982; 39:486–487.

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