Manual de ALERGIA ALIMENTAR Do Professor Aderbal Sabra (2)

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Manual de ALERGIA ALIMENTAR

de Aderbal Sabra

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Manual de ALERGIA ALIMENTAR

de Aderbal Sabra

Aderbal Sabra Joseph Bellanti

Selma Sabra Gustavo Rodrigues

Editora

Rio de Janeiro, março de 2006

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Todos os direitos reservados. Copyright ©2006 do Dr. Aderbal Sabrá para a língua portuguesa. Nenhuma parte deste livro po-derá ser reproduzida por qualquer meio fotomecânico ou meio fotomagnético, exceção feita a citações em trabalhos monográ-ficos e/ou artigos analíticos, sem a permissão, por escrito, da parte do Autor.

Revisão:

Selma Sabra

Gustavo Rodrigues

Carolina Villafranca Faro

Capa e Diagramação:

Lecc Graph - Luiz Claudio Furtado de Carvalho

616.97 Sab-man Sabrá, Aderbal

Manual de alergia alimentar de Aderbal Sabrá. Rio de Janeiro: Unigranrio Editora, 2006. 312p. Inclui bibliografia, gráficos e fotos. 1. Alergia Alimentar. 2. Alergologia. I. Título. II. Autor.

CDD – 616.97

Unigranrio Editora Rua Professor José de Souza Herdy, 1160 – 25 de agosto

Duque de Caxias, RJ, 25.071-202 [email protected]

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Colaboradores

Aderbal Sabra MD.PhD. Professor de Pediatria, Gastroenterologia, Imunopatologia e Aler-gia – Escola de Medicina da UNIGRANRIO – Visiting Scientist

and Senior Staff – International Center of Interdisciplinary Studies in Immunology – Georgetown University School of Medicine

Membro Titular da Academia Nacional de Medicina

Joseph A Bellanti MD. Professor of Immunology and Microbiology – Director – Interna-

tional Center of Interdisciplinary Studies in Immunology – George-town University School of Medicine

Selma Sabra MD.MS.

Professora Adjunta de Pediatria e de Endoscopia Pediátrica – Esco-la de Medicina da UNIGRANRIO – Escola de Medicina da Uni-versidade Federal Fluminense – Chefe do Serviço de Endoscopia Pediátrica - Hospital Universitário Antônio Pedro – Universidade

Federal Fluminense

Gustavo Rodrigues MD. Professor Colaborador – Escola de Medicina da UNIGRANRIO –

“Fellow” de Gastroenterologia Pediatrica – Especializando em Alergia Alimentar - Serviço do Professor Aderbal Sabra – Pós-Graduação da Escola de Medicina da UNIGRANRIO

Jonathan Malka-Rais

“Fellow” de Imunologia do ICISI – International Center of Interdi-ciplinary Studies in Immunology da Georgetown University

School of Medicine.

Henry J. Castro “Fellow” de Imunologia do ICISI – International Center of Interdi-

ciplinary Studies in Immunology da Georgetown University School of Medicine.

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Julia Mendez Inocencio “Fellow” de Imunologia do ICISI – International Center of Interdi-


Barbara Zeligs

Chefe do Laboratório de Imunologia do ICISI – International Cen-ter of Interdiciplinary Studies in Immunology da Georgetown Uni-

versity School of Medicine.

Jaime R. Chavez “Fellow” de Imunologia do ICISI – International Center of Interdi-


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Apresentação

Há mais de três décadas começávamos a tratar os primeiros casos de alergia alimentar no meu serviço de gastroenterologia pediátrica do IPPMG da UFRJ, berço deste que é hoje o mais evo-luído, pesquisado e estudado campo da nossa especialidade - Aler-gia Alimentar (AA). Tão logo se avolumaram os casos de AA que muito cedo percebi que o problema era muito maior do que se pen-sava à época quando então só podíamos falar em alergia mediada por IgE, sob a influência dos trabalhos do respeitável alergista Sampson. Fiquei só, por muito tempo, divulgando idéias de que havia um tipo de alergia que ocorria com IgE normal. Meus traba-lhos científicos foram equivocadamente rejeitados, pois eram idéi-as novas, “latinamerican”, como pejorativamente nossos colegas do norte se referem quando não sabem ou não querem saber do que falamos. Resolvi então em 1996 deixar minha Escola de Medicina, da UFF, onde exercia a titulação e a chefia de serviço e partir para Washington, para fazer um pós-doutorado como “Visiting Profes-sor” em imunologia, para defender com precisão minhas idéias, pois tivera meu projeto aprovado para investigar AA não-IgE, no International Center of Interdisciplinary Studies in Immunology, ICISI, da Georgetown University School of Medicine.

Acolhida melhor não poderia ter ao iniciar meus trabalhos com o eminente professor de imunologia Prof Joseph Bellanti, com quem estou trabalhando até hoje. Fizemos o que até então nenhuma dupla tinha feito, passamos a estudar a imunologia do tubo digesti-vo, maior reservatório de linfócitos do corpo humano, com a visão do especialista em imunologia, associada à visão do gastroentero-logista, especialista em alergia alimentar, que buscava explicações fisiopatológicas para os casos de AA com IgE normal. Muito rapi-damente publicamos os primeiros trabalhos voltados para a alergia não IgE. Primeiramente a Doença Celíaca foi visitada e fomos os primeiros a descrever o papel dos linfócitos CD8 e de suas citoqui-nas com evidente prevalência do sisteme linfocitário Th1, na gêne-se e na perpetuação desta doença.

Na virada do milênio Sampson, finalmente, reconheceu, um pouco atrasado em relação aos meus trabalhos, a existência da AA

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não IgE. A visão antecipada que tive da alergia alimentar mediada por distúrbio da imunidade celular já havia deixado muitos entre nós também incrédulos. Com o reconhecimento internacional da AA não-IgE, minha linguagem foi finalmente reconhecida e meus trabalhos passaram a ser publicados. Seguimos neste caminho até hoje, publicando sempre na área da AA, por mediação celular e mais de 20 trabalhos estão publicados e oferecidos à leitura de to-dos vocês na literatura mundial. Em reconhecimento ao meu traba-lho fui distinguido com a posição de “Visiting Scientist and Senior Staff” pela Georgetown University, posições que ocupo até hoje.

Nem todos desta geração mais nova de gastroenterologistas, formados nos últimos 10 anos, me conhece, pois sequer voltei a pertencer ao Comitê de Gastroenterologia, da SBP, que tive a hon-ra de fundar e ser seu primeiro presidente. Tributo isto aos anos que estive fora, mais tempo por lá do que por aqui. Cabe então uma breve auto apresentação. Fiz minha formação em Gastroenterologia em Denver, no Colorado, entre 1972 e 1973, no serviço do Prof Arnold Silverman. Fui seu primeiro “fellow”. Voltei para o Brasil e em 1974 fundei o serviço de Gastroenterologia Pediátrica do IPPMG, da UFRJ, que chefiei até minha saída em 1985, la deixan-do um excelente núcleo de especialistas, liderados desde então pelos meus primeiros “fellows” brasileiros, Profs Antonio Calçado, Sheila Pércope, Josther Gracia e Giuseppe Santalucia. Meu serviço de Gastro no IPPMG ganhou destaque e um grande contingente de “fellows” tornaram-se especialistas em Gastroenterologia Pediátri-ca e voltaram a seus serviços de origem, tanto aqui no Brasil como por toda América Latina. Minha saída da UFRJ aconteceu após ganhar o concurso de professor titular de pediatria da UFF. Trans-feri-me com dedicação total para o outro lado da Baia de Guanaba-ra, onde fui chefe do serviço de pediatria e seu professor titular. Lá fundei o serviço de Gastroenterologia Pediátrica da UFF, que che-fiei até viajar para Washington em 1996, deixando o Serviço sob a liderança do Prof Rafael Del Castillo Villalba, professor de Gastro-enterologia e “fellow” de minha segunda geração de especilistas. Este novo núcleo segue recebendo futuros especialistas do Brasil e da América Latina.

De 1997 até 2000 morei em Washington com minha família, dedicando-me à minha nova especialidade, tornando-me imunolo-gista do serviço do Prof Bellanti, no ICISI, da Georgetown Uni-

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versity School of Medicine. Voltei com a minha família para Brasil em 2000, dividindo desde então residência entre Washington e Rio de Janeiro. Ao deixar a UFF fui convidado a me estabelecer na Universidade do Grande Rio, onde tenho a honra de chefiar o mai-or departamento de Pediatria, dentre todos, das escolas de medicina particulares deste nosso imenso Brasil. São mais de 100 docentes voltados para a saúde materno-infantil. Hoje chefio não apenas a pediatria, mas também uma unidade voltada para o ensino e a pes-quisa na área da imuno-alergia. São mais de dez projetos em an-damento, sob minha orientação, tendo como linha de pesquisa cen-tral a imunopatologia da resposta alérgica.

Nada mais natural que neste meu novo núcleo de trabalho, na Escola de Medicina do Grande Rio, criasse a primeira disciplina, inteiramente voltada para a alergia alimentar. É tarefa indissociável do educador ensinar com a visão do amanhã, baseado em evidên-cias e sob sólidos alicerces de pesquisa. Principalmente se ele é um pesquisador. Quem dentre nós na gastroenterologia pediátrica du-vida da importância da AA? Como sempre estive à frente, procu-rando antecipar os futuros caminhos de nossa especialidade, a gas-troenterologia, nada mais justo que minha Escola de Medicina, fosse a primeira a ter um núcleo de estudos voltados para a AA a nível de graduação. Com o consolidar das minhas pesquisas surgiu nosso núcleo de pós-gradução na área, passando a gravitar em nos-so entorno um número cada vez maior de professores da especiali-dade e de estudantes interessados no problema. Este potencial i-nesgotável de professores e estudantes talentosos acabou por fun-dar a Liga de Alergia Alimentar (LAA).

Esta primeira edição deste manual foi escrita para meus estu-dantes, da disciplina de Imunopatologia e Alergia Alimentar da Escola de Medicina da UNIGRANRIO. Cada capítulo foi cuidado-samente abordado para contemplar nosso programa de ensino-aprendizagem. Fui ajudado neste empreendimento pela Prof Selma Sabra, que chefia a unidade de Endoscopia e Diagnóstico do nosso Serviço de Gastroenterologia. Há 15 anos que tenho o privilégio e a honra de compartilhar com ela todas as minhas realizações. Esta obra não sairia do berço não fosse sua dedicação ao tema. Esteve também ao meu lado, neste novo empreendimento, o Dr. Gustavo Rodrigues, que foi o primeiro diretor da LAA e há um ano é meu “fellow”, de última geração, em quem identifico qualidades inatas

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para este tipo de tarefa. Participou também desta obra o meu pro-fessor de imunologia, Prof Joseph Bellanti, que tão gentilmente colaborou com esta edição. Agradeço também aos meus estudantes da LAA pelas suas colaborações e aos “fellows” do serviço de i-munologia do Prof Bellanti.

À UNIGRANRIO, nossa Universidade, que com sua excelente Escola de Medicina, abriga um extraordinário potencial docente para o ensino, aprendizado e pesquisa no campo da medicina, a-gradeço a oportunidade de publicar esta obra, que é fruto do incen-tivo que a mantenedora, na pessoa do nosso querido Reitor Prof Arody Herdy, sempre deu às minhas pesquisas aqui e no exterior.

Aderbal Sabra

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Agradecimentos

Ao Prof Bellanti, extraordinário educador, que me lustrou pe-

los caminhos da imunologia, ciência que domina como um verda-deiro mestre, expresso aqui minha gratidão.

A Selma, minha esposa amada, e meus filhos Selminha, Ales-sandra, Aderbal, Georgeana e Guilherme, meu mais sincero e puro amor de pai. Muito obrigado por terem sempre retribuído com ca-rinho às horas subtraídas frente ao trabalho.

Ao Gustavo Rodrigues, meu afilhado e amigo, por sua dedica-ção e competência e por tudo que representa de estímulo aos nos-sos estudos.

Aos meus estudantes, que foram e sempre serão o grande es-tímulo que motiva a minha busca pelo conhecimento.

Agradeço a Deus por sentir-me um homem feliz e realizado pela beleza do amor que reina em minha família, pelo respeito que tenho e cultivo com meus pares, pelo exemplo de vida que posso dar a meus estudantes e pela felicidade que sinto em tudo que faço.

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Sumário

Parte I Bases Fisiopatológicas da Alergia Alimentar

I Imunologia do Desenvolvimento ........................................ 17 II Imunopatologia Gastrintestinal .......................................... 27 III Influência do Meio Ambiente na Maturação Imunológica: A

Hipótese Higiênica ........................................................... 37

IV Imunopatologia da Resposta Th1 e Th2............................... 43

Parte II Causas de Alergia Alimentar

Mediadas por Imunidade Humoral (IgE) V Anafilaxia ....................................................................... 53 VI Anafilaxia Intestinal ou Hipersensibilidade Gastrintestinal

Imediata e Alergia Induzida pelo Exercício Dependente de Alimentos ....................................................................... 69

VII Síndrome da Alergia Oral ................................................. 75 VIII Urticária ......................................................................... 85

IX Angioedema .................................................................... 99 X Rinite e Rinoconjuntivite: As Vias Aéreas Superiores e o

Sistema Nalt.................................................................. 109 XI Sinusite ........................................................................ 117 XII Otite ............................................................................ 125

XIII Asma e Broncoespasmo .................................................. 133 Parte III

Causas de Alergia Alimentar Mediadas por Imunidade Celular (Não-IgE)

XIV Doença Celíaca.............................................................. 147 XV Enteropatia do Leite de Vaca ........................................... 163

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XVI Enterocolite, Proctocolite e Proctite Induzidas pelas Proteinas da Dieta ............................................................................ 171

XVII Colite do Leite Materno .................................................. 179 XVIII Dermatite Herpetiforme .................................................. 187

XIX Sindrome de Heiner ....................................................... 201 XX Disfunção de Déficit de Atenção e Hiperatividade, Síndrome da

Fadiga Crônica e Fibromialgia. ........................................ 205

Parte IV Causas de Alergia Alimentar

por Mediação Mista (IgE e Não IgE) XXI Esofagite Eosinifílica ..................................................... 229 XXII Gastroenterite Eosinofílica .............................................. 239 XXIII AA como Causa de Refluxo Gastroesofageano (RGE), Síndrome

Dispéptica (SD), Pseudo-Obstrução (PO) e Constipação (C) 247 XXIV Dermatite Atópica.......................................................... 255 XXV Asma Bronquica Induzida por Alergia Alimentar ............... 265

Parte V Diagnóstico e Tratamento da Alergia Alimentar

XXVI Diagnóstico da Alergia Alimentar .................................... 277 XXVII Tratamento da Alergia Alimentar ..................................... 300

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Parte I Bases Fisiopatológicas da Alergia Alimentar

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CCAAPPÍÍTTUULLOO II IIMMUUNNOOLLOOGGIIAA DDOO DDEESSEENNVVOOLLVVIIMMEENNTTOO

Nas últimas décadas têm-se observado um aumento significativo de pacientes apresentando doenças alérgicas, particularmente na popu-lação pediátrica. Concomitantemente, têm havido uma inserção de novos e mais potentes medicamentos com uma eficácia muito maior em relação aos anteriormente disponíveis, o que provoca uma diminu-ição na morbidade e na mortalidade destas doenças. No entanto a in-cidência e a prevalência destas doenças são crescentes.

A explicação para este aumento têm sido abordada por muitos autores como secundária a uma susceptibilidade genética, associa-da aos novos alérgenos ambientais e às viroses respiratórias. Neste sentido, o período de lactância e o período pré-escolar são particu-larmente importantes, pois nestes momentos da vida, o sistema imune encontra-se em processo de maturação e o contato com estes fatores interfere na imuno-modulação. Por este motivo, torna-se fundamental a compreensão de como o sistema imune se altera com o avançar da infância.

1. O Desenvolvimento dos macrófagos e dos linfócitos T e B No homem, assim como em todos os mamíferos, o sistema

imune, inato (não-específico) e adaptativo (específico), é simulta-neamente produzido pelo sistema hematopoiético no mesoderma, por volta da 3ª a 4ª semanas de gestação. Por volta da 5ª a 6ª sema-na gestacional, o fígado é o responsável pela produção; até que na 11ª a 12ª semanas o timo e a medula-óssea tornam-se os principais órgãos com função imunológica intra-útero. O timo torna-se o res-ponsável pela imunidade celular, produzindo os linfócitos T tími-co-dependentes, enquanto a medula-óssea responsabiliza-se pela imunidade humoral, produzindo os linfócitos B.

Paralelamente a estes eventos ocorre a maturação das células apresentadoras de antígeno, dentre as quais podemos incluir os macrófagos e as células dendríticas, que juntas ao linfócito B, serão responsáveis pela apresentação do antígeno aos linfócitos T e B.

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Este processo de apresentação de antígeno é facilitado pela partici-pação de moléculas receptoras de superfície denominadas Comple-xo Maior de Histocompatibilidade de classe I ou classe II (Major Histocompatibility Complex - MHC I ou MHC II).

Os linfócitos T se subdividem em dois grandes sub-grupos: um grupo representado pelos linfócitos CD4 ou T helper, que facilitam a interação T-T e T-B e outro grupo representado pelos linfócitos CD8 ou citotóxicos que suprimem as interações T-T e T-B, além de serem os responsáveis pela destruição de células invasoras, co-mo as células virais. O linfócito T CD4 pode ser ainda subdividido em Th1 (responsável pela imunidade celular) e em Th2 (responsá-vel pela imunidade humoral). Os linfócitos T CD4 Th1 são caracte-rizados pela produção prevalente de IL-2, IFN-gama e TNF-beta. Em contraste, os linfócitos T CD4 Th2 se caracterizam pela preva-lente produção de IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13.

A relação Th1/Th2 vai sofrendo alterações conforme o cres-cimento e o desenvolvimento da criança (vide gráficos 1 e 2).

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Relação Th1/Th2

(%)

Relação Th1/Th2

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Neonato 1 anoIdade

Th2

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GRÁFICO 1. RELAÇÃO TH1/TH2 NO DESENVOLVIMENTO NORMAL

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Neonato 1 anoIdade

Th2Th1

GRÁFICO 2. RELAÇÃO TH1/TH2 NO PACIENTE ALÉRGICO

2. Genética, determinantes ambientais ou sensibiliza-ção alergênica A expressão do fenótipo alérgico depende de dois grandes fa-

tores: uma predisposição genética e uma interação ambiental asso-ciada à capacidade biológica de desenvolver alergia. O padrão de herança alérgica é complexo e poligênico. A alteração pode estar localizada em múltiplos genes e esta pode ser diferente em cada indivíduo.

O principal marco biológico do indivíduo atópico é o aumento da habilidade dos seus linfócitos B em produzir anticorpos IgE em resposta a certos grupos de antígenos ambientais (alérgenos) que ativam o sistema imune através da inalação, ingestão ou penetração

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na pele. Após o reconhecimento destes alérgenos pelos anticorpos IgE alérgeno-específicos, dispostos na superfície dos mastócitos e dos basófilos, ocorre a liberação de mediadores ativos (leucotrienos, fatores quimiotáxicos e citocinas) que desencadeam a cascata alérgi-ca responsável pelas manifestações clínicas da doença alérgica. As superfícies do trato respiratório superior e inferior, assim como o trato gastrintestinal são continuamente expostas a uma série de alér-genos e antígenos patogênicos e não-patogênicos os quais têm um potencial de induzir respostas inflamatórias crônicas com participa-ção dos linfócitos no órgão afetado. Para prevenir este acontecimen-to, o indivíduo deve desenvolver uma série de mecanismos que in-duzem à imunidade celular e à tolerância imunológica.

Os tecidos linfóides associados à mucosa (Mucosal Associated Lymphoid Tissue – MALT) são considerados os atores para uma possível explicação do desenvolvimento do processo inflamatório. Nestes locais haveria a penetração de determinados antígenos que geram a cascata imunológica. Estes tecidos estão presentes na mu-cosa nasal, na mucosa brônquica, no trato gastrintestinal e na pele. Em muitos destes locais existem anticorpos IgA e IgAs (Imuno-globulina A Secretora) capazes de induzir resposta imunológica do tipo humoral, que confere uma barreira protetora minimizando a penetração de antígenos através do epitélio e prevenindo a sensibi-lização imunológica. Na Tabela 1 correlacionamos as desordens clínicas com o Sistema MALT e com os órgãos afetados.

Sistema MALT Órgão Alvo Doenças Alérgicas NALT Mucosa Nasal Rinite Alérgica BALT Trato Respiratório Asma GALT Trato Gastrintestinal Hiperssensibilidade Gastrintestinal Imediata SALT Pele Urticária Aguda; dermatite Atópica

TABELA 1. DOENÇAS ALÉRGICAS MANIFESTADAS DE ACORDO COM O SISTEMA MALT E OS ÓRGÃOS AFETADOS.

NALT = Tecido Linfóide Associado à Mucosa Nasal; BALT = Tecido Linfóide Associado à Mucosa Brônquica; GALT = Tecido Linfóide Associado à Mucosa Gastrintestinal; SALT = Tecido Linfóide Associado à Pele

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3. Maturação fetal e pós-natal do linfócito T e da função sistêmica Th1/Th2 No nascimento e na tenra infância, a capacidade funcional da

imunidade adaptativa está diminuída. Isto é atribuído às deficiên-cias do linfócito T, causadas pela imaturidade da célula, e pelas deficiências no compartimento das Células Apresentadoras de An-tígeno (Antigen-Presenting Cell – APC) que são responsáveis pela ativação dos linfócitos. A quantidade de linfócitos T circulantes é relativamente maior nesta fase da vida quando comparada com a vida adulta, no entanto estes linfócitos expressam marcadores de superfície característicos de linfócitos recentemente emigrantes do timo, que são extremamente imaturos no sentido de promover tole-rância. Estes linfócitos T imaturos são altamente susceptíveis à apoptose, além disso, a capacidade de ativação dos seus receptores (T-Cell Receptor – TCR) está reduzida e eles são facilmente indu-zidos a anergia após a estimulação, fato este que corrobora na re-dução da capacidade global de produzir citocinas. Estes fatores acabam dificultando a sinalização dos linfócitos T helper e dos linfócitos B, o que minimiza a produção de anticorpos e conse-qüentemente a citólise da célula invasora.

Outra conseqüência indireta da imaturidade dos linfócitos T causada pela baixa produção de citocinas, e neste caso da citocina IL-12, é um desvio na relação Th1/Th2 com predominância da subclasse Th2, isto porque a expressão desta citocina é o fator res-ponsável pela criação de um ambiente propício para o desenvolvi-mento da resposta Th1. Associadamente há uma alteração na res-ponsividade a IL-12 secretada e uma hiperresponsividade a IL-4 que gera uma resposta Th2. Entretanto, a diminuição da função Th1 durante a gravidez é uma manobra que beneficia a sobrevivên-cia do feto na sua vida intra-uterina, pois evita a resposta inflama-tória da imunidade celular e o reconhecimento imunológico do feto como um “grande antígeno” por veicular material genético de ori-gem paterna, considerado non-self pelo sistema imune da mãe.

Depois do nascimento e nos primeiros meses de vida, a criança continua a se apresentar imunologicamente como Th2, e a aquisi-ção de níveis normais de Th1 acontece plenamente em torno do final do primeiro ano. Este momento é extremamente variável de indivíduo para indivíduo. Em contrapartida, algumas crianças con-

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tinuam a apresentar um perfil Th2 com um atraso na aquisição do perfil Th1. Isto promove importantes seqüelas para vida destas crianças que incluem a redução da capacidade de responder às va-cinas (vacina contra difteria, tétano, pertussis acelular, pneumocó-cica e a BCG), o aumento da susceptibilidade às infecções virais do trato respiratório superior, principalmente as causadas pelo Vírus Sincicial Respiratório (VSR) e seus subseqüentes espectros do trato respiratório inferior e o aumento da susceptibilidade à alergia.

Um outro fator que influencia, explica o aumento da prevalên-cia das doenças alérgicas principalmente nos países desenvolvidos, têm seu embasamento na “hipótese higiênica”. Esta hipótese basei-a-se na teoria de que o aprimoramento das condições de saneamen-to básico, a menor exposição a patógenos bacterianos, a diminui-ção no número de membros da família, imposta pela sociedade capitalista, a preocupação excessiva com a limpeza do ambiente, prejudicam o desenvolvimento da resposta Th1, que depende, den-tre outros aspectos, destes fatores. Com isto, há uma perpetuação da resposta Th2 e o favorecimento ao desenvolvimento das doen-ças alérgicas.

O fato é que o feto desenvolve-se intra-útero comportando-se imunologicamente como Th2, e isto propicia uma tolerância que permite a continuação da gravidez. O benefício inquestionável des-te comportamento intra-útero pode se tornar um grande problema durante o período neonatal imediato e à lactância, devido à vulne-rabilidade orgânica ao desenvolvimento de doenças alérgicas, uma vez que as respostas imunológicas a qualquer estímulo serão coor-denadas por esta via. O conhecimento desta situação transitória de responder Th2 obriga-nos a medidas preventivas quanto ao desen-volvimento deste braço da resposta imunológica.

Dentre estas medidas protetoras destacamos: Aleitamento materno exclusivo; Proteção ambiental sem sobrecarga de alérgenos, evitando-

se contudo o excesso de higiene; Proteção das vias aéreas evitando a exposição precoce do

lactente ao VSR ou a outra qualquer infecção respiratória; Proteção do trato digestivo evitando proteínas non-self até

que ocorra a maturação dos processos digestivo-absortivos;

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Proteção da pele evitando higiene excessiva com substan-cias alergênicas;

Proteção do SNC evitando imunizações com imunizantes neurotrópicos;

Permitir que se estabeleça uma flora bacteriana entérica saprófita estimulando o aleitamento materno.

Com todas estas medidas, o sistema imune da criança pode re-agir de forma adversa e responder, por exemplo, com alergia ao leite materno provocando um quadro de enterite ou colite, mesmo com a criança em aleitamento materno exclusivo. Nestas circuns-tâncias fica evidente que estão fora do nosso controle determinan-tes genéticos e interações não conhecidas do binômio mãe gestan-te-feto. É muito importante que reconheçamos nossas limitações, mas prevenir dentro do que se conhece hoje da imunilogia da rela-ção mãe-filho-ambiente é atitude mandatória.

4. Leitura recomendada Adkins B. Development of neonatal Th1/Th2 function. Int Rev Immunol

2000; 19:157-171. Bellanti JA, Malka-Rais J, Sabra A, et al. Developmental immunology:

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Holt PG, Clough JB, Holt BJ, et al. Genetic “risk” for atopy is associated with delayed postnatal maturation of T-cell competence. Clin Exp Al-lergy 1992; 22:1093-99.

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Anotações de aula

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Anotações de aula

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CCAAPPÍÍTTUULLOO IIII IIMMUUNNOOPPAATTOOLLOOGGIIAA GGAASSTTRRIINNTTEESSTTIINNAALL

A idéia de que o trato gastrintestinal (TGI) não somente têm uma função nutritiva, mas também é um dos maiores órgãos imu-nológicos, têm aumentado significativamente nos últimos anos. Durante a vida de um indivíduo, a mucosa intestinal interage com inúmeros componentes que em sua maioria são proteínas alimenta-res, peptídeos e microrganismos. Dentro deste espectro, o TGI têm uma função quase obrigatória de selecionar os nutrientes essenciais para o crescimento celular e simultaneamente promover respostas benéficas à micróbios e evitar erros imunológicos no reconheci-mento de proteínas da dieta com potencial de produzir AA.

O fato é que o sistema imune gastrintestinal têm uma impor-tância fundamental delimitando o limiar entre a saúde e a doença, e participando ativamente da fisiopatologia da doença alérgica atra-vés do seu principal constituinte imune que é o tecido linfóide as-sociado à mucosa (Mucosa-Associated Lymphoid Tissues – MALT).

1. Organização anatômica do MALT Integrado à mucosa do TGI existe um sistema imune finamen-

te regulado denominado MALT. Este sistema têm a delicada fun-ção de proteger-nos contra a entrada de substâncias estranhas ao meio interno e para isto convoca um vasto número de células e libera na superfície da mucosa os produtos destas células. Está cla-ramente demonstrado que o sistema MALT é apenas uma parte de um complexo sistema imune distribuído por toda a superfície cor-pórea que interage promovendo uma resposta imune coerente e integrada.

O sistema MALT está presente em vários órgãos e em cada um destes recebe uma denominação diferente. No TGI o sistema MALT recebe o nome de Tecido Linfóide Associado à Mucosa Gastrintestinal (Gastrintestinal-Associated Lymphoid Tissues – GALT), no pulmão, Tecido Linfóide Associado ao Brônquio (Bronchus-Associated Lymphoid Tissues – BALT) e na nasofarin-

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ge, Tecido Linfóide Associado à Nasofaringe (Nasopharyngeal-Associated Lymphoid Tissue – NALT) Nas demais mucosas e teci-dos como na glândula mamária e nas glândulas secretoras de muco (lacrimal) e no sistema geniturinário, a mucosa imunologicamente ativa não recebe denominação específica. Além destes sistemas que estão associados à mucosa, outros órgãos têm seu tecido lin-fóide e também recebem nomenclatura específica, que são a pele (Tecido Linfóide Associado a Pele / Skin-Associated Lymphoid Tissue – SALT) e o Sistema Nervoso Central (Central Nervous System-Associated Lymphoid Tissue – CNSALT).

Os linfócitos T e B provenientes dos tecidos linfóides são ati-vados ao entrarem em contato com um antígeno e são liberados na circulação linfática e através do Ducto Torácico caem na circula-ção sangüínea. A partir daí, estes linfócitos ativados permanecem na circulação e podem se dirigir ao local onde houve a sensibiliza-ção ou a qualquer outro local onde exista um tecido linfóide e pro-mover a resposta imune. Estes linfócitos podem também retornar ao nódulo linfático através das vênulas pós-capilares e da própria circulação linfática. O processo de circulação do linfócito ativado é denominado de “Homing”. Na Figura 1, temos a idéia de como este complexo sistema imune se relaciona.

2. Sistema MALT: Locais de indução e locais de res-posta Em cada local do sistema MALT existem dois importantes

componentes imunes: a) Locais de Indução (secundários aos teci-dos linfóides onde existem mecanismos facilitadores da apresenta-ção de antígenos); b) Locais de Resposta (possuem localização difusa e acomodam os linfócitos T e B antígeno-específicos capa-zes de responder a estímulos antigênicos). Após a exposição ao antígeno no Sistema MALT, os linfócitos deixam os locais de in-dução e migram (homing) para os locais de resposta.

Evolutivamente, os mamíferos desenvolveram tecidos linfóides especialmente organizados no trato respiratório superior e no TGI que podem ser classificados como locais de indução, por serem ca-pazes de facilitar a entrada do antígeno, o seu processamento e sua apresentação ao linfócito, induzindo à resposta imune. Na Tabela 1 encontramos os principais locais anatômicos responsáveis pela indu-ção da resposta imune e os respectivos órgãos relacionados.

29

LT/B

LT/B

SANG

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LT/B

LT/B

LT/B

LT/B

LT/B

LT/B

LT/B

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LT/B

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LT/B

IgAs

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PP (ÍL

EO)

GALT

TGI

LP

CD8

FIGURA 1 - REPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA DA INTEGRAÇÃO FUNCIONAL DAS CIRCULAÇÕES SANGÜINEAS E LINFÁTICAS E SUAS INTERRELAÇÕES COM OS

SISTEMAS DE CAPTAÇÃO DE ANTÍGENOS, CIRCULAÇÃO DOS LINFÓCITOS ATIVADOS, PRODUÇÃO DE ANTICORPOS E ÓRGÃOS LINFÓIDES ASSOCIADOS.

MALT = Tecido Linfóide Associado à Mucosa; GALT = Tecido Linfóide Associado à Mucosa Gastrin-testinal; SALT = Tecido Linfóide Associado à Pele; NALT = Tecido Linfóide Associado à Nasofaringe; BALT = Tecido Linfóide Associado à Mucosa Brônquica; CNSALT = Tecido Linfóide Associado ao Sistema Nervoso; SNC = Sistema Nervoso Central; TGI = Trato Gastrintestinal; CM = Célula M; PP = Placa Peyer; LM = Lâmina Própria da Vilosidade Intestinal; IgAs = IgA Secretora; Ag = Antígeno; LT/B = Linfócitos T e B

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LOCAL ANATÔMICO ÓRGÃO INDUTOR Tecido linfóide associado ao intestino Jejuno (PP); Íleo (CM) Tecido linfóide associado à pele Tecido Linfóide Dérmico Tecido linfóide associado à mama Glândula Mamária Glândula Secretora de Muco Tecido Linfóide Lacrimal; Tecido Genitourinário Tecido linfóide associado ao brônquio Tecido Linfóide Peribrônquico Tecido linfóide associado à nasofaringe Tonsilas Palatinas e Adenóides

TABELA 1. LOCAIS ANATÔMICOS E ÓRGÃOS DE INDUÇÃO DA RESPOSTA IMUNE.

PP = Placa de Peyer; CM = Célula M.

Um dos principais tecidos de indução é o GALT onde estão localizados cerca de 80% de todos os linfócitos produtores de anti-corpo, e se observam dois sítios diferentes de indução: a) o tecido linfóide ileal que está organizado na Placa de Peyer (PP); b) o re-manescente sistema imune do intestino delgado que está organiza-do dentro da vilosidade intestinal, os linfócitos da lâmina própria, e no seu entorno, entre os enterócitos, onde ficam os linfócitos intra-epiteliais. A PP é parcialmente coberta por células epiteliais espe-cializadas denominadas Célula M, as quais são capazes de capturar o material antigênico, incluindo alguns microrganismos, proveni-entes do lúmem intestinal, para dentro da PP. Após a penetração, estes antígenos serão conduzidos a áreas específicas, dentro da PP, onde ficam localizados os linfócitos T, e desta forma dar início a resposta imune.

Os sítios de resposta estão localizados no órgão-alvo da res-posta imune. Estes incluem as células linfóides da lâmina própria, isto é linfócitos da lâmina própria, presentes no TGI, no trato respi-ratório superior, no trato reprodutor, nas glândulas secretoras, den-te as quais estão a mamária, salivar e lacrimal, além daquelas pre-sentes na mucosa geniturinária, e no SNC. Estes locais recepciona-rão os linfócitos ativados e se prepararão para resposta através da produção de imunoglobulinas.

3. Apresentação do antígeno na mucosa intestinal O processo de indução se inicia com a entrada do antígeno

(proteína) nos sítios de reconhecimento, que nos intestinos estão com esta função atribuída ao complexo chamado PP. A proteína intacta absorvida irá interagir diretamente com os linfócitos T e B ou esta interação será mediada por uma Célula Apresentadora de Antígeno (Antigen-Presenting Cell – APC), que no TGI são repre-

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sentadas pelas Células Dendríticas (dendritic cell – DC), pelos Ma-crófagos, pelos linfócitos B ou pelas células epiteliais denominadas Células M (Figura 2), sendo a célula dendrítica a mais importante APC capaz de ativar o linfócito T inativo.

FIGURA 2 – ESQUEMATIZAÇÃO DO PROCESSO DE POLARIZAÇÃO DO LINFÓCITO TH0 E

SUA ATIVAÇÃO, DESENCADEANDO RESPOSTA IMUNE. A - CÉLULA APC APRESENTANDO ANTÍGENO PARA O LINFÓCITO , MAS QUE SOFRE

POLARIZAÇÃO DE ACORDO COM SUA HERANÇA GENÉTICA E A CITOCINA PRESENTE NO MEIO.

B. LINFÓCITOS TH1 E TH2 SENDO ATIVADOS E DESENCADEANDO UMA CASCATA DE EVENTOS IMUNES QUE CULMINARÃO EM UMA RESPOSTA CELULAR E HUMORAL,

RESPECTIVAMENTE.

APC = Célula Apresentadora de Antígeno; MHC = Complexo de Histocompatibilidade Maior; TCR = Receptor do Linfócito T; Ag = Antígeno; IL = Interleucina (citocina).

As APCs são responsáveis pelo reconhecimento e o processa-

mento das proteínas e dos peptídeos e como resultado, desencadei-am a resposta imune ou uma hipo-responsividade imune qualifica-da como tolerância oral. O processo de reconhecimento do antíge-no pelo linfócito T envolve um complexo quadrimolecular de inte-ração caracterizado pela junção em torno da partícula antigênica do linfócito T com seu receptor (T-Cell Receptor – TCR), do APC e

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do Complexo de Histocompatibilidade Maior (Major Histocompa-tibility Complex – MHC) classe I e II. No processo de identificação do antígeno, se faltam estes componentes do reconhecimento à partícula, a resposta imune não é ativada e ocorre a tolerância.

O início do reconhecimento requer que o peptídeo proveniente da proteína antigênica entre em contato com a molécula MHC pre-sente nas APCs. Este contato pode ocorrer por dois diferentes ca-minhos: o exógeno, onde os antígenos exógenos são endocitados e apresentados ao linfócito T na membrana celular pelas moléculas MHC de classe II; e o endógeno, onde os antígenos endógenos são processados, citolizados e apresentados na membrana pelas molé-culas MHC de classe I.

Os TCRs ditam a resposta antigênica específica e têm papel fundamental na ativação da célula-alvo (linfócito T). Para gerar uma resposta imune completa, o linfócito T requer dois distintos sinais para sua ativação e sua subseqüente proliferação. O sinal inicial é gerado por uma interação do complexo TCR-CD3 com o antígeno apresentado pela molécula MHC, e o segundo sinal é um sinal coestimulatório que é promovido pela interação entre o CD28, CD2, CD4, CD8 e as moléculas de integrina nos linfócitos T e as células apresentadoras de antígeno (Figura 3).

A maior parte das proteínas absorvidas no intestino delgado, fora das PP, são apresentadas para os linfócitos T e B, sem APCs oficiais tipo DC ou Macrófagos, e são mediadas pelas moléculas MHC II. Nestas circunstâncias existe uma deficiência de sinal co-estimulatório e por este motivo a resposta do linfócito T não é efe-tiva. Isto resulta em uma resposta imune “silenciosa” às proteínas ingeridas, denominada tolerância imune, induzida pelos linfócitos TCD8 supressores ou pelos linfócitos regulatórios Th3 (Figura 3A).

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FIGURA 3 – ESQUEMATIZAÇÃO DO PROCESSO DE RECONHECIMENTO E

APRESENTAÇÃO DO ANTÍGENO REVELANDO A IMPORTÂNCIA DA PARTICIPAÇÃO DA CÉLULA DENTRÍTICA NA ATIVAÇÃO DA RESPOSTA IMUNE.

A - APRESENTAÇÃO FEITA PELO MACRÓFAGO. NÃO EXISTEM SINAIS COESTIMULATÓRIOS E POR ISSO HÁ INDUÇÃO À TOLERÂNCIA.

B - APRESENTAÇÃO FEITA PELAS CÉLULAS DENTRÍTICAS COM PRESENÇA DOS SINAIS COESTIMULATÓRIOS E CONSEQÜENTEMENTE ATIVAÇÃO DA RESPOSTA IMUNE.

Ag = Antígeno; CM = Célula M; MHC = Complexo de Histocompatibilidade Maior; CD = Célula Dentrí-tica; INT = Integrina

Em contrapartida a proteína pode chegar ao íleo terminal e ser processada pela célula M, através das células dendríticas, e nestas circunstâncias o linfócito T irá receber os dois sinais distintos, re-

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sultando em uma completa resposta imune e uma ativação potente (Figura 3B). Nesta visão observamos que a célula dendrítica é im-portante para a indução de resposta imune, uma vez que dentre todas as APCs, esta célula é a que têm maior potencialidade na apresentação de antígeno, como já descrito, podendo ser até mil vezes mais potente que os macrófagos.

Uma vez ativados, os linfócitos T e B deixam a PP, alcançam a circulação linfática e através do ducto linfático chegam à circula-ção sanguínea. Neste momento inicia-se o processo de “homing”.

4. Homing Após a sua sensibilização, os linfócitos T e B migram, através

do sistema linfático e da circulação sangüínea, para qualquer dos órgãos-alvo (trato gastrintestinal, sistema respiratório superior ou inferior, pele e sistema nervoso central) onde a resposta inflamató-ria ocorrerá. Este processo recebe o nome de “homing” (Figura 1).

O preciso mecanismo de desencadeamento do “homing” não está totalmente esclarecido, mas parece estar relacionado ao tropismo seletivo do linfócito ativado pelo órgão-alvo. Esta seleti-vidade depende de um componente genético inerente ao indivíduo e é produzida pelas moléculas seletivas de adesão que direcionam os linfócitos T e B ao órgão selecionado. Todavia, parece que as células imunes têm predileção por retornar aos locais de indução, isto é, retornam para o local onde a resposta foi iniciada pela apre-sentação do antígeno.

Uma vez que os linfócitos ativados chegaram ao local de destino (caminho final do processo de homing), qualquer contato com o antígeno alimentar agressor irá ativar imunologicamente o linfócito que começa a liberar várias substâncias, dentre as quais, os anticorpos, as citocinas e os peptídeos vasoativos. Estas subs-tâncias provocarão uma intensa resposta inflamatória no órgão-alvo que será responsável pelas manifestações clínicas no órgão de choque.

5. Circulação enteromamária As glândulas mamárias durante a amamentação são outra parte

importante do sistema imune que promovem um “link” entre os locais de indução (GALT, BALT e tecido linfóide associado à mama) da mãe com os locais efetores no intestino e nas vias aéreas

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do lactente. Após a sensibilzação dos locais de indução, GALT e BALT, na mãe pelos antígenos alimentares ou por microrganismos, os linfócitos T e B ativados assumem a circulação sangüínea e mi-gram para glândula mamária, onde produzem anticorpos secretó-rios (IgAs e IgMs) específicos para aqueles antígenos. O lactente receberá estes anticorpos através do leite materno e isto promoverá uma proteção a inúmeros antígenos com potencial alergênico.

Os anticorpos fornecidos pela mãe são aqueles contra os an-tígenos mais prevalentes no ambiente de exposição da mãe e do be-bê, que serão os antígenos presentes, aos quais a mãe se expõe, nas primeiras semanas de vida do lactente. Neste momento mãe e filho vivem no mesmo ecosistema. Devido a isto, o leite humano repre-senta uma integração imunológica entre o sistema imune da mãe e do bebê e possui uma importância biológica por conferir ao lactente uma proteção contra doenças infecciosas e doenças alérgicas.

6. Leitura recomendada Bellanti JA, Sabra A, Zeligs BJ. Gastrintestinal immunophathology and

food allergy. Ann Allergy Asthma Immunol 2004; 93(suppl 3):S26-S32.

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36

Anotações de aula

37

CCAAPPÍÍTTUULLOO IIIIII IINNFFLLUUÊÊNNCCIIAA DDOO MMEEIIOO AAMMBBIIEENNTTEE NNAA MMAATTUURRAAÇÇÃÃOO

IIMMUUNNOOLLÓÓGGIICCAA:: AA HH IIPPÓÓTTEESSEE HH IIGGIIÊÊNNIICCAA

Em 1989 a “Hipótese Higiênica” foi proposta por Strachan, na tentativa de explicar o gradiente inversamente proporcional entre a incidência de rinite alérgica e o tamanho da família.

No final da década de 80, período pós-industrialização, o nú-mero de membros de uma família estava diminuindo na Inglaterra, devido às imposições do capitalismo, e inversamente, a incidência de rinite na população geral tinha caráter ascendente. Foi então que Strachan propôs um estudo epidemiológico para avaliar a rinite alérgica fazendo um comparativo com a higiene e o tamanho da família. Ele concluiu que existia uma forte e inversa relação entre rinite alérgica e o número de irmãos, e observou que a incidência do agravo diminuía naquelas famílias onde os recém-nascidos já tinham um irmão mais velho. Mediante a estes resultados Strachan concluiu que possivelmente as mudanças da sociedade durante as décadas, no que diz respeito à diminuição do número de familiares, às melhores condições sanitárias e à mudança cultural quanto à higiene pessoal, provocaram uma menor exposição da criança à infecções, o que prejudicou o desenvolvimento imunológico e de-vido a isto, possibilitou um aumento das doenças alérgicas.

1. Tamanho e estrutura familiar, atendimento hospita-lar, gradiente sócio-econômico e as diferenças urba-nas e rurais na gênese da alergia Como originalmente observado, subseqüentes estudos têm

constatado a relação inversa entre doenças alérgicas e o tamanho familiar, a ordem de nascimento ou o compartilhar do mesmo quar-to pelos irmãos. Acredita-se que estas situações domésticas podem potencializar a exposição bacteriana entre irmãos. Neste contexto, Wickens examinou a relação entre o tamanho da família e o risco de desenvolvimento de doenças alérgicas e observou que este risco era menor para o segundo filho quando comparado ao primogênito. Entretanto, não havia uma subseqüente redução dos riscos com o

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nascimento do terceiro ou do quarto filho. Outro estudo produzido por Von Mutius constatou que o tamanho familiar também estava relacionado com a redução de positividade no teste cutâneo.

A emergência hospitalar é outra importante fonte de exposição a doenças infecciosas para criança. Vários estudos mostravam uma associação entre a entrada precoce da criança nestes ambientes e subseqüente desenvolvimento de sibilância a partir dos três anos de idade. Em contrapartida, estudos mais recentes revelam que esta precoce exposição pode ser benéfica, reduzindo a prevalência de atopia e asma. Neste contexto, um outro aspecto importante é a constatação de que certas doenças infecciosas promovem proteção para as doenças atópicas. Shirakawa observou que a infecção por M. tuberculosis protegia contra o desenvolvimento de atopia. Isto foi comprovado pela constatação de que a positividade do teste tuberculínico tinha uma associação inversamente proporcional com a prevalência de atopia e asma, a quantidade de IgE e a produção das citocinas Th2; e uma correlação com a expressão das citocinas Th1, pricipalmente o interferon-gama.

Existem fortes evidências de que o gradiente sócio-econômico influencia diretamente na gênese das doenças alérgicas. Estas evi-dências atribuem-se a dois fatores: ao maior número de intercor-rências infecciosas nas crianças mais pobres e aos diferentes estilos de vida entre as populações de melhor e pior poder aquisitivo. Esta balança mostra que os grupos de pior poder aquisitivo se benefici-am destes fatores que teoricamente se tornam atributos protetores para o desenvolvimento de doenças alérgicas. Por este aspecto, os grupos de alta renda tendem a ter mais alergia.

Um outro aspecto importante são as diferenças observadas en-tre as crianças residentes em ambientes rurais e ambientes urbanos. As crianças moradoras em fazendas têm estatisticamente menos doenças alérgicas e sensibilização alergênica do que àquelas resi-dentes em áreas urbanas, e que esta “proteção” se extende até a vida adulta. Estudos têm mostrado que esta diferença têm direta associação com dietas ricas em leite e seus derivados, e à exposi-ção ao gado, que proporciona a estas crianças a exposição a uma grande quantidade de endotoxinas bacterianas (lipopolissacarídeos – LPS) as quais atuam como Th1-estimulantes.

A presença de animais domésticos pode também ser um fator benéfico para o correto desenvolvimento imunológico. Acredita-se

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que o nascimento de uma criança em uma casa que já contenha um cachorro ou gato, possibilite a exposição as endotoxinas e provo-que uma estimulação da resposta Th1. No entanto, caso este animal seja introduzido após o nascimento da criança, eles atuariam po-tencializando a resposta Th2 aumentando a produção de IgE.

2. Infecções parasitárias, flora intestinal, vacinação, antibióticos e alergia Vários estudos têm tentado mostrar uma relação entre a infec-

ção por parasitas intestinais e o desencadeamento de alergia. Para-sitas como o Schistosoma mansoni, Ascaris lumbricoides, Necator americanus, entre outros têm sido relacionados nestes estudos. Os achados sugerem que a infecção do parasita está correlacionada com a produção de IL-10 e que as características antiinflamatórias desta interleucina induziria a atenuação da resposta alérgica ou promoveria tolerância. Contudo um estudo brasileiro produzido por Medeiros revelou que a esquistossomíase estava associada à atenu-ação dos sintomas da asma e da anormalidade nas provas espiro-métricas, além de reduzir o uso de medicações, entretanto não re-duziria a prevalência da asma.

A flora bacteriana do trato gastrintestinal sofre interferência das doenças atópicas. Esta interferência afeta diretamente na quan-tidade de bactérias comensais presentes no trato digestivo. Foi vis-to que a flora de pacientes alérgicos possuiu menos quantidade de enterococo, bactéria bífida e Bacterióides e em contrapartida uma quantidade maior de Clostridio, coliformes e S. aureus, quando comparada com a flora dos pacientes sem alergia. Não se sabe, ao certo, que repercussões isto pode trazer para o indivíduo, no entan-to, alguns estudos estão sendo desenvolvidos com a intenção de verificar a relação da administração de Lactobacillus, quer seja para as mães durante o pré-natal ou para os recém-nascidos, nos primeiros 6 meses de vida, com a diminuição da prevalência de doenças alérgicas.Os dados iniciais parecem indicar um fator bené-fico com o uso destes probióticos.

A vacinação confere ao indivíduo uma proteção imunológica a inúmeras doenças. Isto pode ser comprovado pelas estatísticas que mostram uma redução drástica do número de infecções nos primei-ros anos de vida e, até mesmo, a erradicação de algumas doenças. Porém, teoricamente, o que traz um grande benefício preventivo,

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poderia prejudicar o amadurecimento imunológico, uma vez que as infecções da infância são em parte responsáveis pelo estímulo da resposta Th1. Todavia, ainda não existem evidências que as vaci-nas utilizadas comumente nos dias de hoje, aumentam o risco do desencadeamento da atopia. Em contrapartida, o uso de antibióti-cos no tratamento destas doenças infecciosas, principalmente quando ocorre no primeiro ano de vida, aumenta este risco.

3. A Importância da maturação Th1 no período neonatal precoce O desenvolvimento normal do “braço” Th1 da resposta imune

é essencial para a sobrevivência e extremamente importante para suprimir a resposta alérgica expressada pela via Th2, na presença das interleucinas (IL-4, IL-5 e IL-13). No período peri-natal, quan-do os primeiros alérgenos entram em contato com o sistema imune, este responde com uma expressão de Th2. Isto se deve a imaturi-dade da função Th1. Qualquer problema com esta maturação gera um risco muito aumentado de desenvolvimento de atopia, pois a via Th1 promove uma inibição na resposta Th2.

Dentro deste espectro, as bactérias são os mais poderosos i-munoestimulantes Th1 no ambiente. Estes efeitos são mediados pela ativação de APCs através de inúmeros mecanismos que en-volvem o CD14 (receptor de lipopolissacarídeos bacterianos). Nes-te processo imunopatológico há liberação de IL-12, o que favorece a diferenciação Th1.

Estudos genéticos têm sustentado a hipótese de que o polimor-fismo na região do gen responsável pela decodificação do CD14 está associado com o aumento dos níveis totais de IgE. Estes mes-mos estudos têm revelado que os níveis de CD14 estão positiva-mente correlacionados com a resposta Th1 (interferon-gama), mas inversamente correlacionados com a resposta Th2 (IL-4).

4. Onde estamos e para onde vamos? A hipótese higiênica inicialmente foi proposta a partir de uma

observação epidemiológica associando o número de integrantes de uma família com a prevalência da alergia. Atualmente esta propos-ta evolui revelando a interação de vários fatores ambientais e as suas respectivas interferências no risco de desenvolver alergia.

41

O aprofundamento deste tema se torna importante dentro da visão de que estratégias terapêuticas profiláticas podem derivar deste estudo.

5. Leitura recomendada Ball TM, Castro-Rodriguez JÁ, Griffith KA, et al. Siblings, day-care

attendance, and the risk of asthma and wheezing during childhood. N Engl J Med 2000; 343: 538-43.

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42

Anotações de aula

43

CCAAPPÍÍTTUULLOO IIVV IIMMUUNNOOPPAATTOOLLOOGGIIAA DDAA RREESSPPOOSSTTAA TTHH11 EE TTHH22

Os linfócitos Th1 e Th2 não são dois tipos distintos de linfóci-tos CD4. Na verdade, eles simplesmente representam duas formas polarizadas de linfócitos CD4 altamente heterogêneos. Estes linfó-citos se diferenciam principalmente pelos seus produtos, ou seja, as citocinas liberadas por eles durante sua atividade. Aqueles classifi-cados como Th1 são responsáveis pela produção de IL-2, IFN-gama e TNF-alfa, e não produzem IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13. Os denominados Th2 são caracterizados pela produção de IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13, sem produzirem IL-2, IFN-gama e TNF-alfa.

Atualmente, sabe-se que os linfócitos Th1 e Th2 são proveni-entes da mesma célula mãe que é conhecida como linfócito Th0. Esta diferenciação ocorre a partir de dois fatores principais: o fator genético (predisposição de cada indivíduo para desenvolver deter-minada resposta imunológica) e as influências ambientais. Estes fatores podem ser influenciados pelos fatores modulatórios, como: os receptores dos linfócitos (T-cell receptor – TCR), a ativação de moléculas co-estimuladoras, a predominância de uma determinada citocina no ambiente onde está ocorrendo a diferenciação (princi-pal fator modulatório), e o número de divisões celulares pós-ativação. Outro componente que pode ter participação na diferen-ciação do linfócito é o seu componente genético intrínseco.

Estes fatos dividem a resposta imunológica em dois tempos (Figura 2 – Cap II); no primeiro momento em que há ativação da célula-mãe (linfócito Th0) gerando uma polarização deste em Th1 ou Th2; e no segundo momento os linfócitos polarizados entrarão em contato novamente com o antígeno desencadeando a resposta imune e tendo como conseqüência manifestações clínicas relacio-nadas às doenças alérgicas desencadeadas.

Como descrito, o principal fator modulatório responsável pela polarização do linfócito são as citocinas presentes no meio. A IL-12 é de suma importância para o desenvolvimento da via Th1, as-sim como a IL-4 para a via Th2. Secundariamente, a presença de outras citocinas como o IFN-gama, o TGF-beta e a IL-2 podem

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também estimular a polarização para a via Th1; assim como a IL-5 estimula a via Th2. Uma vez que estas citocinas entram em contato com o linfócito Th0, inúmeros sinais de transdução e de transcrição são ativados até que o linfócito se transforme em Th1 ou Th2. No linfócito Th1 estes ativadores de transcrição são as moléculas de-nominadas como STAT4 e o T-bet. No linfócito Th2, as moléculas que participam deste processo são STAT6, GATA3 e C-Maf. A de-ficiência destas moléculas pode reduzir a polarização de uma des-tas vias.

Uma vez que os linfócitos encontrem-se polarizados, qualquer novo contato com antígenos, que serão apresentados pelas APCs, irá desencadear resposta imune de acordo com a respectiva polari-zação (Th1 ou Th2). Quando houver estimulação do linfócito Th2 ocorrerá o que chamamos de resposta humoral. Os linfócitos Th2 liberam citocinas (IL-4, IL-5, IL-9 e IL-13) que serão responsáveis pelo recrutamento de eosinófilos (principalmente a IL-5) e pela estimulação do linfócito B (principalmente a IL-4) que produzirá Imunoglobulina E (IgE). Por outro lado, os linfócitos Th1 liberam citocinas (IL-2, IFN-gama, TNF-alfa) que são responsáveis por estimular os linfócitos CD8, dentre outras células e desta forma desencadear a resposta celular.

1. O Paradigma Th1/Th2 e suas complicações clínicas A diferenciação Th1/Th2 é importante não só para modular o

tipo de resposta imune (resposta humoral ou resposta celular), mas permite a sobrevivência do indivíduo e o desenvolvimento de tole-rância. Um exemplo disto é a predominância do perfil Th2 durante a vida intra-uterina, que permite a sobrevivência do feto, e o poste-rior equilíbrio da relação Th1/Th2 durante o primeiro ano de vida.

Devido a estas mudanças na relação Th1/Th2 durante a vida do indivíduo, a exposição à proteínas deve ser cautelosa. Os neona-tos, por possuírem um predomínio da resposta imunológica para a via Th2, quando expostos à proteína do leite de vaca, correm o risco de desenvolver uma sensibilização imune ativando a cascata Th2 e tendo como resultado a produção de IgE. Estes eventos no início da vida podem trazer conseqüências em longo prazo, com-prometendo o desenvolvimento de tolerância até que o sistema Th1 possa equilibrar a equação e, com isto, tornar o indivíduo menos susceptível à manifestações alérgicas.

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2. A Relação Th1/Th2 e a alergia alimentar Baseado nas alterações imunes descritas anteriormente é pos-

sível construir uma provável explicação para as expressões clínicas da Alergia Alimentar (AA), dentre as quais a AA mediada por IgE, a AA não-mediada por IgE e a AA de Mediação Mista. A manifes-tação clínica da AA é o resultado da alteração imunológica media-da pela interação de antígenos alimentares com elementos dos teci-dos linfóides associados à mucosa (Sistema MALT) nos órgãos-alvo. Isto, em última análise, será modulado pela relação Th1/Th2.

Na tabela 1 são apresentadas as desordens clínicas associadas a AA de acordo com seus mecanismos de mediação e classificadas em concordância com o Sistema MALT e com o órgão afetado.

Mecanismo Imunológico

Sistema MALT

Afetado

Órgão-Alvo Desordem Clínica

IgE (humoral)

GALT Trato Gastointesti-nal

Anafilaxia; Hipersensibilidade GI imediata; SÃO

SALT Pele Urticária; Angioedema NALT Nasofaringe Rinite; Sinusite; Otite

BALT Trato Respiratório Broncoespasmo; Asma Não-IgE (celular)


Doença Celíaca; Enteropatia do LV; Enterocolite, Proctocolite e Proctite induzida pela proteína dietética; Colite do Leite Materno;

SALT Pele Dermatite Herpetiforme BALT Trato Respiratório Síndrome de Heiner

CNSALT SNC Distúrbios do Comportamento

Mediação Mista - (IgE e

Não-IgE)


Esofagite eosinofílica; Gastroen-terite eosinofílica; RGE; Dispep-sia; Pseudo-obstrução; Constipa-ção

SALT Pele Dermatite Atópica BALT Trato Respiratório Asma Brônquica induzida pela AA

TABELA 1. CAUSAS DE AA DE ACORDO COM A MEDIAÇÃO IMUNOLÓGICA.

MALT = Tecido Linfóide Associado à Mucosa; GALT = Tecido Linfóide Associado à Mucosa Gastrin-testinal; SALT = Tecido Linfóide Associado à Pele; NALT = Tecido Linfóide Associado à Nasofaringe; BALT = Tecido Linfóide Associado à Mucosa Brônquica; CNSALT = Tecido Linfóide Associado ao Sistema Nervoso; GI = Gastrintestinal; LV = Leite de Vaca; SAO = Síndrome de Alergia Oral; RGE = Refluxo Gastroesofagiano.

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3. Desordens Mediadas por IgE As desordens mediadas por IgE se manifestam em quatro sis-

temas: o GALT, o SALT, o BALT e o NALT. Em cada um destes sistemas observaremos sintomas específicos de acordo com o ór-gão-alvo afetado. O envolvimento generalizado pode acontecer, desencadeando um processo de anafilaxia à antígenos alimentares.

O exercício pode também levar a reação alérgica mediada por IgE em qualquer órgão ou sistema podendo também originar anafi-laxia por reação alérgica sistêmica.

A alergia mediada por IgE caracteriza-se pelo seu alto potencial de especificidade. Isto é devido à participação da imunoglobulina que no seu processo de produção promove uma decodificação desta imu-noglobulina a um epítopo específico. Trata-se também de uma alergia de curta memória, quando comparada àquela produzida pela via Th1.

a) Sistema GALT A Hipersensibilidade Gastrintestinal Imediata é uma reação

que se desenvolve de minutos a duas horas depois da exposição do TGI ao antígeno efetor. Clinicamente o indivíduo apresentará, náu-sea, vômitos, dor abdominal e diarréia. Outra desordem que pode ser manifesta no sistema GALT é a Síndrome de Alergia Oral, em que os sintomas estão confinados à boca e à orofaringe. Os sinto-mas mais freqüentes são: o prurido auricular, o angioedema de lábios, língua e palato, e “inchaço” na garganta.

b) Sistema SALT A urticária aguda e o angioedema são típicas manifestações da

AA Mediada por IgE. Estas são manifestações que podem persistir por muitos dias e tipicamente têm um padrão migratório.

c) Sistema BALT Embora a asma induzida por inalantes seja a mais freqüente

desordem mediada por IgE do trato respiratório, a AA também pode desencadear o agravo através da ativação do sistema BALT após a proteína alimentar ter sido ingerida e processada. Os princi-pais sintomas manifestos são o broncoespasmo e a secreção das vias aéreas superiores.

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d) Sistema NALT Assim como no sistema BALT, os antígenos podem ser inala-

dos ou ingeridos para desencadear o processo. Nestes pacientes, as manifestações se restringem ao trato respiratório superior se mani-festando através das rinites, sinusites e otites.

4. Desordens não-mediadas por IgE As Desordens não-mediadas por IgE são mediadas pela via

Th1. Por este motivo também são conhecidas como Alergias Medi-adas por Th1. Neste processo, como já é sabido, há o desenvolvi-mento de uma resposta celular, e por este motivo, este tipo de aler-gia é caracterizada por não ter uma especificidade muito grande, contudo possui um grande potencial de memória imunológica.

a) Sistema GALT Doença Celíaca, Enteropatía do Leite de Vaca, Enterocolite,

Proctocolite e Proctite induzidas pela Proteína Dietética e Colite do Leite Materno são as manifestações clínicas mais comuns da AA não-Mediada por IgE no Sistema GALT. Os sintomas do trato gas-trintestinal incluem diarréia que geralmente contém muco e ocasi-onalmente contém sangue. As estrias de sangue alarmam as mães que amamentam seus filhos. Estes sintomas são produzidos pelos linfócitos Th1 ativados e pelos linfócitos T CD8.

A Doença Celíaca é gerada por uma reação alérgica a gliadina (fração protéica contida no trigo) que provoca uma ativação dos linfócitos Th1 que liberam grandes quantidades de IFN-gama e IL-2, tanto nos tecidos, quanto na circulação sangüínea. Além disso, há influência dos linfócitos TCD8 citotóxicos na perpetuação do processo inflamatório. Em última análise, a ativação do sistema imune desencadeará um processo inflamatório crônico que resulta em atrofia vilositária, perda da capacidade absortiva e hiperplasia de criptas, na mucosa intestinal.

A Enteropatía do Leite de Vaca é uma enteropatia do primeiro ano de vida. É uma desordem não-IgE classicamente mediada pelo linfócito T, entretanto pode haver uma participação do linfócito B, que pode comumente ser visto na lâmina própria intestinal.

A Colite do Leite Materno, a Enterocolite, a Proctocolite e a Proctite induzidas pela Proteína Dietética são caracterizadas pela pre-sença de sangue nas fezes em bebês saudáveis em aleitamento mater-

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no. Acredita-se que as proteínas ingeridas pela mãe, ou diretamente pelas crianças causem estas desordens não-mediadas por IgE nos lac-tentes. Como nas outras desordens onde há predominância dos linfóci-tos Th1, observamos um aumento das citocinas IL-2 e IFN-gama.

b) Sistema SALT A dermatite Herpetiforme é a manifestação de pele da alergia

mediada por células. Existe uma grande associação entre este agravo e as manifestações inflamatórias gastrintestinais da Doença Celíaca.

c) Sistema BALT A Síndrome de Heiner é uma manifestação de doença pulmo-

nar crônica induzida por antígenos alimentares, que evolui clini-camente para a hemosiderose pulmonar. É uma patologia rara na infância que deve ser suspeitada nos casos de hemoptise associada a infiltrado pulmonar persistente.

d) Sistema CNSALT Vários estudos têm mostrado uma ligação entre Hiperativida-

de, Déficit de Atenção, Hiperplasia Nodular Linfóide e AA não-mediada por IgE. Acredita-se que nestes casos o linfócito ativado faria um “homing” para o Sistema Nervoso Central e promoveria estas alterações.

5. Desordens de mediação mista Nestas desordens existe participação de componentes Th2 e

Th1, portanto, as duas classes de linfócitos estão envolvidas.

a) Sistema GALT A Gastroenterite Eosinofílica e a Esofagite Eosinofílica são

desordens caracterizadas pela infiltração de eosinófilos no esôfago, no estômago e na parede intestinal. Estas patologias apresentam-se com clínica de sintomas persistentes no órgão afetado, refratárias aos tratamentos convencionais na dependência do grau de infiltra-ção eosinifílica na parede do órgão.

b) Sistema SALT A dermatite atópica com comprometimento na pele, localizado

ou difuso é uma manifestação comum da AA engatilhada por am-bos mecanismos. É uma condição complexa de difícil controle que muitas vezes melhora espontaneamente por volta dos 2 a 4 anos de

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idade, momento em que há um importante amadurecimento do sistema imune.

c) Sistema BALT A asma é classicamente uma desordem mediada por IgE. Contu-

do, em alguns casos, esta pode ser mediada por mecanismo misto. Nestes pacientes há um elevado risco de deflagração de anafilaxia.

Após esta breve introdução, faremos nos capítulos seguintes um detalhamento de cada uma das condições patológicas descritas anteriormente.

6. Leitura recomendada Abbas AK, Murphy K, Sher A. Functional diversity of helper T lympho-

cytes. Nature 1996; 383:787-93. Bluestone JA, Abbas AK. Natural versus adaptative regulatory T cells.

Nat Rev Immunol 2003; 3:253-7. Ng TW, Holt PG, Prescott SL. Cellular immune responses to ovalbumin

and house dust mite in egg-allergic childres. Allergy 2002; 57:207-14. Rengarajan J, Szabo SJ, Glimcher LH. Transcriptional regulation of

Th1/Th2 polarization. Immunol Today 2000; 21:479-83. Romagnani S. Immunologic influences on allergy and the Th1/Th2 bal-

ance. J Allergy Clin Immunol 2004;113:395-400. Romagnani S. T-cell subsets (Th1 versus Th2). Ann Allergy Asthma Im-

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Wittmann M, Alter M, Stünkel T, et al. Cell-to-cell contact between acti-vated CD4+ T lymphocytes and unprimed monocytes interferes with a Th1 response. J Allergy Clin Immunol 2004; 114:965-73.

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Anotações de aula

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Parte II Causas de Alergia Alimentar Mediadas por

Imunidade Humoral (IgE) Participação dos estudantes da LAA

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CCAAPPÍÍTTUULLOO VV AANNAAFFIILLAAXXIIAA

1. Introdução O termo anafilaxia foi introduzido pela primeira vez na litera-

tura em 1902 por Portier e Richet. Este termo se refere a uma do-ença sistêmica mediada por IgE que resulta em uma rápida libera-ção de potentes substâncias ativas farmacologicamente, a partir de células denominadas mastócitos e basófilos. O que desencadeia todo este processo são os antígenos (alimentos, medicamentos, picaduras de insetos, látex, etc). O intervalo de tempo entre a expo-sição ao antígeno e o início da reação é geralmente imediato, po-rém em alguns casos pode ser mais demorado. Alguns pacientes podem apresentar os dois tipos de evolução, chamada de reação anafilática bifásica. A anafilaxia é considerada uma emergência médica e seus sintomas iniciais podem variar desde manifestações respiratórias, cardiovasculares, cutâneas, gastrintestinais, até colap-sos cardiovasculares fulminantes.

A anafilaxia severa é caracterizada por quatro síndromes clíni-cas: síndrome cardiovascular, cutânea, respiratória e gastrintestinal. Sua classificação pode ser feita de acordo com a severidade em quatro graus, sendo a anafilaxia severa classificada de graus 3 e 4. Grau 3 inclui sérios sintomas como colapso cardiovascular, arrit-mia cardíaca e broncoespasmo. O grau 4 inclui falha circulatória, parada cardíaca e/ou respiratória. Anafilaxia letal pode ser classifi-cada como grau 5.

A anafilaxia ocorre quando os mastócitos são estimulados e secretam mediadores que provocam uma resposta sistêmica. Os principais alvos são, portanto, os órgãos abundantes em mastócitos (cardiovascular, cutâneo, respiratório e gastrintestinal). A ativação destes mastócitos se dá pela via clássica da hipersensibilidade do tipo I. Em outras palavras, requer a clivagem de alérgenos (alimen-tares ou inalatórios) nas células apresentadoras, apresentação de epítopos para os linfócitos Th2, co-ativação de linfócitos B, libera-ção maciça de IgE, citocinas IL-4 e IL-5, ligação aos receptores

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específicos mastocitários e finalmente, degranulação de mediado-res inflamatórios, principalmente histamina.

A reação anafilática é um evento dramático que exige do mé-dico uma rápida percepção quanto à severidade da doença, para a implementação do tratamento o mais precocemente possível. No caso de pacientes que já tiveram um episódio de anafilaxia, é papel do médico, saber orientar o seu paciente sobre o que fazer caso haja outro episódio, uma vez que a chance de recorrência é grande.

A maioria das reações ocorre localmente e resulta em uma resposta local. Por exemplo, a asma alérgica e a rinite alérgica. A reação anafilática sistêmica exige que o alérgeno seja distribuído sistemicamente antes que os mastócitos em locais distantes sejam ativados. Isso acontece mais facilmente com a administração pa-renteral do alérgeno (ex: penicilina intravenosa). No entanto, as alergias alimentares, podem manifestar-se de forma igualmente grave podendo causar anafilaxia letal.

Estudos epidemiológicos de anafilaxia em hospitais demons-traram que de todas as anafilaxias que tiveram causas identificadas, a alergia por drogas foi de 62%, AA foi de 15% e por insetos de 11%. Por outro lado estudos epidemiológicos de anafilaxia em unidades de emergência demonstraram que dentre as causas identi-ficadas, a causa mais prevalente foi de AA 38.5 %, seguido de a-lergia às drogas 34.6 % e insetos 1.5 %.

2. Etiologia Na etiologia estão os antígenos alimentares que promovem a-

tivação intensa dos mastócitos e basófilos. Alguns destes antígenos são uma freqüente causa de AA, podendo levar a um processo ana-filático. Dentre estes se destaca o amendoim como substância que têm um alto potencial alergênico, seguido pelos crustáceos, outros legumes, amêndoas, peixe, leite e ovos.

A alergia a um antígeno alimentar como o amendoim, por e-xemplo, não implica em dizer que este indivíduo terá alergia a to-dos os outros alimentos que pertencem à mesma família. Entretan-to, casos de reações cruzadas a antígenos que pertencem à mesma família têm sido descritos na literatura (o exemplo é um caso de uma jovem que tinha alergia à avelã e desenvolveu uma reação anafilática após ingerir macadâmia).

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O problema da ingesta de alimentos da mesma família é que eles apresentam proteínas em comum. Se o indivíduo tiver alergia àquela proteína, provavelmente terá alergia a todos os alimentos da mesma família. No caso do amendoim, o indivíduo teria alergia a toda família das legumináceas; no caso do camarão, à família dos crustáceos; no caso do leite a todos os alimentos que compõem a diversa família de produtos derivados do leite (principalmente ao leite de vaca); no caso do ovo, estudos têm mostrado a possibilida-de de reação cruzada entre ovos de diferentes espécies; e os aditi-vos alimentares e corantes (Ex.: tartrazina).

As reações foram relatadas após cheirar, tocar, comer ou beber gêneros alimentícios, sendo 82% das reações iniciadas dentro de 30 minutos após contato. O edema de lábios e glote foi o sintoma mais comum em ambos os grupos. Adultos relataram sintomas graves com maior freqüência, particularmente colapso cardiovascular. Todavia, dor abdominal severa, urticária local e generalizada, rini-te-conjuntivite e “rash” foram mais relatados em crianças. Na Ta-bela I encontra-se a maioria dos antígenos alimentares já relatados.

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Alimentos relacionados com reações anafiláticas Aipo Chicória Lentilha Pistache

Alcachofra Caroço de algo-dão Laranja-lima Pimenta-do-reino

Alçafroeira Cravo Leite de vaca Pinha

Algaravia Cominho Lagosta Pimenta-malagueta

Alho Coco Lingüiça Rábano silvestre

Amêndoas Canela Laranja Pimenta-da-Jamaica

Amendoim Ervilha Macadâmia Salmão

Atum Caranguejo Maçã Riboflavina (vit. B2)

Avelã Cogumelo Melão Soja

Bacalhau Fermento de pão Mel Semente de psyl-lium

Banana Erva-doce Mamona Sálvia Batata Folha de louro Manga Siba

Batata-doce Fermento de cerveja Milho Semente de fun-

cho Baunilha Framboesa Morango Tomilho

Beterraba Feijão de gar-banço Marisco Semente de aneto

Camarão Frango Mostarda Tangerina Camomila Fruto de junípero Noz Tapioca Castanha Gergelim Ovo Trigo mouro

Castanha de caju Hipoglosso (peixe) Painço/milho moído Trigo

Castanha-do-Pará Kiwi Pêssego Chocolate Girassol Ostra

Corantes (tartrazina) Gengibre Noz-moscada

TABELA I – ANTÍGENOS DEFLAGRADORES DO PROCESSO.

3. Epidemiologia As estatísticas de prevalência e incidência de reações anafiláti-

cas causadas por alimentos descritas na literatura são insipientes. Um trabalho realizado em 2001 nos EUA por Neugut, mostrou que cerca de 0,0004% da população americana (aproximadamente 1080 pessoas), apresentava um quadro de anafilaxia causada por alimen-tos em um ano. Destes casos, cerca de 10% evoluem para o óbito.

Um outro estudo mostrou que dentre todas as pessoas que tive-ram uma reação anafilática, uma porcentagem destas eram pessoas atópicas e esta porcentagem era de duas a três vezes maior do que a

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quantidade de atópicos encontrados na população geral. A conclu-são é de que os indivíduos atópicos têm uma chance maior de de-senvolver um quadro anafilático, quando comparados a indivíduos normais.

Como estes dados referem-se a grupos populacionais pequenos e de áreas específicas, não podemos dizer que eles refletem a reali-dade da incidência e prevalência deste agravo na população mun-dial e, possivelmente, a ocorrência mundial suplanta os números relatados devido à sub notificação.

4. Fisiopatologia A reação anafilática, também chamada de hipersensibilidade

imediata, é imunologicamente reconhecida como uma hipersensibi-lidade do tipo I. A clássica anafilaxia sistêmica é um processo alér-gico, sendo mediado por mastócitos e com reação antígeno-anticorpo IgE específica. Os mastócitos, um dos principais media-dores do processo, estão presentes ao longo de todo o trato gastrin-testinal, o que nos leva a concluir que a alergia pode acometer toda esta extensão, podendo também alcançar qualquer outro sistema (pele, SNC, pulmões, sistema cardiovascular, etc) por via hemato-gênica.

O princípio da reação alérgica se dá no primeiro contato do in-divíduo com o alérgeno, chamado período da sensibilização. O agente causal (leite, amendoim, crustáceos, peixe, entre outros), depois de ter vencido todos os mecanismos de defesa do trato di-gestivo (enzimas digestivas, IgA secretora e linfócitos citotóxicos), chega até o íleo e entra em contato com as células M presentes na mucosa do íleo terminal, em uma região denominada Placa de Pe-yer (PP). Na PP, por baixo da cúpula da célula M se encontram células apresentadoras de antígeno (APCs) como as células dendrí-ticas e os macrófagos. Os antígenos após atravessarem a membrana da célula M são apresentados aos linfócitos TCD4 pelas células apresentadoras de antígeno, principalmente as células dendríticas, em conjunção com os MHC tipo II. Os linfócitos ativados sairão do estado de latência, em que eles se denominam Th0 e passarão para o estado ativado que pode ser Th1 ou Th2. O tipo de diferenciação que sofrerá o linfócito (Th1 ou Th2) é ditado por fatores genéticos, inerentes a cada indivíduo. Como na anafilaxia há uma diferencia-ção para Th2, podemos dizer que aqueles indivíduos que possuem

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uma predisposição genética para desenvolver este tipo de resposta, serão os susceptíveis.

Após a ativação do linfócito TCD4 e sua diferenciação em Th2, haverá a liberação de interleucinas, principalmente a IL-4 e a IL-5. A IL-4 estimulará diretamente os linfócitos B e estes irão produzir a IgE que será liberada e irá se ligar aos mastócitos no tecido e aos basófilos na circulação sangüínea. Nos indivíduos normais, ao invés do linfócito B produzir a IgE, ele produziria a IgG, que não desencadearia o processo inflamatório. Por outro lado a IL-5 vai estimular a produção de eosinófilos.

Após a formação dos complexos IgE-mastócito e IgE-basófilo há o fim do processo de sensibilização. Estes complexos se enca-minharão para a superfície da mucosa, na Placa de Peyer e para a circulação sangüínea, respectivamente, e no próximo contato com o antígeno este desencadeará a resposta inflamatória.

Quando o indivíduo, novamente se expuser ao antígeno, ocor-rerá uma reação antígeno-anticorpo (antígeno + IgE-mastócito). Esta ligação provocará alterações bioquímicas dentro do mastócito e do basófilo (aumento dos níveis de AMP-c e cálcio) que promo-verão a liberação de substâncias como: histamina, triptase, prosta-glandinas, serotoninas, etc. Neste momento, este complexo ativado poderá permanecer no trato gastrintestinal ou migrar, por via hema-togênica, para qualquer outra parte do organismo. Estas substâncias são as responsáveis por várias conseqüências nos órgãos alvos co-mo: nos vasos = dilatação; nos brônquios = constrição; no intestino = aumento da motilidade e das secreções e nos pulmões = aumento das secreções. A grande diferença de manifestações presentes em um indivíduo e ausentes em outro é justificada pela migração ou não dos complexos ativados. No caso da reação anafilática ocorrerá uma resposta sistêmica, portanto o alérgeno vai para a circulação sangüínea e induz a resposta inflamatória em vários tecidos ao mesmo tempo.

5. Diagnóstico da anafilaxia Embora a distinção etiológica entre as reações anafiláticas i-

munomediadas e as reações anafilactóides não-imunomediadas seja importante, o termo anafilaxia é descrito para ambas as síndromes clínicas.

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Existem poucos dados pediátricos em relação à incidência des-sa condição potencialmente fatal. Estudos publicados por Brown e McKinnon estimam uma incidência anual de 1:3400 atendimentos em serviços de emergência por ano em pacientes adultos.

A etiologia da anafilaxia é variada, porém os estudos de Kemp et al. identificaram os alimentos como a causa mais comum, res-ponsáveis, nos Estados Unidos, por 100 óbitos/ano.

O diagnóstico da anafilaxia relacionada a alimentos é baseado principalmente na história clínica e no exame físico do paciente e auxiliado por exames laboratoriais, dietas de exclusão e provoca-ção oral. O mais importante é que o diagnóstico seja precoce, para instituição terapêutica adequada e reversão do quadro.

a) História clínica A anamnese é uma importante ferramenta diagnóstica. Em ge-

ral, nas desordens mediadas por IgE, as reações ocorrem logo após a ingestão do antígeno e múltiplos alvos são afetados. A anafilaxia começa tipicamente em 30 minutos (85% dos casos) até 1 hora (92% dos casos). Assim, um lactente pode apresentar vômitos den-tro de 30 minutos após a alimentação e logo em seguida mostrar sinais de hipotensão. O inquérito alimentar deve ser exaustivamen-te pesquisado.

b) Manifestações clínicas Os sintomas da anafilaxia são variados, sem ordem de apare-

cimento dos sinais e sintomas, podendo ser classificadas em: Reações alérgicas agudas sem anafilaxia: paciente com

evidências de liberação generalizada de mediadores, restri-to ao sítio cutâneo como: rush, prurido, rinite, conjuntivite, urticária (90%) e ou angioedema sem sinais e sintomas sistêmicos;

Anafilaxia leve à moderada: pacientes com reações alérgi-cas agudas e associação com manifestações respiratórias (dispnéia; sibilância; rouquidão) e/ou gastrintestinais (náu-seas; vômitos; dor abdominal; diarréia – sintomas de hi-permotilidade), porém com pressão arterial normal para idade e sexo, freqüência respiratória adequada para a idade e escala de Glasgow normal;

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Anafilaxia grave: pacientes com quaisquer dos achados anteriores, porém com sinais e sintomas que levam a risco de vida, como perda da consciência, Glasgow menor que 15, síncope, zumbido, turvação visual, estridor inspirató-rio, cianose, taquipnéia e hipotensão arterial.

O quadro clínico pode variar desde manifestações cutâneas

(urticária e angioedema) até comprometimento cardiovascular (hi-potensão e choque).

As principais manifestações nos diversos aparelhos são: Cutâneas: urticária, angioedema, flushing, prurido genera-

lizado; Respiratória: taquipnéia, edema laríngeo, broncoespasmo,

dispnéia; Cardiovascular: taquicardia, hipotensão, angina e arritmias. Gastrintestinal: disfagia, dor abdominal, diarréia, náuseas e

vômitos; Outras: conjuntivite, rinite, cefaléia, contrações uterinas e

febre.

c) Exames laboratoriais Na avaliação da anafilaxia mediada por alimentos, a realização

do Prick Test com antígenos alimentares, poderá auxiliar no seu diagnóstico. O Prick Test negativo possui valor preditivo negativo maior que 95%, excluindo a possibilidade do antígeno ser o causa-dor. Na impossibilidade da realização do teste cutâneo, a dosagem sérica de IgE específica (RAST) para determinado alimento suspeito poderá ser utilizada. Testes intradérmicos são contra indicados pelo risco de reações sistêmicas graves. A dosagem de triptase como marcador de degranulação mastocitária também pode ser utilizada, pois níveis séricos elevados (maior que 5ng/ml) podem persistir por até 4 horas após o início do quadro anafilático. Porém este último exame possui pouca relevância no diagnóstico etiológico.

d) Dietas de exclusão O primeiro passo na determinação de quando um antígeno po-

de causar sintomas, é eliminando todas as formas de administração do alimento suspeito, e observar a resolução do quadro. No caso específico das reações mediadas por IgE que envolvem eliminação

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de um ou poucos alimentos, esta medida poderá ser direcionada pelo RAST ou pelo Prick Test.

e) Exposição oral A exposição oral com alimentos suspeitos deverá ser realizada

sob supervisão médica, em ambiente hospitalar, dado o risco da realização deste procedimento. No caso de uma reação anafilactói-de de origem alimentar (morango, lagosta, corantes e tomate) a exposição oral deverá ser realizada. A contra-indicação principal à exposição oral é a anafilaxia severa com IgE específica para o ali-mento suspeito.

Cuidados especiais relacionados ao teste de exposição oral: Realização em ambiente hospitalar; Medicação de urgência disponível; Acesso venoso prévio; Pacientes deverão evitar os alimentos por duas semanas e

descontinuar uso de antihistamínicos.

6. Diagnóstico diferencial O diagnóstico de anafilaxia por alimentos deve ser primeira-

mente diferenciado de outras causas de anafilaxia como: veneno, drogas, picaduras de insetos, exercício, contrastes radiológicos, medicamentos (antiinflamatórios não-esteroidais, antibióticos, a-nestésicos, etc) e as causas idiopáticas.

Algumas doenças devem ser pensadas como: mastocitose sis-têmica, doença do inibidor de C1 esterase, Síndrome de Munchau-sen (nos casos de anafilaxia recorrente), intoxicação por escom-bróides, tumor carcinóide, feocromocitoma, reação idiossincrática a um inibidor da ECA e outras causas de choque. Esta diferencia-ção far-se-á através de uma anamnese e um exame físico mais de-talhado, além da realização de exames complementares.

Não se pode esquecer que se trata de um quadro grave, em que a intervenção têm que ser imediata. Muitas vezes, no primeiro momento, já se passa para o tratamento efetivo do quadro de acor-do com a hipótese. Posteriormente, com o paciente estabilizado, o raciocínio diagnóstico é retomado até a identificação da causa exa-ta do problema.

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7. Tratamento O tratamento da anafilaxia apresenta duas situações: o trata-

mento pré-hospitalar, que geralmente é aquele paciente que é alér-gico e que a família já foi orientada quanto à possibilidade do de-senvolvimento do quadro e sabe como agir (administra adrenalina e procura socorro); e o tratamento hospitalar, daquele paciente que desconhecia que tinha alergia e evoluiu com um quadro grave ou aquele que sabia da possibilidade de desenvolver o quadro, porém estava sem a medicação na hora do ocorrido. Seja como for, o pri-meiro atendimento a nível hospitalar e o acompanhamento do paci-ente dependerão do estado em que o paciente está chegando à uni-dade.

Caso o paciente esteja apresentando sintomas leves a modera-dos, devemos realizar uma rápida anamnese para determinar fato-res causais, história de episódios anteriores, doenças pré-existentes e medicamentos em uso. Além disso, devemos realizar um exame físico para avaliação de: vias aéreas (evidência de edema, estridor, dispnéia, taquipnéia ou apnéia); sistema cardiovascular (hipotensão ou síncope); pele (urticária, angioedema ou rubor); sistema gastrin-testinal (vômitos e diarréia); e estado de consciência. Caso os sin-tomas sejam severos devemos iniciar imediatamente o tratamento e posteriormente fazemos a anamnese.

O tratamento efetivo deve ser seguido de acordo com o quadro apresentado por cada paciente. O primeiro passo é a administração de adrenalina por via intramuscular (IM) ou subcutânea (SC). Atu-almente, recomenda-se que a administração seja por via IM em crianças, isto porque a anafilaxia pode ter uma evolução drastica-mente rápida e sabe-se que alguns pacientes podem ter uma absor-ção lenta da adrenalina quando administrada por via SC. Nos casos graves, a administração por via intravenosa (IV) pode ser feita, porém deve-se ficar atento quanto à possibilidade de arritmias car-díacas como um efeito colateral. Em pacientes entubados, a instila-ção endotraqueal é possível se não houver acesso venoso disponí-vel. Há ainda a possibilidade de administração por via intra-óssea, nos casos de emergência.

A dosagem da adrenalina nos pacientes pediátricos pode ser vista na Tabela 2. O cálculo a ser feito para a administração é de 0,01 mg/Kg numa solução de concentração de adrenalina de

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1:1000. Esta dose pode ser repetida por mais duas vezes e, se ne-cessário, daí em diante a cada 4 horas. No caso da administração venosa, esta dose será a mesma infundida de 2 a 3 minutos. É im-portante que concomitantemente à administração de adrenalina haja a monitorização dos sinais vitais do paciente.

Idade Adrenalina Solução 1:1000

< 1 ano 0,05 ml 1 ano 0,1 ml 2 anos 0,2 ml

3 – 4 anos 0,3 ml 5 anos 0,4 ml

6 – 12 anos 0,5 ml > 12 anos 0,5 a 1 ml

TABELA 2 – QUANTIDADE DE ADRENALINA A SER ADMINISTRADA DE ACORDO COM A IDADE DO PACIENTE.

Nos pacientes com comprometimento respiratório ou circula-tório devemos administrar O2 (8 a 10 l/min) por via inalatória. De-vemos ficar atentos quanto à possibilidade do paciente precisar de um procedimento mais invasivo como uma entubação orotraqueal, uma cricotireoidectomia, ou ainda, a necessidade de uma ventila-ção mecânica.

Após o tratamento inicial, caso haja necessidade, iniciamos o tratamento chamado adicional que têm vários seguimentos:

A administração de antihistamínicos como a difenidramina (1,0 – 2,0 mg/Kg até 50mg) via oral (VO) ou IM a interva-los de 4 a 6h;

Tratar a hipotensão com fluidos ou colóides intravenosos e considerar o uso de vasopressores (dopamina, infusão em gotas de 5 a 20 g/Kg/min IV);

Tratar o broncoespasmo, preferencialmente com um agente 2-agonista dado intermitentemente ou continuamente. Considerar uso de aminofilina;

Corticosteróides, seja hidrocortisona 50mg/Kg/dia, dividi-dos a cada 4-6 horas, ou metilprednisolona, 1 a 2 mg/Kg IV a cada 4-6h, ou prednisona, 1 mg/Kg (até 60 mg) VO ao dia, em doses únicas ou divididas;

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Nos casos refratários a estes tratamentos dar 1 mg de glu-cagon IV em “bolo”. Uma infusão contínua de 1 a 5 mg de glucagon por hora.

É fundamental que haja um protocolo que contenham as medi-das a serem tomadas diante das situações encontradas, para que o tratamento seja seguido corretamente. O algoritmo para facilitar a conduta e o acompanhamento de pacientes com quadros de anafi-laxia está na Figura 1.

A grande maioria dos casos não se apresentará refratário ao tratamento, portanto ao iniciarmos a adrenalina, as condições clíni-cas do paciente começam a melhorar. A nossa preocupação é com a minoria dos casos que evoluem mal ao tratamento com a adrena-lina, porque estes se não forem combatidos adequadamente, fatal-mente levarão o paciente ao óbito.

a) Informação e auto-tratamento emergencial

Estudo realizado com crianças com alergia comprovada ao amendoin e às nozes, mostrou ser a alergia ao amendoim a causa mais comum de reações alérgicas severas e fatais. Sua prevalência têm crescido na última década e suspeita-se que já seja da ordem de 1,5% das crianças, das quais pelo menos metade relatou alergia às nozes. O manejo deste tipo de alergia é pobre, variável e não baseado em evidências. Pacientes são constantemente desprovidos de recomendações (isto se aplica à maioria das reações fatais), ou mesmo de adrenalina para auto-aplicação.

Todos os pacientes receberam detalhadas recomendações ver-bais e escritas para evitar nozes e derivados, treinamento para o reconhecimento e auto-tratamento de reações, além de um plano escrito de tratamento. A severidade da alergia foi graduada em cada paciente e medicações de resgate foram alocadas segundo critério dos pesquisadores. Todos receberam antihistamínicos. A adrenalina injetável foi dada àqueles com história de diminuição da luz das vias aéreas superiores.

Este plano reduziu consideravelmente a freqüência e a severi-dade de reações subseqüentes. Tendo sido bem sucedida em todas as crianças.

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8. Profilaxia A profilaxia não só se detém a medidas que evitem a recorrên-

cia de episódios, mas também a orientação de como utilizar os me-dicamentos o mais precocemente possível para que um eventual novo quadro não tenha grandes proporções.

Dentre as medidas encontra-se: Identificar os fatores de risco, para anafilaxia, presentes no

paciente (histórias pregressas de reações, presença de atopia, alergia a algum tipo de alimento, etc);

Isolar o paciente do alérgeno e de todos os outros alimentos que sejam da mesma família para evitar as reações cruzadas;

Orientar o paciente quanto à necessidade dele portar uma iden-tificação que contenha um breve histórico de sua doença e o telefone de seu médico;

O manejo do paciente deve ser individualizado, considerando fatores como a idade, atividade, ocupação, hobbies, condições residenciais, acesso a uma unidade hospitalar e nível de ansie-dade do paciente;

Oferecer ao paciente kits de auto-injeção de adrenalina; Pensar na possibilidade de encaminhar o paciente a um alergo-

logista para realização de imunoterapia; Tentar dessensibilizar o paciente, oferecendo-lhe uma dieta

hipoalergênica; Profilaxias farmacológicas com corticóides e antihistamínicos

podem ser utilizadas para prevenir a recorrência de reações; A mais importante estratégia preventiva é a cuidadosa orienta-

ção do paciente quanto à periculosidade dos alérgenos, a pos-sibilidade das reações cruzadas a vários alérgenos e quando e como usar a adrenalina. Com relação ao uso da adrenalina, os familiares devem ser orientados para que eles possam também prestar socorro, uma vez que, quando uma reação têm início, os familiares são em geral as primeiras pessoas a terem conta-to com o paciente. Com estas medidas, o prognóstico das crises melhora muito, e

possivelmente o paciente poderá ter uma crise atenuada ou nunca mais sofrerá outro episódio.

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FIGURA 1 – ALGORITMO PARA CONDUTA E ACOMPANHAMENTO DO PACIENTE COM

QUADRO DE ANAFILAXIA.

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9. Leitura Recomendada Bock SA, Furlong AM, Sampson HA. Fatalities due to anaphylactic reac-

tions to foods. J Allergy Clin Immunol 2001; 107: 191-3. Brown AFT, McKinnon D, Chu K. Emergency department anaphylaxis:

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Anotações de aula

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CCAAPPÍÍTTUULLOO VVII AANNAAFFIILLAAXXIIAA IINNTTEESSTTIINNAALL OOUU HHIIPPEERRSSEENNSSIIBBIILLIIDDAADDEE GGAASSTTRRIINNTTEESSTTIINNAALL IIMMEEDDIIAATTAA EE AALLEERRGGIIAA IINNDDUUZZIIDDAA

PPEELLOO EEXXEERRCCÍÍCCIIOO DDEEPPEENNDDEENNTTEE DDEE AALLIIMMEENNTTOOSS

1. Anafilaxia intestinal ou hipersensibilidade gastrintes-tinal imediata Alguns alimentos quando ingeridos podem produzir imedia-

tamente dor abdominal, náuseas, vômitos e diarréia. Não raro este tipo de reação é observada quando estamos realizando o teste du-plo-cego para o diagnóstico de certeza para um determinado tipo de alimento.

O que está ocorrendo é uma reação imunológica mediada por IgE indicando que o indivíduo é alérgico a determinado alimento ou no caso do duplo-cego, alérgico ao alimento em teste. A reação é imediata, daí não raro ser chamada de anafilaxia gastrintestinal.

Cerca de 10 a 15% das cólicas na infância podem estar associ-adas a este mecanismo atribuindo a uma hipersensibilidade media-da por IgE.

O mecanismo de hipersensibilidade mediada por IgE, quando têm como órgão de choque o sistema GALT, produz reação imedi-ata de vômitos, dor abdominal intensa, cólicas e diarréia que de-pendendo da severidade pode levar a hipotensão e ao choque.

A diarréia passa a ter características secretórias e a perda de sódio pelas fezes é elevada, levando em cerca de 15% das crianças ao choque.

a) Quadro clínico Os sintomas da hipersensibilidade gastrintestinal imediata são

agudos e imediatos após a ingestão do alimento; geralmente no minuto seguinte à ingestão ou até duas horas após. Dentre estes, destacam-se: náuseas, vômitos, dor abdominal, cólicas e diarréia.

Logo após a ingestão do alimento, após breve período de náu-sea, os pacientes iniciam vômitos em jato, de repetição, que se tor-nam incoercíveis, não raro levando os pacientes à hospitalização.

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Em poucas horas segue-se diarréia aquosa que leva o paciente à desidratação, requerendo pelos vômitos incoercíveis, reposição venosa, por conta do risco de choque.

Este quadro dura não mais que 6 a 12 horas. Neste momento o paciente apresenta intensa dor abdominal devido à contratura da musculatura dos retos abdominais durante os episódios dos vômi-tos. Os vômitos incoercíveis, que levam à esofagite, produzem em alguns casos sangramento digestivo alto sob a forma de estrias de sangue no material dos vômitos devido à ruptura linear da junção esôfago-gástrica (Síndrome de Mallory-Weiss).

A lesão inflamatória da mucosa digestiva leva à anorexia e in-suficiência digestiva transitória, enquanto perdurar a inflamação, com perda de peso e dor abdominal intermitente.

b) Diagnóstico Geralmente, essas crianças quando entram em crise são as

primeiras a apresentar perda de apetite, com ausência de ganho de peso e dor abdominal intermitente, demonstrando uma má absor-ção. Além de uma história sugestiva, o teste cutâneo será positivo para a proteína causal. Os antígenos usados são os do leite, ovo, amendoim, soja, trigo e frutos do mar. Similar à outras desordens alérgicas IgE-dependentes, a alergia ao leite, ao ovo, ao trigo e a soja geralmente se resolvem, visto que alergias ao amendoim e à frutos do mar, são mais prováveis de persistir.

As reações gastrintestinais mediadas por IgE podem ocorrer associadas com reações em outros sistemas orgânicos, como duran-te a anafilaxia sistêmica. Nos pacientes com outras doenças atópi-cas, como por exemplo, na dermatite atópica, ao se submeterem a desafios orais com o alimento, para os quais tenham anticorpos IgE específicos, estes pacientes manifestarão somente sintomas gastrin-testinais. A ingestão repetida de um alérgeno alimentar induz a dessensibilização parcial dos mastócitos gastrintestinais, tendo como resultado, manifestações subclínicas.

História sugestiva e resposta positiva ao teste diagnóstico com o antígeno iniciam a suspeita do diagnóstico. Exames como IgE elevada, teste cutâneo positivo e RAST ajudam no diagnóstico. O duplo-cego realizado em ambiente hospitalar cela o diagnóstico.

Leite, ovo, trigo, amendoim, peixe, soja, frutos do mar e nozes são os alérgenos principalmente relacionados com este tipo de AA.

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Sua prevalência depende do hábito cultural de consumo do alimen-to. Sabe-se que o leite no Brasil e na Inglaterra, o amendoim nos Estados Unidos e o peixe no Japão são os alérgenos principais nes-tes países.

2. Alergia induzida pelo exercício dependente de ali-mentos Os indivíduos alérgicos correm sérios riscos de desenvolverem

AA se fizerem exercícios logo após a alimentação. Nesta circuns-tância podem ocorrer reações alérgicas que se manifestam de for-ma sistêmica como a anafilaxia, ou manifestações que se traduzem em órgão de choque específicos, como asma no sistema respirató-rio e urticária e angioedema na pele.

A incidência de alergia aos alimentos induzida pelo exercício parece aumentar com a passagem dos anos e ser mais freqüente em adolescentes e adultos jovens, podendo isto estar associado ao há-bito do exercício e da “malhação” nestas idades.

Para que haja manifestação do quadro alérgico, o indivíduo têm que estar de estômago cheio antes de iniciar o exercício, ou ter comido em um intervalo de 2 a 4 horas antes. O que o indivíduo comeu só resulta em alergia induzida pelo exercício se estiver den-tro deste prazo de horas. Comer estes mesmos alimentos e não se exercitar nas próximas quatro horas pode resultar em uma boa acei-tação do alimento que nestas circunstâncias não produz alergia por este mecanismo.

a) Quadro clínico Dois tipos de reações têm sido associadas aos alimentos que

induzem resposta após o exercício. A mais comum é aquela associ-ada a qualquer tipo de alimento, bastando o estômago estar cheio para haver desencadeamento de reação alérgica durante o exercí-cio. Outra mais rara está associada a um tipo específico de alimen-to e somente quando o indivíduo se exercita após a ingestão deste alimento, a reação alérgica é desencadeada.

Quanto às manifestações alérgicas resultantes do exercício, nas condições especificadas, podemos classificá-las em:

Anafilaxia induzida pelo exercício dependente de alimento; Urticária e angioedema induzidas pelo exercício dependen-

tes de alimento;

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Asma induzida pelo exercício dependente de alimento; Cólicas e diarréia induzidas pelo exercício dependente de

alimentos. Pacientes portadores destas reações alérgicas não raro preci-

sam ser hospitalizados para tratamento das reações agudas alérgi-cas induzidas pelo exercício. Atletas que vão para competições têm como hábito não se alimentar na proximidade do exercício e com freqüência fazem prevenção deste tipo de crise com medicação específica.

b) Diagnóstico O diagnóstico sindrômico é baseado na história alimentar pre-

cedendo ao exercício. A manifestação clínica apresentada de aler-gia vai depender do órgão de choque. A IgE estará elevada no san-gue e o teste cutâneo será positivo para o alérgeno alimentar.

Após a identificação do alimento suspeito através do teste cu-tâneo, podemos utilizar o Teste Duplo-Cego para a confirmação do antígeno alimentar. A partir deste momento, o tratamento será feito evitando este alimento ou qualquer alimento, nos momentos imedi-atamente antecedentes à qualquer tipo de exercício.

3. Leitura recomendada Garcia-Careaga M Jr, Kerner JA Jr. Gastrintestinal manifestations of food

allergies in pediatric patients. Nutr Clin Pract. 2005;20(5):526-35. Pascual CY, Crespo JF, Perez PG, Esteban MM. Food allergy and intole-

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Anotações de aula

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Anotações de aula

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CCAAPPÍÍTTUULLOO VVIIII SSÍÍNNDDRROOMMEE DDAA AALLEERRGGIIAA OORRAALL

1. Introdução O termo Síndrome da Alergia Oral (OAS) refere-se aos sinto-

mas clínicos induzidos por uma reação IgE-mediada a um determi-nado alimento na mucosa orofaríngea de indivíduos previamente sensibilizados. Está confinada quase que exclusivamente na orofa-ringe manifestando sintomas típicos, dentre os quais o prurido de boca e garganta, e edema de língua e lábios. Mais raramente, pode afetar outros órgãos-alvo, manifestando rinite, conjuntivite, asma, urticária, angioedema, náuseas, vômitos e em alguns casos, sinto-mas mais graves como o edema de glote e o choque anafilático. Uma das características desta entidade clínica são os sintomas de crescente severidade, desde a mais leve coceira nos lábios, boca e garganta, passando pelo inchaço dos lábios e boca, até chegar ao severo angioedema da mucosa faríngea. Além disso, a OAS pode ser a primeira manifestação da AA no curso natural dessa doença.

A OAS em gera, somente se relaciona a alimentos derivados de plantas, mas reações severas à alimentos derivados de animais podem ser precedidas e acompanhadas de sintomas orais locais. A sintomatologia da OAS já foi relatada na reação à carne de frango, o que foi demonstrado pela determinação de anticorpos IgE especí-ficos e confirmado por meios provocativos. A OAS provocada por alergia à castanha não é usual, considerando o freqüente consumo deste alimento, mas pode se acompanhar de sérias manifestações clínicas. Pacientes que ficam alérgicos, em exposição subseqüente à castanha, apresentam manifestações clínicas que pioram progres-sivamente. Nestes pacientes temos que tomar cuidado com um teste provocativo, pois apesar da pequena dose administrada e as precauções tomadas, os sintomas podem ser tão severos que o pa-ciente poderá necessitar de terapia intensiva, tão grandes sejam as repercussões da resposta alérgica.

A OAS é uma forma de alergia de contato produzida primari-amente por frutas e vegetais frescos (por exemplo, maçã, melão,

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cenoura e tomate). A hipersensibilidade pelo melão acontece prin-cipalmente em pacientes com alergia ao pólen. Consistente com outras síndromes alérgicas pólen-fruta, a característica clínica mais comum associada com a alergia ao melão é a OAS. Porém, a falta de identificação de seu alérgeno ainda dificulta a explicação da relação imunológica com pólen e outras frutas.

A OAS pode ser considerada um problema mundial relaciona-do ou não a sensibilização ao pólen. O alimento ofensor (alimento que desencadeia a OAS) pode ser dependente de diferentes hábitos alimentares e assim variar de lugar para lugar.

Em contraste com reações alérgicas alimento-dependentes in-duzidas pela absorção gástrica ou intestinal, no sistema GALT, onde a digestão pode afetar a estrutura do alérgeno, a OAS é mais induzida por exposição a alérgenos não modificados. Por esta razão a OAS está associada principalmente ao consumo de frutas ou ve-getais crus. Como conseqüência, o contato direto do alérgeno com a mucosa do sistema MALT, na boca, gera a resposta alérgica, mesmo na presença de alérgenos instáveis ou rapidamente degra-dáveis. Estes são também capazes de causar a OAS. Desse ponto de vista, a exposição da mucosa oral têm muito mais similaridade com a mucosa da via respiratória do que a exposição intestinal (MALT ou BALT x GALT).

A Síndrome da Alergia Oral por maçã e avelã foi a primeira a ser descrita há 50 anos em paciente com alergia ao pólen do vidoei-ro. Desde então, reações alérgicas à várias outras frutas e vegetais têm sido descritas em pacientes com alergia ao pólen. A associação entre OAS e alergia ao pólen é interessante, e conferiu a iniciação de muitos estudos visando esclarecer sua base imunológica.

2. Epidemiologia Os resultados obtidos em estudos epidemiológicos mostram

que a incidência de doenças alérgicas têm crescido rapidamente nas últimas décadas, mas isso pode ser em grande parte devido ao maior conhecimento sobre o assunto, alcançando mais de 20% da população em países industrializados. Ocorre tipicamente em cri-anças com menos de cinco anos de idade. Estima-se que a OAS afete 40% de adultos com alergia ao pólen, especialmente para vidoeiro, erva-de-san-tiago, e pólens de planta farmacêuticas.

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Somente alguns estudos dirigiram-se à prevalência da OAS, concentrando-se em OAS por frutas e vegetais. Um estudo recente na Suíça relatou que aproximadamente 35% dos pacientes com alergia ao pólen também eram sensíveis às frutas e vegetais fres-cos. Uma prevalência semelhante foi encontrada na Itália entre 300 pacientes alérgicos ao pólen.

Alergia às frutas e vegetais ocorre mais freqüentemente em in-divíduos com febre do feno por pólen de vidoeiro onde até 63% dos pacientes alérgicos ao vidoeiro eram sensíveis a uma ou mais frutas ou vegetais. Em alguns países esta relação assume cifras alarmantes, como na Áustria, onde mais de 75% dos pacientes a-lérgicos ao vidoeiro desenvolveram sintomas de OAS após comer maçãs. A OAS parece ser mais comum em adultos do que em cri-anças. Em Israel frutas e vegetais são a fonte mais freqüente de AA em pacientes com mais de dez anos.

3. Fisiopatologia Vários mecanismos foram relatados por causar a síndrome.

Porém os mecanismos exatos envolvidos na patogênese da OAS não estão ainda esclarecidos. A presença de epítopos de alérgenos comuns para pólen de plantas, frutas e vegetais, é considerada um dos fatores mais significantes. Atualmente, acredita-se que os sin-tomas orais locais desta condição são causados por uma concentra-ção elevada de mastócitos na mucosa orofaríngea. Interação entre anticorpos IgE específicos encontrados na superfície destas células e alérgenos liberados rapidamente do alimento ou da fruta podem explicar os sintomas precoces de OAS. Este tipo de reação é seme-lhante àquela vista na alergia ao pólen, onde na sua forma intacta, pólens reagem com anticorpos IgE limitados aos mastócitos na mucosa da via aérea superior e inferior.

Uma variedade de respostas de hipersensibilidade mediada pe-la ingestão do antígeno alimentar pode resultar de uma predisposi-ção genética, da falta de desenvolvimento de tolerância oral pelo paciente ou de uma redução na tolerância oral no trato gastrintesti-nal. Tanto um fracasso no desenvolvimento quanto uma redução na tolerância oral resultam na produção excessiva de anticorpos IgE para alimentos específicos.

Sensibilidade a determinadas frutas ou vegetais pode estar as-sociada com sensibilização a outros alimentos que pertencem à

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mesma família botânica. Clinicamente, este fenômeno foi descrito como “hipersensibilidade de grupo”, que pode também ocorrer quando frutas e vegetais pertencem a famílias botânicas diferentes, como por exemplo, a associação de alergia por tomate e amendo-im. Estes grupos de hipersensibilidade são observados em pacien-tes alérgicos ao pólen e são provavelmente causados por sensibili-zação a epítopos comuns. Reação cruzada entre pólen do vidoeiro e várias frutas e vegetais se devem à homologia entre várias proteí-nas patogênicas. Por exemplo, Mal d 1, o maior alérgeno da maçã, é 63% homólogo ao maior alérgeno do pólen do vidoeiro, Bet v 1. Similarmente, o alérgeno do pólen do vidoeiro, Bet v 2, reage cru-zadamente com alérgenos encontrados na maçã (Mal d 2), no aipo (Api g 2) e na batata.

A expressão da resposta alérgica da OAS requer sensibilização inicial da árvore respiratória aos pólens que contêm proteínas ho-mólogas àquelas encontradas em certas frutas e vegetais. Estas proteínas são muito lábeis de tal forma que o simples cozimento dos alimentos, tanto de frutas como de vegetais geralmente não induzem sintomas.

É tradicionalmente admitido que somente proteínas alimenta-res alergênicas, não afetadas pelo cozimento e enzimas digestivas, são absorvidas pelo intestino e reconhecidas pelo sistema imune para serem sensibilizantes orais. Considerando o modo de ação de alérgenos alimentares incompletos (alérgenos que provocam rea-ções alérgicas em pacientes já sensibilizados, baseado na reação cruzada com sensibilizante correspondente), podemos facilmente explicar porque reações alérgicas na cavidade oral (OAS) são ma-nifestações dominantes da alergia ao pólen. Os alérgenos alimenta-res incompletos são muito digeríveis. Portanto, eles perdem rapi-damente sua antigenicidade após contato com órgãos digestivos, embora eles a retenham na cavidade oral. A instabilidade de alér-genos alimentares incompletos ao calor também explica o declínio de alergenicidade de vegetais cozidos.

4. Manifestações Clínicas As manifestações clínicas mais comuns incluem eritema, pru-

rido e edema localizado na mucosa oral. Sintomas sistêmicos são menos freqüentes. Os sintomas em geral são de curta duração e

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respondem bem aos antihistamínicos ou podem se autodissipar sem medicação.

Os sintomas ocorrem caracteristicamente dentro de minutos após a ingesta do alimento ofensor. Sintomas orais locais incluem o prurido nos lábios, boca ou faringe e o angioedema de lábios, língua, palato e garganta, seguidos geralmente por uma resolução rápida dos sintomas. Ocasionalmente pápulas e bolhas também podem estar presentes. A manifestação local mais severa da OAS é o edema de glote; que parece ocorrer freqüentemente em pacientes com OAS ao aipo.

Determinados pacientes também podem desenvolver manifes-tações sistêmicas, tais como urticária, rinite, conjuntivite, asma ou anafilaxia, especialmente se eles continuarem a ingerir o alimento ofensor. Anafilaxia foi relatada em aproximadamente 2% dos paci-entes com OAS. Alimentos implicados em anafilaxia associados a OAS incluem lentilhas, tomate, damasco, pêssego, pêra, cereja, maçã, noz e avelã. É crucial diferenciar os sintomas da OAS dos sintomas precoces de uma reação sistêmica ao alimento.

A síndrome da alergia oral pode ser desencadeada por uma va-riedade de proteínas que existem nos vegetais e frutas frescas. As reações não ocorrem quando as frutas ou vegetais são cozidos ou têm sua forma estrutural modificada. Freqüentemente, quando se remove a casca ou pele da fruta ou vegetal pode-se eliminar ou reduzir a tendência à reação.

A OAS difere da hipersensibilidade gastrintestinal imediata que é uma forma de alergia mediada por IgE e que pode acompa-nhar manifestações alérgicas em outros órgãos alvo.Os sintomas podem variar, mas incluem geralmente náusea, dor abdominal, cólica abdominal ou diarréia. Em estudos feitos com crianças com dermatite atópica e AA, a ingestão freqüente de antígenos alimen-tares parecem induzir uma dessensibilização parcial dos mastócitos no trato gastrintestinal resultando em sintomas menos pronuncia-dos.

5. Diagnóstico O diagnóstico de OAS baseia-se primeiramente em uma boa

história. Na maioria dos casos, a relação entre contato do alimento com a mucosa oral e o início dos sintomas é evidente. Os pacientes usualmente experimentam sintomas dentro de 5 a 30 minutos após

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o contato oral com o alimento ofensor. Outros elementos da histó-ria clínica que podem sugerir o diagnóstico de OAS incluem: loca-lização dos sintomas na boca, lábios, faringe e glote, tão bem quan-to a coexistência de rinite alérgica.

O diagnóstico de OAS hoje parece ser muito mais freqüente que no passado. Estudos mostraram claramente que OAS pode ser um importante sinal de aviso que precede sintomas alérgicos mais sérios.

O valor do teste cutâneo (skin prick-test – SPT) clássico e do RAST no diagnóstico de OAS é limitado. O uso de extratos comer-ciais dos alimentos têm pobre confiabilidade por causa da perda substancial de alergenicidade durante a preparação dos extratos. O uso de extratos de frutas frescas pode melhorar a sensibilidade do teste cutâneo nos pacientes com OAS. Após a anamnese cuidadosa faz-se a seleção dos alimentos a serem testados e o paciente traz todas as frutas e vegetais frescos para serem usados no teste cutâ-neo. Os alimentos são partidos na hora do teste e com uma agulha são testados cada um dos alimentos. Características da fruta e do vegetal podem influenciar na sensibilidade do SPT no diagnóstico de AA. Mesmo a confiabilidade de RAST para a AA, é afetada pela perda de alergenicidade durante a preparação de extratos co-merciais. RAST preparados com revestimento de material de ali-mentos frescos, por exemplo maçãs frescas, mostrou concordância com a história clínica e testes de pele. Entretanto, o uso de frutas e vegetais frescos para a determinação rotineira de IgE específica (RAST) é pouco prática.

Um outro fator limitante para SPT e RAST no diagnóstico de OAS é a labilidade de determinados alérgenos alimentares a fatores como o calor. Como descrito anteriormente, muitos pacientes que sofrem de OAS podem tolerar uma versão cozida do alimento o-fensor, mas não a forma crua.

Estudos têm demonstrado que caso o alérgeno reagente purifi-cado seja utilizado, a sensibilidade em detectar IgE especifica in vitro é maior em relação aos extratos alimentares. As amostras devem ser obtidas a partir de alimentos conhecidos por causar OAS.

Os testes orais de provocação são raramente necessários no diag-nóstico de OAS. A história confirmada por testes alérgicos com ali-mentos frescos é usualmente adequada para o diagnóstico. Quando os

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testes de provocação são necessários, o alimento deve ser administra-do em sua forma natural, jamais seco ou em cápsulas, pois é indispen-sável que o alimento entre em contato com a mucosa oral para induzir sintomas.

O padrão ouro para o diagnóstico da AA é o estudo duplo-cego placebo-controlado que nesta circunstância da OAS precisa ser adaptado.

6. Tratamento Como outras manifestações da AA, o melhor tratamento da

OAS é evitar estritamente o alimento que está causando a alergia. A eliminação não precisa ser para toda a vida, especialmente em crianças, pois ocorre perda gradual da sensibilidade para a maioria dos alimentos incluindo frutas e vegetais.

Na fase inicial da suspeita diagnóstica e enquanto não se iden-tificaram os alimentos responsáveis pela OAS, é recomendável sugerir ao paciente que se alimente exclusivamente de alimentos com cocção prolongada. Após a identificação dos alimentos res-ponsáveis pela OAS estes serão sempre cozidos, mesmo as frutas. Jamais esquecer de fornecer ao seu paciente a relação dos alérge-nos que produzem reação cruzada.

Terapia com drogas (antihistamínicos, adrenalina) pode ser necessária para tratar o angioedema ou a anafilaxia. O tratamento de problemas atópicos associados à alergia ao pólen também se faz necessário. Drogas anti-alérgicas podem ser usadas por pacientes afetados por OAS quando os sintomas são locais e brandos, princi-palmente para reduzir a duração das manifestações. Mascarando os sintomas brandos da OAS por antihistamínicos, poderemos influ-enciar os pacientes a consumirem grandes quantidades de alimen-tos ofensores que são usualmente considerados seguros em peque-nas quantidades e assim induzirmos a conseqüências graves ou sintomas mais severos.

Pode ser de valor benéfico a imunoterapia específica combinada com o uso de vacinas com pólen, no alívio de manifestações clinicas da OAS. Entretanto, em alguns pacientes com alergia ao pólen do vidoeiro, OAS ocorreu durante dessensibilização, usualmente com sintomas mais brandos e principalmente depois de comer maçã. Ape-sar da imunoterapia específica poder prevenir o desenvolvimento de alergias por novos alérgenos, devido às limitações das vacinas usadas,

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novas alergias podem ser induzidas durante imunoterapia. Os efeitos da imunoterapia subcutânea específica na OAS mostra que 50% dos pacientes que adquiriram tolerância clínica à ingesta de maçã, durante a imunoterapia, perderam essa tolerância após 30 meses de observa-ção com o parar da imunoterapia.

7. Conclusão Esforços devem ser feitos para completar a classificação de

moléculas alérgicas capazes de induzir OAS. O papel da OAS como um sintoma de alerta para reações mais

severas deve ser considerado. OAS a frutas e vegetais frescos é um dos melhores modelos

característicos de uma reação IgE mediada ao alimento. A identifi-cação dos principais alérgenos alimentares, melhorará extrema-mente nossa compreensão a respeito da Síndrome da Alergia Oral.

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Anotações de aula

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Anotações de aula

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CCAAPPÍÍTTUULLOO VVIIIIII UURRTTIICCÁÁRRIIAA

1. Introdução A urticária é uma doença de pele comum que ocorre em algum

momento da vida em aproximadamente 15% a 20% da população. Foi descrita pela primeira vez em 1772, entretanto a doença

vem se fazendo presente ao longo de toda história. A desordem é marcada inicialmente pelo aparecimento de máculas evanescentes, associadas ao prurido.

A prevalência de doenças alérgicas em crianças e adultos jo-vens vem aumentando nas ultimas décadas. Pesquisas têm mostra-do que este fato ocorre devido à exposição precoce aos alérgenos na dieta, por não estar havendo aleitamento materno exclusivo até os 6 meses de vida.

É considerada aguda quando têm menos de 6 semanas de du-ração e crônica quando ultrapassa esta tempo de duração.

Os alimentos são considerados como causadores de urticária, principalmente nos casos de urticárias agudas, quando respondem por mais da metade dos casos. Nas urticárias crônicas a participa-ção dos alimentos como agente causal cai para menos de 10%.

Urticária recebeu esse nome devido à planta comumente co-nhecida como URTIGA (latim urtica), que atualmente sabe-se que contém histamina.

Urticária e angioedema são queixas comumente encontradas no consultório médico. Embora o diagnóstico seja claro, descobrir sua causa pode ser desafiador, prontamente sendo encaminhado para um alergista ou dermatologista. Urticária aguda é mais co-mum nos jovens, mulheres, sendo o topo na terceira década. Pode freqüentemente ser atribuída à infecção viral, medicamentos ou alimentos.

A avaliação da urticária e angioedema devem ser sistemáticas, e a história é o componente mais importante. Testes para diagnós-tico laboratorial são selecionados baseados em achados significati-vos na história e no exame físico. As queixas mais comuns são a

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pápula, o eritema, prurido e a dor. Pacientes costumam reclamar que seus sintomas não são levados a sério o bastante.

Uma pesquisa sobre a qualidade de vida dos pacientes com ur-ticária crônica demonstrou que suas respostas foram similares com a de pacientes com doença cardíaca isquêmica esperando por um “bypass”. Pacientes com urticária e angioedema não relataram uma qualidade de vida pior do que aqueles só com urticária. Por outro lado a qualidade de vida dos pacientes com urticária crônica é pior quando comparada aos que possuem alergia respiratória.

Existe a sensação nos pacientes com urticária de que os profis-sionais de saúde têm pouco interesse nos sintomas da urticária e não compreendem o sofrimento individual de quem sofre com urti-cária. Não raro são descritos casos de iatrogenia no seu manejo.

2. A Alergia e a dermatologia: metodologia multidisci-plinar para a abordagem da urticária Os sintomas da urticária estão no campo tanto da alergiologia

quanto da dermatologia. Alguns pacientes procuram o primeiro atendimento com dermatologista enquanto outros vão ao alergolo-gista. Porém os especialistas têm muito para contribuir no cuidado com os pacientes que possuem uma urticária complicada. Especia-listas nas duas áreas são “experts” na arte de obter informações detalhadas dos pacientes com sintomas da urticária e sua relação com a possível exposição alérgica, incluindo alimentos, medica-mentos, alérgenos de contato e presentes no ar. A aquisição dessas informações geralmente envolve um questionamento extensivo sobre possíveis exposições no trabalho, em sociedade, em casa, no contato com animais domésticos e na possibilidade de associação com doenças pessoais ou outras doenças ambientais. Alguns testes específicos, quando indicados, podem ser mais disponíveis com o alergologista (Prick Test) ou com o dermatologista (Patch Test, biópsia cutânea).

3. Fatores predisponentes e etiologia O leite de vaca é a principal causa de urticária no primeiro ano

de vida, acometendo aproximadamente 2.5% das crianças, que geralmente apresentam os sintomas de 5 minutos a 2 horas depois da ingestão do leite. A incidência em relação ao sexo é similar, porém a urticária crônica ocorre mais freqüentemente em mulheres

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A urticária aguda pode afetar pessoas de todas as idades. A idade de maior acometimento é a segunda e terceira década de vida. Urti-cária aguda é geralmente causada por uma reação alérgica (alimen-to, drogas, picada de inseto) ou por uma infecção aguda, particu-larmente infecção viral. Ocorre durante períodos apropriados em pacientes com alergias respiratórias relacionadas às estações do ano, ou como resultado da exposição a animais ou ativada por ina-lação ou contato físico com pólen, pelo animal e esporos. Dentre os alimentos o leite e seus derivados, o peixe e o amendoim são os mais freqüentes em produzir urticária. Vários medicamentos estão relacionados com a urticária.

A pele é um órgão-alvo na hipersensibilidade alimentar medi-ada por IgE. A ingesta de alérgenos alimentares pode levar a sin-tomas cutâneos imediatos ou pode agravar sintomas crônicos. Urti-cária aguda e angioedema são provavelmente as mais comuns ma-nifestações cutâneas da reação de hipersensibilidade alimentar, geralmente aparecendo dentro de minutos após a ingesta do alérge-no alimentar. Os alimentos que geralmente causam essas reações nas crianças incluem ovos, leite, amendoim, soja, trigo, peixe. Re-visão alimentar cuidadosa é necessária para ajudar no diagnóstico de AA nessas crianças.

A urticária pode ou não estar associada ao angioedema (áreas de edema bem delimitado envolvendo as camadas mais profundas da pele, incluindo o tecido subcutâneo). Urticária aguda e angioe-dema podem representar uma manifestação inicial do desenvolvi-mento de anafilaxia.

Urticária aguda é arbitrariamente definida por episódios recorren-tes com menos de seis semanas de duração. Ataque persistente num período maior é considerado crônico. A determinação do tempo é importante porque a avaliação do que é agudo para o que é crônico é diferente. Uma causa especifica é mais comumente identificada na urticária aguda. Devido a sua natureza transitória, entretanto, uma investigação extensa pode ser desnecessária. A causa da urticária crô-nica é determinada em menos de 20% dos casos. Quando nenhuma causa é determinada a urticária é considerada idiomática.

4. Fisiopatologia e manifestação Lesão urticada: formações sólidas, achatadas, de forma variá-

vel (arredondadas, ovalares, irregulares), freqüentemente eritema-

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tosas e quase sempre pruriginosas. Atinge somente a porção super-ficial da pele. Pode atingir qualquer parte do corpo, mas os locais mais comumente atingidos são as extremidades e o rosto, associado a angioedema periorbital.

Sua patologia é caracterizada pelo edema na derme. No angio-edema atinge a derme e tecido subcutâneo. As fibras colágenos nas áreas afetadas estão largamente afastadas, e as vênulas algumas vezes dilatadas. O infiltrado perivenular vai consistir de linfócitos, eosinófilos e neutrófilos distribuídos na derme.

Mecanismos potenciais para a urticária e o angioedema podem ser classificados em auto-imune, mediado pelo complemento, me-diação não-imune e imediada pela imunidade.

5. Urticária por mecanismo imune A urticária mediada imunologicamente pode ser causada por 3

mecanismos principais: Tipo I – Alergia mediada por imunoglobulina E (IgE) Tipo II - Mediada por linfócito T citotóxico Tipo III – Mediado por imunocomplexo

A mais comum é a urticária aguda por hipersensibilidade me-diada por IgE. (Hipersensibilidade tipo 1). A ligação da proteína à IgE localizada na membrana do mastócito ou basófilo resulta na liberação de medidores inflamatórios, incluindo: histamina, leuco-trienos, prostaglandina D2, fator de ativação plaquetário, fator ana-filático, quimiotático para eosinófilo, fator de liberação de histami-na. Histamina é o mediador primário e exacerba o edema e o eri-tema. Causas comuns de respostas mediadas por IgE são os medi-camentos (penicilinas), himenóptera, veneno e alimentos (leite e ovo).

A liberação de histamina e de outros componentes do mas-tócito e basófilo na pele, causa o aparecimento de urticária. A atuação do mastócito causa degranulação de vesículas que con-tém histamina, leucotrienos, prostaglandianas e outros media-dores quimiotáticos que recrutam o eosinófilo e o neutrófilo para a derme. Histaminas e quimiocinas liberadas levam ao extravasamento do líquido para a derme (edema). O efeito da histamina é responsável por muitas manifestações clínicas e histológicas encontradas na urticária.

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Histamina é o ligante para pelo menos 2 tipos de receptores de membrana, H1 e H2, que estão presentes em inúmeras células. A atuação do receptor de histamina H1 da superfície das células mus-cular e endotelial leva à contração celular e aumento da permeabi-lidade vascular. A ativação dos receptores de histamina H2 causa vasodilatação

A urticária é uma reação que reflete a atuação dos mastócitos e basófilos. O mecanismo exato de ação que resulta na liberação de componentes intracelulares de mastócitos e basófilos é variado e podem ocorrer por mecanismos, imunes e não imunes.

Também há relatos sobre pacientes que apresentam um nível elevado de antígenos linfocitários cutâneo em células T CD4+, induzido pelo leite de vaca, que apresentam urticária. O percentual de CD8+ também é significante.

Uma proporção significativa de urticária não esta associada à hipersensibilidade do tipo 1. Proteínas do complemento, como c4a, c3a e c5a (anafilatoxinas), podem ativar diretamente o mastócito. Complexos imunes circulantes como no Lúpus Eritematoso Sistê-mico, Doença do Soro e Angioedema Adquirido podem ativar a cascata do complemento aumentando a concentração destas proteí-nas.

Na mediação não imune, ocorre a degranulação de mastócitos por mediadores não-IgE, como estímulos físicos, químicos (álcool, radiocontrastes), medicamentos (opióides, vancomicina), alimentos (morango).

Provavelmente o melhor exemplo de urticária e angioedema coordenado por hipersensibilidade são na urticária ao frio. Crio-globulinas podem ser reconhecidas. A imersão da extremidade no balde de gelo provoca angioedema na parte profunda e urticária na superficial após contato. Estudos histológicos com mastócitos mar-cados revelaram sua degranulação no edema de derme e tecido subcutâneo. As veias eferentes do lado exposto apresentam aumen-to na concentração de histamina plasmática, enquanto que nas vei-as do outro lado não (0).

Como diferenciar urticária de angioedema? Urticária, mas não o angioedema, raramente atinge a mucosa.

Entretanto, não há diferenças fundamentais entre as lesões do angi-oedema e da urticária. As manchas da urticária envolvem a derme papilar até a metade, enquanto que o angioedema envolve a derme

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reticular e o tecido subcutâneo ou submucoso. Em ambos os casos a principal mudança é a vasodilatação local e o aumento da perme-abilidade vascular. Coceira é um sintoma invariável da urticária, porém é inconstante no angioedema, o que ao invés disso manifes-te-se por dor e aumento da sensibilidade.

6. Diagnóstico A urticária aguda é caracterizada inicialmente pelo apareci-

mento de placas edemaciadas e eritematosas. Lesões individuais se mantêm por menos de 24 horas, exibindo em caráter migratório e transitório, onde novas lesões podem continuar se formando Quan-do persiste por mais de 6 semanas é considerada crônica. Seus principais sinais e sintomas são lesões eritematopapulares, de ta-manhos variados, pruriginosas, fugazes, que desaparecem à pressão

Uma avaliação médica é indicada para eliminar a possibilidade de causas tratáveis de urticária, como malignidade, doenças do tecido conectivo e infecções crônicasEm casos crônicos é impor-tante considerar causas prévias e possíveis tratamentos realizados. Na avaliação é importante perguntar sobre possíveis precipitantes, como calor, frio, pressão, exercícios, luz solar, stress, condições médicas crônicas e alimentos. Não esquecendo das condições mé-dicas usuais que podem causar prurido.

A urticária aguda é mais provável de ser causada por AA do que a urticária crônica Alimentos induzem reações urticariformes devido a proteína específicas, imunologicamente (IgE) mediadas.

Urticária de causa alérgica usualmente dura alguns minutos ou algumas horas, lesões por vasculite cutânea podem durar acima de 24 horas e podem deixar hiperpigmentação pós-inflamtória, após seu desaparecimento.

A urticária também pode vir acompanhada de outras manifes-tações como, dermatite atópica, distúrbios gastrintestinais, altera-ções pulmonares, etc.

Pacientes com AA produzem anticorpos específicos para epí-topos de alérgenos alimentares Esses anticorpos possuem alta afi-nidade por receptores de IgE dos mastócitos e basófilos dos tecidos como a pele, onde vão se ligar no caso de urticária, assim uma ex-posição subseqüente do alérgeno iniciará o processo de liberação de mediadores que levarão ao quadro de urticária.

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Alérgenos alimentares são glicoproteínas solúveis em água de peso molecular de 10 – 7 Kd, características essas que facilitam sua absorção através de mucosas. Teoricamente qualquer proteína ali-mentar pode causar alergia, mas apenas um pequeno grupo respon-de por grande parte dos casos, nos quais ocorrem reações.

A prevalência em crianças menores de 3 anos é de 4-6%, em maiores de 3 anos 1-3% em adultos de aproximadamente de 1-2%.

A urticária é normalmente acompanhada de sintomas respira-tórios e gastrintestinais, em reação tipicamente mediadas por IgE

Por ser a urticária um sinal ou um sintoma, classificar os paci-entes doentes é crucial para se estabelecer um diagnóstico diferen-cial. A definição do termo é um meio útil para começar: é descrito com detalhes no início, pápulas elevadas (edemaciadas), prurigino-sas, róseas ou vermelhas embora classicamente serem manchas pálidas envolvidas por uma área edematosa. As lesões geralmente são discretas, arredondadas ou ovais, podendo medir de alguns milímetros a centímetros. Casos estas lesões sejam lineares, elas não são usualmente urticária mais sim dermatografismo. Nas for-mas mais graves, muitas lesões podem coalescer e formar placas enormes confluentes. As lesões geralmente duram de alguns minu-tos às horas, e podem ocorrer em qualquer lugar do corpo. Os paci-entes normalmente não sabem responder se as lesões individuais duram mais de 24 horas, pode ser útil pedir aos pacientes para cir-cularem com uma caneta lesões particulares e observá-las por al-gum tempo para esclarecer este ítem. A forma, localização, modelo e outras características das lesões vão sugerir subtipos de urticária. Por existirem mastócitos tanto na mucosa quanto na pele, os sin-tomas da urticária gastrintestinal podem acompanhar os da pele.

A reprodução direta da lesão com estímulo físico é particular-mente válida, porque na maioria destes casos estabelece a causa lesional. O diagnóstico de um antígeno ambiental baseando-se so-mente na sua história clínica pode ser confirmado por teste cutâneo ou por procura de IgE +-Ag específico no soro.

Na urticária (por hipersensibilidade tipo 1) o nível sérico de IgE pode ou não estar aumentado junto a eosinofilia periférica. Febre, leucocitose e VHS aumentado estão ausentes.

O melhor teste para identificar a maioria dos pacientes com uma alteração específica é colhendo cuidadosamente a história e um ótimo exame físico. Pacientes devem ser questionados sobre

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todas as medicações, incluindo produtos que eles não consideram medicamentos. Os pacientes não informam o que desconhecem daí a importância do questionamento com perguntas específicas como: remédios caseiros, ervas, suplementos e vitaminas. Alguns alimen-tos associados a casos de urticária devem ser indagados de seu uso recente: alho, gengibre, glucosamino, fitostrôgenos, própolis, ge-léia Royal e valeriana. Simultaneamente, todos os produtos de uso tópicos ou de alguma forma entrem em contato com a pele devem ser identificados, incluindo medicamentos tópicos, sabonetes, cos-méticos, loções, cremes, detergentes, produtos de unha, óleos de essências naturais. Outra pergunta essencial diz respeito a limpeza recente da casa com detergentes e as trocas de roupas de cama etc.

O uso do teste cutâneo para o diagnóstico da AA como causa de urticária é controverso. Alguns pacientes com urticária provo-cada por alimento diagnosticaram sua doença sem a ajuda de espe-cialistas. Os resultados dos testes cutâneos para alimentos na urti-cária crônica são cheios de resultados falso-positivos e falso-negativos. Na ausência de uma história específica sugestiva de AA (história de exposição e do tempo percorrido dos sintomas subse-qüentes consiste em AA típica), o teste cutâneo pode ser contradi-tório, particularmente nos pacientes com dermatografismo. A ten-dência é limitar o teste para AA para os casos onde um alimento em particular, ou um número limitado de alimentos, claramente é implicado por uma história detalhada. Pacientes com vaga noção de que seus sintomas podem ser causados por um alérgeno alimen-tar desconhecido são estimulados a escreverem um diário com os seus sintomas.Caso um pequeno grupo de alimentos seja identifi-cado um teste direto e selecionado deve ser realizado.

Febre, dor nas juntas e sintomas de hipo ou hipertiroidismo devem ser notificados na revisão de sistemas. Um exame físico completo deve ser feito para descartar outras doenças que estão associadas com urticária, como: infecção, vasculite, doenças do tecido conjuntivo, doenças linfoproliferativas e doenças endócri-nas. A visualização das lesões durante os episódios é necessária para confirmar o diagnóstico. É recomendado que os familiares tragam uma foto das lesões caso ele não seja sintomático na avalia-ção. A urticária aguda não requer avaliação laboratorial extensiva, exceto para confirmar o agente causal.

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Exames laboratoriais específicos geralmente não são indica-dos. A história clínica e o exame físico devem direcionar o diag-nóstico.

Nenhuma investigação de urticária induzida por antígenos a-limentares, deve ser iniciada, antes de afastar potenciais causas como agentes infecciosos, drogas, causas físicas, doenças sistêmi-cas, fatores psicogênicos, picada de insetos, alérgenos inalantes, etc.

Alguns testes laboratoriais podem ser utilizados para determi-nar se a reação é verdadeiramente alérgica.

O radioalergeno Sorbent test (RAST) quantifica antígenos IgE específicos para alérgenos alimentares ou não. Este tipo de testa-gem pode eliminar a necessidade de realizar estudos alimentares em pacientes sugestivos de AA mediada por IgE A quantificação da concentração de eosinófilos e IgE total pode corroborar com o diagnóstico de AA, porém valores normais não excluem o diagnós-tico. Testes de pele como puntura ou prick test, são os testes de seleção mais comuns para AA, podem ser realizados mesmo em crianças com poucos meses de vida. Entretanto a confiabilidade do teste depende de muitos fatores, incluindo a técnica, interpretação do teste, uso de antihistamínico e etc. É um teste confiável para exclusão de AA não mediadas por IgE.

Testes cutâneos positivos e achados clínicos devem ser con-firmados com testes orais positivos (como estudo duplo cego pla-cebo antígeno), a menos que o paciente tenha uma história convin-cente ou AA significativo.

7. Estudo duplo cego placebo-antígeno (DBPCFC) O DBPCFC envolve ingestão de antígenos alimentares suspei-

tos de causar a reação em forma de comprimidos idênticos, onde alguns são placebos e outros possuem o antígeno alimentar O paci-ente e o observador desconhecem o que vai ser administrado. Este tipo de teste diminui o viés do paciente e do observador e deve ser sempre realizado em ambiente hospitalar.

É considerado padrão ouro para o diagnóstico de AA, devido a sua especificidade em investigação. Usualmente é o único método válido para determinação de AA.

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8. Diagnóstico diferencial Eritema multiforme menor, urticária vascular (vascitis urtica-

rial), mastocitoma, urticária pigmentosa possuem apresentação similar à urticária. Eritema multiforme menor e urticária vascular devem ser suspeitados quando as lesões durarem mais de 24 horas. A primeira é caracterizada por lesões em alvo persistente, que são tipicamente menos pruriginosas que na urticária. A etiologia (é usualmente reação medicamentosa ou infecciosa e é comummente associada com infecção por herpes simplex). Na urticária vascular costuma haver púrpuras palpáveis e equimoses que persistem após as lesões desaparecerem. Mastocitomas solitários são mais comuns nas crianças. A lesão clássica é uma mácula ou pápula hiperpig-mentada que quando irritada mecanicamente desenvolve uma man-cha e vermelhidão. A maioria das crianças com mastocitomas se curam durante a adolescência.

Urticária pigmentosa é definida por um número excessivo de mastócitos na pele, medula óssea, trato gastrintestinal, fígado, ba-ço, linfonodos. Geralmente é esporádico, embora casos familiares tenham sido relatados. As crises apresentam: prurido, rubor, palpi-tação, taquicardia e síncope. Sintomas gastrintestinais incluem náuseas, vômitos, diarréia, dor abdominal. Recuperação espontânea é usual, embora em pacientes que tiveram grande mediação de me-diadores mastocitários, choque por vasodilatação pode ocorrer.

Também deve ser diferenciada da dermatite atópica, uma con-dição que pode apresentar-se por eritema, edema, pápulas, vesícu-las e procedendo para um quadro subagudo e crônico, onde as ve-sículas são menos presentes ou ausentes e escamas, fissuras, lique-nificação numa distribuição que caracteristicamente envolvem a moblidade superficial da pele.

9. Tratamento A identificação do fator etiológico e a sua eliminação provêem

o melhor programa terapêutico. Os principais armamentos utilizados são os antihistamínicos H1.

Pesquisas contínuas sobre o exato mecanismo de ação dessas drogas têm revelado que o uso do termo “antagonistas do receptor” pode ser errôneo, porque todo antihistamínico H1 presente provavelmente fun-cione como um agonista inverso, estabilizando o receptor em uma conformação inativa. Esta observação vem de acordo com a análise

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clínica que os antihistamínicos H1 trabalham melhor quando adminis-trado profilaticamente e são distintivamente menos efetivos após a histamina já ter sido liberada e se ligado ao receptor. Embora a maio-ria dos receptores de histamina na pele ser do tipo H1, aproximada-mente 15% são do tipo H2. A adição de um antihistamínico H2 é um adjunto lógico na terapia antihistamínica H1. Essa combinação têm demonstrado trazer benefícios clínicos adicionais para urticária. Em-bora antihistamínicos H2 na clínica não sejam tão úteis isoladamente, Ranitidina têm vantagens sobre a Cimetidina, incluindo maior potên-cia e menor interação com as enzimas microssomais hepáticas e os receptores andrógenos. O antidepressivo tricíclico DOXEPIN têm potência antihistamínica H1 e H2, com uma afinidade por H1 800 vezes maior que Difenidramina e pelo receptor H2, 6 vezes maior que Cinetidina. Também possuem atividade anti-muscarínica, antiseroto-nérgica, e anti-adrenérgicas, e deve ser usado em doses muito menores do que aquelas comumente utilizadas para os efeitos antidepressivos. A despeito de sua dose noturna, DOXEPIN é bastante limitado devido a seus significativos efeitos sedação, aumento no apetite, e resultante ganho de peso.

Clínicos que cuidam de pacientes com urticária, percebem que os sintomas geralmente persistem mesmo após o uso da dose má-xima de antihistamínicos. Este achado não é surpreendente consi-derando o número de mediadores vasoativos e que promovem pru-ridos relacionados ao mastócito, onde a histamina é apenas mais um. Drogas antihistamínicas:

Difinidramina (benadril); Hidroxizine (atarax); Clorfeniramina; Ciproheptadina.

Os antihistamínicos H1 de segunda geração são geralmente as

primeiras opções no tratamento. Eles pouco penetram no sistema nervoso central, reduzindo assim a sonolência produzida os mais usados são:

Loratadina (claritim); Desloratadina (clarinex); Cetirizine (zyrtec); Fexofenadina (allegra).

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A associação de duas drogas antihistamínica H1, hidroxizine (25 mg.) e ciproeptanine (4 mg.), quatro vezes por dia têm demons-trado melhora sintomática.

Caso um antihistamínico H1 não promova alívio, uma combi-nação que pode ser testada é: anti H1 segunda geração, pela manhã e anti H1 primeira geração, ao dormir.

Angioedema agudo pode requerer com corticoesteróides; Em pacientes com urticária e angioedema severo envolvendo edema de faringe, a Difenidramina atua bem. No caso de suspeita de edema de laringe estando às vias aéreas comprometidas adrenalina deve ser administrada.

Outros tratamentos têm sido reportados em pequenos números de caso. Agentes beta-adrenérgicos têm sido historicamente utili-zados para tratar urticária, podem ser úteis em alguns casos e al-gumas vezes podem ser subestimados. Outros agentes incluem anti-hipertensivos bloqueadores do canal de cálcio, hidroxicloro-quina, dapsone, colchizina, metrotexato, sulfasalazina, ouro intra-muscular, varfarim.

Glicocorticóides tópicos não possuem valor no manejo da urti-cária ou angioedema.

10. Cuidados pré-hospitalares Providenciar rapidamente o transporte para o serviço de emer-

gência, em qualquer paciente com sinais e sintomas de reação alér-gica, urticária ou anafilaxia. Se existir associação com broncoes-pasmo e angioedema, administração pré-hospitalar de adrenalina subcutânea pode ser necessária.

Também pode ser necessário nebulização com salbutamol em casos de broncoespasmo.

11. Dieta Educar os pacientes a evitar os alimentos que contenham alér-

genos identificados como causadores de urticária Ou mesmo as drogas ou antígenos não alimentares responsáveis pela urticária.

Os pacientes devem ser informados sobre a possível reação cruzada de certas proteínas alimentares com outras proteínas. Con-sultas com o serviço de nutrição ou nutricionistas podem ser neces-sárias. A restrição dietética pode ser revista e substituída apropria-damente, assim deficiências dietéticas podem ser prevenidas.

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12. Conclusão Concluímos que a prevalência de doenças alérgicas em crian-

ças e adultos jovens vem aumentando nas ultimas décadas, devido à exposição precoce aos alérgenos na dieta. Sendo o leite de vaca a causa mais comum de AA no primeiro ano de vida.

Existem 2 mecanismos distintos que podem provocar urticária: por ativação imunológica sendo mediada por IgE e a ativação não imunológica por ação direta dos mastócitos, com ativação do com-plemento. Ambas apresentam as mesmas manifestações clínicas como lesões eritematopapulares, de tamanhos variados, prurigino-sas, fugazes, que desaparecem à pressão.

A urticária também pode ser classificada em aguda durando até 6 semanas ou crônica durando mais que 6 semanas.

O padrão ouro para o diagnóstico é o duplo cego, onde a paciente ingere sem saber placebos e alimentos alérgenos. Esse teste deve ser realizado no hospital, devido a suas possíveis complicações.

O tratamento da urticária causada por AA deve ser constituído pela retirada do alérgeno da alimentação do paciente e quando ne-cessário utilizar medicamentos como antihistaminico H1 e/ou H2 e em alguns casos fazer uso associado de corticóide.

13. Leitura recomendada Amsler E. Allergy in chronic urticaria. Ann Dermatol Venereol.

2003;130(suppl 1):S105-20. Baron SE, Moss C. Contact urticaria to play dough: a possible sign of

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Anotações de aula

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CCAAPPÍÍTTUULLOO IIXX AANNGGIIOOEEDDEEMMAA

1. Introdução O angioedema é um edema localizado e bem demarcado de i-

nício abrupto e de curta duração, que envolve as camadas mais profundas da pele, mucosa ou ambos, incluindo trato respiratório superior e epitélio intestinal. Apresenta uma predileção por áreas onde a pele é de tecido frouxo (especialmente face e genitália). Ele é formado por um extravasamento de fluidos, que se diferencia da urticária devido à infiltração se localizar em regiões dérmicas e subdérmicas mais profundas. Em virtude de sua ocorrência em estruturas cutâneas mais profundas seu surgimento se dá como um edema acentuado, não-depressível e raramente acompanhado de prurido. O angioedema pode surgir junto ou separadamente com a urticária como manifestações cutâneas de edema localizado sem cacifo.

Os episódios recorrentes de angioedema de menos de seis se-manas de duração são considerados agudos, os ataques que persis-tem além desse período são crônicos.

As causas do angioedema são classificadas como: idiopática; alérgica; induzida por drogas antiinflamatórias não esteroidais; associada com urticária crônica autoimune ou idiopática; associada com vasculite urticariforme; infecções; angioedema com eosinofi-lia; associado com urticária física e urticária colinérgica; urticária alérgica de contato; angioedema hereditário; angioedema adquiri-do; induzido por inibição da enzima conversora de angiotensina.

As causas mais comuns de angioedema alérgico agudo são: por alimentos, especialmente amendoim, moluscos, leite, ovo, no-zes e alimentos contendo alérgenos que fazem reação cruzada com látex (ex.: kiwi, banana, abacate e castanha); drogas, especialmente penicilina e sulfa e seus derivados; insetos venenosos e formiga de fogo e radiocontrastes (pode ser alérgico ou pseudo-alérgico).

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2. Epidemiologia A urticária aguda e o angioedema são ocorrências clínicas co-

muns que costumam atingir a população. Os episódios agudos po-dem ocorrer em qualquer idade e são as formas mais comuns na infância. Eles incidem em pessoas de ambos os sexos, em todos os grupos étnicos e profissões, e em qualquer época do ano. A urticá-ria e o angioedema crônicos podem afetar indivíduos de qualquer faixa etária, mas há maior incidência observada em adultos jovens.

O índice estimado de urticária na população em geral é de 15% a 25%. A urticária afeta 6% a 7% de pré-escolares e 17% de crianças com dermatite atópica. Entre todas as faixas etárias, a maioria dos pacientes (aproximadamente 50%) têm urticária e an-gioedema, 40% têm urticária isoladamente e 10% têm somente angioedema. Na urticária crônica o angioedema pode ocorrer em 90% dos casos. Mulheres são mais freqüentemente afetadas do que os homens, e a maior faixa etária afetada é entre 40 e 50 anos de idade. Existem alguns dados que sugerem angioedema de causa não identificada, que é atualmente mais comum em homens, con-tanto não existe urticária concomitante.

3. Fisiopatologia O angioedema resulta da dilatação de pequenos vasos levando

ao extravasamento de plasma de vênulas pós-capilares locais. Tal extravasamento pode ser induzido, experimentalmente, por diver-sos estímulos. Acredita-se que a degranulação dos mastócitos seja a causa mais freqüente da patologia porque estes são encontrados em grande número nos tecidos subcutâneos e na derme. Após se-rem ativadas por algum estímulo, essas células sofrem degranula-ção liberando, em poucos segundos, os mediadores pré-formados presentes em seus grânulos, como a histamina, que aumenta a per-meabilidade capilar. Elas também sintetizam vários mediadores em resposta ao sinal de ativação que aumenta a permeabilidade capilar, incluindo prostaglandinas, ácidos hidroxieicosatetraenóicos (HETES), leucotrienos B4, C4 e D2 e o fator de ativação plaquetá-ria (PAF). Com os estímulos apropriados, fatores de regulação ce-lular, como as citocinas ([IL]-4, IL5, IL6, TNFα) são sintetizadas e podem ser liberados sem que ocorra degranulação e a conseqüente liberação de mediadores pré-formados; estas citocinas podem con-trolar a função de outras células próximas à lesão. Os diversos fato-

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res de ativação estimulam o surgimento de várias células imunoló-gicas e inflamatórias, levando à formação de lesões mais duradou-ras. Vários estímulos causam a degranulação dos mastócitos. Pro-vavelmente, o mais importante é a interação da IgE ligada à mem-brana do mastócito com um antígeno específico. A interação de IgE com o seu antígeno específico multivalente faz uma ligação cruzada dos receptores de IgE, um passo necessário para o início do processo de degranulação. Na realidade qualquer evento que cause ligação cruzada dos receptores de IgE pode levar à degranu-lação celular, incluindo o auto anticorpo IgG contra o receptor IgE. Além disto, uma série de peptídeos derivados de vários mediadores plasmáticos podem interagir com receptores específicos para eles nos mastócitos, levando à degranulação. Por exemplo, os peptídeos derivados de proteínas do complemento, incluindo C3a, C4a e C5a e pequenos fragmentos de C2 pode levar à degranulação dos mas-tócitos. Da mesma forma, peptídeos, como a bradicinina, derivados da ativação e clivagem de proteínas do sistema de geração de cini-nas, e neuropeptídeos como a substância P e PAF, pode levar a degranulação dos mastócitos.

4. Manifestações clínicas Os sintomas do angioedema não são tão evidentes como os da

urticária, sendo assim difícil de serem reconhecidos. Locais de predileção incluem a face, especialmente os lábios e

área periorbitária; as extremidades; e a genitália, mas os inchaços podem ocorrer em qualquer lugar. Edema de mucosa em pacientes severamente afetados pode envolver a língua, garganta, e laringe que ocasionam dispnéia e angústia aguda. Angioedema alérgico agudo pode ser acompanhado de anafilaxia com dispnéia aguda (asma como um resultado de broncoespasmo ou estridor causado por edema de laringe), e sinais e sintomas de choque, mas sem nenhuma febre. Pode estar associado à dor abdominal e vômitos, especialmente se for ingerido um alérgeno ofensivo. O inchaço geralmente regride em torno de 24 horas, mas recaídas são comuns e imprevisíveis, e concomitantemente a urticária pode em algumas vezes demorar de 1 a 3 semanas com reações a algumas drogas. A maioria dos pacientes apresenta urticária associada. O inchaço do angioedema regride sem manchar a pele, a menos que se faça fric-ção vigorosa e aconteça arranhões ou escoriações.

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Apesar de na maioria dos pacientes as lesões desaparecerem espontaneamente ou responderem rapidamente ao tratamento com antihistamínicos H1, uma minoria continua a apresentar lesões por períodos que podem durar anos. Dos pacientes com urticária crôni-ca ou angioedema, 75% apresentam sintomas por mais de um ano, 50% por mais de cinco anos e 20% por décadas. Às vezes, os sin-tomas podem ser debilitantes. Essa síndrome clínica representa o resultado final de estímulos iniciais múltiplos e o curso natural da doença reflete múltiplos fatores desencadeantes.

5. Angioedema facial

a) Diagnóstico Com algumas exceções, nenhum exame laboratorial estabelece

ou exclui o diagnóstico de angioedema. Os testes cutâneos para alergia geralmente são inúteis, exceto quando são identificadas alergias a drogas específicas (penicilina) ou alimentos. Na ausência de qualquer indício de uma causa alimentar, as dietas de exclusão não costumam ser benéficas.

Já que a lista de doenças é normalmente multifatorial, o diag-nóstico de angioedema não é difícil de ser feito em pacientes com episódios evidentes de pápulas eritematosas pruríticas ou edemas localizados acentuados. Como tais lesões podem ser causadas por muitos agentes, é necessário um certo esforço investigativo tanto para identificar as doenças causadoras quanto para desenvolver uma terapia específica eficaz.Durante avaliação inicial, deve-se explorar uma série de fatores. Um histórico, apontando para erup-ções duradouras ocasionais, ou então a presença de ardência, he-matomas ou vesículas, indicam a necessidade de biópsia. Da mes-ma forma, a presença de febre ou sinais e sintomas sistêmicos, in-cluindo artralgia, sintomas pulmonares e dor abdominal, exige uma investigação mais detalhada.

A urticária e o angioedema são problemas frustrantes tanto para os médicos, quanto para os seus pacientes, por serem na maior parte dos casos apenas um parâmetro dentro de um maior espectro clínico. O exame físico e a história médica permanecem como os dois marcos mais importantes dessa investigação.

O alergista freqüentemente negligencia o valor da biópsia de pele como uma ajuda para o diagnóstico. O resultado da biópsia

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pode ajudar na classificação da urticária e do angioedema dentro de subgrupos com respostas diferentes para o tratamento.

b) Etiologia Na AA (IgE dependente), o angioedema se manifesta geral-

mente de forma aguda (< que 6 semanas), mas infreqüentemente pode ocorrer na forma crônica, sendo acompanhado de urticária e prurido. O diagnóstico é feito através de uma boa história clínica, do teste cutâneo “Prick Test” e do RAST. Quando temos dúvida procedemos o estudo duplo cego. A eliminação na dieta do alérge-no é fundamental quando este é identificado, seja nos caso agudo ou crônico. Sempre damos valor ao teste cutâneo “Prick Test” na AA, principalmente em crianças. A positividade do teste cutâneo indica reatividade ao antígeno alimentar, entretanto, pode ocorrer tolerância individual e não necessariamente representar AA. Medi-das de emergência são tomadas no angioedema alérgico agudo.

No angioedema induzido por drogas antiinflamatórias não es-teroidais, as características clínicas não diferem significativamente da apresentação do angioedema alérgico agudo, e também como o angioedema alérgico, o acometimento de mucosas e/ou pele ocorre minutos após a ingestão ou injeção da medicação. O diagnóstico é baseado na história, e a maioria dos pacientes está ciente da sensi-bilidade destes componentes. O “Prick Test” não é valido para es-tes casos. Embora a pseudoalergia por AINES possa também levar a um broncoespasmo, existe uma curiosa separação das duas apre-sentações clínicas observando-se que pacientes com angioedema por AINES não têm sintomas respiratórios, e por outro lado, paci-entes com asma tipicamente induzida por AINES não apresentam manifestações cutâneas.

O Angioedema com eosinofilia é uma síndrome rara caracteri-zada por episódios recorrentes de eosinofilia no sangue periférico e tecidos. O angioedema acomete face, pescoço, extremidades e tronco. Os ataques variam de freqüência e período, e são acompa-nhados por urticária e febre. Outros sintomas são oligúria e perío-dos com ganho de peso devido à retenção de fluidos associado à hipoalbuminemia. O aumento de linfonodos pode ser observado. A investigação revela hipereosinofilia (60-70%) e leucocitose no sangue periférico bem como aumento sérico de lactato, proteína C-reativa, IgM, IgE, IL5, IL6 e proteína catiônica eosinofilica.O grau

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de eosinofilia está correlacionada com a severidade do ataque; os sintomas melhoram espontaneamente depois da diminuição de eo-sinofilia no sangue periférico. Histologicamente a pele apresenta linfócitos perivasculares e infiltrado eosinofílico difuso acompa-nhado de edema de pele. O diagnóstico diferencial desta patologia inclui: processos mieloproliferativas, alérgicos e parasitários, do-ença autoimune, síndrome Wells e síndrome hipereosinofílica.

O angioedema hereditário (HAE) foi encontrado por Osler em 1887, em uma mulher de 24 anos de idade com ataques recorren-tes, obtendo uma história de mais de cinco gerações da família com episódios de angioedema, começando com as suas avós nascidas em 1762. Os sintomas típicos são o angioedema cutâneo, a dor abdominal e a asfixia por edema de laringe. Este padrão clínico é encontrado em 50% dos pacientes adultos com este tipo de angioe-dema. O edema de pele é noduloso e não eritematoso, com mar-gens definidas. Isto tipicamente afeta a face, extremidades e regi-ões genitais. Geralmente a expansão das áreas afetadas torna estes locais desfigurados, temporariamente, privando os pacientes de suas funções. Em contraste com o edema de outras etiologias, o edema associado com o HAE não é principalmente manifestado em região periorais. A dor abdominal é conseqüência do edema de parede e ocorre em 70 – 80% dos pacientes com HAE. Esta carac-terística é encontrada em pacientes com deficiência de C1 esterase diferentemente do angioedema de outras origens.

Uma outra causa de angioedema foi verificada através do uso de estreptoquinase em que a anafilaxia própria ocorreu em 15 de 10000 pacientes e é caracterizada por reação aguda, com eritema difuso, prurido, urticária, angioedema, broncoespasmo, edema de laringe, hiperperistalsia, hipertensão, arritmia cardíaca, isolada ou junto, anemia hemolítica. A maioria dos sintomas se desenvolve rapidamente dentro de cinco até 30 minutos após o uso da droga.

c) Tratamento O angioedema têm muitas causas e identificação do agente

causador pode ser difícil ou até mesmo impossível. Caso as tentati-vas de identificar as causas do angioedema tenham falhado, o paci-ente pode ter de ser submetido a tratamento. Normalmente os anti-histamínicos H1 são os agentes de primeira escolha. Nos pacientes que apresentam a forma crônica, altas doses de hidroxizina e cipro-

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eptadina costumam ser eficazes. Tais agentes costumam deixar os pacientes sonolentos e podem não ser bem tolerados no início do tratamento, mas sonolência tende a desaparecer com uso continua-do do medicamento. Paradoxalmente algumas crianças apresen-tam-se irritadas e hiperativas no início da exposição a estes medi-camentos. De preferência, a dosagem é aumentada lentamente para evitarmos estas reações adversas. È normal encontrarmos pacientes que alegam que a droga não faz efeito, pois não usaram o medica-mento de forma correta. Estudos controlados demonstraram que muitos outros antihistamínicos podem ser usados e que causam menos sedação que provaram ser mais eficazes no tratamento des-sas condições. Entre eles incluem-se fexofenadina, a loratadina e a cetirizina.

Caso a resposta clínica não seja adequada, os inibidores do re-ceptor H2 são adicionados ao regime terapêutico. Em estudos de pequeno porte os antagonistas dos leucotrienos apresentaram me-lhores resultados do que o placebo.

Casos esses agentes não sejam eficazes, pode ser necessário o tratamento com glicocorticóides. De forma geral, a terapia se inicia com 20 mg de prednisona por dia, em doses divididas, pelo período de uma semana. Após esse período, ministra-se a dose uma única vez ao dia, passando-se imediatamente a ministrá-la em dias alter-nados até que o paciente esteja recebendo glicocorticóides apenas uma vez em dias alternados. A dose deve ser a mínima necessária para manter os sintomas do paciente em níveis reduzidos e não deve exceder a 10 dias para não induzir efeitos colaterais indeseja-dos. Após a terapia com glicocorticóides, os pacientes geralmente permanecem em remissão por longo período de tempo. Pode haver recidiva da doença mais tarde ou quando a dose de glicocorticóide é diminuída.

A adrenalina é eficaz no tratamento agudo do angioedema. Neste caso, a droga é administrada em injeções subcutâneas: de 0,2 a 0,3 ml na diluição de 1:1000, em duas a três doses repetidas de intervalos de 30 minutos, até que os sintomas te-nham sido controlados. A adrenalina é contra-indicada em cer-tos pacientes, como naqueles com doença cardiovascular gra-ve. A adrenalina de ação duradoura, como a diluída em óleo (Sus-Phrine), também pode ser útil.

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Já no angioedema hereditário o tratamento de ataque agudo e, também, na profilaxia de procedimentos cirúrgicos, o concentrado purificado de C1-INH têm sido descrito uma terapêutica de esco-lha, uma vez que esses ataques não respondem à administração de corticosteróides, adrenalina ou antihistamínicos, o que deve ser sempre lembrado, uma vez que estas crises assumem as caracterís-ticas clínicas do edema de glote de etiologia alérgica.

6. Leitura recomendada Agostoni A, Aygoren-Pursun E, Binkley KE, Blanch A, Bork K,

Bouillet L, Bucher C, Castaldo AJ, Cicardi M, et al. Hereditary and Acquired Angioedema: Problems and Progress: Proceed-ings of the Third C1 Esterase Inhibitor Deficiency Workshop and Beyond. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2004; 114.

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Anotações de aula

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Anotações de aula

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CCAAPPÍÍTTUULLOO XX RRIINNIITTEE EE RR IINNOOCCOONNJJUUNNTTIIVVIITTEE:: AASS VVIIAASS AAÉÉRREEAASS

SSUUPPEERRIIOORREESS EE OO SSIISSTTEEMMAA NNAALLTT

As vias aéreas se constituem em uma unidade morfofuncional do ponto de vista imunológico por conterem em toda sua superfície a mesma mucosa de revestimento, do sistema MALT, que perpassa toda a extensão das vias aéreas superiores (sistema NALT) e vias aéreas inferiores (sistema BALT). São crescentes os dados que inter-relacionam as respostas de uma via interagindo com a outra. Não raro a rinite de hoje será a asma de amanhã.

1. Conceituação As vias aéreas superiores podem demonstrar reação secundária

a alimentos ingeridos. Dentro de minutos até duas horas após a ingestão, os alimentos que provocam reação alérgica podem indu-zir reações típicas de rinite, conjuntivite e coriza.

A rinite alérgica é uma doença crônica que pode manifestar-se pela primeira vez em qualquer idade; entretanto, o início costuma ser observado na infância ou adolescência, afetando igualmente ambos os sexos, persistindo por muitos anos caso não tratada. Esta constitui a expressão clínica mais comum de hipersensibilidade atópica mediada por IgE, manifestando-se por uma inflamação crônica da membrana mucosa que reveste as vias nasais (Sistema NALT) causada por uma reação alérgica.

Coceira nasal e secreção clara aparecem em ambas narinas, seguidas de espirros. Simultaneamente os olhos ficam avermelha-dos e coçam.

Com o avançar do quadro aparece o lacrimejamento e edema peri-orbitário. Os sintomas alérgicos refletem resposta do sistema MALT das vias aéreas superiores (NALT) aos alérgenos alimenta-res que provocam a reação típica de reação de hipersensibilidade na mucosa das vias aéreas superiores.

O sistema MALT adjacente revela comprometimento com o-corrência de coceira nos ouvidos e secreção sinusal.

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2. Etiologia Os componentes alergênicos dos alimentos podem induzir à

produção de anticorpos IgE, que serão responsáveis pelo desenca-deamento das reações alérgicas. Praticamente qualquer alimento é capaz de causar alergia ao ser ingerido, e constatou-se que muitos o fazem em casos isolados; entretanto certos alimentos têm mais probabilidade de serem alergênicos do que outros, como é o caso do leite de vaca e seus derivados.

O indivíduo que têm rinite alérgica e se expõe ao alérgeno, em resposta produz um anticorpo (IgE) dirigido especificamente con-tra aquele alérgeno. As moléculas de IgE se ligam aos mastócitos nos tecidos e basófilos no sangue, onde estes tipos de células con-tém grânulos ricos em histaminas e outras substâncias conhecidas em conjunto como mediadores da reação alérgica. Quando o alér-geno penetra no organismo ele se liga as moléculas de IgE já fixa-das nos mastócitos, estes então se ativam e liberam a histamina que interage com receptores nos tecidos e provoca manifestações em diversas regiões do corpo, como na pele, trato gastrointestinal, na-riz, olhos e pulmões. Dentro desta resposta sistêmica nos chama atenção à mucosa do sistema MALT, em especial no NALT, como órgão de choque.

3. Epidemiologia As estatísticas de prevalência e incidência de rinite causada

por alimentos descritas na literatura são insipientes. Há muitos casos de rinite alérgica no mundo (cerca de 30 milhões de pessoas apenas nos Estados Unidos), mas de rinite como única manifesta-ção clínica causada por AA são poucas. Cerca de 15% das manifes-tações clínicas no aparelho respiratório que derivam de AA são as rinites.

4. Manifestações clínicas É bem rara e isolada a ocorrência da rinite por AA. Geralmen-

te, ela vem associada a outras manifestações clínicas como a cutâ-nea e gastrointestinal. Na pele ocorrem sintomas como dermatite e prurido, e no sistema gastrointestinal ocorrem distensão abdominal, diarréia, vômitos, entre outros.

Como sintomatologia da rinite, há espirros, prurido, rinorréia, congestão nasal e hiposmia. Os pacientes podem apresentar uma

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linha transversal esbranquiçada na ponta nasal que é originada a partir de repetidos movimentos para aliviar o prurido nasal; movi-mentos estes chamados de “saudação do alérgico”. Alguns desses indivíduos são respiradores bucais originando a conhecida “fáscies adenoideanas” caracterizada por flacidez da musculatura perioral e facial, projeção dos incisivos maxilares e afundamento da abóbada palatina. Há também sintomas extranasais como hiperremia, lacri-mejamento e prurido nos olhos, irritação do palato, dor facial, res-piração bucal, roncos noturnos e drenagem posnasal. Coceira nasal e secreção clara aparecem em ambas narinas, seguidas de espirros. Simultaneamente os olhos ficam avermelhados e coçam. Com o avançar do quadro aparece o lacrimejamento e edema peri-orbitário.

Rinite responde por 70% de todos os sintomas respiratórios que se seguem aos testes duplo-cego para diagnóstico de AA. Mui-tos casos de rinite ocorrem associados à ingestão de leite de vaca com a observação inicial de que a secreção nasal ficou espessa logo após a introdução do leite na dieta. Nesta circunstância geral-mente as crianças apresentam associação com sintomas de pele e digestivos.

O individuo pode apresentar somente a rinorréia gustatória que caracteriza-se por manifestação clínica de rinite após uma ingestão de alimentos condimentados, alimentos muito quentes ou muito frios.

5. Diagnóstico clínico O diagnóstico visa determinar se a doença é causada por aler-

gia e, se este for o caso, identificar o tipo de alergia, bem como os alérgenos responsáveis. A história clínica do paciente, o exame físico e a realização de testes laboratoriais apropriados são necessá-rios, como no diagnóstico de qualquer outro quadro clínico.

A história clínica é essencial. Os sintomas devem ser descritos com detalhes, visando saber principalmente seu início, fatores de melhora, de piora e toda a evolução da doença até o momento. No caso da rinite causada por um antígeno alimentar é muito importan-te saber se há algum sintoma de pele ou trato gastrointestinal asso-ciado, já que a ocorrência desse tipo de rinite sozinha é muito rara. Outros dados importantes na história são: a idade de início, se já foi realizado algum tratamento anteriormente, se o individuo pos-

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sui alguma alergia conhecida e se na história familiar existe algum caso de alergia.

No exame físico, devemos estar atentos aos sinais de alergia. Durante o período de exposição ao alérgeno esses sinais são bem nítidos, porém não devemos dar muito valor a um exame físico negativo, pois neste momento o paciente pode não estar exposto ao alérgeno. Esse tipo de exame deve ser completo o suficiente para que se possa excluir outras causas responsáveis pelos sintomas.

Os exames laboratoriais são realizados para que junto com a história clínica e do exame físico se possa ter a confirmação do diagnóstico, e a exclusão de outras causas.

Os principais exames a serem pedidos no caso de rinite causa-da por um alérgeno alimentar são:

Teste cutâneo: Neste teste são introduzidos na derme, em um único ponto, uma quantidade pequena de alérgeno, mas suficiente para que se tenha reação com os anticorpos IgE fixados nos mastócitos cutâneos e ocorra liberação de mediadores que produzirão no local uma pápula visível e eritema após vinte minutos, caso o paciente seja alérgico a este alérgeno. Este teste serve tanto para diagnosticar a que alérgeno o paciente é sensível quanto para excluir a possibilidade de alergia.

Teste para anticorpo IgE: A técnica mais comumente utili-zada é o RAST (teste de radio alergo absorção), onde se determina a quantidade de anticorpos IgE alérgeno – espe-cífico, no soro de pacientes potencialmente alérgicos mesmo que em quantidade extremamente pequena (na or-dem de picogramas por mililitro).

Teste de dieta de exclusão e reintrodução: Neste teste o a-limento e seus derivados suspeitos de provocar a alergia, são retirados da alimentação por um determinado período de tempo e depois reintroduzidos. Se o paciente voltar a apresentar os sinais e sintomas com essa reintrodução do alimento, indica que ele possui uma intolerância a tal ali-mento, mas não se confirma à doença alérgica. Apenas o estudo duplo-cego é capaz de dar o diagnóstico de certeza.

Prova de Função Pulmonar: Este teste poderá ser realizado para se concluir a rinite têm em estudo já têm repercussões

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na árvore respiratória inferior levando à asma. Caso seja concluído positivamente este estudo pode indicar mais um caso de alergia provocada por alérgeno alimentar.

6. Tratamento A primeira medida é sem dúvida a suspensão do alimento, res-

tringindo este e possíveis outros da mesma família por apresenta-rem proteínas em comum.

Para alívio da sintomatologia respiratória está indicado o uso de um corticosteróide sob a forma de spray nasal ou inalatório, no caso de existir um processo inflamatório nas vias aéreas inferiores. Utiliza-se um corticosteróide devido ao seu poder antiinflamatório de bloquear as cininas vasoativas, de diminuir a permeabilidade capilar, de bloquear a migração celular e inibir a progressão da resposta imunológica que esta gerando a sintomatologia. Pode ser usado também na forma sistêmica para alívio rápido dos sintomas. Seu uso tópico não têm efeitos colaterais e se presta a tratamentos prolongados.

Podem também ser usados os antihistamínicos de segunda ou terceira geração para reduzir sintomas nasais como prurido, espir-ros e rinorréia aquosa. Utiliza-se o brometo de ipratrópio por ser uma substância anticolinérgica que age na diminuição da rinorréia nasal. Sendo utilizada também na rinorréia gustatória.

Uma droga usada na mucosa oral, o cromoglicato de sódio, busca uma estabilização dos mastócitos, e é utilizada de forma pre-ventiva. Seu valor permanece duvidoso.

A imunoterapia é indicada quando se têm quadros de IgE de-pendentes, ou seja, quando há comprovação de etiologia por alér-geno não evitável. Como o alimento responsável pela alergia sem-pre que descoberto pode ser evitado, a imunoterapia não é necessa-riamente indicada.

7. Profilaxia Há várias medidas que podem ser tomadas para se evitar o re-

torno da rinite por AA. São elas: Após identificar o alimento alérgeno suspendê-lo assim

como outros de mesma família devido às proteínas simila-res e as reações cruzadas;

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Evitar alimentos condimentados, alimentos muito quentes ou muito frios;

Profilaxias farmacológicas com corticóides tópicos e anti-histamínicos podem ser utilizadas para prevenir a recor-rência da rinite.

8. Conclusão Podemos concluir que a relação entre as manifestações respi-

ratórias e a sensibilização do organismo por uma alérgeno alimen-tar ainda não estão totalmente explicadas. Os trabalhos mostram que o aparecimento de doenças respiratórias está mais relacionado com os alérgenos presentes no ar e que são inalados, do que os alérgenos que são ingeridos. A rinite pode ser uma manifestação respiratória de AA, onde seus sintomas dificilmente se manifesta-rão de forma isolada, estando geralmente associados às alterações na pele e no trato gastrintestinal. Vale ressaltar que o quadro clíni-co de rinite isolado, é uma manifestação rara de doença por AA.

9. Leitura recomendada Book SA. Diagnostic Evaluation. Pediatrics 2003; 111; 1638-1644. Ciprandi G. Treatment of nonallergic perennial rhinitis. Allergy 2004;

59(Suppl 76):16-22. Garay R. Mechanisms of vasomotor rhinitis, Allergy 2004; 59 (Suppl

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Anotações de aula

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Anotações de aula

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CCAAPPÍÍTTUULLOO XXII SSIINNUUSSIITTEE

1. Introdução Os seios paranasais são cavidades aeradas nos ossos da face

que se desenvolvem como evaginações da cavidade nasal. Os seios são revestidos com epitélio respiratório, por mucosa do sistema MALT, com células caliciformes produtoras de muco e células ciliares. O condutor de muco é direcionado à abertura dos óstios (seios) através dos batimentos dos cílios. Um retardo do tempo de transporte muco ciliar ou edema das mucosas que circundam os óstios podem levar à retenção das secreções e à sinusite.

A AA é um dos mecanismos possíveis no desencadear da si-nusite alérgica. Alimentos ingeridos podem produzir uma reação alérgica nos sinus desde que os linfócitos ativados nas Placas de Peyer migrem para a mucosa NALT dos seios. Cujos estariam atu-ando como órgãos de choque. Os linfócitos sensibilizados se insta-larão na mucosa das vias áreas superiores (NALT), onde produzi-rão os sinais e sintomas de reação alérgica. Este processo de busca do linfócito por seu órgão de choque depende da resposta individu-al, da origem genética e sofre influência do meio.

Os diversos antígenos, já reconhecidos pelo sistema imune, numa nova apresentação vão gerar sintomas nas vias aéreas superi-ores. Mesmo que estes antígenos entrem via NALT, de vez que todo o sistema MALT das vias aéreas possuem também sistema da captação e apresentação de antígeno. Os alérgenos nesta circuns-tância entram em contato com as IgE já aderidas aos mastócitos, provocando a liberação de vários mediadores e citocinas, que vão desencadear os sintomas alérgicos e modular toda a resposta do sistema imunológico.

Além de sinusite alérgica alimentar existe também as sinusites causadas por bactérias, fungos e vírus, como o Adenovirus, Influ-enza, Parainfluenza e Rinovirus. Na sinusite bacteriana os princi-pais agentes etiológicos são Streptococcus pneomoniae, Haemo-

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philus influenzae e Moraxella catarrhalis. Estas outras causas de sinusite serão sempre lembradas no diagnóstico diferencial.

2. Diagnóstico O diagnóstico da sinusite é eminentemente clínico. Por este

aspecto, não é fácil diferenciar as sinusites infecciosas das sinusites alérgicas. O exame que presta maior auxílio ao diagnóstico é a Tomografia Computadorizada (TC) de seios da face.

A sinusite aguda provoca secreção de imediato, produzindo uma tosse que se mantém por 10 a 12 dias após seu início. A secre-ção nasal, inicialmente clara com o passar dos dias fica espessa e torna-se amarelada ou esverdeada. A febre não é comum na sinusi-te alérgica. É comum dor nos seios da face frontal e maxilar além de cefaléia frontal que piora ao deitar. Outro tipo de dor na sinusite é a que ocorre difusamente nos dentes. Com o agravamento do quadro aparece o gotejamento pós-nasal que provoca tosse noturna, a tosse do decúbito dorsal. A mudança de decúbito para posição prona, geralmente provoca tosse, pela mobilização das secreções. Na criança a tosse pode persistir tanto à noite como durante o dia. Outros achados são dores oculares, obstrução nasal e edema facial e em casos de maior gravidade pode ocorrer à celulite orbital.

Ao exame físico, observa-se presença de secreção nasal contí-gua aos seios da face acometidos. No caso do envolvimento do seio maxilar, pode se visualizar drenagem no meato médio. Com ajuda no rinofibroscópio óptico pode-se visualizar a secreção saindo pelo óstio do seio infectado. A rinoscopia posterior com espelho visua-liza secreção purulenta saindo sobre o corneto inferior e na parede lateral da orofaringe.

Na sinusite subaguda geralmente não há secreção purulenta, pois estão associadas à obstrução do óstio e pouca drenagem de secreção. Se os seios da face superiores (frontal e etmoidal) estive-rem acometidos, então provavelmente o seio maxilar também esta-rá. Entretanto, o seio maxilar poderá estar acometido isoladamente. Outras manifestações são: dor à pressão dos seios da face, hipos-mia, halitose, dor em retrofaringe, tosse noturna e raramente cefa-léia frontal. Ao exame direto das fossas nasais observamos mucosa nasal edemaciada e hiperemiada, podendo ou não ser visualizada secreção mucopurulenta.

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Além da história e do exame físico, outros métodos diagnósti-cos podem ser úteis funcionando como métodos auxiliares, porém como já descrito, o diagnóstico é predominantemente clínico. A radiografia dos seios da face é ainda um método largamente utili-zado em nosso meio, no entanto trata-se de um exame inespecífico, pois as alterações observadas neste método são as mesmas para grande parte das sinusopatias e por este motivo têm perdido o seu valor como um exame. Além disso, em crianças menores de um ano é mais difícil à utilização da radiografia, seja pela não aeração dos seios da face ou, mesmo quando aerados pela interferência da congestão da mucosa ou presença de secreção lacrimal após choro intenso.

A TC de seios da face é atualmente o exame de escolha para a complementação do diagnóstico de sinusite. Neste exame podemos observar o espessamento da mucosa, a presença ou não de coleções nos seios, além de observarmos a presença de cistos e outras pato-logias, ajudando o médico a estabelecer o diagnóstico diferencial.

A USG pode ser útil no diagnóstico de sinusites em crianças, quando os seios da face encontram-se totalmente opacificados, mas é um exame com alto índice de resultados falso-negativo e falso-positivo.

3. Tratamento Podemos começar o tratamento não medicamentoso da sinusi-

te com 8 horas de sono diárias, limpando o filtro do ar condiciona-do, o quarto não pode ser úmido, exercícios preferivelmente aeró-bicos (a qualidade do ar é um fator crítico para determinar onde e quando praticar os exercícios), ingesta de bastante água, solução salina para irrigação nasal 2 a 4 vezes por dia, nebulização de 15 a 20 minutos 2 a 3 vezes por dia, e dieta adequada com objetivo de evitar o alérgeno que provocou a sinusite. O alimento suspeito é removido da dieta no mínimo por três semanas. Os principais ali-mentos que causam AA são: milho, soja, laranja, peixe, tomate, batata, ovo, amendoim, alho e comida com corante artificial. O tratamento inclui também antioxidantes e vitaminas C e B6.

O tratamento medicamentoso da sinusite alérgica que se compli-ca com infecção, se baseia nos antimicrobianos, restabelecimento da drenagem de secreção e controle dos fatores predisponentes. É indica-do o uso de antibióticos geralmente de 10 a 14 dias e descongestionan-

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tes nasais. Outro tratamento é baseado no uso de inalações, que aju-dam na drenagem da secreção. Os corticosteróides e anti-histamícos também podem ser utilizados com certa cautela, e em casos selecio-nados. A tendência é de se obter melhora rápida com esse tratamento. Nos casos rebeldes ao tratamento clínico está indicada a punção do seio para permitir a lavagem e instilação de medicamentos.

No caso da sinusite crônica, o melhor tratamento é o uso de an-tibióticos por tempo prolongado concomitantemente com a busca de erro alimentar. Caso não funcione, é necessário fazer uma avaliação melhor do caso, para ver se não há algum bloqueio nas aberturas dos seios da face. Caso isso esteja acontecendo, a melhor alternativa é a cirurgia para remover o bloqueio. Essa cirurgia é chamada "cirurgia seno-nasal endoscópica funcional", e permite a drenagem adequada do muco e eliminação da infecção, além de prevenir casos futuros de sinusite. A cirurgia está indicada quando todos os tratamentos fa-lham, nas complicações oculares e intracranianas sem resultado com tratamento medicamentoso. A avaliação e o acompanhamento por um médico especialista são fundamentais.

O tratamento da sinusite fúngica consiste em procedimentos cirúrgicos e medicamentosos. Considerando-se que na sinusite fúngica os fungos presentes na cavidade sinusal atuam como antí-genos e não como agentes infecciosos, o tratamento deve atingir 3 objetivos:

Eliminar os fungos presentes na cavidade sinusal; Prevenir novas colonizações e crescimento fúngico decor-

rente; Modular a resposta imune local. Os procedimentos cirúrgicos para remoção da mucina alérgica

e restos celulares necróticos têm função diagnóstica e terapêutica. Atualmente, prefere-se a cirurgia endoscópica, evitando-se a aber-tura dos seios paranasais, o que poderia levar à formação de cica-trizes em seu interior. A cirurgia proporciona alívio imediato dos sintomas obstrutivos, melhorando a drenagem das secreções e re-duzindo a carga fúngica local. Entretanto é difícil a eliminação completa dos fungos. Os corticosteróides sistêmicos são considera-dos a medicação de escolha no pós-operatório da sinusite fúngica. Na sua ação contra a resposta inflamatória atuam reduzindo o ede-ma de mucosa, a secreção e a formação de pólipos. A dosagem e

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duração do tratamento ainda são controversas. A tendência atual é a utilização de 0,5 a 1,0 mg/kg/dia de prednisona por um período de aproximadamente 2 a 4 semanas, com posterior redução até a dose mínima que mantenha o paciente assintomático. O uso de corticoterapia sistêmica pré-operatória leva à diminuição importan-te do edema de mucosa e da massa fúngica, o que facilita a realiza-ção dos procedimentos cirúrgicos por via endoscópica. A irrigação dos seios paranasais com solução salina e corticosteróides tópicos no pós-operatório também têm sido utilizadas, embora não existam evidências justificando sua eficácia. Antifúngicos sistêmicos têm sido ineficazes no tratamento da sinusite fúngica, devido à locali-zação extramucosa do fungo, estando, portanto fora do alcance da droga circulante. Para que produza efeito, um antifúngico sistêmico deve ser secretado no muco sinusal, o que não têm sido documen-tado. Estes fatos, associados aos efeitos colaterais destas drogas, levaram a resultados desapontadores na terapêutica da sinusite fún-gica. Irrigações locais com antifúngicos, principalmente cetocona-zol e anfotericina B, iniciadas no período pré-operatório e se esten-dendo por vários meses após a cirurgia, diminuem a recolonização fúngica. Os antifúngicos tópicos são considerados apenas auxilia-res no tratamento da sinusite fúngica, por não modificarem as alte-rações imunopatológicas de base. A utilização da imunoterapia têm sido discutida. Teoricamente, poderia amplificar uma reação do tipo III, levando à piora dos sintomas. Entretanto, em trabalho rea-lizado com nove pacientes com sinusite fúngica, durante um perío-do de seis meses a um ano, mostraram que a imunoterapia com antígenos fúngicos não parece exacerbar os sinais e sintomas da sinusite fúngica. Pelo contrário, ocorre redução no acúmulo de mucina e na formação de crostas dentro das cavidades sinusais após oito a doze semanas do início do tratamento. A curto prazo, não foram observadas recorrências dos pólipos ou espessamento irreversível de mucosa que necessitasse de uma nova cirurgia. A-pós dois anos de acompanhamento, os resultados permaneceram satisfatórios. Entretanto, estes trabalhos representam apenas estu-dos iniciais, não sendo ainda possível avaliar corretamente os efei-tos a longo prazo da imunoterapia com antígenos fúngicos, embora os resultados preliminares sejam encorajadores. Outros estudos são necessários para demonstrar o valor desta forma de imunomodula-ção na SFA.

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4. Conclusão A AA provocada pela ingestão de alérgenos pode promover

várias alterações nos órgãos de choque. A sinusite se constitui em uma destas respostas alérgicas, pelas cavidades sinusais da face serem o órgão de choque nas vias aéreas superiores. Como esta resposta alérgica ocorre em cavidade fechada, pode complicar com as sinusites bacterianas, fúngicas ou virais.

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Anotações de aula

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Anotações de aula

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CCAAPPÍÍTTUULLOO XXIIII OOTTIITTEE

1. Introdução A otite é uma das principais das causas de consultas pediátri-

cas em todo o mundo, constituindo deste modo um problema soci-al, familiar e financeiro, com grave impacto sobre o sistema de saúde. Nas crianças menores de 15 anos, é o principal diagnóstico encontrado na prática clínica.

Geralmente ocorre nos primeiros anos de vida e pode ser res-ponsável, a depender da freqüência e intensidade, por perdas audi-tivas condutivas que pode variar de leve, moderada, severa ou pro-funda, implicando gravemente no processo de desenvolvimento e aquisição de fala e linguagem, na alfabetização e no desenvolvi-mento psicomotor.

Dentre os variados tipos de otites na prática pediátrica e, asso-ciados os eventos de ordem alérgica, o de maior prevalência e rele-vância é a otite média serosa ou secretora (OMS), que pode ser definida como a presença de coleção fluída não-purulenta na orelha média. Estando relacionada à obstrução parcial ou total da tuba auditiva, podendo fazer parte do quadro clínico das inflamações das vias aéreas superiores e processos alergias.

A relação entre alergia e otite média serosa foi primeiramente descrita por Proetz em 1931, na publicação “Allergy in middle and internal ear”, reportando que alimentos, inalantes e alérgenos epite-liais poderiam causar otite serosa.

Acredita-se que indivíduos descritos como atópicos, tenham predisposição hereditária a responder imunologicamente a numero-sos alérgenos comuns, ingeridos ou inalados, com produção contí-nua de IgE. Havendo uma relação estatística entre atopia e níveis séricos, de totais elevados de IgE e eosinófilos sangüineos e teci-duais. Os pacientes atópicos tipicamente apresentam múltiplas a-lergias, isto é, produzem IgE contra numerosos alérgenos com seus conseqüentes sintomas.

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O modelo protótipo da reação induzida por alérgeno-anticorpo IgE requer o contato direto do alérgeno com anticorpos fixados a mastócitos teciduais, que em seguida, liberam mediadores no teci-do-alvo, onde se localiza a patologia inflamatória e seus sinais e sintomas clínicos.

As principais dúvidas sobre esta entidade dizem respeito ao modo de produção da serosidade e a razão de sua retenção, com a obstrução da tuba auditiva. Vários estudos relatam a OMS como causada por processos infecciosos, outros estabelecem uma relação de casualidade com a ocorrência de processos alérgicos, com uma possível maior suscetibilidade nos indivíduos atópicos.

2. Diagnóstico clínico A possibilidade de alergia deve ser considerada na OMS, mais

especificamente em casos em que haja recorrência e não ocorra melhora com o tratamento farmacológico, adenoidectomia e inser-ção de tubo de ventilação (TV). Deve-se então tentar identificar o alérgeno, para possibilitar o diagnóstico e uma melhor conduta terapêutica. Alguns autores questionam que a atopia respiratória pode ser um fator mais importante que a AA isolada na predisposi-ção das OMS, não recomendando, portanto a testagem de rotina para AA em pacientes com OMS. Outros, ainda, avaliam que a pesquisa sobre o efeito da alergia na OMS têm sido impedida pela ausência de metodologia para pesquisas desta natureza.

A patogênese da doença inflamatória presente na OMS é tão complexa que não pode ser descrita exclusivamente como uma simples relação de causa e efeito. Provavelmente, representa uma interação entre fatores de predisposição genética e ambos os gati-lhos endógeno e exógeno. O resultado dessas interações é a espon-tânea reincidência do processo inflamatório em que a lesão tecidual é mediada pelo sistema imune. O passo inicial na patogênese da OMS está no processo inflamatório da mucosa do ouvido interno. Bactérias, vírus, reações alérgicas e até mesmo refluxo gastroeso-fágico podem ser fatores predisponentes. Diferentes grupos de me-diadores inflamatórios participam nos estágios precoces e iniciais do processo inflamatório.

Diferentes tipos de imunuglobulinas como IgM, IgG, IgA, IgA secretória e IgE, têm sido identificados nas serosidades e no fluído do ouvido médio com OMS crônica. O nível de IgM em pacientes

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com OMS é notoriamente elevado. As efusões do tipo mucóide contém altos níveis de IgG, IgA e IgE. Comparados os níveis de imunoglobulinas obtidos nas efusões e na cera, em muitos casos, o nível de IgA e IgE foi significativamente elevado se comparado aos níveis séricos correspondentes, ficando evidente a superprodu-ção de imunoglobulinas no ouvido médio. A presença de altos ní-veis de IgE na OMS crônica nem sempre pode ser associada a pro-cesso inflamatório local, no entanto a superprodução local de IgE está geralmente acompanhada por reações alérgicas locais, como degranulação de mastócitos encontrada em biópsia de tecidos do ouvido médio.

Têm sido proposto que o papel da alergia na etiologia e pato-gênese da OMS aguda ou crônica pode ser causado por um ou mais dos seguintes mecanismos:

Atuação do ouvido médio como órgão de choque. Edema inflamatório da tuba auditiva ou tuba auditiva como

órgão de choque. Obstrução inflamatória do nariz. Aspiração pela cavidade do ouvido médio de secreção na-

sofaríngea contendo bactérias. Alguns sinais e sintomas associados são característicos de cri-

anças com OMS secundária a processos alérgicos. Muitas destas crianças alérgicas têm repetidos eventos de OMS durante o primei-ro ano de vida e estes sinais devem alertar o otorrino/pediatra para a eventualidade de AA, dentre os quais:

A necessidade de alterar a ingestão de leite de vaca e su-plementos a base de proteína de soja.

Episódios prolongados de choro. Vômito excessivo. Cólicas que durem mais que o primeiro trimestre. Recusa de beber fórmulas infantis e impaciência para inge-

rir alimento. Dermatite atópica por volta do sexto mês. Dificuldade de dormir por mais de uma ou duas horas con-

tínuas. Dificuldade excessiva de mamar e respirar ao mesmo tem-

po.

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Transpiração excessiva com necessidade de trocar a roupa algumas vezes por dia.

Nas crianças mais velhas: Alterações de humor não explicadas. Períodos de extrema hiperatividade e/ou fadiga sem apa-

rente explicação. Relutância em vestir-se. Sintomas gastrointestinais como eructações, náuseas, dor

abdominal, diarréia, ou constipação. Dores nas pernas não relacionadas a exercício são comuns.

As dores causam choro, especialmente à noite e podem in-terferir nas atividades como caminhar e brincar.

Cefaléias recorrentes e inexplicáveis.

A correta e minuciosa investigação desses sinais e sintomas durante a anamnese pode fornecer pistas importantes na identifica-ção dos possíveis fatores etiológicos envolvidos, através do questi-onamento sobre o contato com inalantes, produtos químicos ou ingestão de alimentos antes do início das crises e que por ventura fujam da rotina. Se o bebê só ingere leite de vaca, a causa geral-mente será o leite de vaca, logo, a suspensão deste ítem da dieta com a remissão dos sintomas corrobora substancialmente para que se estabeleça o diagnóstico. Mães que equivocadamente orientadas ingerem grandes quantidades de leite de vaca pensando que deste modo sua oferta de leite será maior, podem acabar por sensibilizar seus filhos precocemente à proteína do leite de vaca e mascarar a real causa do processo alérgico.

Alguns indivíduos, no entanto podem apresentar múltiplas a-lergias alimentares, o que deve demandar uma atenção redobrada, pois a remoção de apenas um dos alérgenos da dieta será ineficaz e o não entendimento ou observação desta possibilidade pode ser responsável pela falha terapêutica e abandono do tratamento.

Episódios de otite, sempre que associados a distúrbios gastrin-testinais, devem fazer o médico suspeitar de otite alérgica. Reações alérgicas a alguns alimentos, como o leite, costumam ser um traço comum em algumas famílias. Algumas pistas podem indicar que se trata de um caso relacionado à alergia: se o início dos sintomas começa durante a infância pense em alimentos primários. São pos-

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sivelmente implicados em reações alérgicas durantes a infância: ovos, milhos, soja, leite, cereais, amendoim, ervilha, tomate, cho-colate. Além de alguns produtos utilizados pela indústria alimentí-cia como corantes, conservantes e aromatizantes.

3. Tratamento O entendimento sobre o que é a AA e sua implicação na OMS

é fundamental e o paciente deve estar apto a fazê-lo orientado por seu médico, afim de que possa aderir ao tratamento e auxiliar na identificação dos agentes desencadeadores envolvidos e evitá-los.

Alguns pacientes possuem um componente alérgico em sua doença que é mais complexo, e talvez agravado por problemas emocionais secundários, nesses pacientes a observação acerca da conduta dietética adotada deve ser minuciosa.

O tratamento pode ainda ser cirúrgico através da colocação de um tubo de ventilação, uma das intervenções mais realizadas do mundo, porém não livre de complicações ou clínica com antibióti-co-terapia quando não houver evidências substanciais de se tratar de OMS alérgica.

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Anotações de aula

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Anotações de aula

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CCAAPPÍÍTTUULLOO XXIIIIII AASSMMAA EE BBRROONNCCOOEESSPPAASSMMOO

1. Introdução A asma é uma síndrome complexa com muitos fenótipos clíni-

cos tanto em adultos como em crianças. Suas maiores característi-cas incluem obstrução das vias aéreas, hiperresponsividade brôn-quica e inflamação das vias aéreas. Fatores genéticos, ambientais e exposições ocupacionais contribuem para sua evolução. Estima-se que 60% dos casos de asma sejam intermitentes ou persistentes leves, 25 a 30% moderados e 5 a 10% graves. Os asmáticos graves são a minoria, mas representam à parcela maior em utilização de recursos.

A asma é uma doença inflamatória crônica das vias respirató-rias que se caracteriza pela hiper-reatividade da árvore traqueo-brônquica a inúmeros estímulos. Sob o ponto de vista fisiológico, manifesta-se pelo estreitamento generalizado das vias aéreas respi-ratórias, que pode ser aliviado espontaneamente ou pelo tratamen-to. Clinicamente, caracteriza-se por dispnéia, tosse, sibilo e opres-são torácica. É uma doença episódica, na qual as exacerbações agudas são intercaladas por períodos assintomáticos.

Aproximadamente 80% de asmáticos descritos começam a a-presentar sintomas da doença antes dos 6 anos de idade. A Asma é uma doença crônica comum, causando morbidade considerável. Na década passada às estatísticas americanas mostravam que 8.65 mi-lhões de crianças (12,1%) necessitaram de cuidados médicos, com diagnóstico de asma ao longo dos dez anos anteriores e que 3,8 milhões de crianças (5,3%) experimentaram um episódio de asma dentro desta década anterior. A combinação de fatores de risco biológicos, ambientais, econômicos e psicossociais, aumentam a probabilidade de exacerbações da asma grave em asmáticos de etnias minoritárias que vivem nos EUA em cidades do interior e em comunidades de baixa renda. Mundialmente, a asma infantil parece ter aumentado em prevalência apesar das melhorias consi-deráveis em nosso manejo e na farmacopéia para tratar a asma. De

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interesse adicional, a prevalência da asma infantil varia amplamen-te em diferentes locais. Parece particularmente comum em locais metropolitanos modernos e é associada fortemente a outras condi-ções alérgicas. Em contraste, crianças que vivem em áreas rurais de países em desenvolvimento e comunidades de fazendas são menos propensas a apresentar asma e alergia, parecendo contribuir para isto a higiene ambiental.

O broncoespasmo é a contração do músculo liso bronquial ca-paz de produzir estreitamento das vias aéreas, manifestado, princi-palmente, por sibilos e falta de ar. É um achado freqüente na asma, ou como conseqüência do exercício.

2. Etiologia da asma A associação forte da asma infantil a alergias concomitantes

sugere que os fatores ambientais influenciem no desenvolvimento da imunidade para o fenótipo asmático em indivíduos suscetíveis. Diversos mecanismos participam na etiologia e no desenvolvimen-to das crises da asma, sendo esperado que, para cada paciente, dife-rentes elementos tenham diversos graus de importância.

a) Fatores genéticos Acredita-se que a expressão do fenótipo da asma depende de 2

fatores principais: a predisposição genética e a interação com o ambiente. Acredita-se que há um grupo de genes que predispõem o indivíduo a desenvolver asma. Por exemplo, foram identificados genes cuja expressão pode estar relacionada à hiperresponsividade das vias aéreas, produção de IgE, e produção de citocinas. Porém, uma conexão direta entre a expressão desses variados genes, e o desenvolvimento da asma ainda não está totalmente esclarecida. Na procura dos genes relacionados à asma, 2 pontos parecem im-portantes, ou essenciais na sua patogênese: a predisposição para produção de alérgenos IgE específicos, e a capacidade de desen-volver inflamação alérgica aguda ou crônica envolvendo mastóci-tos, basófilos, eosinófilos e células T alérgeno-especificas. Os ge-nes associados à asma que regulam estes processos podem contri-buir para o desenvolvimento de alergia inflamatória, hiperrespon-sividade brônquica, e obstrução do fluxo de ar. Muitos dos genes para citocinas e receptores que regulam a resposta inflamatória estão agrupados no braço curto do cromossomo 5, e a relação dos

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níveis séricos totais de IgE com estes genes já foi demonstrada em estudos entre parentes. Sensibilidade IgE para poeira doméstica e pêlos de animais são fatores de risco ambiental para asma. Após identificação dos genes, pode-se determinar 2 fatores que partici-pam do processo da asma: síntese de IgE e inflamação alérgica.

Crianças que nascem com este potencial genético para serem asmáticas devem ser amamentadas ao seio exclusivo até os seis meses. A partir desta idade são introduzidos outros alimentos evi-tando-se os hiperalergênicos. A profilaxia com fórmulas hipoaler-gênicas seria recomendável, caso o leite materno falte por qualquer circunstância. Devem também receber toda proteção ambiental contra alérgenos respiratórios e sob nenhuma circunstância podem ser contaminadas com vírus respiratórios, principalmente o VSR. Na circunstância de serem contaminadas e desenvolverem inflama-ção das vias aéreas, a chance de desenvolverem asma precocemen-te se potencializa. Com a dieta adequada e a proteção das vias aé-reas, as crises de asma são seguramente abrandadas e transferidas para a segunda década de vida, caso ocorram.

b) Fatores ambientais Sensibilização intra-útero: Existem evidências experimentais de

que a sensibilização alérgica pode ocorre no útero. Primeiro foram reportados vários casos de crianças que desenvolveram reação alérgi-ca após ingerir pela primeira vez determinada proteína. Considerando que a IgE não cruza a placenta, uma explicação potencial seria a de que o fenômeno da sensibilização intra-útero ocorreu através de traços de proteínas antigênicas presentes na circulação materna e que cruza-ram a placenta e sensibilizaram os linfócitos fetais. Em suporte a este dado existe o achado da resposta proliferativa alérgeno-específica demonstrada no cordão umbilical. Comprovadamente já foram identi-ficados no recém-nascido proteínas do leite de vaca e do amendoim, que só podem ter chegado até o RN por esta via.

Dieta: AA é geralmente a primeira manifestação da atopia, e a sensibilização a alimentos é um fator de risco para o aparecimento subseqüente de alergia respiratória e asma. Foi demonstrado que crianças alimentadas com aleitamento materno apresentam meno-res risco de desenvolver asma quando comparadas a crianças ali-mentadas com leite de vaca. Pelos múltiplos benefícios no cresci-

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mento, desenvolvimento, e no sistema imune, o aleitamento mater-no é o alimento ideal para a criança ate os 6 meses de vida.

Leite de vaca, ovo, soja e peixe são os alérgenos que mais co-mumente estão implicados nas respostas alérgicas alimentares com repercussões respiratórias.

Infecção: Durante a infância, certos vírus têm sido apontados como responsáveis potencias pelo desencadeamento do fenótipo da asma. Infecção pelo VSR (Vírus Sincicial Respiratório) ou vírus parainfluenza têm recebido atenção especial pela sua predileção em produzir bronquiolites, sendo um fator de risco para o surgimento da asma. Vários estudos prospectivos com crianças admitidas no hospital com bronquioloite induzida pelo VSR mostraram que a-proximadamente 75% vão apresentar sibilância nos primeiros 2 anos após a doença inicial, mais de 50% ainda terão sibilância 3 anos depois, e por volta de 40% continuarão sibilando após 5 anos. Presume-se que a inflamação dos brônquios transformou a árvore respiratória no órgão de choque para desencadeamento da resposta alérgica que nesta tenra idade esta voltada a responder como Th2. Esta circunstância favoreceria o aparecimento futuro da asma.

Relação entre sensibilização alérgica e asma: Asma em crian-ças esta fortemente relacionada com o desenvolvimento de alergias respiratórias. Aproximadamente 90% das crianças asmáticas têm alergia respiratória. Em adição, existe uma forte relação entre o número de testes cutâneos positivos em crianças e a severidade da asma. Finalmente, a intensidade da exposição à poeira domiciliar durante a infância está relacionada a um aparecimento precoce de sintomas nas crianças asmáticas. Isso sugere fortemente a relação causal entre alergia e a origem da asma. Esta claro que os primei-ros 6 meses de vida, até o fim da primeira infância, são períodos críticos no que diz respeito à sensibilização alérgica e que o pro-cesso que leva a asma pode estar simultaneamente envolvido.

Efeito do cigarro e da poluição: Exposição ativa ou passiva ao cigarro está associada ao aumento da incidência de várias desor-dens respiratórias, incluindo asma e rinite alérgica. O efeito do cigarro no desenvolvimento pulmonar fetal também é conhecido. Cigarro causa baixo peso ao nascer e se correspondente com redu-ção do tamanho dos pulmões. Pulmões de tamanho pequeno têm sido identificados como fator de risco para doenças respiratórias baixas, causadoras de sibilância na criança. Em adição à diminui-

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ção do tamanho dos pulmões, a exposição intra-útero ao tabaco têm sido apontada por prejudicar a função pulmonar nos recém-nascidos. Evidências epidemiológicas relacionam aumento das taxas de alergia e asma ao meio ambiente urbano, sugerindo que a poluição aumenta a sensibilização alérgica. Em adição, existem estudos que evidenciam que partículas de óleo diesel e outros polu-entes atuam como adjuvantes no aumento da produção de citocinas Th2 e IgE em culturas de células e em humanos.

3. Fisiopatologia da asma

A sensibilidade alérgica a alimentos na infância, foi identifica-da como fator preditivo para o desenvolvimento de doença alérgica do trato respiratório precoce na vida e em especial quando associa-do com eczema, indicando alto risco de alergia respiratória na in-fância. A ingestão crônica de alimentos alergênicos pode resultar no aumento da hiperresponsividade aérea, além da presença de sintomas agudos quando de sua ingestão.

A resposta imune mediada por IgE é o mecanismo mais reconheci-do na gênese da fisiopatologia da resposta alérgica alimentar induzindo asma. Daí surge toda a sintomatologia do trato respiratório dependente da asma induzida por alimentos. Estes anticorpos IgE têm alta afinidade a receptores presentes nos basófilos e mastócitos espalhados nos tecidos do corpo incluindo trato respiratório superior e inferior.

A Alimentação do lactente com proteínas heterólogas (ex. Lei-te de vaca) durante a fase precoce da vida, induz a sensibilização do mesmo, levando a AA. O lactente possui aumento da permeabi-lidade intestinal, secreção gástrica deficiente, ausência de IgA se-cretora, enzimas digestivas imaturas, permitindo a passagem dessas proteínas que vão estimular o sistema imune a produzir anticorpos, nesta fase da vida de mediação pelo Th2, podendo ter os pulmões como órgãos de choque, produzindo asma e broncoespasmo.

Um acontecimento precipitador e indutor de broncoespasmo e asma na criança é a contração de doença pulmonar no lactente jo-vem. Infecções pelo VSR nos 3 primeiros meses de vida vão indu-zir o pulmão a responder como órgão de choque. Como nesta fase da vida o sistema imune reage via Th2 ocorrerá em futuro próximo alergia respiratória via Th2 com asma e broncoespasmo.

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4. Da rinite a asma: A continuidade das vias aéreas

Doença da Via Aérea Única, Rinobronquite Alérgica, Doença das Vias Aéreas e Síndrome da Asma e Rinite Alérgica combina-das são expressões cunhadas mais recentemente, entre outros moti-vos, em função da elevação das taxas de prevalência e da interação existente entre rinite alérgica e asma. Estas entidades freqüente-mente coexistem, sendo que a rinite é atualmente, reconhecida co-mo fator de risco para o desenvolvimento e agravamento da asma. A observação clínica cotidiana demonstra, com muita clareza, que o controle clínico e funcional de um paciente asmático com rinite alérgica associada não é satisfatório, se as manifestações das vias aéreas superiores não tiverem uma abordagem terapêutica adequa-da. O entendimento de que asma e rinite alérgica são manifestações de um mesmo processo inflamatório, substitui a idéia de duas dis-tintas entidades confinadas, afinal o sistema mucoso é o mesmo e contínuo e a resposta imunológica está no mesmo sistema MALT.

Vários mecanismos foram propostos para explicar como a rinite alérgica não controlada atuaria como fator provocativo e agravante da asma, dentre eles: o reflexo nasobroquial, com obstrução nasal levan-do a deficiência no aquecimento e umidificação do ar inspirado e ain-da na função filtrante nasal; os mediadores inflamatórios produzidos no nariz alcançariam o trato respiratório inferior por via sistêmica e ou através da aspiração de secreções nasofaríngeas, provocando contra-ção da musculatura lisa (broncoespasmo), ou induzindo processo in-flamatório nas vias aéreas inferiores, e também por ativação da medu-la óssea e produção dos precursores das células inflamatórias após estímulo da mucosa nasal, associando a contribuição das infecções virais de vias aéreas superiores para aumentarem o grau de hiperres-ponsividade e inflamação brônquica em asmáticos.

Os indícios mais promissores referentes às inter-relações da rinite alérgica-asma provêm das informações fornecidas pelos es-tudos que se serviram dos testes de naso e broncoprovocação com alérgenos. Na sua essência, esses trabalhos alertam para o fato de que as reações alérgicas que têm lugar no nariz e nos brônquios são a traduções dos mesmos mecanismos imunoalérgenos tanto no plano citológico como no plano humoral. A explicação mais con-vincente repousa na demonstração da continuidade da mucosa de

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todo trato respiratório, toda ela unificada na resposta do sistema imune através da mucosa do sistema MALT.

a) Manifestações clínicas Na asma, doença crônica, os sintomas prevalentes são a tosses

seca intermitente e os sibilos expiratórios. As crianças maiores e os adultos informarão a brevidade da respiração e a opressão torácica. Os sintomas respiratórios são caracteristicamente piores à noite, especialmente durante as exacerbações prolongadas ativadas por infecções respiratórias ou por alérgenos inalantes. Outros sintomas da asma em crianças podem ser sutis e podem incluir atividade física diminuída, fadiga geral e dificuldade em manter o rítmo em atividades físicas. Pode haver a presença de outros sinais de atopia: rinite alérgica, conjuntivite alérgica, dermatite atópica e AA.

O broncoespasmo se caracteriza clinicamente por sibilo e dispnéia devido à obstrução da passagem do ar na árvore brônquica.

A asma é classificada quanto a sua gravidade em intermitente ou persistente leve, moderada e grave. A avaliação usual da gravi-dade da asma pode ser feita pela análise da freqüência e intensida-de dos sintomas e pela função pulmonar. A tolerância ao exercício, a medicação necessária para a estabilização dos sintomas, o núme-ro de visitas ao consultório e ao pronto-socorro, o número anual de cursos de corticosteróide sistêmico, hospitalizações por asma e a necessidade de ventilação mecânica são aspectos utilizados para classificar a gravidade de cada caso.

Sintomas clínicos dramáticos podem ser observados em res-postas fatais após ingestão alimentar. Os sintomas tipicamente in-cluem: prurido em orofaringe, angioedema (edema de glote), estri-dor, tosse, dispnéia, sibilo e disfonia. Não raro esta clínica é con-fundida com asma e o paciente é esquecido na área de medicação para asmáticos, vindo a falecer por negligência médica. Todo in-ternista deve estar atento para diagnosticar anafilaxia em pacientes supostamente asmáticos e que têm o início da sintomatologia da anafilaxia voltada para a árvore respiratória com sintomatologia de broncoespasmo e a asma.

b) Diagnóstico O diagnóstico da AA que produz asma está baseado na evi-

denciação das respostas humorais mediadas por Th2:

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IgE elevado e eosinófilo no sangue periférico; Identificação de prováveis alérgenos através da dosagem

da IgE específica (RAST) e pelo teste cutâneo; Prova terapêutica para identificação do alérgeno com reti-

rada do alimento suspeito da dieta; Estudo duplo cego para o diagnóstico de certeza.

c) Tratamento O tratamento atual da asma tem como objetivo reduzir a in-

flamação das vias aéreas usando diariamente (no caso da asma persistente) medicações “controladoras” antiinflamatórias, minimi-zando exposições ambientais próinflamatórias e controlando con-dições de co-morbidades que podem piorar a asma. Uma menor inflamação conduz tipicamente ao melhor controle da asma, inclu-indo diminuição da necessidade de medicamentos de “alívio rápi-do” da asma (isto é broncodilatadores – beta-agonistas) e menor número de exacerbações. Entretanto, exacerbações podem ainda ocorrer. A intervenção precoce com corticoesteróides sistêmicos pode reduzir sensivelmente a gravidade de tais episódios. Assim, em contraste com imagens passadas de debilidade e fragilidade das crianças asmáticas, podemos verificar as recentes melhoras no ma-nejo da asma e especialmente na farmacoterapia, que possibilita as crianças com asma grave viverem normalmente.

O controle ambiental deve ser estimulado, a fim de evitar con-tato com alérgenos e conseqüentemente à exacerbação das crises. Quando falamos em controle ambiental, nos referimos à retirada de objetos e utensílios que possivelmente contenham alérgenos (deje-tos de ácaros, pólens, pêlo de animais, patas de baratas...) como cortinas, carpetes, almofadas, travesseiros, colchonetes, pá dos ventiladores e “bichinhos de pelúcia”. As orientações devem ser dadas aos responsáveis pelo paciente, de maneira clara enfatizando a importância da mudança do ambiente (cobertura com material antialérgico dos travesseiros, “bichos” de pelúcia e colchonete.) Retirada de carpetes, tapetes e cortinas. Limpeza dos ventiladores, filtro do ar-condicionado e paredes. Proibir o contato com pelo de animais. A exposição do alérgico a estes alérgenos desencadeia as crises de asma.

As drogas utilizadas no tratamento da asma são divididas em medicação de alívio (2 - agonista de ação curta como brometo de

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ipatrópio ou aminofilina) e medicação de manutenção (2 - agonis-ta de ação longa, corticóide inalatório ou sistêmico, cromoglicato dissódico, anti-leucotrienos). Em alguns casos, a imunoterapia está indicada. Deve ser realizada por profissional treinado no manejo de reações anafiláticas graves.

O tratamento definitivo da asma induzida por alimentos se dá pela identificação e a exclusão do antígeno alimentar da dieta. Esta dieta isenta de alérgenos deve ser mantida pelo tempo necessário para ocorrer a dessensibilização imune.

5. Conclusão É cada vez mais claro que as semente da diátese da asma são

plantadas cedo na vida, possivelmente no útero. Os eventos celula-res e moleculares responsáveis por esta importante doença só agora começam a ser identificados. Fatores genéticos têm importante papel. Em adição, o microambiente uterino e o sistema imune neo-natal parecem ser intrinsecamente desviados para a resposta imune Th2 (ao invés da Th1). Uma variedade de agentes, incluindo infec-ções respiratórias, dieta e exposição tóxica, podem todos interagir para regular e determinar o fenótipo final. Todos estes múltiplos eventos culminam no desenvolvimento da resposta inflamatória Th2, hiperresponsividade brônquica, e obstrução das vias aéreas e aparecimento da asma. Logo, ressaltamos a importância do aleita-mento materno exclusivo até os 4 – 6 meses de vida, (proteína “self” que não estimula o sistema imune e contém IgA secretora) afim de evitar o contato precoce do lactente com proteínas heteró-logas. A grande chance de morbidade reforça a necessidade de se estabelecer controle eficaz e constante para evitar exacerbações graves, utilizando, portanto, medidas preventivas como medicação bem orientada e no momento adequado, monitorização freqüente daqueles pacientes com crises repetidas, reconhecimento da gravi-dade do caso pelo paciente e pelo médico, controle do ambiente e manutenção preventiva de medicação, em certos casos.

O ambiente doméstico é extremamente importante no proces-so de prevenção das doenças alérgicas. Apesar das condições do lugar onde a criança dorme não serem muitas vezes ideais, os res-ponsáveis tendem a adotar medidas freqüentes de limpeza, resul-tando em ambiente mais adequado, ressaltando a idéia de que te-mos o dever de orientá-los quanto à prevenção de exacerbações da

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asma. Também não devemos apenas valorizar modificações do ambiente e uso de medicações profiláticas ou de alívio, mas tam-bém os determinantes biológicos, psicológicos e sociais que atuam de maneira multifatorial nesta patologia.

Exercício também é um potente “gatilho” dos sintomas da as-ma. Por esta razão, pacientes jovens devem evitar exercícios vigo-rosos. Os pais devem relutar em permitir que seus filhos com asma participem de atletismo com excessos físicos.

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Anotações de aula

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Parte III Causas de Alergia Alimentar Mediadas por

Imunidade Celular (Não-IgE) Participação dos estudantes da LAA

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CCAAPPÍÍTTUULLOO XXIIVV DDOOEENNÇÇAA CCEELLÍÍAACCAA

1. Introdução A sensibilidade ao glúten é definida como um estado reacional

de resposta imunológica, tanto celular quanto humoral, ao glúten do trigo, centeio e cevada. Seu espectro compreende a doença celí-aca, a dermatite herpetiforme, as aftas recorrentes, algumas nefro-patias e artropatias. Trata-se de uma doença mediada por mecanis-mo imunulógico celular podendo por isso ser classificada como uma doença alérgica.

Doença celíaca (DC) é uma intolerância permanente ao glúten, denominada também de enteropatia glúten-sensível, que se caracte-riza por atrofia total ou subtotal das vilosidades do intestino delga-do proximal, levando, conseqüentemente, à má absorção da grande maioria dos nutrientes. A doença pode atingir pessoas de qualquer idade e sua manifestação depende não só do uso de glúten na dieta, mas também, da presença de fatores genéticos, imunológicos e ambientais.

Epidemiologicamente é descrita em indivíduos de raça branca, principalmente anglo-saxônicos e nórticos, com predomínio no sexo feminino. É uma doença de caráter familiar que ocorre em até 20% dos familiares de 1º grau e com concordância de cerca de 75% em gêmeos homozigóticos. A incidência chega a 1:300 na Irlanda e no Brasil, 1:1000 em Curitiba. Estudos de triagem na população norte-americana e européia apontam para uma prevalên-cia real de 1:100. A prevalência têm aumentado em todo o mundo, com estudos intercontinentais revelando 1:200-300 Isto pode ser explicado pela maior divulgação da doença e de seus sinais e sin-tomas entre a comunidade médica e a população em geral.

A doença celíaca têm sérias implicações para um terço dos pa-cientes, enquanto a maioria permanece (por um período) assinto-mática. Segundo Mulder & Cellier, mais que 60% dos pacientes recém-diagnosticados são adultos e 15 a 20% são idosos, mesmo assim a doença continua a ser considerada uma doença da popula-

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ção pediátrica. O fenômeno de latência da doença é referido por alguns autores como o “iceberg” da doença celíaca. A doença celí-aca resulta da junção de fatores ambientais, genéticos e imunológi-cos. Tais fatores serão brevemente abordados, assim como o diag-nóstico e tratamento desta afecção.

A prevalência da doença é muito variável de país para país e dentro do país varia de estado para estado. São poucos os dados disponíveis entre nós. Atinge predominantemente os indivíduos de cor branca, mas no Brasil, devido à alta miscigenação racial, já foi descrita em mulatos. Manifesta-se geralmente, a partir do segundo ano de vida, deixando sempre um intervalo livre entre o início da dieta com glúten e o início das manifestações clínicas.

2. Fatores ambientais O principal fator ambiental é a ingestão de glúten. O glúten é

um complexo com mais de 100 proteínas, sendo as principais: gli-adina e glutenina. Geralmente o glúten é introduzido na dieta da criança através do trigo, da cevada ou do centeio, nas formulações com cereais, próximo do desmame, ao redor dos 6 meses de vida ou ao final do primeiro ano. A criança ingere cerca de 6 a 9 gramas por dia. Quanto mais precoce o contato, maior a chance de desen-volvimento da doença.

A glutenina é metabolizada no intestino tendo pouca participa-ção da patogênese da DC. Já a gliadina, é um peptídeo resistente à ação enzimática intestinal, que atinge o epitélio e, em parte, é me-tabolizada pela enzima transglutaminase tecidual presente na mu-cosa, tornando-se reconhecível pelo MHC de células T da lâmina própria. Já foram descobertos vários peptídeos da gliadina conside-rados tóxicos ou imunogênicos independente de sua forma tridi-mensional. A ativação de diversos clones de células T dá início a uma cascata de eventos que culminará em dano epitelial. Estudos demonstraram que tais peptídeos estimulam também a resposta inata, tendo a IL-15 um papel central.

3. Fatores genéticos A susceptibilidade à lesão após a exposição ambiental decorre

de uma variação poligênica herdada, que está relacionada ao com-plexo maior de histocompatibilidade (MHC), localizado no braço curto do cromossomo 6. Esta é a região do genoma de maior im-

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portância imunológica contendo cerca de 200 genes essenciais para o processamento e apresentação de antígenos ao linfócito Thelper. O MHC têm como sua principal função à apresentação de antíge-nos, e é codificado por moléculas HLA principalmente do alótipo DQ. Os genes HLA-DQA1*05 e HLA-DQB1*02 estão presentes em 90% dos pacientes celíacos e são responsáveis pelo código do heterodímero HLA-DQ2, envolvido na apresentação dos peptídeos de gliadina ao linfócito Th1.

O HLA-DQ2 é o haplótipo de HLA presente em até 95% dos celíacos e o DQ8 está presente nos 5% restantes. Outros haplótipos envolvidos são: ausência de HLA-DR3/DR7 e presença de HLA-DR5,7. O HLA-DQ2 pode ser codificado sob a forma cis ou trans, tendo a forma cis uma associação de 4 a 6 vezes maior com a do-ença celíaca do que a forma trans. Contudo, o alelo HLA-DQ2 é bastante comum na população saudável, sendo encontrado em até 30% dos caucasianos. Alguns autores sugerem que sua presença é necessária, mas não suficiente para determinar a doença e que ou-tros alelos devem estar implicados.

O alótipo DR3 está envolvido na diabete tipo I e na tireoidite de Hashimoto, e os celíacos têm risco bastante elevado de desen-volver estas patologias e vice-versa. A tipagem de moléculas HLA serve como marcador genético na detecção de familiares com alto risco para DC.

Genes não-HLA também estão implicados. Mutações no braço longo do cromossomo 5 envolvendo os genes CTLA4, ICOS e CD28 causariam supressão na ação inibitória do CTLA4 sobre a célula T, favorecendo a doença.

4. Fatores imunológicos Parece bem estabelecida a existência de uma resposta imuno-

lógica mediada por célula T contra o intestino delgado. A doença celíaca é tida como o protótipo de uma resposta imune mediada pela ativação da resposta adaptativa e em particular de uma popu-lação restrita de células T CD4 com MHC de classe II.

Postula-se que a doença celíaca seja uma resposta auto-imune voltada contra o endomísio que é uma estrutura da matriz celular. O antígeno endomisial é chamado de tranglutaminase tecidual (tTG). A tTG é liberada no meio extracelular em momentos de estresse mecânico, inflamação, infecção ou apoptose. Alguns auto-

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res afirmam que a tTG é vista também no epitélio e na superficie intestinal. A tTG é capaz de modificar peptídeos, modificando a gliadina e transformando-a em um peptídeo que é reconhecido pela molécula HLA-DQ2 (ou DQ8).

A gliadina da dieta atravessa a barreira epitelial do intestino e é exposta à tTG. O complexo gliadina-tTG é direcionado a células apresentadoras de antígeno (APC) que carregam o gene HLA DQ2, desencadeando uma resposta inflamatória intestinal. As células TCD4 reconhecem este complexo e promovem uma resposta Th1 ou Th2, com secreção de citocinas. Está bem estabelecido que os linfócitos T são predominantemente Th1. As citocinas Th1 indu-zem a liberação de metaloproteinases MMP1 e 3, o que culmina na atrofia de vilosidades e hiperplasia das criptas. O INFγ encontra-se regulado para cima e sendo o principal indutor da resposta Th1 e deste remodelamento tecidual. A IL-10 também se mostra aumen-tada.

Na lâmina própria encontram-se células T CD4 glúten-específicas e plasmócitos secretores de IgA, IgG e IgM responsá-veis pela produção de anticorpos voltados contra peptídeos exóge-nos e endógenos. Populações de células contendo IgE não se altera, não havendo portanto qualquer anticorpo IgE anti-glúten. A pre-sença de eosinófilos é marcante e a presença de IL-2 e IL-4 é bai-xa.

Existe um aumento do número de células T CD8 na mucosa de celíacos tanto em atividade quanto em remissão (45% do total). Nos celíacos, o mecanismo imune que controla esta população encontra-se alterado. Postula-se que em indivíduos suscetíveis, o peptídeo 31-43/49 pertencente à gliadina ative células dendríticas da lâmina própria e induza ao aumento da expressão de IL-15. Esta citocina promove proliferação e ativação dos linfócitos T CD8 que infiltram a mucosa e são chamados linfócitos intraepiteliais (LIE). Os LIE reconhecem os antígenos da gliadina no contexto do MHC de classe I, mas seu papel exato na patogênese requer mais estudos. Sabe-se que estas células secretam interferon-γ, interleucinas 2 e fator de necrose tumoral com papel na lesão epitelial. A IL-15 também participa da expansão de células T de memória, célula natural killer e células TCRγδ, favorecendo um dano epitelial cito-tóxico.

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5. Conseqüências histopatológicas A mucosa do delgado (duodeno e jejuno proximal) é a mais

acometida. As alterações são estágios consecutivos, sendo classifi-cadas em: a) infiltrativas: vilosidades infiltradas de LIE; b) hiper-plásicas: criptas também infiltradas; c) destrutivas: achatamento típico da mucosa ocorre em todos os sintomáticos; d) hipoplásicas: lesão irreversível associada a malignização.

Inicialmente, ocorre uma enterite linfocítica, onde a mucosa apresenta sua arquitetura normal, porém, infiltrada por LIE. É con-siderada linfocitose quando os LIE ultrapassam 30/100 células epiteliais. Com a evolução da infiltração ocorre hiperplasia das criptas. A diminuição da altura das vilosidades é compensada pela hipertrofia das criptas, que ocupam quase a toda altura da mucosa. Ocorre uma perda crônica de células epiteliais com intensa esfolia-ção celular e migração de células imaturas para a superfície. Justi-fica-se então a diminuição de enzimas da borda em escova e a re-dução drástica da área absortiva. Por fim, ocorre atrofia da vilosi-dade. A atrofia é classificada como parcial quando a relação vilosi-dade/cripta é menor do que 1:1; como subtotal quando a vilosidade está drasticamente atrofiada, mas ainda assim reconhecível; e como total quando a vilosidade está ausente ou é rudimentar.

Os LIE são células T CD8. A população de T CD8 que apre-senta receptores alfa/beta (relacionada à resposta adaptativa) au-menta quando a doença está em atividade, contudo, a população gama/delta (relacionada à resposta imune) têm elevação precoce e permanece elevada até após a retirada do de glútenda dieta. Os níveis de IL-15 também são permanentemente elevados nestes in-divíduos. Esta população de T CD8 é capaz de destruir células da-nificadas e induz à inflamação intestinal. Isto também é um fator diagnóstico, apesar de inespecífico, pois na alergia ao leite de vaca este padrão também é visto.

6. Quadro clínico As manifestações são variáveis, podendo ser de leves a graves

e debilitantes. Na população pediátrica, os sintomas gastrintestinais são mais freqüentes e costumam surgir entre 9 e 18 meses de vida, geralmente após 3 a 6 meses do início do glúten na dieta. Nos adul-tos, porém, muitas vezes as manifestações são aceitas como nor-

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mais ou são mal diagnosticadas. Isto indica que a intensidade dos sintomas é variável.

As manifestações clínicas não são imediatas e estão relaciona-das ao processo inflamatório intestinal crônico e à síndrome de má-absorção subseqüente. As mais comuns são: fadiga, deficiência de ferro, perda de peso, osteoporose, parada do crescimento em crian-ças, onde chama atenção à velocidade de crescimento zero, intole-rância a lactose e dor e desconforto abdominal. O aumento do ab-dome chama atenção do clínico, pois caracteristicamente, esta é a doença da barriga grande. Manifestações extraintestinais também podem estar presentes como dermatite herpetiforme, diabetes tipo I, tireoidite de Hashimotoe calcificações cerebrais. A associação com Síndrome de Down também está freqüentemente relacionada.

A função de barreira alterada predispõe a entrada de proteína heteróloga. A doença celíaca afeta o delgado em locais nobres da absorção. O defeito básico está na fase epitelial da absorção. Com a progressão da inflamação o processo pré-epitelial se associa com perda de superfície ocorrendo perda fecal de sais biliares e redução na miscelação de gorduras com conseqüente malabsorção e perda de gorduras pelas fezes. A etapa pós-epitelial está prejudicada de-vido ao bloqueio relativo ao escoamento de nutrientes devido à infiltração do córion. A exsudação de proteínas e oligoelementos contribuem para as perdas. A diarréia é caracterizada por grande volume nos cólons, aumento das gorduras que após ação bacteriana têm efeito catártico, transudação de água e eletrólitos para a luz aumentando o conteúdo fecal, redução dos hormônios digestivos e enzimas pancreáticas e perda de sais biliares por não reabsorção entero-hepática.

A DC pode apresentar vários quadros clínicos, com diversos sinais e sintomas. A forma clássica é a que se manifesta nos pri-meiros anos de vida, com quadro de diarréia crônica, anorexia, vômitos, emagrecimento, comprometimento variável do estado nutricional, irritabilidade, inapetência, déficit de crescimento, dor e distensão abdominal, atrofia da musculatura glútea, palidez por anemia ferropriva e grande distensão abdominal.

Nos últimos anos, vêm se modificando a apresentação clínica e a idade do diagnóstico da DC, pois seus sintomas, muitas vezes, são inespecíficos e atípicos, principalmente em crianças mais ve-lhas e em adultos. Especialmente nas duas últimas décadas, com o

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advento dos marcadores sorológicos para detectar os anticorpos antigliadina, antiendomísio e antitransglutaminase, presentes na doença celíaca, os quadros atípicos e assintomáticos estão sendo reconhecidos e acompanhados. A pesquisa dos anticorpos anti-transglutaminase deve ser o teste sorológico de escolha tanto para o diagnóstico, como para o controle da DC, devido à sua alta especi-ficidade e sensibilidade.

DC latente é como se define a condição dos pacientes que a-presentam num dado momento, biópsia jejunal normal consumindo glúten; porém, em outro período, podem apresentar atrofia das vi-losidades intestinais, as quais voltarão ao normal com a utilização da dieta sem glúten. Já a DC silenciosa é a condição em que os pacientes apresentam biópsia alterada, porém sem sintomatologia.

Nas formas atípicas, os sintomas digestivos estão ausentes ou são pouco relevantes, mas aparecem manifestações isoladas, como anemia por deficiência de ferro refratária à ferroterapia oral, cons-tipação intestinal, osteoporose, esterilidade, baixa estatura ou atra-so no crescimento. Lesões na mucosa oral ou defeitos no esmalte dentário podem ser os únicos sinais presentes nos casos atípicos da doença.

7. Diagnóstico Tradicionalmente, o diagnóstico é feito através da visualização

de vilosidades atrofiadas em amostras do jejuno ou duodeno distal. O padrão-ouro para o diagnóstico se baseia em: atrofia vilositária duodenal, hiperplasia de cripta e linfocitose intraepitelial durante exposição ao glúten, seguida de normalização da histologia após dieta de exclusão. Na reexposição reaparecem os sinais de atrofia.

Para tal, após a primeira biópsia característica, o paciente é co-locado sob regime rigoroso com exclusão total do glúten por um tempo determinado (cerca de dois anos). Com a dieta de exclusão de glúten, a sintomatologia desaparece, os marcadores imunológicos ficam negativos e a recuperação epitelial começa rapidamente, mas vilosidades digitiformes podem demorar a aparecer. Após um tempo determinado, em média após dois anos de dieta, uma nova biópsia é feita para documentar a regeneração do epitélio intestinal. O pacien-te é então submetido a uma nova exposição diária com 10 gramas de glúten por 4 semanas. Nas crianças esta dose de glúten diária entra escondida na dieta, sem conhecimento do paciente. Geralmente, na

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dieta de reentrada as alterações são vistas cerca de 96 horas com danos aos enterócitos e redução das vilosidades, mas apenas após 4 semanas a 3ª biópsia é realizada e o diagnóstico definido.

Contudo, nem sempre o diagnóstico é facilmente obtido, pois o padrão histológico pode apresentar-se duvidoso ou limítrofe. Não raro encontramos a linfocitose intraepitelial e a redução da relação vilo/cripta. Estes são achados comuns nos pacientes suspeitos de ter DC. Por isso, estes danos sozinhos são pobres preditores do desenvolvimento da doença. A contagem da população de LIE auxilia nos casos onde a interpretação histológica é difícil de ser obtida. Apesar de inespecífica, a detecção de CD8γδ apresenta sensibilidade de 93% e especificidade de 88%.

Inicialmente contávamos com as dosagens de anticorpos anti-reticulina e anti-gliadina que tinham baixa sensibilidade e especifi-cidade. Estudos buscando um diagnóstico sorológico para a doença avançaram e, atualmente, a detecção de anticorpos anti-endomisio (AEA) e anti-tranglutaminase (TGA) são fortes indicadores de DC. Ambos os anticorpos apresentam sensibilidade próxima a 100% mas com especificidade em torno de 85%, sendo os maiores valo-res encontrados em adultos. O TGA têm sensibilidade e valor pre-ditivo negativo de 100% em adultos, daí seu grande valor na exclu-são da doença. Alguns celíacos apresentam-se soro-negativos e talvez isto esteja relacionado ao tabagismo.

O estudo destes anticorpos revela uma alternativa de triagem na população sob maior risco de desenvolver a doença, como dia-béticos tipo I, indivíduos com tireoidite auto-imune, com síndrome do intestino irritável, etc. A sorologia por ELISA é um grande faci-litador da triagem e do acompanhamento, mas, apesar da alta sen-sibilidade e especificidade, o diagnóstico histológico ainda é indis-pensável especialmente nos países do terceiro Mundo, onde outras doenças podem causar atrofia vilositária. Estudos recentes têm utilizado os marcadores sorológicos para rastreamento populacio-nal. A pesquisa imunogenética por HLA-DQ2 ou HLA-DQ8, mesmo não sendo uma prática rotineira, têm se mostrado útil no diagnóstico precoce.

a) Estudos da função digestivo/absortiva Os testes de absorção intestinal, como a prova de absorção da

D-xilose, dosagem de gordura nas fezes e estudos hematológicos

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como determinação de folatos nos glóbulos vermelhos, têm valor somente nas crianças que apresentam quadro clínico florido de síndrome de má absorção. Recentemente, dois fatores reduziram a importância dos estudos da função intestinal como testes de rastre-amento para a DC: primeiro, os testes sorológicos, segundo, o re-conhecimento de que pacientes com DC podem ser assintomáticos, podendo não apresentar síndrome de má absorção. Não há altera-ções específicas da função digestivo/absortiva na DC. O teste da D-xilose, por exemplo, além de apresentar limitações dependentes do tempo de esvaziamento gástrico e da função renal, pode ser anormal em outras doenças como intolerância à proteína do leite de vaca, enteropatia ambiental e diarréia protraída.

Para o diagnóstico da DC é imprescindível a realização da bi-ópsia de intestino delgado, sendo a amostra obtida, preferentemen-te, da junção duodeno-jejunal. As amostras de intestino delgado podem ser obtidas mediante cápsulas perorais durante a duodenos-copia ou mediante a utilização de uma cápsula de biópsia de intes-tino delgado endoscopicamente dirigida. Apesar de a endoscopia gastrintestinal apresentar a vantagem de analisar visualmente a mucosa, havendo também oportunidade de examinar o esôfago e o estômago, além de possibilitar a realização de múltipla biópsias do intestino delgado com mínimo risco de complicações, as amostras obtidas resultam pequenas, apresentam artefatos por esmagamento e estão limitadas ao duodeno proximal. Em geral, as vilosidades duodenais são mais largas e curtas do que as do jejuno, tendendo a ramificar-se e, ocasionalmente, a se fundir nos extremos. Os crité-rios mínimos que se podem aceitar como adequados para a inter-pretação de uma biópsia de intestino delgado são a presença de mucosa e a ausência de artefatos tangenciais devido a uma orienta-ção inadequada. A maioria das biópsias duodenais que se realizam com fórceps endoscópico, não chega a alcançar a camada muscular da mucosa, além do que não está orientada antes de ser introduzida no fixador correspondente. Estas são algumas das razões porque a ESPGAN continua aconselhando que as biópsias de intestino del-gado obtidas para o diagnóstico de DC sejam realizada mediante cápsula.

Há uma tendência progressiva de substituição da biópsia intes-tinal com cápsula pela biópsia endoscópica com pinça. Esta ten-dência se iniciou na Gastroenterologia de adultos e está se esten-

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dendo na Gastroenterologia pediátrica. Comparando a informação obtida de cada uma dessas biópsias, o fragmento obtido com cáp-sula permite informações mais confiáveis porque a biópsia endos-cópica é habitualmente mais proximal do que a com cápsula e as dimensões do fragmento de mucosa obtido com cápsula são quase sempre maiores que os obtidos por pinça endoscópica.

Classicamente, o estudo histológico da biópsia de intestino delgado, obtida de pacientes com DC que estão em dieta com glú-ten, evidencia mucosa cujas vilosidades intestinais desapareceram na sua totalidade, atrofia total, ou que estão reduzidas a pequenos esboços que não se destacam da superfície da mucosa. Devido à altura da vilosidade não ser superior a 50 micras, a relação vilosi-dade/cripta é menor do que 1. No entanto, a espessura total da mu-cosa está ligeiramente diminuída, apresentando-se com hiperplasia críptica com aumento da atividade mitótica. O epitélio de superfí-cie têm aspecto cubóide, de baixa altura, com citoplasma basofílico e com núcleos hipercromáticos que mostram pseudoestratificação e borramento ou perda de seu rebordo na porção apical. A celulari-dade da lâmina própria está evidentemente aumentada, à custa de uma população celular polimorfa, composta por linfócitos, macró-fagos e alguns eosinófilos, destacando-se a quantidade de células plasmáticas.

Apesar de característica, a aparência histológica da mucosa não é específica. Pode ser impossível distinguir a lesão mucosa da DC de lesões que ocorrem em alguns pacientes com enteropatia ambiental, sobrecrescimento bacteriano intestinal, enterite eosino-fílica, gastroenterite viral, linfoma primário de intestino delgado ou hipersecreção gástrica grave causada por gastrinoma.

Em 1969, a ESPGAN recomendava três biópsias intestinais para o diagnóstico de DC: a primeira no momento do diagnóstico, a segunda durante a dieta isenta de glúten para avaliar a normaliza-ção da biópsia intestinal, e a terceira após a reintrodução do glúten na dieta para verificar se ocorria reaparecimento da atrofia vilositá-ria.

Após 20 anos, um grupo de trabalho da ESPGAN reconside-rou os critérios, sendo fundamental para o diagnóstico da DC: 1) presença de atrofia vilositária com hipertrofia críptica e superfície anormal do epitélio, quando há ingestão de quantidades normais de glúten; 2) recuperação clínica total após a retirada do glúten da

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dieta. A presença de anticorpos antigliadina, antiendomísio e anti-transglutaminase, da classe IgA, no momento do diagnóstico, e seu desaparecimento com a dieta sem glúten, conferem maior peso ao diagnóstico. A biópsia de controle para verificar as conseqüências na arquitetura da mucosa intestinal da dieta sem glúten é mandató-ria somente em pacientes com resposta clínica duvidosa e naqueles com formas assintomáticas de apresentação, como parentes de primeiro grau de pacientes celíacos e pacientes diagnosticados em programas de rastreamento. A prova de desencadeamento com glúten não é considerada imprescindível, porém deve ser conside-rada em certas circunstâncias, como quando há alguma dúvida com relação ao diagnóstico inicial, por exemplo, quando não foi reali-zada a biópsia inicial ou quando esta amostra de biópsia foi inade-quada ou não típica de DC. Também é necessário o desencadea-mento com glúten para excluir outras doenças que podem ser res-ponsáveis pela atrofia vilositária, como intolerância à proteína do leite de vaca, síndrome pós-enterite e giardíase. Como a maioria dessas doenças ocorre nos dois primeiros anos de vida, o desenca-deamento com glúten é recomendado em todos os pacientes diag-nosticados com idade inferior a 2 anos. Quanto à idade, aconselha-se realizar o desencadeamento com glúten após pelo menos dois anos de dieta sem glúten, de preferência não antes dos 6 anos de idade, devido às alterações do esmalte dentário de caráter perma-nente, sendo também desaconselhável sua realização durante o estirão puberal.

Para Polanco, a razão principal para a realização da segunda biópsia de intestino, após um período de dieta sem glúten, é a de assegurar a normalização histológica da mucosa intestinal.

Uma vez decidida a realização do desencadeamento com glú-ten, este deve ser feito sob supervisão médica, precedido por avali-ação histológica da mucosa, utilizando uma dose padrão de, no mínimo, 10 g de glúten por dia, sem interromper a dieta habitual. A biópsia deve ser obtida quando houver quadro clínico evidente ou de qualquer modo após três a seis meses do início do desencadea-mento. Testes laboratoriais como, anticorpos antigliadina, endomí-sio da classe IgA e anti transglutaminase, podem auxiliar para re-duzir o tempo de duração do desencadeamento. Se não houver alte-ração característica da arquitetura da mucosa, o paciente deverá continuar com dieta com glúten e uma nova biópsia deve ser obti-

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da, na ausência de sintomas ou alteração de testes laboratoriais, após dois anos. Se a arquitetura vilositária permanecer inalterada, este paciente deverá ser acompanhado e outras biópsias obtidas se houver sintomatologia ou se os testes dos anticorpos forem anor-mais.

A proposta de modificar os critérios diagnósticos clássicos da DC pode, por um lado, diagnosticar a doença em indivíduos não-celíacos mantendo dieta desnecessariamente por toda a vida ou, o que é mais perigoso, descartar a existência de DC latente em indi-víduos geneticamente predispostos, cuja primeira biópsia de intes-tino durante ingestão de glúten tenha sido normal. Desta forma, considera que as três biópsias intestinais são necessárias para o diagnóstico de certeza de DC, enquanto não dispomos de marcado-res tão confiáveis como a biópsia.

O desencadeamento não será necessário quando não existirem dúvidas quanto ao diagnóstico de DC pela história clínica, pela primeira e segunda biópsias (antes e depois de dieta sem glúten), pelo risco genético comprovado (HLA de classe II, DR3 e DQ2) e pelos antecedentes de um familiar de primeiro grau com diagnósti-co de certeza de DC, A provocação com glúten está contra-indicada naqueles indivíduos com doença auto-imune concomitan-te ou com processos crônicos graves.

8. Tratamento Como a intolerância ao glúten é permanente, o tratamento ba-

seia-se na retirada do glúten da dieta, ocorrendo, geralmente, a remissão total dos sintomas. Inicialmente, os pacientes apresentam-se com mais vitalidade e bem-estar. Em longo prazo, a adesão à dieta declina assim como surgem às queixas de depressão e mono-tonia alimentar. É essencial que haja acompanhamento por um nutricionista, principalmente para driblar a falta de opções do car-dápio do celíaco dos países em desenvolvimento. A importância social do ato de comer deve ser levada em conta para que a quali-dade de vida do paciente seja preservada.

A realidade que se enfrenta na adolescência é que 25% fazem a dieta corretamente, 50% mentem e fogem rotineiramente da dieta e os restantes 25% simplesmente saem do programa de dieta. A dosagem dos anticorpos ajuda na caracterização destes deslizes dietéticos, que sempre refletem na altura final do adolescente. Esta

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é a mais forte argumentação que se têm para convencer um adoles-cente a seguir a dieta: crescimento adequado.

Atualmente, estudos sobre os peptídeos tóxicos e seus sítios de ligação na célula T apontam para o desenvolvimento de peptídeos sintéticos, análogos aos presentes na gliadina. O uso do RNA pode-ria modificar geneticamente o trigo, suprimindo as seqüências no-civas, substituindo-as. O objetivo é criar um glúten seguro, sem potencial imunogênico.

9. Prognóstico A doença celíaca é considerada refratária quando os sintomas

de má-absorção decorrentes da atrofia vilositária persistem apesar da aderência a uma dieta livre de glúten. Entre 0 e 5% dos adultos são refratários ao tratamento. Os pacientes refratários que apresen-tam LIE com ausência de expressão de CD3 de superfície e expres-são de CD8, CD30 e CD103 estão relacionados a elevadas taxas de linfoma de célula T. A não adesão à dieta está relacionada à osteo-porose, doenças auto-imunes secundárias e malignidade.

10. Conclusão Estudos científicos sobre a fisiopatologia, imunogenética e as-

pectos clínicos da doença celíaca obtiveram grande impacto sobre o entendimento da doença nesta última década. A identificação do espectro da lesão mucosa e da presença de auto-anticorpos permi-tiu diagnosticar e entender o mecanismo patogênico envolvido na doença celíaca. A identificação da susceptibilidade genética pode promover marcadores de diagnóstico e prognóstico, além de me-lhorar o entendimento sobre a etiologia. Contudo, pouco benefício foi acrescentado ao dia-a-dia dos pacientes celíacos. A dieta isenta de glúten, apesar de eficaz, impõe uma restrição alimentar e social severa e eterna a estes indivíduos. Frente a tantos avanços, novos estudos devem ser elaborados visando completar as lacunas exis-tentes no entendimento da doença e também novas terapêuticas devem ser priorizadas, visando o bem-estar dos pacientes.

11. Leitura recomendada Ciacci, C. et cols. Allergy prevalence in adult celiac disease. Journal of

Allergy and Clinical Immunology, 113 (6): 1199-1203, 2004. Gianfrani, C.; Auricchio, S.; Troncone, R. Adaptive and innate immune

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Anotações de aula

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Anotações de aula

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CCAAPPÍÍTTUULLOO XXVV EENNTTEERROOPPAATTIIAA DDOO LLEEIITTEE DDEE VVAACCAA

1. Introdução A enteropatia à proteína do leite de vaca (LV) já é conhecida há

mais de 4 décadas. Trata-se de uma síndrome de má absorção secun-dária a alterações que ocorrem na mucosa intestinal devido a anorma-lidades da função de digestão e absorção das vilosidades do intestino delgado. Observamos que esta entidade clínica ocorre preferentemente em lactentes jovens sem relação com o uso de glúten na dieta ou do-ença celíaca. São pioneiros os trabalhos de Walker-Smith sobre esta doença denominada por ele de intolerância à proteína do leite de vaca (cows milk protein enteropathy - CMPE), pois ao se retirar o leite de vaca da dieta dos pacientes, os sintomas desapareciam. As manifesta-ções clínicas mais comuns que caracterizam a doença estão associadas à sintomatologia da malabsorção. A diarréia persistente e os vômitos estão presentes em 2/3 dos casos. Ocorre malabsorção e dificuldade de ganho ponderal. Outros sintomas como edema, distensão abdominal e algumas vezes anemia também podem estar presentes. O diagnóstico é baseado na combinação dos achados da endoscopia e da biópsia, eliminação do antígeno da dieta e o padrão ouro que é o teste duplo-cego. A biópsia revela danos variáveis às vilosidades, aumento no tamanho das criptas, linfócitos intra-epiteliais, e poucos eosinófilos. O mecanismo imune parece envolver as células T e não é associado com anticorpos IgE.

Ao longo das décadas seguintes, variáveis da síndrome foram sendo relatadas. No final dos anos 70, foram identificados lactentes e pré-escolares com alergia não IgE sem atrofia de vilosidades ou hiperplasia de cripta, mas com aumento do número de linfócitos intra-epiteliais e algumas vezes eosinófilos na lâmina própria. Es-sas crianças tiveram queixas vagas como constipação e diarréia com ou sem anemia, porém estes sintomas não foram imediatos e desapareceram após a retirada do LV da dieta. Na última década foi apresentada uma pequena série de crianças escolares com sin-tomas similares e mudanças histológicas, mas com hiperplasia no-

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dular linfóide (HNL) do bulbo duodenal visto e identificado pela endoscopia. Uma série mais recente mostrou que os achados histo-lógicos rotineiros nas amostras de biópsia do duodeno eram míni-mos, mas o número de nódulos linfóides com linfócitos intra-epiteliais estava aumentado. As crianças não tiveram nenhum sinal de má absorção, mas uma incidência aumentada de intolerância à lactose e crescimento retardado.

Para o diagnóstico diferencial devem ser consideras outras causas de enteropatia com malabsorção (ex: causa infecciosa, me-tabólica, linfangiectasia, doença celíaca). Apesar das semelhanças, esta enteropatia se difere da doença celíaca por se resolver em 1 a 2 anos com tratamento e não têm correspondência com futura malig-nidade das células acometidas. A enteropatia à proteína da dieta pode persistir na adolescência, mas a persistência até a idade adulta é desconhecida.

2. Epidemiologia Uma diminuição acentuada dos casos de enteropatía do leite de

vaca ocorre em todo o primeiro Mundo. A incidência desta entidade clínica diminuiu muito no Rio de Janeiro nestas últimas décadas, con-correndo para isso as melhores condições ambientais e uma amamen-tação mais consistente, duradoura e exclusiva. A mudança de compor-tamento da doença pode variar consideravelmente de comunidade para comunidade, relacionada aos fatores mencionados.

3. Fisiopatologia A alergia ao leite está relacionada com qualquer uma de suas

frações protéicas com destaque para três: alfalactalbumina, beta-lactoglobulina e caseína. Entre as caseínas a alfa(s)1-caseína é um dos alérgenos principais do leite.

Decorre da reação alérgica ao leite de vaca a enteropatía porque o sistema GALT faz da mucosa digestiva o seu órgão de choque. A enteropatia ao LV esta associada com as mudanças morfológicas e inflamatórias severas no intestino. Os achados da biópsia de jejuno são como aquelas na doença celíaca, embora frequentemente menos pronunciada: há uma atrofia vilositária variando do grau II para o grau III, raramente com grau IV, com hiperplasia e inflamação da cripta com infiltrado linfocitário intraepitelial e na lâmina própria. O número médio de células nas criptas está em média duas vezes maior que o

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número encontrado em crianças normais. A taxa de renovação da cé-lula epitelial está muito aumentada assim como a taxa mitótica. Tam-bém está aumentado o voluma das células da cripta. O número de linfócitos intraepiteliais pode estar aumentado em até 3 vezes daquele encontrado no intestino normal. A grande maioria dos linfócitos intra-epiteliais é de células CD3+ CD8+ como nos intestinos normais, na maior parte do tipo supressores citotóxicos. Há um predomínio de linfócitos da linhagem TCD4 na lâmina própria, neste ponto diferindo dos celíacos clássicos que também têm predomínio dos linfócitos TCD8 na lâmina própria. Neste aspecto a lâmina própria na enteropa-tía do leite de vaca se assemelha o dos indivíduos normais. Entretanto os estudos das citoquinas revelam que há um predomínio de INF-γ sobre a IL-4 o que demonstra um predomínio da resposta Th1.

4. Manifestações clínicas Um número variado de sinais e sintomas pode estar presente

na dependência da AA. As manifestações gastrintestinais são as mais freqüentes. A maioria dos casos de intolerância às proteínas do alimento na criança, ocorre nos primeiros meses da vida pela alta prevalência do uso de leite de vaca nesta faixa etária.

As proteínas de leite de vaca e outras proteínas como a soja, cereais, ovo, e frutos do mar podem causar uma síndrome de diar-réia crônica, perda de peso e déficit de crescimento, similar ao que aparece na doença celíaca. Os vômitos estão presentes em até dois terços dos pacientes. A enteropatía inflamatória leva a uma sín-drome perdedora de proteínas com hipoalbuminemia e anemia fre-qüentemente encontradas nesta síndrome. Os sintomas gastrintesti-nais tardios podem incluir constipação com ou sem diarréia e dor abdominal periódica. A relação entre amamentação e os sintomas não são reconhecidos facilmente. Mais raramente pode estar ape-nas presente a perda de peso, em alguns casos com sintomas pro-longados de baixa ingestão calórica por anorexia.

5. Diagnóstico O diagnóstico clínico é feito pela história alimentar, porém os

sinais e sintomas muitas vezes podem confundir o diagnóstico com a doença celíaca.

O teste cutâneo (Skin Prick Test-SPTs) e o RAST são usado fre-qüentemente, para monitorar possíveis mecanismos envolvendo Ig-E,

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principalmente quando pacientes tiverem reações agudas na pele asso-ciadas com a ingestão ou contato da pele com o leite de vaca. Estes resultados por medirem mediação Th2 são geralmente negativos por-que a resposta imunológica mediadora na enteropatía do leite de vaca é do tipo Th1. Estarão elevados o IFN-gama e a IL2.

O padrão ouro para o diagnóstico é feito com o teste duplo-cego. Com os cuidados habituais de hospitalização, depois que o acesso intravenoso é obtido, as doses randomizadas do alimento suspeito ou do placebo são administradas. O alimento é escondido em um outro alimento ou em cápsulas opacas. Este teste só pode ser feito sob supervisão médica e em ambiente hospitalar. Durante o decorrer do teste os pacientes serão avaliados quanto aos possí-veis sintomas. Os desafios são terminados quando uma reação se torna aparente.

Embora o teste duplo-cego permaneça como padrão ouro para o diagnóstico da AA, os testes abertos estão sendo usados extensamente em especial com crianças muito novas. Os testes abertos são feitos usando uma fórmula infantil adaptada e o período de teste é de uma semana. Neste método o médico e a mãe sabem que a fórmula dada contém a proteína do leite de vaca. O desafio aberto é iniciado no hos-pital sob a supervisão do médico. As doses crescentes da proteína contida na fórmula são dadas. O paciente pode ser mandado para casa após o primeiro dia se ele não apresentar sintoma, ou dependendo das facilidades locais, o teste pode ser continuado no hospital. Continua-se com o paciente em casa onde as quantidades normais da fórmula in-fantil são consumidas por dia. Os pais gravam todas as reações em um formulário. Se alguma reação adversa aparecer o paciente será revisto no hospital. O teste é interrompido quando uma reação clínica é ob-servada. Todos os pacientes são revistos preferivelmente no hospital a cada intervalo de sete dias. Os pacientes com resultado negativo con-tinuam a consumir o leite de vaca a fim de avaliar a tolerância em longo prazo e revelar todos os resultados falso-negativos. O diagnósti-co é confirmado geralmente um mês após ter-se iniciado o procedi-mento, devido à observação que a reação mediada por células pode ser lenta e aparecer até três semanas do início do teste de exposição ao alérgeno.

Os achados da biópsia jejunal são similares àqueles na doença celíaca, mas são geralmente menos pronunciados. São característi-cos um grau variado de atrofia das vilosidades com hiperplasia das

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criptas, e infiltrado linfocitário da lâmina própria e intraepitelial. Freqüentemente, as lesões têm uma distribuição superficial.

A endoscopia não parece revelar nenhum achado compatível com hipersensibilidade alimentar. O achado mais sugestivo é a HNL. Este achado embora não seja patognomônico é bastante su-gestivo de AA mediada por Th1 e reflete a tumefação das placas de Peyer como resultado da resposta alérgica no íleo terminal. Este achado é o mais comum em todas as crianças com AA e em crian-ças mais velhas com reação tardia. A endoscopia pode não revelar nenhuma outra alteração. Crianças com AA podem apresentar HNL em outras partes do tubo digestivo, como no bulbo duodenal, esparsamente no delgado ou em qualquer segmento do cólon. Uma distribuição distal é característica típica da HNL relacionada à AA. No íleo terminal a HNL está geralmente restrita a uma área de 10 a 15 cm próximo à válvula íleo-cecal. As lesões estão geralmente presentes também no cólon transverso. Os nódulos podem estar espalhados ou se concentrar em poucos pontos. As úlceras aftosas, erosões, gastrites, duodenites e os diferentes tipos de colites são achados macroscópicos adicionais, raros neste tipo de enteropatía, porém mais presentes na hipersensibilidade alimentar.

6. Tratamento A base do tratamento consiste na retirada do antígeno da dieta

como no caso o leite de vaca. O aleitamento materno é aconselhável em toda criança, desde o nascimento até os seis meses de vida. Em famílias potencialmente alérgicas o leite humano é obrigatório. Sabe-se que mais de 50 % das crianças com alergia ao leite de vaca desen-volvem também intolerância a proteína de soja, por este motivo à substituição do LV pelo leite de soja não é indicado. Esta é uma reali-dade da intolerância a soja na alergia não-IgE. As fórmulas extensa-mente hidrolizadas, com amino-ácidos exclusivos são indicadas. As fórmulas parcialmente hidrolisadas não são bem toleradas por conte-rem peptídeos grandes o bastante para desencadear uma resposta alér-gica.

7. Leitura recomendada Augustin, Merja. Cytotoxy Lymphocytes in Children´s Cow’s Milk Sen-

sitive Enteropathy of Delayed Type, University of Oulu, Finland, 2005 p.28-32

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E. Savilahti AND M. Westerholm-Ormio. Gut Inflammation and Extrain-testinal Manifestation of Food Allergy Journal of Pediatric Gastroen-terology and Nutrition. 2004 39:S742–S743

Guide for Paediatricians on the Diagnosis and Treatment of Severe Cow Milk Allergy and Multiple Food Protein Intolerance in Infancy

Kokkonen, Jorma Md, Phd, Haapalahti, Mila, SC, Laurila, Kaija Msc, Karttunen, Tuomo J. Md, PhD, and MÄKI, Markku MD, PhD. Cow’s milk protein-sensitive enteropathy at school age. The Journal of Pe-diatrics, 2001 139:6:797-803

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Nocerino, Agostino Md., Protein Intolerance, emedicine 2005 1-18. Sicherer, Scott H. Md, Clinical Aspects of Gastrintestinal Food Allergy in

Childhood, Pediatrics, 2003; 111; 1609-1616 Sicherer, Scott H. Md, Manifestations of Food Allergy: Evaluation and

Management, American Family Physician, 1999 59:2 Walker-Smith, John A. Changing Patterns in Cow's Milk Allergy. SHS

International. 2005 18:28:10

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Anotações de aula

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Anotações de aula

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CCAAPPÍÍTTUULLOO XXVVII EENNTTEERROOCCOOLLIITTEE,, PPRROOCCTTOOCCOOLLIITTEE EE PPRROOCCTTIITTEE

IINNDDUUZZIIDDAASS PPEELLAASS PPRROOTTEEIINNAASS DDAA DD IIEETTAA

1. Introdução A Enterocolite, a Proctocolite e a Proctite são formas distintas

de apresentação clínica de um mesmo tipo específico de resposta imuno-alérgica induzida nos indivíduos pelas proteínas da dieta.

A enterocolite induzida nas crianças pela proteína do leite de vaca e da soja já se conhece por décadas. Os sintomas começam tipicamente no primeiro mês de vida, de forma gradual vão se a-centuando e no seu agravamento podem evoluir à acidemía e ao choque. A resolução do quadro clínico ocorre depois que a proteína causal é removida da dieta, mas retornam com o teste padrão carac-terístico da re-exposição. Os sintomas ocorrem aproximadamente 2 horas após a introdução da proteína na dieta, seguido de elevação da contagem de linfócitos e polimorfo-nucleares no sangue perifé-rico. Os sintomas imediatos são vômitos, diarréia, letargia e a hipo-tensão periférica. O distúrbio imunológico que desencadeia o pro-cesso têm mediação celular, sem envolvimento da mediação por IgE. Outras proteínas além da do leite e da soja podem também provocar a enterocolite, com curso clínico prolongado e início na infância. A terapêutica repousa na retirada da proteína alergênica da dieta.

2. Fisiopatologia Os estudos recentes sobre a resposta imune mediada pelos lin-

fócitos T CD4 da linhagem TH1, em casos de enterocolite induzida pelas proteínas da dieta, mostram que dentre as citocinas produzi-das têm papel importante nesta patologia a produção aumentada do TNF-, que secretado na circulação, após a ingestão de proteínas específicas do leite de vaca, aumentam a permeabilidade intestinal, assim contribuindo para o influxo do antígeno na submucosa com ativação específica do sistema de resposta imunológica e com con-seqüente sensibilização do sistema de resposta linfocitário.

172

Foi encontrado TNF- nas fezes em concentrações aumenta-das, após o teste positivo do leite, nos pacientes com reações gas-trintestinais induzidas por leite de vaca. Além disso, diferenciam-se grupos com a doença em atividade, mostrando dois picos na elabo-ração de TNF-. Sendo um imediato e outro tardio.

Foi examinada por imunohistoquímica a presença de TNF- na biópsia duodenal em crianças com a síndrome da enterocolite induzida pela proteína da dieta, que se mostrou aumentado. Análi-ses semiquantitativas revelaram que o TNF- permanece mais alto em crianças afetadas com atrofia das vilosidades, quando compa-radas com aquelas sem atrofia e as de controle com biópsias nor-mais.

Sabe-se que a citocina reguladora TGF-1 além de modular i-nibitoriamente a reação Th2, age protegendo a barreira epitelial dos intestinos das penetrações de proteínas estranhas. Foi demonstrado que o receptor para TGF-1 estava diminuído nos fragmentos da biópsia duodenal nos pacientes com a síndrome da enterocolite induzida pela proteína da dieta.

A participação ativa do TNF e do TGF induzem claramente as bases imunológicas para uma mediação Th1, porem são necessá-rios mais trabalhos para elucidar a intimidade das bases imunológi-cas dessas doenças: tanto no que diz respeito ao déficit da resposta do TGF-1 como na ação do TNF-, elucidando a importância desses fatores na patologia da enterocolíte,da proctocolite e da proctite causadas pela proteína na dieta.

3. Patogenia Sabe-se que proteínas estranhas assim como a proteína do leite

de vaca que são ingeridas pela mãe passam para o leite materno, sendo responsável por estas desordens imunológicas não-mediadas por IgE. Em 40% dos casos, estas clínicas são vista em crianças alimentadas por fórmula ou tomando leite de vaca ou soja. A res-posta imune mediada por célula, observada em segmentos afetados do cólon e do reto, têm uma típica predominância de Th1/CD4 com envolvimento de IL-2, IFN-gama e TNF-alfa.

As lesões gastrintestinais estão confinadas em uma pequena parte do intestino ou do reto e a endoscopia revela edema de muco-sa com eosinófilos no epitélio e na lâmina própria. Se as lesões forem severas com destruição das criptas, leucócitos polimorfonu-

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cleados também são proeminentes. São freqüentes os achados de abcessos de cripta na mucosa colônica e o encontro de nodularida-de na mucosa indicando hiperplasia nodular linfóide.

4. Diagnóstico clínico As bases do diagnóstico clínico dependem do órgão de choque,

seja este o intestino delgado, o intestino delgado e o grosso, apenas o cólon ou se apenas um segmento desse intestino como o reto.

a) Enterocolite induzida por proteína da dieta Nesta circunstância a enteropatia acomete indistintamente tan-

to o intestino delgado como os cólons. Os sintomas nos lactentes são semelhantes, porém mais graves do que na enteropatia por pro-teína, porque envolve tanto o delgado como o cólon.

A proteína do leite de vaca é a causa mais freqüente, mas me-tade dos pacientes também reagem à soja. Também pode ser aler-gênicos o arroz, a aveia e outros grãos de cereais e também outras carnes animais e de aves.

Durante a ingestão crônica ou intermitente, podem ocorrer vômitos e diarréia, que de acordo com a gravidade podem levar à desidratação, letargia, acidose e metahemoglobinemia. Os lactentes podem parecer septicêmicos o que se resolve com a eliminação da proteína agressora da dieta.

A reintrodução do agente causal demora cerca de 2 horas para dar início a sintomas dramáticos que serão usados para confirmar o diagnóstico pelo enfrentamento oral (20% levam ao choque). Este procedimento de diagnóstico é sempre feito em ambiente hospitalar.

O diagnóstico e feito por uma abordagem completa que se ini-cia com uma e cuidadosa anamnese e exame físico. Nesta avalia-ção clínica buscamos afastar as outras causas de enterocolopatia não alérgica. Segue-se da prova terapêutica, com a observação da melhora com a retirada do alimento agressor da dieta. A seguir, com o paciente clinicamente bem, procede-se em ambiente hospi-talar à prova do enfrentamento com a proteína ofensora. No enfren-tamento ocorrem os sintomas da doença e o diagnóstico fica esta-belecido. Concomitantemente com a prova de enfrentamento, o exame das fezes revela indícios de enterocolopatia inflamatória: fezes diarréicas com aumento dos leucócitos e presença de sangue e elevação da alfa1anti-tripsina fecal.

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Geralmente não se faz biópsia. Quando realizada, mostra na mucosa do delgado edema, inflamação aguda e leve lesão vilositá-ria, com atrofia vilositária e nos cólons pode revelar: abscessos de cripta e infiltrados inflamatórios difusos com proeminentes plas-mócitos.

Estudos imunológicos evidenciam resposta Th1 com ele-vação de fator de necrose tumoral alfa, que pareça ser o responsável pela enteropatía e os sintomas sistêmicos.

Considerando a alta prevalência das proteínas do leite de vaca e da soja na origem do problema e por tratar-se de alergia mediada por Th1, o que cria uma alta refratariedade à maioria das proteínas da dieta, recomenda-se um tratamento com fórmula de aminoáci-dos. Recomenda-se retardar a introdução de outros alimentos aler-gênicos, especialmente grãos. A maioria das crianças supera a a-lergia após 2 ou 3 anos de tratamento.

5. Proctite e proctocolite induzida por protéina da dieta A proctite é a inflamação do revestimento interno do reto (mu-

cosa retal) enquanto que a proctocolite apresenta além das lesões no reto, alterações idênticas no sigmóide e cólon adjacente em direção retrograda. Os lactentes têm aparência saudável, mas com manchas ou estrias de sangue misturados com muco nas fezes. Este achado pelas mães é alarmante o que as leva a procurar imediatamente seu médico. Os sintomas ocorrem nos primeiros meses de vida (média de 2 meses). Além da perda fecal de sangue, caracteristicamente sob a forma de estrias, o lactente jovem pode apresentar-se irrequieto, irritado e não raro têm cólicas e golfa com freqüência.

A primeira observação na proctite causada por dieta protéica, na maioria das vezes, são raias de sangue nas fezes nos primeiros meses de vida, apesar da criança parecer saudável com crescimento normal, sem vômitos ou distensão abdominal. Aproximadamente 60% dos casos são observados em bebês amamentados ao seio, não esquecendo que estas entidades podem ocorrer em crianças maio-res alimentadas com leite de vaca ou fórmula de proteína de soja. A perda de sangue é geralmente modesta, mas ocasionalmente po-de produzir anemia manifestada como palidez e cansaço.

As proteínas do leite de vaca e menos comumente a proteína da soja são as desencadeantes principais. A maioria das crianças está em aleitamento materno exclusivo e são sintomáticos em de-

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corrência da ingesta materna destas proteínas. Esta reação já foi descrita em crianças que recebem hidrolisados protéicos.

O exame endoscópico é frequentemente adiado, mas quando realizado pode mostrar de colite focal a difusa, com edema e ero-sões. A biópsia revela infiltrado eosinofílico, abcessos de cripta nos cólons e hiperplasia nodular linfóide.

O mecanismo íntimo da resposta imune não está completa-mente elucidado, mas os dados disponíveis indicam ser um proces-so mediado por Th1 e que não se associa com anticorpos IgE, cuja dosagem é normal no sangue periférico, sendo o RAST caracteris-ticamente negativo.

O diagnóstico é assegurado pela evidência de boa resposta clínica à di-eta isenta da proteína causal. Para os amamentados ao seio é necessária restrição da ingesta materna de leite de vaca ou de qualquer outra proteína suspeita como alergizante. Se as manipulações alimentares não resolvem o sangramento, então se tenta uma fórmula de aminoácidos, pelas mesmas razões já apresentadas anteriormente.

O sangramento deve se resolver dentro de 72 horas da exclu-são da proteína. Esta doença deve se resolver por volta de 1 a 2 anos de idade, e a proteína pode ser gradualmente reintroduzida monitorizando-se o sangramento visível.

6. Diagnóstico complementar Os testes cutâneos são tipicamente negativos, mas se forem

positivos, o risco para uma reação anafilática é maior, o que requer uma alteração na conduta diagnóstica e terapêutica.

Está bem determinado que um desafio confirmatório não seria preciso quando os sintomas típicos ocorrem após a ingestão do alimento (particularmente quando esta correlação ocorre mais de uma vez) e não há nenhuma outra explicação para que ocorram os sintomas. Conseqüentemente, a necessidade para um desafio oral com o alimento para confirmar o diagnóstico pode ser desnecessá-rio, levando-se em conta os riscos e o custo benefício do teste. Uma vez estabelecido o diagnóstico, a reintrodução das proteínas é lenta e gradativa. Nestas circunstâncias testes de reintrodução po-dem ser necessários. Esta modalidade de conduta é também usada para monitorar o desenvolvimento da tolerância.

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7. Tratamento Os casos se resolvem com dieta apropriada, tanto para a mãe

como para as crianças. É mandatório suspender o uso da proteína agressora. Esta dieta na mãe e na criança pode ser tão rigorosa, nos casos que não respondem à simples retirada do leite de vaca, da soja, do ovo e do amendoin da dieta, que pode ser necessária a in-trodução das proteínas sob a forma de amino-ácidos, devido a re-fratariedade aos hidrolisados protéicas contidos nas fórmulas hipo-alergênicas, que contêm frações de partículas protéicas e mantêm a resposta alérgica, devido à memória celular estar ativada e ser mui-to mais seletiva que a memória humoral.

Em situações muito especiais está indicada a utilização de clister de corticóide que com facilidade chegam às porções afeta-das pela doença. Raramente será necessário usar imunossupresso-res por via sistêmica.

8. Leitura recomendada Carroccio A, Scalici C, Maresi E, et al. Chronic constipation and food

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Anotações de aula

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Anotações de aula

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CCAAPPÍÍTTUULLOO XXVVIIII CCOOLLIITTEE DDOO LLEEIITTEE MMAATTEERRNNOO

A Colite do Leite Materno (CLM) é uma das principais causas de sangramento digestivo baixo em crianças alimentadas exclusi-vamente ao seio materno em todo o mundo. Ocorre no período pós-natal imediato ou em lactentes jovens. A mãe na sua sublime mis-são de amamentar fica desesperada quando vê seu bebe sangrar pelo tubo digestivo, como fica extremamente desapontada quando sabe que seu leite é o responsável pela doença do filho querido. O pediatra têm que ter muita habilidade para convencer a mãe que ela têm que seguir amamentando seu filho e ao mesmo tempo corrigir sua dieta.

Na verdade o que a mãe come, mas principalmente o leite de vaca que a mãe ingere, esta sendo o causador do problema. O tubo digestivo distal do bebê fica infiltrado por eosinófilos, apresenta caracteristicamente hiperplasia nodular linfóide e não raro micro ulcerações que caracterizam uma proctocolite que sangra, princi-palmente sob a forma de estrias de sangue na massa fecal, ao final da evacuação. Não raro as estrias de sangue estão no muco que recobrem as fezes recém emitidas.

1. Introdução Colite é o termo utilizado para designar processos inflamató-

rios de diferentes etiologias, que envolvem o intestino grosso na presença de lesões microscópicas características, não necessaria-mente associadas a alterações macroscópicas. A causa mais impor-tante de colite no primeiro ano de vida é a AA. Por este motivo, é necessário um entendimento mais aprofundado da origem dessa colite e os fatores imunológicos que a desencadeiam. Principal-mente quando nos referimos a CLM.

O aleitamento materno fornece à criança a imunoglobulina A, sob a forma de IgA secretora, que ao chegar no muco intestinal, cria a mais importante barreira contra os antígenos da dieta, ao se ligar às proteínas heterólogas, que ali chegam, formando copro-anticorpos que serão eliminados pelas fezes, impedindo sua expo-

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sição às células M das Placas de Peyer e inibindo assim o processo de resposta imuno-alérgico às proteínas da dieta. Esta é uma das principais funções de proteção advindas da amamentação, que faz do aleitamento materno exclusivo, até os seis meses de idade, uma obrigatoriedade para todas as crianças e muito especialmente para aquelas que são potencialmente alérgicas. Somente a partir de três para quatro meses a criança passará a produzir, em quantidades suficientes, no seu próprio intestino, nos seus enterócitos, a placa secretora, indispensável para unir duas moléculas de IgA e formar a IgA secretora.

Antígenos da alimentação e contidos na dieta da mãe, podem chegar durante a amamentação aos intestinos das crianças e provo-car resposta imune. O leite de vaca da alimentação materna é o principal alimento relacionado com a colite do leite materno. Esta sensibilização pode também ocorrer pela via placentária. A proteí-na do leite passaria íntegra pelo trato digestivo da mãe, seria absor-vida, podendo sensibilizar a criança através do leite materno, ao chegar íntegra ao trato gastrointestinal da criança, ou ainda no úte-ro, podendo sensibilizar o feto via placentária.

A CLM esta caracterizada por alterações inflamatórias do reto e cólon do bebe, resultante de reações imunológicas contra a prote-ína heteróloga ingerida pela mãe, tendo como órgão de choque os intestinos das crianças. Estes antígenos tendem a ser uma glicopro-teína resistente ao ácido e à desnaturação pela temperatura de coc-ção e também resistem à ação enzimática. Por esses mecanismos a proteína passa íntegra pelo trato digestivo da mãe e é absorvida, podendo sensibilizar o feto via placenta ou o recém nascido através do leite materno, chegando íntegra ao trato gastrointestinal da cri-ança e desencadeando a CLM.

Essa patologia afeta predominantemente crianças nos primei-ros meses de vida e elas apresentam sangramento retal com ou sem diarréia. A CLM deve estar sempre considerada no diagnóstico diferencial de recém-natos que desenvolveram hematoquezia.

2. Fisiopatologia A CLM decorre de uma reação imunológica madiada por Th1,

apresentando níveis elevados de IFN-gama e IL2 no sangue perifé-rico, acompanhado de acentuada reação inflamatória nas Placas de

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Peyer, principalmente no íleo terminal e nos cólons, resultando em hiperplasia nodular linfóide, vista a colonoscopia.

Baixos níveis de TGF-beta têm sido encontrados no leite des-tas das mães que amamentam, favorecendo o aparecimento de anti-corpos IgA e IgG e de IgE específico para o leite de vaca. Por ou-tro lado está também demonstrado que os níveis de TNF-alfa são baixos no leite da mãe que amamenta crianças com CLM. Este achado indica que a maturação das células dendríticas, apresenta-doras de antígenos, esta prejudicada, pois é dependente de citoci-nas TNF-alfa. Isto cria uma situação de regulação inapropriada na maturação das células dendríticas, que não ficam competentes para a apresentação de antígenos para as células T. Com apresentação inadequada não se ativa a resposta Th2, resultando em reação Th1 e colite do leite materno.

3. Quadro clínico Crianças saudáveis chegam ao consultório médico no colo de

suas mães que apresentam a queixa principal de que seu filho têm sangue nas fezes. Este sangramento retal pode se apresentar como sangue vivo que recobre as fezes ou serem estrias de sangue mistu-rado ao muco fecal. O exame físico dos pacientes apresenta crian-ças aparentemente saudáveis e bem nutridas o que nos permite afastar a possibilidade de doenças graves. Os pais se queixam de que o bebê apresenta muita cólica, apresenta-se irritadiço e chora com muita facilidade. Alguns casos se apresentam com intensa distensão abdominal. O exame da região perianal descarta a possi-bilidade de fissuras ou dermatite perianal.

4. Diagnóstico O diagnóstico da proctocolite do leite materno deve ser estabe-

lecido baseado na história clínica. O sangramento ocorre nos cinco primeiros meses de idade em crianças aparentemente saudáveis. Fezes diarréicas, ricas em muco, são encontradas com freqüência. As causas de sangramento perianal são afastadas pelo exame direto do ânus. Os sinais e sintomas clássicos de malabsorção estão au-sentes.

A criança não apresenta nenhum dado clínico de hipersensibi-lidade do tipo 1, mediada por Th2, embora no hemograma ocorra uma discreta eosinofilia; podendo haver também uma discreta ele-

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vação da IgE sérica. Alterações como leucocitose, trombocitopenia não estão presentes. Os marcadores de atividade inflamatória, co-mo por exemplo, o VHS, não são exuberantes.

Não há necessidade de se realizar colonoscopia nestes pacien-tes. Mas quando ela é realizada aparecem os elementos típicos da hiperplasia nodular linfóide, lesões focais ou difusas de edema ou eritema e o achado de mucosa friável e pequenas ulcerações (Figu-ra 1). Estas lesões são principalmente encontradas no reto e sig-móide. As lesões de hiperplasia linfóide podem se estender até o íleo. Outro achado macroscópico que pode aparecer são petéquias e lesões equimóticas.

FIGURA 1 – EDEMA DE PAREDE, FRIABILIDADE E ULCERAÇÃO NO SIGMÓIDE.

O exame histopatológico do material de biópsia apresenta discre-to infiltrado inflamatório que se estende até a submucosa, onde ocor-rem infiltrados eosinofílicos com cerca de cinco eosinífilos/campo de grande aumento e hiperemia generalizada. As lesões inflamatórias apareceram juntamente com hiperplasia nodular linfóide.

A ultrassonografia pode revelar indícios de colite e reforçar o diagnóstico de CLM. A importância deste método diagnóstico re-pousa na não invasividade, podendo ser feito de rotina em todos os casos de suspeita de CLM.

O estudo imunológico do sangue periférico destes pacientes revela tratar-se de uma colite alérgica mediada por Th1 com eleva-ção dos níveis das citocinas IFN-gama e IL-2. As citocinas Th2 (IL-4 e IL-5) estão normais. Estes estudos de alergia não-IgE são sempre de mais difícil execução, mas quando positivos indicam enteropatía a múltiplos alimentos.

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No diagnóstico clínico diferencial para a CLM, a presença de sangue ou raias de sangue nas fezes do neonato ou do lactente jo-vem necessita da exclusão da fissura anal, hemorróidas, parasitoses e dermatite perianal e de colite infecciosa.

Um dos critérios de diagnóstico da CLM esta baseado no de-saparecimento definitivo dos sintomas da colite depois da elimina-ção do leite de vaca da dieta da mãe.

5. Tratamento Consiste em modificações na dieta materna. A comprovação

de que o leite materno pode transferir o leite de vaca e amendoim para os bebês faz mandatória à exclusão destes dois nutrientes da dieta materna. A experiência mostra que outras proteínas podem também estar envolvidas na CLM, como a soja e o ovo.

Uma história cuidadosa da prática alimentar materna pode i-dentificar a proteína causadora do problema, geralmente aquela de consumo diário e exagerado pela mãe.

Estabelece-se assim uma dieta rigorosa para a mãe com a ex-clusão da provável proteína alergizante para a criança, sem, entre-tanto nos descuidarmos da qualidade da alimentação materna, pois uma boa nutrição da mãe resultará em uma melhor qualidade nutri-cional do leite materno.

Se o quadro clínico não melhora em 72 horas e o sangramento não desaparece em uma semana estas mães devem ser intensamen-te investigadas para quadros de alergia alimentar. Nesta circuns-tância, um teste cutâneo na mãe pode identificar a proteína alergi-zante para ela e para a criança. Em casos extremos a manutenção da amamentação vai depender de uma mãe que se submete a dieta com fórmulas elementares.

Em quaisquer das circunstâncias deve ser enfatizada a neces-sidade da manutenção do leite materno, pois estas crianças teriam invariavelmente, na falta do leite materno que receber dieta ele-mentar por longo período, o que onera muito o tratamento e pode-ria ser resolvido com a dieta materna.

Não podemos esquecer que a doença pode ter curso benigno e ter solução espontânea, sem necessidade de modificações na dieta materna.

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6. Leitura recomendada Anvenden-Hertzberg L, Finkel Y, Sandstedt B, Karpe B. Proctocolitis in

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Anotações de aula

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CCAAPPÍÍTTUULLOO XXVVIIIIII DDEERRMMAATTIITTEE HHEERRPPEETTIIFFOORRMMEE

1. Introdução A dermatite herpetiforme (DH) ou doença de Duhring foi des-

crita pela primeira vez em 1884 por Louis Duhring como uma e-rupção na pele caracterizada pela presença de lesões vesiculo-papulosas agrupadas em um padrão herpetiforme com maior com-promisso de áreas extensoras.

Em 1966 Marck identificou associação da DH com anormali-dades intestinais, sendo, portanto comprovada em 1973, quando Frey demonstrou os benefícios de uma dieta livre de glúten na evo-lução da doença.

Atualmente são aceitos 3 critérios para o diagnóstico de DH: Achados clínicos: os clássicos consistem em uma erupção

pruriginosa pápulo-vesiculosa que compromete principal-mente superfícies extensoras;

2- Achados histológicos: incluem a formação de vesículas na união dermo-epidérmica e um infiltrado neutrofílico nas papilas dérmicas;

3- Achados imunopatológicos: os pacientes que cumprem os critérios anteriores podem apresentar um dos seguintes padrões imunopatológicos na biópsia da pele peri-lesional; - Depósito granular de IgA localizado nas papilas dér-

micas abaixo da membrana basal (75 a 80% dos ca-sos).

- Depósito granular contínuo de IgA na derme superior por debaixo da membrana basal (5 a 10% dos casos).

2. Epidemiologia A dermatite hepetiforme atinge uma pessoa em cada 100.000.

Ela é mais comum em brancos do que em negros e rara na popula-ção japonesa, sendo mais freqüente em britânicos e europeus do norte, possivelmente pela origem étnica; os fatores estacionais e de temperatura não estão correlacionados com a atividade da doença.

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A idade de início da DH vai desde os 10 meses a 90 anos, contudo é rara em crianças, caso ocorra à faixa etária mais sensível está entre 2 e 7 anos de idade. Porém o aparecimento da DH prevalece no fim das 2ª e 4ª décadas de vida. Diferente da doença celíaca que se inicia na infância. A DH acomete mais homens do que mulheres com uma proporção de 1,5: 1, ao contrário da doença celíaca que é predominante nas mulheres.

3. Etiologia Fatores genéticos: É amplamente aceitado que parte do desen-

volvimento da DH é devido a fatores genéticos. Em 1972, Katz e colaboradores descreveram uma associação imunogenética de DH com HLA. Um simples padrão de herança Mendeliana, não é evi-dente: a DH é familiar, mas é necessária a exposição a algum estí-mulo para desencadear a doença.

A incidência da doença celíaca é alta em pacientes com DH e em familiares de pacientes com ausência da enfermidade na pele.

Fatores ambientais associados a fatores genéticos podem ser necessários para o depósito de IgA em pessoas predispostas a de-senvolver DH tendo base uma enteropatia sensível ao glúten assin-tomática.

O antígeno de classe I HLA-B8 está presente na maioria dos pa-cientes com doença, sendo observado também em grande parte de pacientes com DH que apresentam depósitos granulares de IgA. Por-tanto, não existem diferenças antigênicas entre a doença celíaca e DH.

O mesmo acontece quando se trata de antígenos de classe II HLA-DR, já que foi observado o HLA-DR3 presente na maioria dos pacientes com doença celíaca e numa percentagem similiar em paciente com DH. Em estudos populacionais randomizados têm se visto que o HLA-B8 e o HLA-DR3 se encontram juntos provavel-mente por uma forte associação alélica. Observou-se também que o antígeno HLA-DQW2 se encontra de forma semelhante em pacien-tes com doença celíaca e DH. Em resumo não se observa uma dife-rença genética definitiva reproduzida em pacientes com DH e do-ença celíaca.

Com todos estes achados é razão pensar que a sensibilidade ao glúten do intestino delgado é de origem genética e se encontra for-temente relacionado com a DH associado com o locus B8 e princi-palmente com os locus DR3 e DQW2. Este último alelo têm um

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papel importante na codificação de produtos de genes responsáveis pela enteropatia. Enquanto a suscetibilidade genética da DH e o depósito granular de IgA independe da enteropatia sensível ao glú-ten, encontra-se baixa uma forte influência genética, porém é ne-cessário algum estímulo ambiental como um vírus de exposição específica de um antígeno para produzir a DH em pessoas predis-postas. Desse modo a lesão pápulo-vesicular associada à doença celíaca e a dermatite herpetiforme é causada por uma resposta i-munológica ao glúten.

Fatores imunológicos: Estes estão relacionados com a imuni-dade humoral como a celular. A presença de IgA granular nas papi-las dérmicas é o comemorativo imunológico mais importante para o diagnóstico de DH. Até agora não foi demonstrado nenhum fator circulante de IgA, responsável pelo depósito de IgA no tecido na DH, ainda que a detecção de anticorpos antiendomesoteliais tipo IgA seja um critério diagnóstico da doença celíaca, com uma alta especificidade na enteropatia sensível ao glúten da enfermidade celíaca e na DH. Têm-se identificado anticorpos tipo IgG e IgA contra reticulina em pacientes com DH; estes se formam no intesti-no contra proteínas ingeridas que têm reação cruzada com fibras do tecido conjuntivo dérmico. Estes anticorpos não são específicos de DH e são mais comuns na enteropatia sensível ao glúten e na doen-ça de Crohn. Também se têm encontrado anticorpos tipo Ig A anti-endomesotelial e antigliadina. A DH se relaciona ocasionalmente com glomerulonefrites com depósito de IgA nos rins. Estes acha-dos ajudam a hipótese de que complexos imunes circulantes podem depositar-se no tecido de pacientes com DH, mas não evidenciam os depósitos na pele. Os complexos imunológicos circulantes con-têm IgA1 e IgA2, porém o depósito cutâneo é somente de IgA1. Por último, têm se evidenciado a presença de um anticorpo tipo IgA contra o mesotélio do músculo liso dos pacientes. Estes acha-dos são relevantes em pacientes com severa sensibilidade ao glúten e desaparecem da circulação com dieta livre de glúten. Isto parece ser um bom marcador de comprometimento intestinal, mas não evidência a relação com a patogênese da doença cutânea; no entan-to podem fazer determinações destes títulos como um marcador nas dietas livres de glúten.

Os pacientes com DH e doença celíaca têm uma extensa ativa-ção de células T na lâmina própria do intestino delgado apoiando a

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hipótese de que a enteropatia é devido a uma anormalidade imuno-celular iniciada presumivelmente pelo glúten.

O infiltrado perivascular e dérmico nas lesões características de DH está composto principalmente por linfócitos T CD4+ o que sugere que tenha um papel importante com a produção de citocinas na patogênese da doença.

Sensibilidade ao glúten: O glúten é uma proteína encontrada no trigo, centeio e aveia, e têm papel crítico na patogênese da DH. Mais de 85% dos pacientes com DH têm alterações no intestino delgado e aos pacientes assintomáticos, sem aparente patologia gastrintestinal lhes pode induzir lesões intestinais ao introduzir uma dieta com grandes quantidades de glúten. A enteropatia sensí-vel a glúten está relacionada com o depósito de IgA na pele, porém esta associação não foi ainda demonstrada. Os depósitos de IgA podem representar complexos de imunoglobulinas e antígenos de-rivados do intestino ou provenientes de uma reação cruzada da IgA contra um antígeno da pele que não foi bem identificado. Existe controvérsia em que a ingestão de glúten em pacientes com DH induza a formação de complexos imunes.

4. Patogênese Os neutrófilos são as principais células inflamatórias da der-

matite herpetiforme e provavelmente são os responsáveis diretos ao dano causado no tecido e conseqüentemente formação de vesícu-las. A necrose das papilas dérmicas e a formação das vesículas ocorrem subseqüentemente ao infiltrado neutrofílico, as vesículas papilares se fundem e formam vesículas clínicas grandes bolhas. O aspirado do líquido das bolhas mostra que o infiltrado celular se compõe em 95% de neutrófilos e, os quais estão geralmente degra-nulados. É provável que o conteúdo de neutrófilos seja o responsá-vel pela destruição dos componentes do tecido conjuntivo da membrana basal, o fluido das bolhas mostra altos níveis de elastase e colagenase na dermatite herpetiforme visto que a colagenase, a estromielisina I e o ativador de plasminogênio tipo uroquinase (UPA) se expressam nos queratinócitos basais nas lesões de DH e na proximidade dos infiltrados neutrofílicos. A estromielisina I, em particular, pode contribuir à formação das bolhas da DH por des-truição dos componentes da membrana basal, e além do mais traba-lha em conjunto com o UPA, o qual ativa a colagenase latente.

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Existe a hipótese de que o infiltrado granular de IgA seja responsá-vel pela quimiotaxia e depósito de neutrófilos no tecido por várias razões: o depósito de IgA se encontra nas papilas dérmicas onde acontece as primeiras lesões histológicas, o depósito de IgA dimi-nui e pode desaparecer quando a remissão induzida pela restrição ao glúten e reaparece quando se reinicia a doença por restituição de uma dieta regular. Doenças como lúpus eritematoso sistêmico bo-lhoso e dermatoses bolhosas linear de IgA também apresentam bolhas com conteúdo de neutrófilos na membrana basal, indicando que a IgA é a responsável pela acumulação de neutrófilos nestas doenças.

Observou-se que é necessário uma quantidade crítica de IgA para ativar os fatores responsáveis pela inflamação ou que a IgA que ativa as lesões seja qualitativamente diferente, ou está unida a um antígeno específico ou que se necessite de outro imunoreagente (como complemento ou uma citocina) para iniciar a doença clínica.

A IgA e o complemento são importantes no desenvolvimento das lesões, porém existem muitos questionamentos e não se pode concluir que sejam os responsáveis definitivos do influxo de neu-trófilos. Todos estes dados sugerem que os agregados de IgA são os responsáveis pela ativação do complemento pela via alternativa e são os melhores candidatos para ser quimioatraentes de neutrófi-los. Além do mais, os produtos dos neutrófilos como leucotrienos amplificam a resposta e recrutam mais neutrófilos acelerando o desenvolvimento das bolhas. A IgA têm receptores para a aderên-cia dos neutrófilos e portanto, um papel na localização das desor-dens inflamatórias.

Aceita-se que a união da IgA granular com a derme papilar se-ja responsável pelo dano do tecido e se têm demonstratado que se une fortemente as microfibrilas da derme papilar as quais são pro-teínas altamente insolúveis de 10 a 12 mm de diâmetro. A união da IgA com derme papilar seria não antígeno-específica. Esta hipótese envolve a lectina (uma proteína com alta afinidade por resíduos de açúcar) a qual chegaria da circulação unindo-se a glicoproteínas específicas presentes nas microfibrilas, com a subseqüente união da IgA a lectina por mecanismos específicos.

Sugere-se que a migração de eosinófilos na pele pode ser me-diada por quimioxina induzida por Th2, a eotaxina, a qual atuaria

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sinergicamente com TNF- e com IL3, IL4 e IL5 provenientes do infiltrado dérmico de células T nas lesões recentes de DH. Na DH não se conseguiu demonstrar um anticorpo circulante responsável pela união ao tecido, se têm sugerido uma união antigênica especí-fica ou uma união não antigênica feita por outros mecanismos. O mecanismo seria por depósito de anticorpos cruzados de IgA cuja produção inicial deveria ser devido a processos inflamatórios intes-tinais. Sugerindo os anticorpos circulantes contra reticulina e con-tra o glúten e haveria pequenas quantidades de anticorpos livres devido à alta avidez do tecido por anticorpos. Também existe a hipótese da presença de complexos imunes formados no soro. A união destes anticorpos se daria por um mecanismo não específico mediado por lectina, a qual se une a grupos glicosados presentes tanto no tecido com na IgA1. O fator de controle seria a presença da lectina na circulação mais que a presença de uma IgA circulante específica.

Mais de 80% dos pacientes têm algum grau de sensibilidade ao glúten que vai desde um infiltrado mononuclear na lâmina pró-pria com atrofia mínima das vilosidades intestinais até um aplana-mento da mucosa do intestino delgado. Pela forte associação con-clui-se que a ingestão de glúten e a enteropatia sensível ao glútem intervêem na patogênese da DH, mas o papel exato não se está elucidado. Têm-se proposto dois mecanismos possíveis:

Intestino delgado pode ser o sítio para duas reações espe-cíficas ao glúten: uma resposta celular responsável da en-teropatia; esta teoria se baseia na grande quantidade de re-ceptores gama-delta unidos a células T na mucosa intesti-nal; e um anticorpo tipo IgA específico responsável pela união subseqüente a pele já seja em forma livre ou for-mando complexos imunes.

Poderia existir um defeito intestinal que cria uma passa-gem de proteínas dietéticas glúten ou não glúten que po-dem alcançar os linfáticos periintestinais e a circulação ge-ral, induzindo a produção de anticorpos específicos ou in-troduzindo a IgA unida a proteínas a circulação. Esta teo-ria explicaria a lenta resposta da doença da pele a dieta li-vre de glúten (6 a 12 meses) até que ocorra a cura da mu-cosa intestinal e feche a passagem.

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Resumindo, existe uma multiplicidade de mecanismos na pa-togênese da DH que incluem: quimiotaxia de neutrófilos, anticor-pos reativos contra proteínas cutâneas e regulação genética da res-posta imune.

5. Manifestações clínicas A erupção da DH em geral é simétrica e na maioria dos casos

compromete cotovelos e partes extensoras dos braços, seguindo o comprometimento de glúteos e joelhos, parte superior das costas e posterior do pescoço e couro cabeludo. Também afeta freqüente-mente o rosto e a linha de implantação do cabelo. As lesões orais, palmares e plantares são consideradas lesões raras nesta doença, ainda que alguns autores mencionem lesões orais em mais de 70% dos casos nos pacientes com DH ativa. Os pacientes com DH e doença celíaca apresentam sintomatologia oral mais freqüente que os pacientes com DH sim doença celíaca. O comprometimento plantar é menos freqüente e observa nas superfícies plantares de dedos e nas zonas de pressão. A formação de bolhas pode estar precedida de uma sensação de queimadura e persistir por 2 ou 3 semanas. As lesões geralmente se formam em um padrão herpeti-forme com base eritematosa e podem se observar lesões lineares em áreas de pressão prolongada. Este fenômeno de Köebner pode-ria explicar o predomínio de lesões nos cotovelos, joelhos e couro cabeludo. O trauma local pode de maneira direta ou indireta esti-mular o evento quimiotático de forma primária.

A lesão primária da DH é uma pápula eriematosa ou pápulo-vesiculas com intenso prurido que leva com freqüência à escoria-ções secundárias e formação de crostas. Devido ao predomínio de escoriações, o diagnóstico deve se fazer tendo em conta a distribui-ção das lesões mais à presença de pápulo-vesiculas. A cicatrização não é característica da DH apesar do processo inflamatório locali-zado na derme e a presença de bolhas é rara.

Sensibilidade ao glúten: Geralmente diagnostica-se os pacien-tes com base na má absorção sintomática combinada com um pla-nejamento severo das vilosidades na biópsia de jejuno ou intestino delgado, mas os sintomas de malabsorção se observam em menos de 15% dos pacientes com DH. A grande maioria dos pacientes com DH não cumpre os critérios clínicos ou histológicos para di-agnosticar doença celíaca. Este término se deve reserva para os

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pacientes com ou sem doença na pele que apresentam má absorção sintomática e atrofia vilosa, que melhorem com dieta livre de glú-ten e recorrem com a instauração de glúten na dieta. A biópsia in-testinal se recomenda somente caso se encontrem sinais e sintomas de má absorção como peristaltismo, dor abdominal, diarréia e a-nemia. O grau de atrofia vilosa não se correlaciona com a severi-dade da doença na pele e não se modifica com o tratamento com dapsona. Têm-se demonstrado que a enteropatia é glúten depen-dente e melhora com dieta livre de glúten.

Na maioria dos pacientes as lesões na pele melhoram com a dieta livre de glúten, e os requerimentos diários de dapsona são menores em pacientes que seguem uma dieta rigorosa do que os que não. Ainda, o depósito cutâneo de IgA diminui e inclusive de-saparece com uma aderência em longo prazo de uma dieta livre de glúten e reaparece se o glúten é reintroduzido na dieta; isto implica ao glúten no depósito de IgA no tecido como foi explicado antes.

Não é clara a relação causa/efeito entre a ingestão de glúten e a presença de IgA granular e a inflamação clínica da pele. Além do mais, não se sabe se as alterações intestinais são essenciais para o desenvolvimento da doença na pele ou se a doença na pele e a alte-ração intestinal simplesmente melhoram com a restrição ao glúten.

6. Patologias associados Como a DH se associa fortemente ao genótipo HLA-

B8/DR3/DQW2 se pode considerar que existem outras doenças associadas a este genótipo que deveriam evoluir de maneira inde-pendente ou bem que se apresentam doenças como conseqüência desta enfermidade, como é caso do linfoma.

Um aumento da incidência de malignidade, em especial linfo-ma, se há mencionado em DH. Têm-se falado de um risco relativo de 2,38 em particular em pacientes com uma ingesta normal de glúten. Parece que o linfoma representa um efeito adverso ao glú-ten em indivíduos geneticamente suscetíveis com anormalidades imunológicas associadas com enteropatia sensível ao glúten pré-dispostos ao desenvolvimento de linfomas.

Uma grande variedade de doenças autoimunes e do tecido con-juntivo - como doença de Addison, artrite reumatoide, colite ulcerati-va, fenômeno de Raynaud, diabetes mellitus, atopia, síndrome de Sjögren, sarcoidose, vitiligo, alopécia areata e dermatomioses - estão

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associados com DH. Isto se deve provavelmente a coexistência de doenças autoimunes com uma base genética e não parece ter um signi-ficado patogênico. As deficiências do fator intrínseco podem levar a deficiência de vitamina B12 e, portanto a anemia perniciosa.

7. Histopatologia A primeira descrição histopatologica foi feita em 1890 por

Gilchrist. No período inflamatório inicial se observa acúmulo de neutrófilos nas papilas dérmicas, associado com um infiltrado lin-fohistocitário perivascular que contém um número importante de células B, um número relativamente importante de eosinófilos e fibrina. Com o infiltrado progressivo dos neutrófilos nas papilas há formação de microabscessos e fibrina levando à criação de bolas multiloculares. A fusão dos microabscessos pode produzir vesícu-las extensas que são mais difícies de diferenciar do pênfigo bolho-so, o qual é o principal diagnóstico diferencial, pois ambos produ-zem vesículas na união dermoepidérmica. Os neutrófilos são pre-dominantes na DH e os eosinófilos no pênfigo bolhoso; por isto é importante enfatizar claramente os métodos dos imunopatologicos no diagnóstico das doenças bolhosas.

Em ocasiões é difícil e inclusive impossível diferenciar as le-sões recentes de DH da doença lineal por IgA, o LES bolhoso, pên-figo bolhoso ou a epidermólise bolhosa adquirida na sua forma neutrofilica. As lesões antigas são difícies de diferenciar de outras erupções bolhosas subepdérmicas como pênfigo bolhoso, eritema multiforme, erupção bolhosa a drogas e herpes gestacionais.

A escolha do sítio da biópsia é muito importante para obter a maior informação possível. Deve-se tomar de vesículas pequenas e de pele eritematosa, pois o eritema da pele geralmente se associa as microvesículas com infiltrado de neutrófilos na derme papilar.

Imunopatologia. Mas de 85% dos pacientes com DH apresen-tam na imunofluorescência direta (IFD) um depósito granular de Ig A na derme papilar e um pouco mais de 10 % mostra depósitos em localização papilar e não papilar. Pode-se vê diferentes padrões granulares nas biópsias de um mesmo paciente, porém este padrão nunca vai ter uma disposição homogenia já que pode haver um padrão granular papilar, granular contínuo e fibrilar, com uma forte associação co as microfibrilas de elastina.

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Apesar de que o depósito de complemento e outras imunoglo-bulinas podem ter um papel na patogênese da DH, sua presença na ausência de IgA não faz o diagnóstico de DH. Para o estudo imu-nopatológico se recomenda fazer a biópsia de pele não lesionada. Além do mais, se têm visto que sítios muito distantes mostram diminuição da quantidade de IgA. Alguns estudos mostram que 3 a 5 mm acerca de uma lesão ativa sempre representam depósitos granulares de IgA.

O depósito granular de IgA na derme papilar é o melhor crité-rio para o diagnóstico de DH o qual não pode se fazer com certeza sem este achado. A causa mais comum de DH com IgA negativa é um diagnóstico errôneo. Têm-se feito esforços para definir a ori-gem da IgA e se têm visto que o infiltrado predominante é do tipo IgA1 a qual é sintetizada por plasmócitos no intestino; no entanto, alguns autores têm mostrado IgA1 dimérica no tecido porém ao aparecer antisoro contra a cadena J apresenta reação cruzada com a cadena da IgA. O componente secretor não foi identificado na IgA cultânea o que sugere que imunoglobulina não é de origem intesti-nal e não se reabsorve por defeito da barreira mucosa.

8. Diagnóstico diferencial Quando observa se as bolhas o diagnóstico diferencial se ba-

seia principalmente com pênfigo, penfigóide e eritema multiforme. O comprometimento de mucosas se observa freqüentemente em pênfigo e a rara cura das erosões em DH, o nível histológico da bolha e os padrões de IFD ajudam a fazer o diagnóstico.

Um dos problemas diagnósticos encontra-se com o eritema multiforme (EM). Este último é uma condição episódica de curta duração que raramente ocorre mais de 14 dias. Apesar das duas apresentarem bolhas subepidérmicas, a DH têm um marcado infil-trado celular que não se observa no EM. No EM as bolhas contêm fibrina e a epiderme supradjacente mostra necrose e edema, além de destruição da membrana basal e degeneração da capa basal.

Geralmente a morfologia, distribuição e simetria da erupção sugerem o diagnóstico correto com exceção do LES bolhoso o qual é impossível de diferenciar clínica e histologicamente da DH, pelo qual é indispensável realizar test de IFD, no lupus se observa depó-sitos de IgG e ocasionalmente de IgM e IgA; além do mais estes

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pacientes apresentam os critérios da ARA que fazem o diagnóstico da doença de base.

9. Tratamento A dapsona (DDS) é um medicamento de escolha para o tratamento

da DH e é a única droga aprovada pela FDA para uso desta enfermida-de. O prurido e as lesões em pele melhoram em 24 a 48 horas após o início do tratamento e voltam no mesmo tempo depois de pará-lo.

Este medicamento não altera o depósito de IgA, os níveis de anticorpos no soro ou a enteropatia sensível ao glúten. Ao aparecer, seu efeito é de prevenção das lesões inflamatórias na pele e é muito conhecido seu efeito benéfico em outras doenças dermatoses neu-trofílicas. Parte de seu mecanismo de ação está relacionada com o efeito sobre a função dos neutrófilos já que bloqueiam a liberação de potenciais quimioatraentes secundários como os leucotrienos, porém também apresentam um efeito importante nas quimiotaxi-nas. A ingestão de indometacina na dermatite herpetiforme tam-bém pode está relacionada com um efeito nos neutrófilos estimu-lando a produção de leucotrienos.

Têm-se falado do efeito inibitório da dapsona na atividade en-zimática lisossomal dos neutrófilos, inibindo a generação de radi-cais livres de oxigênio e a liberação da histamina dos mastócitos mediada por granulócitos. Ainda, têm um efeito adicional diminu-indo o depósito de C3y, portanto, a ativação do complemento, isto ainda sendo discutido.

A dose inicial é de 100 a 150mg/dia até o controle dos sintomas, porém alguns pacientes podem requerer até 300 a 400 mg/dia. A tera-pia de manutenção se têm feito de acordo com a supressão dos sinto-mas, com doses geralmente de 100 a 200 mg/dia, porém certas ocasi-ões somente requerem 25 mg/semana. A aparição de lesões ocasionais (2 a 3semanas) não é indicado o aumento das doses.

Devem-se observar os efeitos secundários da dapsona tais como: hemólise (intensa em pacientes com deficiência de glicose 6-fosfato-desidrogenase), metahemoglobinemia, hepatite tóxica, icterícia coles-tática, hipoalbuminemia, neuropatia (tanto sensitiva como motora), sintomas psiquiátricos (psicose maníaco-depressiva, irritabilidade e insônia). Em raras ocasiões se desenvolve uma síndrome de mononu-cleoses infecciosa com febre e adenopatias. Também se têm descrito casos de agranulocitoses e de reações cutâneas idiossincrasias (derma-

198

tites exfoliativa, eritema multiforme, eritema nodoso e urticária). Co-mo a DH afeta mulheres na idade fértil é importante ter em conta a possibilidade teratogênica da dapsona. Os dados existentes não con-cluintes, porém sugerem que não há perigo durante a gravidez; contu-do, se recomenda restrita dieta livre de glúten preferencialmente doze meses antes da concepção buscando eliminar a necessidade de admi-nistrar dapsona durante a gravidez. Se não houver êxito a paciente deve participar na decisão posterior em cujo caso se devem estimular dietas sem glúten e administrar a mínima posologia de dapsona para controlar os sintomas mais graves. A dapsona pelo leite e produz a-nemia hemolítica nos lactantes, pelo qual se desaconselha a lactância nas mães que a ingerem.

A melhor forma de tratar os efeitos secundários graves e as complicações do tratamento com dapsona consiste em interromper sua administração e optar por um tratamento com sulfapiridina, dieta sem glúten ou ambas as coisa. A estrita aderência a dieta di-minui os requerimentos da dapsona na maioria dos pacientes em 60 a 70%, em 2 a 3 semanas.

A sulfapiridina se usa em dose de 1 a 4 g/dia, porém em geral não controla por completo os sintomas e o efeito secundário mais importante é a nefrolitíase, em especial caso se associa com outra sulfa, o risco se minimiza com adequada ingesta de líquidos e alca-linização da urina.

Mencionam-se casos isolados de tratamento com colchicina, colesteramina, piribenzamina, ácido nicotínico, cromolim de sódio em pacientes com intolerância a dapsona. Os corticóides tópicos de alta potência não são recomendados como tratamento único, porém são bons coadjuvantes no tratamento com dapsona.

A dieta livre de glúten pode melhorar completamente os sin-tomas, porém não é curativa. Nas crianças é o tratamento de esco-lha e se têm visto que em aproximadamente 11 meses, elas apre-sentam remissão completa dos sintomas, diferente nos adultos que se controla em 2 anos. O tratamento melhora as alterações intesti-nais em 100% dos pacientes e as alterações cutâneas em 82%.

Recomenda-se a instauração progressiva da dieta iniciando pe-la eliminação regular de todos os produtos de padaria e nas visitas posteriores se eliminam produtos com centeio, arroz, cevada, trigo e aveia. Com este regime a resposta geralmente é excelente; se os pacientes não responderem então se elimina da dieta todos os pe-

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quenos ingredientes que contêm estes produtos. Também se têm planejado uma dieta elementar nestes pacientes que contêm amino-ácidos livres, polissacarídeos de cadeia curta e pouca quantidade de triglicerídeos com melhoria dos sintomas da pele em poucas sema-nas, porém os pacientes a toleram dificilmente por longos períodos.

Concluindo, considera-se que a forma mais segura e adequada de tratamento é iniciando o controle dos sintomas com dapsona e a introdução gradual de uma dieta livre de glúten a qual deve ser mantida na medida do possível.

10. Leitura recomendada Ana Maria Abrèu-Velez, Takashi Hashimoto, Wendy B. Boliag, Sergio

Tobón Arroyave, Clara Eugenia Abrèu-Velez, Martha Luz Londoño, Fernando Montoya, Ernst H. Beutner. A unique form of endemic pemphigus in northern Colombia. J Am Acad Dermatol October 2003.

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Y. Isabel Zhu, Matthew J. Stiller. Dapsone and sulfones in dermatology: Overview and update. J Am Acad Dermatol Sptember 2001.

200

Anotações de aula

201

CCAAPPÍÍTTUULLOO XXIIXX SSIINNDDRROOMMEE DDEE HHEEIINNEERR

1. Introdução A associação entre a presença de anticorpos contra proteínas

do leite de vaca (PLV) no plasma de pacientes com Hemosiderose Pulmonar data de 1962. Nessa data, Heiner reportou pela primeira vez que as crianças nesse estado tiveram uma melhora considerável uma vez que foram submetidas a uma dieta sem leite de vaca.

A Síndrome de Heiner (SH) afeta, geralmente, crianças entre seis meses a dois anos de idade, em igual incidência entre meninos e meninas e não há predileção racial. A freqüência exata dessa de-sordem não é conhecida.

As crianças portadoras da SH, que se apresentam na clínica com quadro clínico clássico, têm na história alimentar, introdução precoce do leite de vaca substituindo o leite materno. As mães re-portam que desde cedo o paciente têm dificuldade para ganhar peso e não crescem a contento. Relatam na história patológica pregressa que seu filho teve hemorragia gastrintestinal resultando em anemia. Para o lado dos aparelhos respiratórios e ouvidos é clara a referên-cia de infecções recorrentes dos ouvidos e das vias aéreas superio-res. A criança apresenta-se a você com rinite crônica, notada como congestão nasal e tosse crônica não responsiva à terapia inalatória.

Em uma anamnese bem feita, com relato de intolerância ao lei-te de vaca e os dados citados na clínica do paciente, podemos sus-peitar de SH. Soma-se a isso, a positividade em um teste cutâ-neoassim como a presença de elevada concentração de IgG contra proteínas do leite de vaca. No passado os diagnósticos dependiam de biópsia pulmonar. Hoje, durante um episódio agudo, o raio X de campos pleuro pulmonares comumente demonstra infiltração alve-olar difusa bilateral, podendo variar de um envolvimento parên-quimatoso mínimo até uma opacificação de um ou ambos pulmões. A tomografia identifica opacidades e é usual para a detecção pre-coce de fibroses pulmonares.

202

O tratamento consiste em remover leite e laticínios da dieta da criança, associado à medicação imunossupressora. Ocasionalmente usa-se corticóide. Para compensar a anemia crônica é necessário o suplemento de ferro.

O prognóstico é relativamente bom, desde que haja uma rápida re-moção do leite de vaca da dieta e a criança tenha uma rápida resolução dos sintomas. O crescimento retorna ao normal em questão de meses.

2. Fisiopatologia Antes de Heiner associar a SH com a PLV em 1962, outras des-

crições a respeito de Hemosiderose Pulmonar: Em 1864, Virchow o descreveu como uma “Enduração Pulmonar Marrom” Em 1931, Ceelen relatou tais manifestações clínicas em duas crianças, em 1944, Waldenström foi pioneiro ao admiti-la como causa-mortis.

No entanto, se confunde as manifestações clínicas da Hemosi-derose Pulmonar Idiopática, com a fisiopatologia da SH. Constam alguns diagnósticos diferenciais e ou contraditórios, dentre eles:

A despeito da apresentação clássica de ingesta de leite de vaca precoce, em um relato de caso, uma menina de um ano e nove meses, amamentada exclusivamente ao seio materno até o quarto mês quando iniciou a fórmula de leite artificial. Nos 10º, 13º, e 21º meses apresen-tou episódios recorrentes de febre, tosse e respiração ofegante e uma anemia tão exacerbada que necessitou uma transfusão sanguínea.

Em um estudo feito em Cleveland, Ohio se associou o quadro a uma toxina produzida pelo Stachybotrys chartarum, achado no exame de um lavado bronco-alveolar de um paciente, mas ainda é necessário o desenvolvimento de técnicas mais apuradas para se co-relacionar a ação da toxina com os achados patológicos.

A possibilidade de uma ação tóxica de um Anidrido Plástico foi levantada na Grécia, em um estudo retrospectivo de 30 casos, feito ao longo de 20 anos de duração. Todavia, um estudo recente, parece finalmente demonstrar a circulação de imunocomplexos, depósito alveolar de imunoglobulina G (IgG), de imunoglobulina A (IgA), C3 do sistema complemento; eosinofilia no sangue perifé-rico, além de hipersensibilidade às proteínas do leite de vaca.

Uma diferenciação se faz necessária, o termo Hemosiderose é comumente usado para o depósito crônico de Fé nos tecidos, inde-pendente de seus fatores causais, e se faz diferente do quadro de Hemocromatose: Uma desordem genética com freqüência em ho-

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mosigose de 1:200 e em heterosigose de 1:8. Recentemente o gene da hemocromatose foi identificado no braço curto do cromossomo 6 em uma simples mutação na posição 282 permutando a cisteína com a Tirosina.Uma ressalva importante deve ser feita: Parado-xalmente pacientes que tenham manifestações pulmonares severas podem vir a não ter anormalidades radiológicas. Essa informação se alia ao fato de que há manifestações clínicas no que diz respeito tanto à SH quanto as demais apresentações de Hemosiderose. Re-forçando a recomendação e que se investigue a hipersensibilidade às proteínas do leite de vaca, para que se necessário esse antígeno seja retirado o quanto antes.

3. Conclusão Em crianças que tenham história de ingestão precoce de leite

de vaca; déficit de ganho de peso; anemia por perda de sangue; infecções recorrentes de ouvido; rinite crônica - notada como con-gestão nasal - tosse crônica não responsiva à terapia inalatória, deve ser levantada a suspeita de SH; sugerem-se como método de investigação, além da anamnese minuciosa, provas imunológicas (RAST) e lavado bronco-alveolar.

4. Leitura recomendada Behrman RE, Kliegman RM, Jenson HB: Pulmonary Hemosiderosis.

Nelson Textbook of Pediatrics, 17th ed. WB Saunders. p 1456-7. Dorr GD, Beverly BD, Terrence MA, Sorenson WG, Eduardo M, Ruth

AE: Clinical Profile of 30 Infants With Acute Pulmonary Hemorrhage in Cleveland (2001) 12-2002

Dorr GD, Iwona Y, Sorenson WG, Martha JM and Ruth AE: Overview of Investigations into Pulmonary Hemorrhage among Infants in Cleve-land, Ohio

Leslie CG, Paul AG: Patterson’s Allergic Diseases 6 ed.(2002). 830 Muhammad MS, Marlyn SW; Eithne FM: Prognosis in Pediatric Idi-

opathic Pulmonary Hemosiderosis. American College of Chest Physi-cians (1999);116:721-725.

Rego SJ, Subba Rao SD, Neela P, Ramesh K: Idiopathic Primary Pulmo-nary Hemosiderosis. Immunology and Cell Biology (2003) 81, 92

T-C Yao, I-J Hung, K-S Wong, J-L Huang and C-K Niu: Idiopathic pul-monary haemosiderosis: An Oriental experienceJ. Paediatr. Child He-alth (2003) 39, 27–30

204

Anotações de aula

205

CCAAPPÍÍTTUULLOO XXXX DDIISSFFUUNNÇÇÃÃOO DDEE DDÉÉFFIICCIITT DDEE AATTEENNÇÇÃÃOO EE

HHIIPPEERRAATTIIVVIIDDAADDEE,, SSÍÍNNDDRROOMMEE DDAA FFAADDIIGGAA CCRRÔÔNNIICCAA EE FFIIBBRROOMMIIAALLGGIIAA..

1. Introdução Nos últimos 40 anos, considerável progresso foi feito no cam-

po da identificação das bases imunopatológoicas das doenças alér-gicas. Porém, existe um grupo de doenças para as quais o alergista-imunologista pode ser chamado a opinar, onde estes mecanismos imuno-patológicos não estejam tão bem definidos, mas que evi-dências clínicas e patológicas apontam na direção de processo a-lérgico. Doenças em que suas etiologias ainda não tenham sido identificadas, mas que aparentemente são iniciadas ou exacerbadas por mecanismos imuno-alérgicos. A disfunção de déficit de aten-ção e hiperatividade (ADHD ou DDAH), a síndrome da fadiga crônica (SFC) e a fibromialgia (FM) caem nesta categoria de de-sordens.

Alimentos, hoje em dia, são reconhecidos como a principal causa de desordens alérgicas agudas, variando de anafilaxia catas-trófica, angiodema e urticária até desordens mais crônicas como dermatite atópica e enteropatias. Existem novas evidências que sugerem que reações adversas a alimentos ou componentes de ali-mentos também podem estar associados com distúrbios comporta-mentais. As evidências científicas que apóiam o papel dos alimen-tos como causadores de desordens tais como DDAH, SFC e FM, apesar de convincentes, apresentam dificuldades porque nenhum único mecanismo específico foi identificado para explicar a associ-ação entre a exposição ao alimento e a reação comportamental ob-servada. Muita desta dificuldade repousa na falta de um exame específico que pudesse relacionar causa e efeito. Com a falta deste exame específico para o diagnóstico, não existe nenhum teste diag-nóstico objetivo, além do teste de exclusão por dieta e do teste du-plo cego, considerado o padrão ouro, único exame aceito para i-

206

dentificar, com segurança, indivíduos com AA, que apresentem as desordens citadas.

Existem argumentos sem consistência, geralmente apresenta-dos pela imprensa leiga e não por canais científicos, de que “sin-tomas crônicos e debilitantes de saúde são resultado de uma intole-rância a certos alimentos”. Esta tendência leiga direciona a opinião médica no sentido contrário de que os alimentos possam ter um papel importante para afetar o comportamento. A rejeição profis-sional de tais argumentos não traz nenhum benefício nem para os pacientes nem ajuda no reconhecimento de que já existem algumas associações bem comprovadas entre a ingestão de alimentos e a-berrações de comportamento.

Essa apresentação irá rever a literatura pertinente no que se re-fere a esses tópicos e irá concluir com uma hipótese unificadora central que poderá oferecer alguma ajuda para um melhor diagnós-tico e tratamento dessas desordens clinicamente surpreendentes.

2. A Rede imunológica neuroendócrina Atualmente aceita-se que o sistema imunológico faz parte de

um amplo sistema tripartite mencionado como o sistema (figura 1) imuno-neuro-endócrino, o qual representa uma rede de respostas interdependentes e inter-relacionadas dos sistemas neurológico, endócrino e imunológico a estímulos internos e externos. O enten-dimento destas respostas interativas é essencial para a compreensão da fisiopatologia da DDAH, SFC e FM.

Sistem a Imuno lógico

Sistema Endócrino Sistem a Neurológico FIGURA 1. REPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA DA RINE MOSTRANDO AS RESPOSTAS

INTERATIVAS E BIDIRECIONAIS DOS TRÊS COMPONENTES DESSA REDE.

207

3. Disfunção do déficit de atenção e hiperatividade

a) História do DDAH Está mostrada na figura 2 a representação esquemática de vá-

rios marcos importantes na descoberta e desenvolvimento da nossa compreensão da DDAH. A condição foi primeiramente descrita em 1902 pelo pediatra britânico G. F. Still, que foi o primeiro a definir comportamento hiperativo em crianças como um “defeito de con-trole moral”. Porém, ele também acreditava que uma causa médica e não uma razão espiritual se encontrava na raiz dessa entidade ainda por ser descoberta. Durante os anos 30, a etiologia desta dis-função foi atribuída a mínimos danos cerebrais mencionados como “disfunção cerebral mínima”. Em 1937, médicos fizeram uma des-coberta surpreendente de que anfetaminas tinham um efeito para-doxal e que poderiam ser usadas para reduzir comportamentos hi-perativos e impulsivos. O termo síndrome da criança hiperativa foi introduzido no começo dos anos 50 ao mesmo tempo em que esses medicamentos estimulantes (i.e, anfetaminas e metilfenidato) co-meçaram a ser regularmente usados como terapias para desordens hiperativas e impulsivas. Em 1968, a reação hipercinética da infân-cia foi classificada como um acontecimento distinto e no Manual Diagnóstico e Estatístico de Desordens Mentais, segunda edição (MDE-II), pouco depois, em 1970, foi reconhecido que DDA pode-ria progredir para a idade adulta. Por volta de 1980, a Associação Psiquiátrica Americana (APA) identificou um número de padrões comportamentais como déficit de desordem de atenção (DDA) com ou sem hiperatividade e classificou essas desordens como DDAH e DDA, respectivamente. Em 1987, DDA foi renomeada DDAH por incluir ambos os sintomas de hiperatividade e impulsividade além da falta de atenção. A APA classificou DDAH como uma condição médica que causa problemas comportamentais específicos. Eles também notaram que os problemas comportamentais causados pela DDAH são diferentes daqueles causados por eventos que causam transtorno como divórcio, troca de escola ou a simples mudança para um novo bairro.

Em 1950, Feingold apresentou o conceito de que aditivos ali-mentares podiam ser responsáveis por distúrbios comportamentais em crianças, levantando o tópico da relação entre AA e os distúr-bios da função do sistema nervoso central, i.e., DDAH.

208

4. DDAH: Cronologia de definições

1902 1930 1937 1950 1968 1970 1980 1987 1994

Primeira Descriçãoda DDAH por St ill Ef icácia da

Anfetamina

Síndrome da CriançaHiperativa

Déficit de Atençãoe Desordem por

Hiperatividade (MDS-IV)

DanoCerebralMínimo

DisfunçãoCerebralMínima

ReaçãoHipercinét ica naInfância (MDS-II)

DDAHno

Adulto

Desordempor Déficit de Atenção

e ouHiperat ividade (MDS-II I)

Déficit de Atenção eDesordem por

Hiperatividade (MDS-II I-R)

FIGURA 2 - REPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA DE VÁRIOS MARCOS IMPORTANTES NA

DESCOBERTA E NO DESENVOLVIMENTO DA NOSSA COMPREENSÃO DA DDAH.

5. Epidemiologia da DDAH Estão mostradas na tabela 1, algumas das principais caracterís-

ticas epidemiológicas da DDAH. É a desordem comportamental mais comumente diagnosticada em crianças e também é estimado que afete 4 a 12% de todas as crianças em idade escolar. Epstein chamou atenção para a alta comorbidade com DDAH e reportou que 9 a 18% de crianças em idade escolar com retardo mental apre-sentam sintomas de DDAH. Agora é reconhecido que de 30 a 60% dos casos na infância persistem até a idade adulta. Apesar de haver uma predominância masculina na infância, na DDAH do adulto existe uma distribuição igual entre homens e mulheres. Um número de condições comórbidas é observado em ambos os pacientes com DDAH e os membros de sua família.

209

Afeta de 4 a 12% de todas as crianças em idade escolar

Desordem comportamental mais comumente diagnosticada em crianças

9 a 18% de crianças em idade escolar com retardo mental apresentam sintomas da DDAH (comorbidade é alta em DDAH)

Relação homens / mulheres em crianças varia de 4:1 a 9:1 dependendo do ambiente (população clínica ou geral; MDS-IV, 1994); em adultos não há pre-dominância de homens (razão de 1:1)

Ocorre em todas as culturas com descobertas mais predominantes em culturas ocidentais (devido a métodos de diagnóstico; MDS-IV)

Desordens de temperamento e ansiedade, aprendizado, relacionadas a subs-tâncias e personalidade anti-social são mais predominantes em DDAH e em membros familiares daqueles com DDAH (alta taxa de comorbidade; MDS-IV)

Persistência estimada de 30 a 60% na idade adulta; estimado que 9.5 milhões de adultos sofrem de DDAH

TABELA 1 – EPIDEMIOLOGIA DA DDAH

6. Etiologia da DDAH

A precisa etiologia da DDAH ainda permanece desconhecida; porém, pesquisas correntes apontam para uma causa basicamente neurológica. Muitas teorias concernentes às causas da DDAH são atribuídas a desordens neuro-anatômicas e neuro-químicas, origens genéticas, agressões ao sistema nervoso central e fatores ambien-tais (figura 3). A teoria biogênica mais predominante diz que a disfunção de desenvolvimento neuro-biológico afeta a produção do neurotransmissor dopamina.

a) DDAH: Etiologia

DDAH é uma desordem comportamental com múltiplas etio-logias possíveis.

210

DDAH

NeuroanatômicaNeuquímica

Agressãoao SNC

Origem Genética

FatoresAmbientais

FIGURA 3. REPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA DAS VÁRIAS ETIOLOGIAS DO DDAH.

A figura 4 mostra o presente entendimento da produção, ação e metabolismo do neurotransmissor dopamina. A dopamina é sinte-tizada no neurônio pré-sináptico e migra para a abertura sináptica onde se junta brevemente aos receptores de dopamina nos neurô-nios pós-sináptico. Neste momento um estímulo cerebral é inicia-do. O excesso de dopamina é carreado por uma molécula transpor-tadora para ajustar as concentrações de dopamina, na abertura si-náptica, para concentrações fisiológicas. No caso de DDAH, é sa-bido que existe uma molécula de transporte geneticamente anormal que leva a quantidade excessiva de dopamina deixando níveis defi-cientes na abertura (figura 4).

A ação de medicamentos estimulantes (i.e., anfetaminas e me-tilfenidato) é considerada como tendo duas ações benéficas:

a - uma elevação da liberação de dopamina do neurônio pré-sináptico e

b - o bloqueio da retomada pela molécula de transporte. O resultado prático desta ação é para restabelecer os níveis fi-

siológicos da dopamina na abertura sináptica, permitindo estímulo e transmissão normal de atividade neurofisiológica no neurônio pós-sináptico.

211

7. Hipótese da fisiopatologia neuroquímica da DDAH

FIGURA 4. REPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA DA PRODUÇÃO DE DOPAMINA NO NEURÔNIO PRÉ-SINÁPTICO: A DOPAMINA PRODUZIDA E LIBERADA NA ABERTURA SINÁPTICA, SE JUNTA A RECEPTORES DE DOPAMINA EM UM NEURÔNIO PÓS-SINÁPTICO, INICIANDO UM ESTÍMULO CEREBRAL. O EXCESSO DE DOPAMINA É CARREADO POR UMA MOLÉCULA DE TRANSPORTADOR, PARA AJUSTAR A CONCENTRAÇÃO DE DOPAMINA NA ABERTURA SINÁPTICA, MANTENDO ASSIM CONCENTRAÇÕES FISIOLÓGICAS. NA DDAH, EXISTE UMA MOLÉCULA DE TRANSPORTADOR GENETICAMENTE DEFEITUOSA QUE RETIRA DO MEIO SINÁPTICO, UMA QUANTIDADE EXCESSIVA DE DOPAMINA, DEIXANDO NÍVEIS DEFICIENTES NA ABERTURA SINÁPTICA.

8. Quais são os sintomas da DDAH? Apresentados na tabela 2 estão alguns dos sintomas que são

comumente vistos nesta desordem. Pelo menos seis ou mais desses sintomas de falta de atenção têm que estar presentes, por pelo me-nos por seis meses, para se fazer o diagnóstico de DDAH.

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Seis ou mais sintomas de falta de atenção têm que estar presentes

por pelo menos 6 meses Erros freqüentes e falhas em prestar maior atenção a detalhes Dificuldade de manter a atenção Freqüentemente não escuta quando chamado diretamente Falha em terminar trabalhos e não segue instruções Falta de habilidade organizacional Evita manter esforço mental Perde objetos Fácil distração Esquecimento Está freqüentemente irrequieto e se mexendo Freqüentemente sai do lugar onde deveria permanecer sentado Freqüentemente age de forma inapropriada Têm dificuldade em ficar quieto durante atividades de lazer Freqüentemente “em movimento” Fala excessivamente Grita respostas fora de sua vez Impaciente Interrompe ou se introme te na vez dos outros

TABELA 2 – DIAGNÓSTICO DE DDAH

9. Qual o papel da alergia na DDAH? A identificação de alimentos como a causa de desordens alér-

gicas agudas através de reações mediadas pela imunoglobulina E (Ig E) agora está bem estabelecida. Os mecanismos envolvidos nas reações adversas relacionadas ao alimento em desordens tais como DDAH, SFC e FM são bem menos entendidos e podem envolver reações mediadas ou não por Ig E. Mostrado na tabela III está um número de desordens clínicas associadas às reações adversas a ali-mentos ou componentes alimentares. As desordens estão classifi-cadas naquelas que estão claramente relacionadas a mecanismos imunológicos IgE, ex., urticária, rinite alérgica, asma; outras que são iniciadas por reações imunológicas não mediadas por IgE,ex., doença celíaca, colite do leite materno, enteropatía do leite de vaca; e ainda, outras que parecem ser iniciadas por reações não imunoló-gicas, tanto por químicos vaso-ativos nos alimentos ou por um e-feito direto do alimento no mediador liberado sem a intervenção de um mecanismo imunológico clássico. Além do mais, existe um número de componentes alimentares que pensa-se serem relacio-

213

nados com anormalidades comportamentais (Tabela 4). Certos alimentos contêm substâncias farmacologicamente ativas tais como cafeína, histamina, serotonina e tiramina, as quais podem afetar o comportamento em todos os indivíduos em extensões maiores ou menores. A ingestão do aminoácido glutamina e do triptofano é conhecida como causadora de distúrbios cognitivos e mialgia, ca-racterísticas da síndrome do restaurante chinês e da síndrome da mialgia eosinofilíaca respectivamente. A ingestão de certos alimen-tos e substâncias alimentares, tais como morango, tomate, abacaxi e álcool produzem uma elevação da histamina circulante o que se associa com o comportamento hiperativo. Excessiva ingestão de açúcar ou alimentos “de alta energia” leva ao desenvolvimento de hipoglicemia reativa algumas horas após a ingestão o que, por sua vez, em alguns indivíduos produz uma aberração no comportamen-to e na performance cognitiva. Um dos mais controversos gatilhos ambientais que se conhece por ter um papel em pelo menos um subgrupo de pacientes com DDAH são as respostas alérgicas a alimentos ou aditivos alimentares. O papel de aditivos alimentares, corantes e outros constituintes de dietas se fazem popular pelo Dr. Feingold nos anos 50.

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Mecanismo Imunológico

Sistema MALT

Afetado

Órgão-Alvo Desordem Clínica

IgE (humoral)


Anafilaxia; Hipersensibilidade GI imediata; SAO

SALT Pele Urticária; Angioedema NALT Nasofaringe Rinite; Sinusite; Otite

BALT Trato Respiratório Broncoespasmo; Asma Não-IgE (celular)


Doença Celíaca; Enteropatia do LV; Enterocolite, Proctocolite e Proctite induzida pela proteína dietética; Colite do Leite Materno;

SALT Pele Dermatite Herpetiforme BALT Trato Respiratório Síndrome de Heiner

CNSALT SNC Distúrbios do Comportamento

Mediação Mista - (IgE e

Não-IgE)


Esofagite eosinofílica; Gastroen-terite eosinofílica; RGE; Dispep-sia; Pseudo-obstrução; Constipa-ção

SALT Pele Dermatite Atópica BALT Trato Respiratório Asma Brônquica induzida pela AA

TABELA 3 - DESORDENS CLÍNICAS ASSOCIADAS COM REAÇÕES ALIMENTARES ADVERSAS

MALT = Tecido Linfóide Associado à Mucosa; GALT = Tecido Linfóide Associado à Mucosa Gastrin-testinal; SALT = Tecido Linfóide Associado à Pele; NALT = Tecido Linfóide Associado à Nasofaringe; BALT = Tecido Linfóide Associado à Mucosa Brônquica; CNSALT = Tecido Linfóide Associado ao Sistema Nervoso; GI = Gastrintestinal; LV = Leite de Vaca; SAO = Síndrome de Alergia Oral; RGE = Refluxo Gastroesofagiano.

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Componente Alimentar Exemplo Efeito Biológico Suspeito Substâncias farmacologi-camente ativas

Cafeína, chocolate (hista-mina, triptofano e serotoni-na), queijo (tiramina), peixe (histamina), leite e trigo (exorfina - peptídeos)

Alteração da função cogni-tica Hiperatividade

Aminoácidos Glutamatos e triptofano Tirosina e fenil-alanina

Síndrome do restaurante chinês, síndrome de mial-gia e osinofilia Efeitos no sistema imuno-lógico

Alimentos liberadores de histamina

Tartrasina, morango, toma-te, abacaxi e álcool

Comportamento Hiperativo

Açúcares e alimentos altamente energéticos

Glicose hipoglicemia reativa

Abóbora

Aberrações em comporta-mento e na performance cognitiva Síndrome da ingestão de abóbora

Alimentos e componentes Corantes alimentares, aditivos, salicilatos naturais

Síndromes hipercinéticas (DDAH e DDA) Hipótese de Feingold

TABELA 4 - ALIMENTOS E COMPORTAMENTOS

10. A Hipótese de Feingold Baseado na sua hipótese, Feingold criou uma dieta excluindo a-

limentos com cores e sabores artificiais e salicilatos naturais, os quais ele dizia levaram à melhora dos distúrbios comportamentais em 50% das crianças normais e neurologicamente afetadas. Apesar de a dieta ser aceita inicialmente, a razão para a opção por esta dieta não continha fundamento, porque muitos dos alimentos excluídos não continham salicilatos enquanto outros alimentos que continua-vam na dieta continham quantidades significantes. Tentativas subse-qüentes para confirmar ou refutar este conceito encontraram grandes dificuldades porque a maioria dos estudos não era verdadeiramente de duplo cego e muitas questões metodológicas foram levantadas.

Subseqüentemente, Conners, o criador de um sistema de avalia-ção freqüentemente usado para avaliar o comportamento, conduziu um número cuidadoso de testes contra prova de duplo cego em cri-anças com DDHA usando ou aditivos alimentares ou corantes artifi-ciais. Porém, os resultados desses estudos têm sido conflitantes, de-monstrando ou nenhum efeito depois do teste ou uma significativa piora do comportamento durante os períodos de teste. Similarmente,

216

estudos feitos por Harley e colegas não puderam confirmar nenhuma melhora depois da modificação da dieta, apesar de pequenas diferen-ças terem sido sugeridas em relação à eliminação dos aditivos.

Em 1983, o Painel de Desenvolvimento Consensual do Institu-to Nacional de Saúde foi convocado para examinar criticamente as evidências em favor ou contra a hipótese de Feingold. Este Painel concluiu que apesar de uma associação limitada positiva entre o uso da dieta e a diminuição da hiperatividade poder ser obtida, isto somente poderia ser observado num pequeno grupo de crianças. O Painel também aceitou que a hiperatividade aumentava em algu-mas crianças depois de serem “provocadas” com corantes artifici-ais de alimentos e não com placebo. Por outro lado, o Painel ex-pressou preocupação sobre a falta de rigor científico de muitos dos estudos de dieta e comportamento. Então, a validade da hipótese de Feingold, apesar de sugestiva, até recentemente continuava sem resolução e requeria pesquisas adicionais.

Outras tentativas têm sido feitas para avaliar a eficácia de um controle dietético da DDAH. Egger e colegas conduziram um estu-do em 76 crianças com hiperatividade que tinham altos valores pelo sistema de avaliação de Conners. Esse estudo é de particular importância para o alergista porque uma não usual alta proporção de pacientes, além de terem debilidades neurológicas, tinham ou-tros problemas alérgicos associados. Sessenta e duas das crianças pareciam melhorar numa dieta oligoantigênica, e 28 crianças sub-seqüentemente, participaram de um teste de duplo cego de simples comparação que incluía uma variedade de alimentos e altas doses de tartrasina e ácido benzóico. Depois do teste, os sintomas pareci-am ser piores no período de teste ativo do que no placebo, porém, consideráveis efeitos de ordem foram observados e uma significa-tiva diferença entre o ativo simples e a prova de placebo não foi tão grande. Respostas positivas foram vistas primariamente com coran-tes e conservantes, os quais eram consistentes com as descobertas de estudos anteriores. Contudo, os autores admitiam que como no estudo prévio, estes resultados poderiam ser parciais, não somente por causa da alta proporção de crianças com sintomas físicos, co-mo também pela inclusão dos pais com interesse particular em seguir essa abordagem dietética.

Mais recentemente, Pollock e Warner conduziram um estudo em 39 crianças levadas para uma clínica de alergia com problemas

217

de comportamento que consistiam em baixa concentração, inquie-tude excessiva e baixa performance escolar declaradamente causa-da por corantes. Os sintomas melhoravam depois de se iniciar uma dieta livre de conservantes alimentares artificiais e pioravam com lapsos dietéticos. Neste estudo, de 19 crianças que completaram um teste de duplo cego com corantes artificiais, esses componentes mostravam-se como tendo um efeito adverso diário na avaliação Conners de comportamento, apesar de os pais não conseguirem detectar essas mudanças. Um mecanismo farmacológico de intole-rância à aditivos alimentares foi proposto para explicar esses efei-tos, não sendo verdadeiramente uma reação alérgica.

Bateman et al recentemente completaram um estudo de teste a-limentar na população geral de crianças na pré-escola para determi-nar se corantes artificiais e conservantes na dieta influenciavam no comportamento hiperativo. Esse estudo foi conduzido para estabele-cer se quaisquer dos efeitos dos aditivos estavam limitados no com-portamento para tanto crianças com atopia e então mediadas por um processo alérgico ou como para um pequeno grupo de crianças vul-neráveis já demonstrando elevados níveis de hiperatividade. Um total de 1873 crianças foram examinadas ao completarem o terceiro ano de vida para a presença de hiperatividade e um adicional número de 1246 crianças foram examinadas para atopia. As crianças foram relacionadas em quatro grupos baseados na história de hiperativida-de e atopia. Depois de uma avaliação minuciosa, as crianças foram submetidas a uma dieta de eliminação removendo corantes e preser-vativos benzóicos. Isto foi seguido por um teste dietético com uma bebida contendo corantes artificiais e sódio benzóico ou uma mistura de placebo suplementar da dieta e o comportamento foi examinado para hiperatividade de modo cego, usando uma escala de atividade objetiva e pela avaliação dos pais. Baseado no que foi dito pelos pais, houve uma redução significativa do comportamento hiperativo durante a fase de eliminação, seguido por grandes elevações no comportamento hiperativo durante o período de teste com o grupo placebo. Esses efeitos não foram influenciados pela presença de ato-pia ou hiperatividade. Os autores concluíram que havia um mínimo, porém geral, efeito adverso de corantes artificiais e preservativos benzoáticos em crianças com 3 anos de idade que seria detectável pelos pais no seu comportamento fora da clínica, mas não por avali-ação objetiva de profissionais treinados. O estudo mostra claramente

218

que precisa de confirmação, porém, as descobertas indicam que be-nefícios potencialmente consideráveis à saúde pública poderiam ser obtidos pela retirada desses corantes e conservantes artificiais das dietas de crianças pequenas.

Um estudo recente por Rowe e Rowe avaliou os efeitos do tes-te para tartrasina na hiperatividade num bem desenvolvido teste de duplo cego com várias doses de tartrasina ou placebo em 34 crian-ças com problemas de comportamento e 20 para controle. Vinte e quatro dos casos indexados mostram a resposta ao teste da tartrasi-na que parecem estar relacionados à dosagem.

11. Qual é o presente status do papel de aditivos alimen-tares na patogenia da hiperatividade? Baseados nesses estudos, as conclusões do Painel de Desen-

volvimento Consensual do Instituto Nacional de Saúde precisam ser revisadas com a luz destas mais recentes evidências. Parece que existem evidências conclusivas de que altas doses de corantes arti-ficiais podem produzir mínimos – porém significantes – efeitos adversos em algumas crianças com distúrbios de comportamento, se eles carregarem a verdadeira síndrome hipercinética ou apenas conduzirem os distúrbios, ex., DDAH. Porque há pouca evidência presente dando suporte ao envolvimento de uma variedade de ou-tros alimentos, parece prudente que se recomende uma redução na ingestão de alimentos que contém um alto nível de corantes artifi-ciais sem considerar os mecanismos pelos quais esses aditivos pos-sam produzir o problema. Esta abordagem não deve derivar do tratamento de crianças sendo dadas outras terapias que poderão ser mais efetivas, ex., anfetaminas e metilfenidato. Não obstante, no único estudo que tentou comparar farmacoterapia padrão com mo-dificação dietética, os efeitos da medicação estimulante foram esta-tisticamente significantes; os efeitos da dieta foram variáveis.

12. Sindrome da fadiga crônica

a) Introdução Ao alergista-imunologista é freqüentemente pedido que avalie pa-

cientes que têm como principal reclamação a fadiga. Dentre as muitas doenças que têm a presença de fadiga, a SFC têm atraído uma maior atenção na imprensa leiga. Muitos alergistas não acreditam na existên-cia de uma doença com alterações fisiopatológicas que leve a conhecida

219

SFC; ainda, como um grupo, alergistas estão bem situados para guiarem o diagnóstico e tratamento terapêutico de tais pacientes e para diferenci-ar SFC de outros distúrbios que se apresentam com fadiga.

13. Histórico e definições SFC pode se definida como um distúrbio caracterizado pela

debilitante fadiga durante pelo menos seis meses, associada a múl-tiplos outros sintomas nos quais outras causas de fadiga tenham sido excluídas. O distúrbio não é novo e em pacientes no passado diagnosticados com condições tais como neurastenia, podem ter tido o que, hoje em dia, se define como SFC. Sintomas típicos in-cluem febre, calafrios e suor noturno, dor de garganta recorrente, alargamento e dor do nódulo linfático, mialgia, artralgia, dor de cabeça, fraqueza após exercício e cansaço, distúrbio do sono e vá-rias reclamações neuropsicológicas. O distúrbio é mais comumente observado em mulheres (3:1, mulheres / homens) e é primariamen-te observado dentre as idades de 30 aos 50 anos. Porque a fadiga é um sintoma comum em muitas doenças é importante que o clínico exclua as outras doenças que podem apresentar fadiga. Um estudo conceitual da anormalidade de populações fatigadas, incluindo aqueles com SFC e outros distúrbios, é mostrado esquematicamen-te na figura 5. Como pode ser visto, existe um número de entidades tais como FM que apresentam sintomas similares a SFC.

CFS

POPLAÇÃO AFETADAPOR FADIGA PROLONGADA

CFIDIOPÁTICA

DESORDENSSEMELHANTES

(EX: DEPRESSÃO,FIBROMIALGIA)

FIGURA 5. UM ESTUDO CONCEITUAL DA ANORMALIDADE DE POPULAÇÕES FADIGADAS, INCLUINDO AQUELES COM SFC E OUTROS DISTÚRBIOS.

(REPRODUZIDO COM PERMISSÃO)

220

14. Quais são as possíveis causas da SFC? Apesar da exata etiologia da SFC ser desconhecida, parece que

existe uma disfunção do sistema da RINE, como descrito mais tar-de. Várias teorias têm sido colocadas para explicar a patogenia da SFC.

Uma linha de pesquisa sugere que essa condição é resultado de uma hipofunção do sistema imunológico e isto é apoiado por uma série de estudos que mostram anormalidades imunológicas na SFC. Essas incluem baixos níveis de imunoglobulinas ou deficiências de subclasses de imunoglobulina, ou nos imuno complexos circulan-tes, valores anormais de CD4 / CD8 e, níveis elevados de citocinas. Essas anormalidades predispõem o hospedeiro a infecções e infec-ções virais crônicas, ex., a infecção pelo vírus Epstein-Barr (VEB) têm sido sugerida como uma causa, porém não em todos os casos. Diferentemente, VEB pode ser ativado secundariamente após outro estímulo imunológico. A predominância do anticorpo para o antí-geno inicial e para o antígeno nuclear de Epstein-Barr são caracte-rísticas da infecção crônica pelo VEB, e é freqüentemente observa-da na SFC. Anormalidades imunológicas também predispõem a uma doença alérgica, a qual é sabida por exacerbar os sintomas da SFC quando a doença alérgica não é bem controlada.

Outra linha de pesquisa sugere que a SFC pode ser resultado de uma hipotensão neurologicamente mediada. Estudos feitos pelo grupo de Hopkins usando um teste diagnóstico de mesa inclinada têm mostrado respostas restauradoras anormais da pressão sanguí-nea em pacientes com SFC. A hipotensão que a acompanha têm sido sugerida por ser responsável pela fadiga nesses pacientes.

Uma terceira teoria, porém não mutuamente exclusiva, é que com infecção viral crônica, pacientes com SFC produzem excessi-vas quantidades de interferon, que por sua vez, regulam dois genes que levam ao aumento de atividade de 2’-5’ A Sintetase e RNase L. Isto, então, leva a destruição de adenosina trifosfato celular, que então pode ser responsável por extrema fadiga, característica deste distúrbio.

15. Como é a SFC diagnosticada? Porque a precisa etiologia da SFC é desconhecida, não existem tes-

tes definitivos para o seu diagnóstico. O estudo de um caso suspeito deve incluir histórico detalhado, exame físico e testes laboratoriais a-

221

propriados (tabela 5). A avaliação deve começar com um histórico deta-lhado de forma a excluir outros distúrbios que se apresentam com fadi-ga, ex., anemia e hipotiroidismo, além de um histórico de depressão profunda, o qual pode ter a fadiga como um dos sintomas presentes, e doenças alérgicas e estresse que podem ter um efeito potencializador na SFC. Uma das principais entidades que devem ser excluídas na feitura do diagnóstico da SFC é a depressão, a qual têm a fadiga como um dos seus sintomas capitais. Por causa do conhecimento das interações dos componentes do sistema RINE, não é sabido se a depressão é anterior à fadiga ou se a fadiga leva à depressão.

Um completo exame físico pode revelar hipotensão, qualquer sinal de anemia ou anormalidade da tireóide, e qualquer sinal de atopia, ex., dermatite atópica na pele; mucosa nasal pálida e umedecida; ou pólipos de rinite alérgica; ou respiração asmática. Testes laboratoriais devem incluir uma contagem completa de células sanguíneas e diferenciais, painel metabólico da análise de urina, concentrações quantitativas de imunoglobulina, análise do subgrupo de linfócitos, painel VEB e painel de tecido conectivo quando apropriado (tabela 5).

Histórico Anemia, hipotiroidismo, histórico de depressão seve-

ra, doença alérgica e estresse. Exame Físico Pressão sanguínea (hipotensão comum); anemia ou

anormalidades na tireóide; quaisquer sinais de atopia, ex., relacionado à pele (dermatite atópica); palidez facial; mucosa nasal pálida e umedecida ou pólipos (rinite alérgica); respiração asmática.

Exames Laboratoriais Hemograma completo, exame de urina, painel meta-bólico TSH e T4 (quando apropriado), níveis de imu-noglobulina quantitativa no soro (IgG, IgA, IgM e IgE), enumeração da sub-classe de linfócitos (CD3, CD4, CD8, CD19 e CD56), painel para VEB (IgM e IgG ACV, AI, ANEB), painel para tecido conectivo (AAN, FR, anti-DNA-quando apropriado).

TABELA 5 - AVALIAÇÃO DOS PACIENTES SUSPEITOS DE TEREM SFC - COMPONENTES DO DIAGNÓSTICO ÁREAS DE FOCO

TSH = hormônio de estímulo da tireóide; ACV = antígeno capsídeo viral; AI = antígeno inicial; ANEB = antígeno nuclear de Epstein-Barr; AAN = anticorpos anti-nucleares; FR = fator reumatóide.

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16. Fibromialgia FM é atualmente definida como um distúrbio com muitas ca-

racterísticas da SFC, porém, com a presença crônica de dores gene-ralizadas e a descoberta de 11/18 pontos sensíveis na avaliação. Somente 20% dos indivíduos na população com dores generaliza-das também apresentaram 11/18 pontos sensíveis; esses indivíduos tinham consideravelmente maior possibilidade de serem mulheres e terem um maior nível de angústias psicológicas. Não existe ne-nhum diagnóstico clínico claro para os outros 80% de indivíduos menos do que 11/18 pontos sensíveis, mas é provável que essas pessoas, assim como pacientes com FM, também tenham uma dor que seja “central” (i.e., não causadas por inflamação ou dano nas estruturas) e que não seja periférica de natureza. Pesquisas feitas sobre FM nos têm mostrado bastante sobre a confluência de fatores neurobiológicos, psicológicos e comportamentais que podem cau-sar dores crônicas centrais. Essas condições respondem melhor a terá pias farmacológicas baseadas em sintomas, e a terapias não farmacológicas como exercícios, além de terapia comportamental cognitiva. Em contraste aos medicamentos que funcionam para dores periféricas, devido a danos ou inflamação (ex., drogas anti-inflamatórias não esteróides e corticóides), compostos neuroativos (especialmente aqueles que elevam níveis centrais de noradrenalina [norepinefrina] ou serotonina) são mais efetivos para o tratamento de dores centrais.

Exitem síndromes sistêmicas sobrepostas caracterizadas por fadi-ga e dor não explicadas. FM é um dos muitos distúrbios relacionados, incluindo aí, SFC, NCS e a doença da Guerra do Golfo, que podem se apresentar com sintomas similares. Essas condições dividem com suas principais características dores generalizadas ou localizadas ou vísce-rais, uma alta freqüência de sintomas tais como fadiga e dificuldades cognitivas, e disfunção de órgãos viscerais. As condições “sistêmicas” mais comuns nesse espectro são FM, SCF, NCS e a doença da Guerra do Golfo; porém, as síndromes localizadas mais comuns são síndro-mes do cólon irritável, desordem temporomandibular, enxaqueca e dores de cabeça por tensão. Muitos estudos têm indicado que essas condições freqüentemente presentes, simultaneamente no mesmo pa-ciente, e que indivíduos com uma dessas condições têm muito mais probabilidade de ter ou desenvolver outras dessas condições. Entidade

223

tais como a doença da Guerra do Golfo é referida como “síndrome por exposição” por que a doença só pode ser diagnosticada se o indivíduo tenha tido exposição, ao invés da doença começar pelos por causa dos sintomas.

Hoje em dia, SCF é definida como fadiga extrema acompa-nhada por quatro de oito sintomas “menores”: dor de garganta, nódulos sensíveis, mialgia, artralgias, dores de cabeça, problemas cognitivos, distúrbio do sono e fraqueza pós-exercício Apesar da síndrome completa ser observada em somente 1% da população, o sintoma primário de fadiga crônica é reportado por 10 a 20 % da população. NCS não possui uma definição largamente aceita; po-rém, é vista como a presença de sintomas em múltiplos sistemas e órgãos em resposta a estímulos ambientais múltiplos. Distúrbios de somáticos podem refletir em até 40% da população (se a somatiza-ção sub sindrômica for incluída) e é definida como múltiplos sin-tomas físicos não explicados.

17. Estão a DDAH, a SFC e a FM relacionadas à alergia? Uma hipótese unificadora central A figura 6 mostra uma representação esquemática da hipótese u-

nificadora central que junta elementos do sistema RINE que pode ser afetado na DDAH, SFC e FM, o qual pode oferecer alguma ajuda para um melhor diagnóstico e tratamento desses distúrbios clinicamente surpreendentes. Em cada um dos três distúrbios, parece haver uma disfunção fundamental de um ou mais membros do sistema RINE tripartite (figura 6).

Na DDAH, as maiores perturbações parecem afetar os neurô-nios que são responsáveis pelos distúrbios de comportamento. Es-sas, por sua vez, podem ser influenciadas por aberrações no siste-ma imunológico tanto como as reações adversas a alimentos ou componentes de alimentos que tenham um papel importante, além da verdadeira AA mediada por IgE.

Na SFC, aberrações na função neurológica podem ser vistas co-mo evidenciadas pela fadiga, perda da função cognitiva e distúrbios do sono. Reatividade alterada ou deprimida do sistema imunológico é vista em infecções virais crônicas ou de doenças alérgicas, o qual, através delas, da produção de citocinas podem exacerbar os sintomas de SFC. Aberrações no sistema endócrino, ex., o eixo pituitário hipo-tálamo, pode ser responsável por episódios neurohipotensor que con-

224

tribuem para a fadiga. FM parece ser uma variante da SCF com uma predominância na disfunção do eixo pituitário hipotálamo. Os três mais importantes gatilhos na SCF que levam à infecção viral crônica, estão mostrados na figura 7 e incluem estresse, alergia e outras infec-ções.

Sistema Imunológico

Sistema Endócrino Sistema Neurológico

Distúrbio Hormonal Distúrbio Neuropsicológico:* D Cognitiva * Depressão* Distúrbios do sono* Esquecimento

isfunção

Alergia Infecção viral crônicaEgE+

reação alérgica

MediadoresIL1 a Il15IFN , ,

TNF

FIGURA 6. REPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA DE UMA HIPÓTESE UNIFICADORA

CENTRAL QUE JUNTA ELEMENTOS DO SISTEMA RINE E PODE SER AFETADA POR DDAH, SFC E FM.

InfecçãoViral

Crônica

ALERGIA

STRESS OUTRAS INFECÇÕES

FIGURA 7. REPRESENTAÇÃO ESQUEMÁTICA DOS TRÊS GATILHOS MAIS

IMPORTANTES NA SCF QUE LEVAM Á INFECÇÃO VIRAL CRÔNICA.

225

18. Resumo DDAH, SCF e FM representam um grupo de doenças para as

quais o alergista-imunologista possa vir a ser chamado para trata-mento. As suas específicas etiologias ainda não foram identifica-das, porém, são entidades clínicas que se comportam como que iniciadas ou exacerbadas por mecanismos alérgicos. Hoje em dia, é geralmente aceito que o sistema imunológico é parte de um sistema tripartite amplo referido como sendo o sistema RINE, o qual repre-senta uma rede de respostas interdependentes e inter-relacionadas dos sistemas neurológico, endócrino e imunológico que respondem a estímulos externos e internos. O entendimento dessas respostas interativas é essencial para a compreensão da fisiopatologia desses distúrbios além de seus diagnósticos e tratamentos.

19. Leitura recomendada Bellanti J.A., Sabra A., Castro H.J., Chavez J.R., Malka-Raiz J., and In-

ocencio J.M. Are attention déficit hyperactivity disorder and chronic fatigue syndrome allergy related? What is fibromyalgia? Allergy and Asthma Proceedings, 2005; 26: 19-28.

226

Anotações de aula

227

Parte IV Causas de Alergia Alimentar

por Mediação Mista (IgE e Não IgE) Participação dos estudantes da LAA

229

CCAAPPÍÍTTUULLOO XXXXII EESSOOFFAAGGIITTEE EEOOSSIINNIIFFÍÍLLIICCAA

1. Introdução A eosinofilia quando encontra no esôfago era habitualmente

associada à esofagite de refluxo de origem alérgica. Mais recente-mente, estudos sugerem que um número aumentado de eosinófilos isolados no esôfago possa representar um diagnóstico em separado, denominado esofagite eosinofílica.

Esofagite eosinofílica (EE), também chamada de esôfago de pequeno calibre, foi descrita primeiro em associação com gastroen-terite eosinofílica, mas é considerada agora como uma entidade distinta. A EE é um distúrbio inflamatório crônico do esôfago, que ocorre em crianças e adultos, caracterizado por um infiltrado de eosinófilos no esôfago. Em condições estritamente histológicas, representa o achado de mais de vinte eosinófilos, por campo de grande aumento, dentro do epitélio escamoso do esôfago ou em tecidos mais profundos. Como em qualquer achado patológico, esta característica histológica deve ser interpretada no contexto de his-tória clínica e de outras provas diagnósticas. Eosinófilos infiltram o esôfago em várias doenças inclusive na DRGE, no refluxo de ori-gem alérgica, na gastroenterite eosinofílica, nas doenças do colá-geno, nas doenças vasculares e nas infecções ou infestações parasi-tárias.

A incidência e prevalência da EE são desconhecidas. Mas no-ta-se que esta patologia afeta mais homens do que mulheres e mais as crianças do que os adultos. Inclusive, a ocorrência da EE em adultos, só foi reconhecida recentemente.

O número de novos casos de EE parece estar aumentando, po-rém, vários fatores podem ser responsáveis por esta elevação. Em primeiro lugar a consciência desse problema, aumentou recente-mente entre os Gastroenterologistas Pediátricos. Em segundo, mui-tos patologistas estão especificando o número de eosinófilos nas biópsias de esôfago, em vez de declararem sempre um quadro compatível com esofagite de refluxo. Finalmente, durante os últi-

230

mos cinco anos, vários estudos estabeleceram regimes de tratamen-tos específicos para a EE, que variam de corticóides ao estabeleci-mento de uma dieta a base exclusiva de amino-ácido. A EE foi reconhecida primeiro em crianças, porém vários relatórios prévios mostram que ela também é uma doença de adultos jovens.

A relação entre EE e doenças alérgicas está clara. Pacientes têm freqüentemente histórias pessoais e familiares de asma, rinite alérgica, dermatite de contato, alergias a alimentos e a drogas. Pa-tógenos dispersos no ar parecem contribuir para o desenvolvimento de EE. Alguns, mas não todos os pacientes respondem a dietas de eliminação baseadas em identificação de alérgenos da comida.

A disfagia de impacto com alimentos sólidos está bem reco-nhecida nos estudos de EE. Esta associação é mais freqüente do que se imagina e este achado demonstra que a EE é uma causa co-mum que leva ao impacto esofageano com o alimento sólido.

O esôfago de pequeno calibre é uma causa de disfagia para só-lidos em homens jovens. Um diagnóstico de esôfago de pequeno-calibre é fácil quando se reconhece que o paciente com disfagia têm EE. Porém, freqüentemente a avaliação inicial não inclui bióp-sias do esôfago por causa da ausência de anormalidades na mucosa do esôfago visto à endoscopia. EE é uma doença freqüente e que precisa ser reconhecida precocemente pelo gastroenterologista. Este reconhecimento só ocorre quando é feita a biópsia do esôfago. Infelizmente a maioria dos esôfagos têm aparência normal e os endoscopistas desavisados não fazem à biópsia. Hoje em dia é ina-ceitável uma endoscopia de esôfago sem biópsia.

Disfagia para sólidos em pacientes com EE parece ser o resul-tado de estreitamento longitudinal do lúmen esofagiano que pode envolver quase todo o comprimento do esôfago. Nesta circunstan-cia o diagnóstico do esôfago de pequeno-calibre se impõe. EE de-veria ser considerado no diagnóstico diferencial de disfagia repeti-tiva não explicada para sólidos, especialmente em homens jovens.

A causa da disfagia nestes pacientes é um estreitamento uni-forme do esôfago, “o denominado esôfago de pequeno calibre”. Porém este estreitamento é de difícil demonstração, mas é uma característica constante.

231

2. Patogênese Enquanto a etiologia da EE for desconhecida, a eosinofilia e-

sofagiana isolada severa continua sendo um marcador principal para a doença. Presume-se que grânulos eosinofílicos libertem me-diadores inflamatórios, como proteínas, leucotrienos e prostaglan-dinas. Eles também mostram citotoxidade produzindo oxigênio, radicais livres e peroxidases. Os pacientes com EE têm um aumen-to significativo de linfócitos.

A mucosa do esôfago está engrossada, com hiperplasia da ca-mada basal e alongamento capilar. A EE foi associada com a dis-motilidade esofagiana e as causas das pertubações motoras estão obscuras, mas a ativação de eosinófilos e sua degranulação foi pos-tulado como uma possível causa.

Em muitos casos, a EE acontece como resultado de hipersen-sibilidade à alimentos. Leite, ovo, trigo, centeio e carne de boi são os alimentos comumente associados.

O esôfago é histologicamente único, quando comparado com outros segmentos gastrintestinais. Ele não têm eosinófilos residen-tes. Quando aparece um acúmulo de eosinófilos no esôfago é por-que algum problema está ocorrendo com o paciente e com seu esô-fago: EE, RGE, gastrenterite eosinofílica à infecções parasitárias ou outras afecções. Baseados neste conhecimento, estudando o infiltrado eosinofílico das biópsias e com a clínica, classificamos as esofagites com eosinófilos em:

Esofagite com mais de 20 eosinófilos por campo de grande aumento: EE GE

Esofagites com menos de 20 eosinófilos por campo de grande aumento: Síndrome da Hipereosinofilia Esofagite Alérgica Esofagite Eosinofílica Idiopatica Refluxo Gastro Esofageano Esofagite Secundária: Iatrogênica, Infecciosa, Escle-

rodermia, Periarterite Nodosa e Leiomiomatose.

232

A EE está caracterizada por elevação dos números de eosinófi-los no esôfago, eosinofilia difusa, que envolve o esôfago proximal e distal. A maioria dos pacientes com EE primária também têm uma alta taxa de sensibilização a alérgenos aéreos e antígenos ali-mentares. Também pode aparecer na forma familiar, autossômica dominante.

A inflamação causada por eosinófilos acontece nos pulmões e no esôfago, mas não no estômago e intestino, isto demonstra uma conexão imunológica íntima entre pulmões e esôfago. A sensibili-zação ocorre pela via aérea, os indivíduos respiram ou ingerem os alérgenos aéreos e estes vão se depositar no trato gastrintestinal superior. Ai eles desenvolvem uma resposta de hipersensibilidade que conduz à infiltração de eosinófilos na mucosa. A eosinofilia no esôfago poderia acontecer também devido à inflamação pulmonar, comunicando e compartilhando linfócitos e eosinófilos nestes teci-dos. Desta forma estes estudos sugerem que asma e exposição a estes aero-alérgenos sejam mecanismos que, unidos, levam ao de-senvolvimento da EE.

Os aeroalérgenos mais estudados são os pólens das flores sazo-nais. Podemos notar um infiltrado inflamatório na mucosa do esôfago durante as estações onde há maior concentração de polens pelo ar.

Alguns pacientes podem desenvolver EE primária devido a an-tígenos alimentares.

Estudos atuais mostraram que o esôfago usa respostas imuno-lógicas semelhantes ao pulmão. Além do acúmulo de eosinófilos no esôfago, há um acúmulo significativo de mastócitos e células T que levam a uma super expressão de IL-5 e também IL4, com ex-timulação para produção de eosinófilos. Outra molécula encontrada que influencia a fixação dos eosinófilos nos tecidos é a eotaxina que se encontra elevada nestes tecidos. Os linfócitos da linhagem Th2 regulam estas desordens alérgicas induzindo a um aumento dos eosinófilos. Aparece também a expressão de um mediador in-flamatório TNF-, uma citocina que induz a ativação de eosinófi-los, e induz expressão de moléculas de adesão para eosinófilos no endotélio vascular. Na realidade a imunopatogênese da asma e da EE primária são muito semelhantes visto que as citocinas e as célu-las envolvidas são as mesmas, inclusive fatores de crescimento o que explicariam a hiperplasia epitelial.

233

Os eosinófilos têm um papel importante no desenvolvimento da disfagia. Os eosinófilos respondem a várias quimiocinas bem como respondem a mecanismos de ativação não imunológicos que induzem a sua degranulação, liberando histamina, leucotrienos, fator de ativação plaquetária e outros ativadores da contração da musculatura lisa.

3. Quadro clínico Em crianças os sintomas típicos incluem vômitos, regurgita-

ção, dor epigástrica e alimentação deficiente. As crianças jovens podem demonstrar recusa alimentar, enquanto os adolescentes a-presentam freqüentemente piroze e disfagía. Sintomas incomuns incluem parada de crescimento e hematêmese. Estes sintomas gas-trintestinais podem ser esporádicos. Sintomas como dor abdominal e piroze ocorrem freqüentemente, porém pacientes com vômitos ou disfagia podem apresentar queixas 1 ou 2 vezes no mês.

Aproximadamente 50% das crianças afetadas apresentam ou-tros sinais e sintomas de alergia, tais como, broncoespasmos, rinite alérgica e eczema. E freqüentemente apresentam uma forte história familiar para AA ou outros distúrbios alérgicos, fazendo do dignós-tico de EE uma arte.

Eosinofilia periférica e níveis de IgE aumentados aparecem em 20% a 60% dos casos.

Em adultos o sintoma dominante é disfagia para sólidos, se-guido de impactação de comida, piroze, vômitos e desconforto retroesternal. A disfagia, por ingestão de alimento sólido, repetitiva é comum em adultos relativamente jovens e do sexo masculino. A disfagia pode ser associada a estreitamento do esôfago. A perturba-ção da motilidade está associada com alterações da morfologia, envolvendo submucosa, mucosa e muscular.

O sintoma mais característico de EE é disfagia, freqüentemente acompanhada por impactação de alimento. Disfagia é freqüentemente notada por ser refratária e resistente à administração de medicamentos antiácidos. Na maioria dos pacientes, isto representa apenas uma for-ma de dismotilidade com a ausência de estreitamento.

Entretanto um número menor de pacientes têm sintomas obs-trutivos relacionados à estenoses.

Outras características clínicas comuns a EE e DRGE incluem uma variedade de sintomas digestivos e respiratórios.

234

4. Diagnóstico Atualmente, um diagnóstico definitivo é feito por identificação

de uma infiltração de eosinófilos isolados no esôfago em pacientes que têm historia de EE, principalmente refluxo e disfagia.

O diagnóstico é confirmado se a densidade de eosinófilos em biópsia for maior que 20 eosinófilos por campo de grande aumento.

Atualmente a biópsia na endoscopia é exigida para identificar eosinófilos no esôfago. Pacientes com EE também podem apresen-tar achados macroscópicos na endoscopia, tais como granulação sutil, mucosa pálida com perda do padrão vascular normal, sulcos esofágicos lineares (figura 1A), anéis concêntricos ao longo do esôfago e padrão salpicado de placas brancas (figura 1B). Alguns destes achados macroscópicos também têm sido encontrados no RGE, e, desta forma, uma biópsia ainda é o método indicado para o diagnóstico de certeza para EE.

FIGURA 1. ACHADOS ENDOSCÓPICOS EM PACIENTES COM EE. FIG A. SULCOS

ESOFÁGICOS LINEARES. FIG B. PADRÃO SALPICADO DE PLACAS BRANCAS.

a) Procedimentos diagnósticos na avaliação de EE O procedimento diagnóstico de escolha e a endoscopia gastrin-

testinal alta com biópsias obrigatórias do esôfago independente do grau de alteração inflamatória. Até 30% de adolescentes terão EE com doença inflamatória macroscópica mínima. A maioria dos adolescentes manifestará doença difusa macroscópica ao longo do comprimento do esôfago, em contraste com esofagite distal visto em doença de refluxo acido-péptico.

235

As biópsias vão mostrar mais de 20 eosinófilos por campo de grande aumento e fazem o diagnóstico histopatológico de EE.

5. Tratamento Tratamentos efetivos para EE incluem restrição alimentar com

dieta elementar associada ao uso de corticóides tópicos e sistêmi-cos. Montelucaste pode melhorar os sintomas, mas não têm ne-nhum impacto na eosinofilia epitelial.

Corticóides sistêmicos são usados para exacerbações agudas, por curto espaço de tempo, considerando que são os corticosteroi-des de uso tópico os que vão promover controle em longo prazo.

O tratamento com corticóides tópicos parece ser benéfico tanto em crianças como em adultos. Após o uso de corticóide há melhora histológica.

Apesar deste sucesso no tratamento, os efeitos colaterais dos corticosteróides sistêmicos levaram a busca de outras alternativas. Uma delas é a administração de corticosteroides sistêmicos e tópi-cos. A administração de corticosteróides em aerossol tipo flutica-sona e beclometasona já foi tentada com algum sucesso. Os pacien-tes responderam rapidamente, com melhora clínica e da infiltração eosinofílica no esôfago.

Outros efeitos colaterais incluem disfonia, atraso no cresci-mento e supressão adrenal, porém estes foram considerados um risco pequeno na terapia.

Embora não haja muitas experiências publicadas com outros antiinflamatórios tópicos em EE, há vários estudos sobre a resposta a cromolin oral para a EE e gastrenterite.

Montelukast, um antagonista seletivo de leucotrienos, que é muito utilizado em pacientes com asma, pode oferecer alguma promessa de tratamento das desordens de eosinófilos no tubo gas-trintestinal. Isto porque os leucotrienos recrutam eosinófilos para a mucosa, e a inibição destes parece um objetivo razoável para o tratamento da EE.

A terapia com anti-IL5 está sendo testada atualmente para o tratamento de desordens da EE e os resultados parecem ser satisfa-tórios.

236

a) Terapia de eliminação Uma alternativa no tratamento da EE é a eliminação do estí-

mulo antigênico, resultando na diminuição da inflamação. Em mui-tos casos é difícil o isolamento destes antígenos alimentares. Fre-qüentemente os pacientes não conseguem correlacionar os sinto-mas com a ingestão de algum alimento, isto devido, provavelmen-te, a uma resposta de hipersensibilidade atrasada ou mista. Até mesmo quando um alimento é identificado como agente causador, pode levar dias ou semanas para os sintomas serem solucionados.

Na endoscopia observou-se a redução dos eosinófilos na mu-cosa após dieta de eliminação. Depois os alimentos eram reintro-duzidos lentamente, de acordo com um horário, e com isso identi-ficou-se quais os alimentos responsáveis pela doença.

A dieta é bem tolerada, tendo uma resposta clínica rápida. O maior cuidado é com a nutrição. A principal vantagem é que quan-do bem executada e planejada não têm efeitos colaterais. Os únicos inconvenientes são o preço dos hidrolisados e o sabor dos mesmos.

Na maioria dos pacientes com EE há mais de uma alérgeno a-limentar envolvido no processo. Depois de identificados os alimen-tos responsáveis, o paciente é colocado em dieta restritiva. Se ne-nhum alimento é identificado como causador, os pacientes são en-tão colocados em terapia dietética com aminoácidos.

Endoscopia de controle é feita em 4 semanas. Se nenhum eo-sinófilo for encontrado então será confirmado a AA como causa da EE. Assim são reintroduzidos os alimentos, lentamente, e a endos-copia é repetida com 4 a 6 semanas, para observar se a mucosa está normal. Naqueles pacientes que tiveram o teste de AA positivo, o alimento específico é removido da dieta e então é repetida a endos-copia em 6 a 8 semanas.

6. Conclusão A EE requer tratamento prolongado semelhante à asma alérgi-

ca. É provável que a EE crônica sem tratamento possa desenvolver deficiência orgânica do esôfago. Os pacientes portadores, estão com risco aumentado para o desenvolvimento de outras doenças relacionadas ao trato gastrointestinal.

A Esofagite Eosinofílica afeta tanto adultos quanto crianças. A apresentação clínica da doença pode simular outros distúrbios es-pecialmente o refluxo gastresofágico.

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Pacientes com sintomas crônicos de vômitos, regurgitação, e-pigastralgia, disfagia e outras queixas relacionadas com refluxo gastresofágico refratário ao tratamento clínico devem ser avaliados quando à presença de EE. A disfagia se sobressai no diagnóstico clínico com o passar dos anos.

A abordagem diagnóstica inclui exame contrastado do trato gastrintestinal superior (pode excluir anormalidades anatômicas) e pHmetria (que revela refluxo e clearence ácido esofágico dentro dos limites da normalidade). O diagnóstico é selado pela endosco-pia alta com biópsia demonstrando infiltrados localizados com mais de 20 eosinófilos por campo de grande aumento.

O tratamento da EE pode ser medicamentoso ou não medica-mentoso. As drogas mais utilizadas e com maior índice de sucesso são antiinflamatórios hormonais, com psologia tópica ou sistêmica. Os efeitos colaterais da corticoterapia têm levado à busca de alter-nativas. A dietoterapia, apesar de difícil, parece ser estratégica na EE. Ainda são necessários estudos clínicos mais criteriosos para avaliar acuradamente o papel de cada uma dessas medidas terapêu-ticas.

7. Leitura Recomendada Kirschner BS. Other infkammatory diseases. Walker Smith 2000; 652-

654. Sabra A, Bellanti JA, Malka-Rais J, et al. IgE and non-IgE food allergy.

Ann Allergy Asthma Immunol 2003; 90(suppl 3):71-76. Seidman EG, Singer S. AA e gastroenteropatia eosinofílica. Gastroente-

rologia e Hepatologia em Pediatria 2003; 154-160.

238

Anotações de aula

239

CCAAPPÍÍTTUULLOO XXXXIIII GGAASSTTRROOEENNTTEERRIITTEE EEOOSSIINNOOFFÍÍLLIICCAA

1. Introdução A gastroenterite eosinofílica (GE) é uma doença caracterizada

pela inflamação da parede de diferentes partes do tubo digestivo, causada pela infiltração de um número excessivo de eosinófilos.

A GE pode acometer qualquer área do trato gastrointestinal, do esôfago ao reto. A causa e o mecanismo de infiltração de eosi-nófilos não são ainda bem compreendidos. É uma doença relativa-mente rara. Localiza-se com mais freqüência no estômago e intes-tino delgado, sendo o envolvimento colônico isolado descrito em poucos casos que afeta predominantemente adultos jovens do sexo masculino.

As manifestações gastrointestinais mais comuns da GE são: vômitos (50%), dor abdominal (40%) e comprometimento do cres-cimento (35-100%). Outros sintomas incluem anorexia, ascite, diarréia, disfagia, úlcera péptica, estenose esofágica, fístulas, mele-na e obstrução alta.

Classificação baseada na localização do infiltrado eosinofílico na camada da parede do trato gastrointestinal, divide a GE em for-ma mucosa, forma muscular e forma serosa.

A forma Mucosa foi descrita com envolvimento da mucosa e submucosa, sem acometimento da muscular. É a forma mais fre-qüente e seus sintomas estão relacionados à disfunção da mucosa, como má absorção e enteropatia perdedora de proteínas. Pode o-correr diarréia, esteatorréia, perda de peso, hipoalbuminemia, ede-ma periférico e sangue oculto nas fezes, entre outros. Essa forma está freqüentemente associada com história de alergia ou níveis elevados de IgE.

Na forma Muscular, há o envolvimento da camada muscular, com conseqüente aumento da espessura da parede, resultando em sintomas suboclusivos (dor tipo cólica, náuseas e/ou vômitos).

A forma Serosa é rara e cursa com ascite eosinófilica sendo mais encontrada em mulheres entre 20 e 30 anos.

240

De acordo com a resposta dietética a GE pode ser classificada ainda como responsiva ao tratamento dietético ou tipo sensível à proteína ou tipo não responsiva à dieta ou forma idiopática.

Devido à rica diversidade clínica e a pouca precisão diagnósti-ca, a GE vem sendo bastante estudada. Trabalhos mais recentes mostram formas clínicas raras, complicações graves ou pouco co-muns e novos métodos diagnósticos.

2. Fisiopatologia O mecanismo molecular subjacente que predispõe a manifes-

tação clínica da GE é desconhecido. Gastrite eosinofílica, enterite eosinofílica e gastroenterites eosinofílicas são doenças caracteriza-das pela infiltração seletiva dos eosinófilos no estômago, no intes-tino ou em ambos.

Pacientes demonstram um aumento total de imunoglobulina E, testes positivos específicos para IgE, como o RAST e teste cutâneo positivo.

Em estudos clínicos já se demonstrou a secreção aumentada no sangue periférico de interleucina 4 (IL-4) e de Interleucina 5 (IL-5). Além disso, as células T da lâmina própria do duodeno de paci-entes com GE, proliferam, em resposta às proteínas do leite e se-cretam a citocina IL-13. Estudos sugerem também a presença de mecanismos não-IgE na mediação imunológica da GE.

3. Gastroenterite eosinofílica na infância A forma mais comum é a doença da mucosa, com envolvimen-

to habitual do estômago, principalmente no antro gástrico ou no imtestino delgado.

Cerca de um terço dos pacientes pediátricos têm história de doença atópica (urticária, eczema, asma) e AA, com corresponden-te elevação de anticorpos IgE totais ou específicos para alimentos, ou testes cutâneos positivos. Essa forma ocorre tipicamente em recém-nascidos e em crianças de até aproximadamente 2 anos de idade, e responde bem a uma dieta de eliminação.

Quando o infiltrado de eosinófilos atinge a camada muscular, ocorre um espessamento da parede, que resulta em variáveis graus de obstrução gastrointestinal. Essas obstruções podem mimetizar quadros como estenose hipertrófica de piloro e doença de Crohn.

241

A forma com acometimento da serosa é rara em crianças, e re-sulta no aparecimento insidioso de ascite eosinofílica.

4. Patogenia A patogenia da GE é pouco conhecida, mas há evidência de

que as citocinas IL-3, IL-5, a eotaxina, o fator de estimulação de colônia de macrófagos-granulócitos estão envolvidos no recruta-mento de eosinófilos para o trato gastrointestinal. Essa resposta imune é geralmente estimulada por antígenos da dieta. Entretanto, a gastroenteropatia eosinofílica foi descrita em resposta a estímulos vários, como as infecções virais, os inibidores de enzima de con-versão do angiotensinogênio e as infestações parasitárias.

Novas evidências sobre a infiltração eosinofílica na mucosa do trato gastrointestinal sugerem que os eosinófilos participam de um intercâmbio entre o sistema imunológico e a célula efetiva inflama-tória. A interleucina (IL)-5 é uma citocina secretada pelos linfóci-tos que atrai e ativa os eosinófilos.

A eotaxina seria também um importante mediador de indução eosinofílica nos tecidos. Estas duas moléculas seriam as responsá-veis diretas pela eosinofilia tissular. Quando ativados, os eosinófi-los humanos normais secretam uma variedade de mediadores in-flamatórios sob a influência da IL-3 e IL-5.

5. Diagnóstico Para o diagnóstico da GE, um ou mais sintomas gastrointesti-

nais devem estar associados com infiltrado de eosinófilos em al-guma porção do trato gastrointestinal. Mesmo sendo comum a as-sociação com eosinofilia periférica, esse dado como critério diag-nóstico é discutível. A ausência desse achado sugere possibilidade de infiltração tecidual local ou ainda a possibilidade de degradação dos eosinófilos. Essa teoria justifica os altos níveis tissulares de proteína básica principal dos eosinófilos, de proteína catiônica e da neurotoxina derivada dos eosinófilos, cuja detecção, com o empre-go de anticorpos marcados, fornece evidência de eosinofilia prévia. Esses produtos de degradação têm por si só um importante papel na gênese do processo inflamatório, levando a uma permeabilidade anormal da mucosa do intestino.

O encontro de infiltrado eosinofílico na mucosa do trato gas-trointestinal é um achado relativamente freqüente em biópsias,

242

podendo às vezes, estar associado à presença de Helicobacter pylo-ri ou doença de Crohn.

Dessa maneira, passa a ser interpretado como secundário a uma dessas doenças, dificultando seu diagnóstico. Outros exem-plos é a colite alérgica, doença caracterizada pela presença de infil-trado de eosinófilos no cólon distal, em lactentes com história de sangramento intestinal ou ainda eosinofilia na mucosa esofágica distal em pacientes com vômitos, onde a DRGE e a esofagite eosi-nofílica alérgica devem ser consideradas.

Esofagite péptica, causada por refluxo ácido, pode ser na rea-lidade o resultado de GE, com envolvimento esofágico. Essa con-dição pode ser diferenciada do refluxo ácido por pHmetria esofági-ca normal, pela densidade elevada de eosinófilos tissulares e pela demonstração de alérgenos alimentares, além da resposta terapêuti-ca com dieta de exclusão. Já foi sugerido que um grupo de pacien-tes, submetidos à cirurgia para estenose pilórica, pode ter, na reali-dade, GE, levando à hipertrofia do canal pilórico.

Isso poderia corresponder a alguns casos de vômitos persisten-tes, após a piloromiotomia, que necessita ajustes na dieta.

A EDA pode mostrar ainda mucosa normal ou com padrão de nodularidade variada ou efeito massa. O exame do intestino delga-do pode evidenciar alargamento das vilosidades de forma difusa e nodularidade.

O diagnóstico diferencial deve também incluir outras patologi-as gastrointestinais que cursam com eosinofilia no trato digestivo, como helmintíases, algumas doenças do tecido conectivo como a esclerodermia, doenças malignas e ainda injúria por drogas.

Pacientes com GE apresentam uma variedade de problemas na clínica, mas são mais comuns o retardo no crescimento, as dores abdominais, a irritabilidade, a dismotilidade gástrica, os vômitos, a diarréia, a disfagia, a anemia microcítica e a hipoproteinemia. O diagnóstico determinante de GE deve ser realizado em todos os pacientes com essas queixas, especialmente nos indivíduos com uma historia forte de doenças alérgicas, eosinofilia periférica, e historia na família de GE.

Dependendo do segmento intestinal envolvido, a freqüência dos sintomas mais específicos varia como dor abdominal pontuan-do na GE e disfagia se destacando na esofagite eosinofílica. Porem não há sintoma patognomônico ou teste ou exame que seja especí-

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fico no diagnóstico de GE. Devemos realçar que mesmo se o exa-me de sangue for normal, mas houver suspeita clínica ou de achado de biópsia de GE, teste adicional deve ser considerado para se des-cartar a possibilidade de ser um processo de uma doença primária, semelhante à hipersensibilidade medicamentosa, doença de colá-geno-vascular ou malignidade.

a) Comprovação de infiltrado eosinofílico O diagnóstico de um caso de GE depende de uma avaliação

microscópica de uma amostra de biópsia endoscópica, com atenção cuidadosa para a quantidade, posição e características de uma in-flamação eosinofílica. Não é incomum uma endoscopia do trato gastrointestinal ser normal, e assim a avaliação microscópica da amostra de biópsia é essencial. A doença além de ter envolvimento patológico necessita de análise de muita biópsias de cada segmento do intestino. O único consenso atual no dignóstico de GE repousa no achado, no fragmento de tecido, obtido por biópsia, de 20 ou mais eosinófilos por campo de grande aumento. A região do antro pilórico têm sido como consenso o ponto de referência para a defi-nição deste achado histopatológico.

6. Tratamento Se for possível identificar um alimento alergênico na dieta, sua

exclusão deve fazer parte da conduta terapêutica. Entretanto a eli-minação dos alimentos implicados no dignóstico da GE, definidos por testes cutâneos têm efeitos variáveis. Como mecanismos não IgE estão envolvidos na origem do problema, muitos pacientes só melhoram com dietas a base de aminoácidos.

O tratamento de suporte com farmacoterapia glicocorticoeste-roide, principalmente orais, está indicada para aqueles casos com sintomas obstrutivos, onde geralmente são eficazes. A dose propos-ta é a habitual de 1-2 mg/Kg/dia de Prednisona. Estas drogas anti-inflamatórias também beneficiam os pacientes com GE onde a do-ença ocorre na camada mucosa. No caso do comprometimento esofagiano estão indicados os corticóides inalatórios, como a Fluti-casona e a Beclometasona. O mesmo aconteceu com a budesonida oral. Estas experiências necessitam de mais trabalhos para sua comprovação de eficácia.

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Outras drogas usadas no tratamento da GE são o cromoglicato dissódico utilizado com bons resultados na dose de 50-200mg/Kg/dia e o cetotifeno, um antihistamínico conhecido pela capacidade de estabilização dos mastócitos. A dose recomendada é de 2 - 4 mg por dia durante 4 a 6 meses. Sonolência foi descrita como efeito colateral ao uso prolongado.

O Montelukast também foi proposto para o tratamento da GE, baseado na boa resposta dessa medicação, quando utilizada em outras condições de eosinofilia, como na asma. Contudo, estudo duplo-cego, faz-se necessário para assegurar o uso dos inibidores de leucotrienos no tratamento da GE em crianças.

Cuidados cirúrgicos são lembrados para o alívio das obstru-ções altas, onde a recorrência está descrita. O tratamento deve ser conservador, evitando-se ao máximo o ato cirúrgico, pois a maioria dos pacientes responde às medidas conservadoras e aos glicocorti-coides orais.

7. Complicações A infiltração de eosinófilos e o edema decorrente do processo

inflamatório, geralmente causam sintomas obstrutivos. Este diag-nóstico deve sempre ser lembrado nas obstruções altas, em crianças alérgicas ao leite de vaca ou soja, com ganho insatisfatório de peso e irritabilidade. Este quadro obstrutivo indica de imediato a endos-copia alta. A dificuldade de progressão do aparelho e o achado de infiltrado eosinofílico e eosinofilia periférica fazem o diagnóstico.

Perfuração do intestino delgado foi descrita como outra com-plicação rara da GE. Essa condição clínica foi descrita associada ao envolvimento transmural da parede do trato gastrointestinal. Outro achado raro é a perfuração antral. Nestes casos a biópsia de antro mostrou infiltrada de eosinófilos na mucosa, submucosa e serosa. Outra complicação é a intussuscepção íleo-ileal. Já foi também descrita a colecistocolangite eosinofílica transmural em um pacien-te com sintomas dispépticos e colestase responsiva à corticóides. Nestes casos foi demonstrada em biópsias de antro, presença de infiltrado eosinofílico.

A ascite eosinofílica é outra complicação da GE. Nestes casos a eosinofilia foi de 90% no sangue periférico. O líquido ascítico possuía valores normais de DHL, triglicérides e amilase. O trata-mento é o mesmo.

245

8. Conclusão Devido às dificuldades para o seu diagnóstico de certeza e por

ser seu tratamento ser demorado, dispendioso e refratário às medi-das terapêuticas e dietéticas, a GE segue desafiando os seus estudi-osos.

Por outro lado, diante de situações de doenças digestivas que não respondem aos tratamentos convencionais, devemos estar aler-tas para a possibilidade de estarmos diante de um paciente com GE.

9. Leitura recomendada Huang FC, Ko SF, Huang SC, Lee SY. Eosinophilic Gastroenteritis with

perforation mimicking intussusception. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001; 33(5): 613-615.

James J. Eosinophilic Gastroenteritis. J Allergy Clin Immunol 2003; 111 (2, part3): 645-658.

Jimenez-Saenz M, Villar JLR,Torres Y, Carmona I, Salas-Herrero E, Gonzalez J, Herrerias J. Biliary Tract Disease: A rare Manifestation of Eosinophilic Gastroenteritis. Dig Dis Sci 2003; 48(3): 624-627.

Kelly KJ. Eosinophilic Gastroenteritis. J Pediat Gastroenterol Nutr 2000; 30:S28-35.

Kirschner BS. Other infkammatory diseases. Walker Smith 2000; 652-654.

Mason T, Andablo A. Eosinophilic Gastroenteritis. J Gen Inter Med 2003; 73.

Persc M, Stimac T, Stimac D, Kovac D. Eosinophilic Colitis: A rare enti-ty. J Peditr Gastroenterol Nutr 2001; 32(3): 325-326.

Seidman EG, Singer S. AA e gastroenteropatia eosinofílica. Gastroente-rologia e Hepatologia em Pediatria 2003; 154-160.

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Vanderhoof JA, Young RJ, Hanner TL, Kettlehut B. Montelukast: Use in Pediatric Patients with Eosinophilic Gastrointestinal Disease. J Pe-diatr Gastroenterol Nutr 2003; 36(2): 293-2.

246

Anotações de aula

247

CCAAPPÍÍTTUULLOO XXXXIIIIII AAAA CCOOMMOO CCAAUUSSAA DDEE RREEFFLLUUXXOO

GGAASSTTRROOEESSOOFFAAGGEEAANNOO ((RRGGEE)),, SSÍÍNNDDRROOMMEE DDIISSPPÉÉPPTTIICCAA ((SSDD)),, PPSSEEUUDDOO--OOBBSSTTRRUUÇÇÃÃOO ((PPOO))

EE CCOONNSSTTIIPPAAÇÇÃÃOO ((CC))

1. Introdução A AA pode ser a causa de um distúrbio motor no estômago,

retardando consideravelmente seu tempo de esvaziamento gástrico, e assim ser responsável por causar gastroparesia. Dependendo da maturidade da barreira anti-refluxo (BAR) esta gastroparesia pode-ria levar ao refluxo ou à dispepsia. Enquanto a barreira anti-refluxo não funciona adequadamente a gastroparesia leva ao RGE, preva-lecendo esta doença nos primeiros meses de vida das crianças com AA, que têm o estômago como órgão de choque. A partir do mo-mento em que a BAR fica competente e passa a reter dentro do estômago seu conteúdo alimentar, a gastroparesia provoca SD.

Sabemos também que a AA pode provocar retardo do trânsito colônico, originando a colonparesia e provocando desta forma o aparecimento de constipação. Se o órgão alvo é o cólon e a respos-ta imunológica acontece em sua parede, a inflamação produz uma disfunção de motilidade secundária, resultando em uma colonpare-sia que produz constipação.

Por outro lado, se o órgão alvo é o intestino delgado, a reação imu-nológica na parede intestinal induz à inflamação e à disfunção de moti-lidade secundária, causando enteroparesia – que é responsável por dores abdominais, distensão abdominal e pseudo-obstrução.

A base fisiopatogênica desse processo de retardo de trânsito no trato gastrintestinal superior ou inferior está relacionada a uma disfunção sináptica que induz a alteração motora, gerando gastro-paresia, enteroparesia e colonparesia. A AA produz uma resposta inflamatória na parede gastrintestinal, cuja localização depende da área gastroentérica que se comporta como órgão de choque. Após o estabelecimento da resposta inflamatória dentro da parede do trato

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digestivo aparece a disfunção sináptica e o retardo motor. Tudo isto posterior à resposta imunológica no órgão alvo. Se a AA têm como foco o estômago, gastroparesia é a disfunção de motilidade levando a um refluxo gastroesofageno em crianças jovens ou a uma síndrome dispéptica em crianças maiores, adolescentes e adultos. Se a AA ocorre no delgado o resultado é a enteroparesia que leva à distensão abdominal e pseudo-obstrução. Se AA ocorre no cólon a disfunção motora leva à constipação.

2. AA e RGE A associação entre o RGE e a AA, bem como a correlação en-

tre gastroparesia (G) e o RGE, estão bem estabelecidas. AA e RGE são doenças comuns nos primeiros meses de vida. Recentes obser-vações feitas pelo nosso grupo, sugerem que o RGE pode ser pos-terior à AA e que, nestas circunstâncias, o tratamento do RGE de-pende da identificação e tratamento da AA.

Um dos efeitos básicos da barreira anti-refluxo (BAR) é man-ter um tempo normal de esvaziamento gástrico. Conseqüentemen-te, o retardo no tempo de esvaziamento gástrico leva à interrupção efetiva da barreira anti-refluxo, provocando refluxo. Ao nosso co-nhecimento, não existem recentes estudos que liguem o retardo no esvaziamento gástrico à AA. O propósito do presente estudo é ava-liar o papel da AA nas patogenias G e RGE.

A crescente predominância de alergia na população pediátrica e sua manifestação clínica no trato digestivo superior, resultando em paci-entes com refluxo, levaram a investigação do tempo de esvaziamento gástrico nesses pacientes alérgicos, como um fator fisiopatológico con-vergente para a gastroparesia e a doença de refluxo. A predominância da AA varia de 5 a 7% na população geral. A predominância de RGE é menor. Portanto, a alta predominância da associação entre a AA e o RGE na população de lactentes levou à busca de um caminho em co-mum para ambas. Enquanto a associação entre RGE e G está bem esta-belecida, o mesmo não ocorria na relação entre AA e G.

Foi possível estabelecer não somente uma relação direta entre AA e gastroparesia, como também a associação entre AA e RGE a partir dos estudos de tempo de esvaziamento gástrico em pacientes com AA e RGE. O diagnóstico da AA ou do RGE foi feito através do teste de controle de duplo cego e também com o aparelho de pHmetria contí-nua de 24 horas. Em todos os pacientes, o tempo médio de esvazia-

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mento (TMEG) gástrico foi avaliado por radionucleido Tecnécio 99 (Tc99). Os resultados documentaram que a AA retardou o tempo de esvaziamento gástrico. Quando os pacientes foram tratados para AA os sintomas de RGE cessaram e o TMEG foi normalizado. Durante o teste com alérgenos, o TMEG tornou a subir.

Essas descobertas apóiam a hipótese de que a AA pode retar-dar o tempo de esvaziamento gástrico, resultando em uma gastro-paresia que contribui para o sintoma de refluxo e em um RGE pos-terior à AA. O tratamento da AA nesta população de pacientes resultou em uma melhora dos sintomas, sem o uso de procinéticos e antiácidos usados no tratamento do RGE.

Essas informações sugerem uma alta predominância do RGE em associação com a AA e sugerem uma avaliação dos pacientes com retardo de esvaziamento gástrico e RGE para AA, especial-mente aqueles que não respondem ao tratamento farmacológico tradicional da RGE.

3. AA e SD A AA como ficou demonstrado nos estudos de AA e RGE

provoca uma elevação do TMEG, resultando em gastroparesia e esta induz refluxo por conta da incompetência da BAR. Nas crian-ças maiores a BAR fica competente e a gastroparesia leva à SD. Nesses pacientes a AA é responsável pelo elevado TMEG que, leva à gastroparesia e à SD. Como os estudos do TMEG em paci-entes com AA foi possível estabelecer uma relação direta entre a AA e a SD em crianças e adolescentes.

Todos os pacientes com sintomas de dispepsia, devem ser cui-dadosamente examinados para se avaliar o papel patogênico da AA e para determinar se a SD é primária ou secundária à AA. O que é de principal interesse nestas considerações, é de que a gastropare-sia é posterior à AA, e o fato de que só após o estabelecimento da gastroparesia é que ocorrem as manifestações clínicas de RGE em bebês e lactentes jovens e de SD em crianças e adolescentes, estan-do ambas as manifestações clínicas relacionados com a competên-cia ou não da BAR e a idade dos pacientes.

É importante a consideração de eventos fisiopatológicos rela-cionados à idade que fazem à diferença no comportamento dos dois grupos, refletindo a maturação do esfíncter esofagiano inferior (EEI) e o aumento do esôfago para dentro da cavidade abdominal.

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Esta maturação têm um importante papel no desenvolvimento da resposta fisiopatológica no sentido do RGE ou da SD. Dependendo da competência da BAR é que irá ocorrer RGE ou SD. Portanto a gastroparesia provocando RGE ou SD é uma função do tempo. A competência da BAR depende da função plena e estabelecida do EEI e do crescimento do esôfago intra-abdominal. Estes dois even-tos fisiológicos irão ditar a resposta clínica nos casos de AA que têm o estômago como órgão de choque. Se a AA ocorrer no estô-mago como órgão de choque antes da maturação da BAR a AA causa RGE, um pouco mais tarde, o quadro clínico será a SD. Em ambas as situações, o estômago é o órgão de choque para a AA.

Todos os pacientes com sintomas de refluxo ou dispepsia devem ser cuidadosamente examinados para se avaliar o papel patogênico da AA e para se determinar se o RGE ou a SD são primários ou secundá-rios à AA e à G. A elevação do TMEG é o evento patogênico chave, sendo este facilmente medido pelo teste padrão do Tc99. O entendi-mento destes eventos são importantes na avaliação e tratamento de pacientes com AA, REG e SD, da infância até a idade adulta.

4. AA e pseudo-obstrução (PO)

Distensão abdominal severa, dor abdominal e pseudo-obstrução fo-ram observadas em pacientes que tinham AA comprovada pelo estudo duplo-cego. Exames clínicos revelaram abdômen doloroso e borborig-ma diminuído. O exame radiológico destes pacientes mostrou profusa distensão gasosa dos intestinos e níveis hidroaéreos típico da pseudo-obstrução. Este quadro clínico de PO foi então tratado como AA, com dieta a base de amino-ácidos, com formula elementar, visto que este quadro clínico estava refratário às medicações convencionais inclusive mudanças de dieta. Após 21 dias de dieta rigorosa baseada em aminoá-cidos, todos os pacientes ficaram clinicamente bem. Depois de três me-ses nessa dieta de aminoácidos, eles foram confrontados com uma fór-mula baseada em leite e voltaram a apresentar os sintomas. Com esta resposta clínica após a reexposição foi confirmado o diagnóstico de AA. Postulou-se que a AA poderia ser responsável, no intestino delgado como órgão de choque, pela desordem da motilidade, produzindo a enteroparesia que levou à distensão abdominal, dor abdominal e pseu-do-obstrução.

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5. AA e Constipação No primeiro estudo vinculando AA e constipação (C), foi possível

demostrar uma estreita relação da AA e C. O alimento ofensor era prin-cipalmente o leite de vaca. Mais recentemente, Iácono conduziu um segundo estudo usando um teste duplo cego, comparando os efeitos do leite de vaca em crianças cronicamente constipadas. Neste estudo, as crianças tiveram uma resposta positiva para a fórmula sem leite de vaca. Foi então postulado que a inflamação local era produzida por alergia ao leite de vaca na parede colônica, levando à disfunção de motilidade como a base para o aparecimento da constipação relacionada ao leite de vaca. Pouco depois, os achados de Milla deram importante suporte ao papel da AA, produzindo desordem de motilidade e levando crianças a apresentarem constipação.

a) Diagnóstico dos distúrbios motores O estudo do tempo de esvaziamento gástrico foi feito através

da Scintilografia que é o padrão ouro para os estudos de esvazia-mento gástrico, usando como rastreador enxofre coloidal e Tc99 em doses de 37 MBq e usando uma fórmula de leite e uma refeição semi-sólida como veículo.

O tempo de leitura da cintilografia era em 1’, 15’, 30’, 45’ e a cada 15’ sucessivos até que fosse determinado o tempo médio de esvaziamento gástrico (TMEG). O estudo também foi feito 24 ho-ras depois para verificar a aspiração da árvore bronquial

O tempo médio de esvaziamento gástrico (TMEG) esta em valo-res de no máximo 60 minutos em indivíduos normais. Nos pacientes com AA este TMEG esta muito aumentada. Após o tratamento, o TMEG normalizou, se elevando novamente nos testes com da rexpo-sição aos alérgenos. Este teste faz o diagnóstico de gastroparesia.

Os estudos manométricos estão também indicados no diagnótico dos distúrbios motores do trato gastrointestinal, sendo particularmente importantes no dignóstico do RGE. São importantes também na avalia-ção motora colônica, principalmente nos distúrbios do reto e ânus.

O tempo de trânsito digestivo pode também ser avaliado por métodos mais simples, porém menos precisos, mas de grande utili-dade como com o uso do carvão ativado ou pela deglutição de bi-lhas rádio-opacas, que são colhidas após eliminação fecal. Estes métodos permitem uma boa avaliação do tempo boca-ânus.

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6. Diagnóstico e tratamento O diagnóstico clínico se baseia na clínica do RGE, da SD, da

PO e da constipação. O tratamento é basicamente dietético com a exclusão dos alimentos alergênicos da dieta. O correto tratamento clínico resolve o quadro clínico de refluxo, de dispepsia, de pseu-do-obstrução e de constipação. Como se trata de alergia de meca-nismo misto, o tempo de tratamento é longo, podendo um mesmo paciente evoluir do refluxo para a dispepsia. Não raro este mesmo paciente têm queixas de dor abdominal e distensão. Podem também apresentar constipação e diarréia, sendo então rotulados de porta-dores do cólon irritável. São por estas diversidades clínicas, paci-entes de difícil manejo, muito freqüentemente rotulados como por-tadores de distúrbios funcionais.

7. Conclusão Os resultados destes estudos comprovam que a AA induz à de-

sordem de motilidade do trato gastrintestinal, produzindo no estô-mago o RGE e G, levando ao RGE em bebês e a SD em crianças e adolescentes. Os AA também diminuem a motilidade no intestino delgado, causando a enteroparesia levando à pseudo-obstrução, e também diminui a motilidade no intestino grosso, causando a cons-tipação. Todos os pacientes com sintomas de refluxo, dispepsia, pseudo-obstrução, e constipação devem ser cuidadosamente exa-minados para se avaliar o papel patogênico da AA, e para se de-terminar se RGE, SD, PO e constipação são primários ou secundá-rios à AA em relação à desordem de motilidade induzida.

8. Leitura recomendada E. Savilahti AND M. Westerholm-Ormio. Gut Inflammation and Extrain-

testinal Manifestation of Food Allergy Journal of Pediatric Gastroen-terology and Nutrition. 2004 39:S742–S743.

Ma S, Sicherer SH, Nowak-Wegrzyn A. A survey on the management of pollen-food allergy syndrome in allergy practices. J Allergy Clin Im-munol 2003; 112:784-788.

Maleki SJ. Food processing: effects on allergenicity. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2004; 4:241-5.

Sabra A, Bellanti JA, Malka-Rais J, et al. IgE and non-IgE food allergy. Ann Allergy Asthma Immunol 2003; 90(suppl 3):71-76.

Sicherer, Scott H. Md, Clinical Aspects of Gastrintestinal Food Allergy in Childhood, Pediatrics, 2003; 111; 1609-1616.

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Anotações de aula

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Anotações de aula

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CCAAPPÍÍTTUULLOO XXXXIIVV DDEERRMMAATTIITTEE AATTÓÓPPIICCAA

1. Introdução A pele é um dos maiores órgãos alvos envolvidos em reações

provocadas por AA. Suas manifestações clínicas incluem apresen-tações como dermatite atópica, urticária e angioedema, dermatite herpetiforme e Síndrome de Frey.

A dermatite atópica (DA) é uma lesão na pele pruriginosa com predileção por áreas extensoras do corpo. A DA é um distúrbio cutâneo inflamatório caracterizado por eritema, edema, prurido intenso, exsudação, formação de crostas, descamação e na cronici-dade à liquefação da pele. Nos estágios agudos ocorre a vesicula-ção intra-epidérmica (espongiose). É uma doença bastante comum, principalmente na infância, afetando de 10-20% das crianças nos paises desenvolvidos. Entre 40-60% dos pacientes com essa der-matose apresentam manifestações alérgicas respiratórias associa-das.

A etiopatogenia da DA ainda não está completamente esclare-cida sendo considerada doença multifatorial, com fatores intrínse-cos e extrínsecos envolvidos em sua gênese. Em relação à imuni-dade humoral, o principal achado laboratorial e um aumento da IgE sérica total, em percentual que varia de 70-80% dos casos. Alguns autores correlacionam os títulos séricos totais de IgE com a gravi-dade das manifestações químicas o que, entretanto ainda não está bem definido.

A DA é uma doença cutânea inflamatória que, habitualmente ocorre em pacientes com história familiar ou pessoal positiva de atopia, sendo mais freqüente em lactentes, e sua prevalência e gra-vidade, em geral declinam com a idade. Em lactentes e crianças menores, predominam o eczema atópico agudo (eritema, exsuda-ção e vesiculação), acometendo principalmente couro cabeludo, face e superfície extensora dos membros. É típico no lactente jo-vem as lesões eczematosas nas bochechas. Já nas crianças mais velhas e adultos predomina o eczema atópico subagudo ou crônico

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(escoriações, liquenificação, pouca ou nenhuma exsudação) e as lesões localizam-se preferencialmente em flexuras.

Enquanto que no primeiro caso de DA aguda predominam as reações mediadas por IgE, via Th2, na dermatite crônica predomi-nam os achados de reação mediada por Th1.

A exposição a um animal de estimação peludo pode conferir proteção contra o desenvolvimento de sensibilização alérgica. A exposição desde cedo pode reduzir a incidência de desordem atópi-ca e fornece nova informação a respeito do potencial imunológico e genético. Por um lado existem fortes evidências que a possibili-dade de existir indução de tolerância pela exposição ao cachorro, seja pelo aumento da produção de IL-10 ou modificação das res-postas Th2, dependente de lipopolissacáridos ambientais deixado pelas fezes do animal. Por outro lado, o efeito protetor da exposi-ção ao cachorro pode ser genotipicamente específico. Maiores en-tendimentos do mecanismo que modifica o desenvolvimento imu-nológico para promover tolerância na infância pode ser uma orien-tação para novas estratégias preventivas da doença atópica. Existe uma hipótese de que um consumo reduzido de antioxidantes (frutas e vegetais), aumentado de ômega 6 (margarina, óleo vegetal) e a redução do ômega 3 (óleo de peixe) têm contribuído recentemente no aumento de casos de asma e doença atópica. Os lipídios exer-cem complexos e numerosos efeitos pró-inflamatórios e resposta imunológica. Também têm sido sugerido que a dermatite atópica está associada com um defeito de uma enzima que atua no metabo-lismo lipídico. Portanto a intervenção na dieta pode reduzir o risco de asma, dermatite atópica e outras atopias. Embora a asma e ato-pia tenham a determinação genética, está sozinha e não pode ser a explicação, já que todo avanço científico e tecnológico, há um au-mento considerável na prevalência de doenças atópicas que pode ser explicado por uma variação ambiental e pelo estilo de vida do hemisfério ocidental, com o consumo reduzido de vegetais princi-palmente de batatas e vegetais verdes. Embora seja conhecido que, pacientes portadores de dermatite atópica possam apresentar perío-dos de agravamento da doença, com piora das lesões e aumento da coceira, ainda não se determinou ao certo que mecanismos são responsáveis por este agravamento imprevisível. Sabe-se que mu-danças climáticas, fatores emocionais e alimentos podem estar im-plicados nesta piora.

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Quanto à participação dos alimentos na piora da DA sabe-se que os mais agressivos são o leite e seus derivados, a soja, o choco-late, os ovos e o trigo. A exclusão dos alimentos agressores permi-tiu melhora progressiva do quadro. Estas observações sugerem que os alimentos podem desempenhar papel importante no agravamen-to das lesões cutâneas de pacientes portadores de dermatite atópica. O ressecamento da pele é um dos fatores que mais contribuem para a piora da dermatite atópica. Durante o inverno, a exposição ao clima seco e banhos mais longos e quentes, com uso excessivo de saponáceos, faz com que se acentue o ressecamente da pele, tor-nando-a mais vulnerável ao aparecimento da dermatite atópica, por causa da facilidade da penetração de substâncias irritantes do meio ambiente. Poeira, produtos de limpeza e de higiene pessoal, além de bactérias, são alguns exemplos de fatores desencadeadores. O resultado é de vermelhidão e plurido intenso, por vezes, fissuras nas dobras de pernas e braços, rosto, mãos e pés. Todos esses fato-res associados atrapalham o sono e o desempenho na escola, no trabalho e em casa, causando irritabilidade constante e prejudican-do a saúde física e mental dos pacientes. A atividade social está comprometida bem como as relações interpessoais devido ao sen-timento de inferioridade que assalta a adolescente ou o adolescente com um rosto desfigurado pelos eczemas. Algumas medidas po-dem ser úteis para amenizar os sintomas ou prevenir o aparecimen-to de outras crises. Tomar banhos menos demorados e mornos; utilizar hidratantes e sabonetes neutros; hidratar o corpo logo após o banho, para repor a oleosidade perdida; não usar buchas; evitar roupas de tecidos sintéticos, que abafam a pele; manter a casa are-jada e livre da poeira são alguns hábitos que auxiliam no tratamen-to da doença.

O peptídeo vasoativo intestinal (VIP) e a acetilcolina coexis-tem em fibras simpáticas pós-glanglionares envolvidas no controle da secreção de suor e foram implicados no prurido característico pós-sudorese na pele lesada dos pacientes com dermatite atópica, sendo a ação do VIP dependente da histamina mastocitária. Esses neurotransmissores parecem estimular sinergicamente o prurido ao entrar em contato com fibras receptoras sensibilizadas na pele cro-nicamente inflamada dos pacientes com DA. A substância P está presente em quantidades aumentadas na pele lesada na DA e têm um papel importante na liberação de IFN-gama e IL-4, exercendo

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um discreto efeito pró-inflamatório na resposta de células T. Este tipo de reação e tipicamente bipolar Th1-Th2.

2. O Látex e as lesões de pele Durante os últimos anos, observou-se que pelo uso continuado

do látex em produtos de manuseio médico, aumentou considera-velmente o número de reações adversas a este tipo de borracha. Essas reações alérgicas são mediadas por IgE específicas para os antígenos do látex. Desde a primeira reação de hipersensibilidade imediata ao látex descrita por Stem em 1997, que essa substância têm sido relacionada com urticária generalizada, rinite, conjuntivi-te, asma e choque anafilático.

Relatos apontam a crescente incidência das reações alérgicas tipo I aos alérgenos do látex, os quais são de origem protéica e estão contidos nos componentes protéicos da seiva natural extraída da seringueira Hevea brasiliense, fonte da borracha natural.

As reações alérgicas do tipo I ou de hipersensibilidade imedia-ta, são mediadas por anticorpos da classe IgE. Tais reações ocor-rem devido à estimulação dos mastócitos teciduais e seus análogos na circulação, os basófilos. A ativação de mastócitos e basófilos é iniciada mais caracteristicamente quando o antígeno específico aglutina as moléculas IgE na superfície pré-fixada destas células. A seqüência típica de eventos na hipersensibilidade imediata é a se-guinte: produção de IgE pelos linfócitos B em resposta à primeira exposição a um antígeno,chamada sensibilização imediata, seguida de ligação da IgE a receptores específicos nas superfícies de más-tocitos e basófilos e a finalmente a interação com o antígeno rein-troduzido com a IgE ligada, levando à ativação das células e libe-ração de mediadores, podendo acarretar manifestações cutâneas, pulmonares ou sistêmicas. Este princípio imunológico rege todas as reações de alergia do tipo I.A sensibilização pelo látex ocorre quando há um contato repetitivo, estimando-se ser necessário uma exposição de 6 meses a 15 anos para seu desenvolvimento. Estudos demonstram a existência de um vasto grupo de risco para desen-volver reações de hipersensibiladade ao látex, compreendido por indivíduos intensamente expostos aos alérgenos do látex, princi-palmente profissionais da área da saúde e paciente submetidos fre-qüentemente a estudos diagnósticos e terapêuticos que entram em contato com o látex.

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3. Fisiopatologia Muitos pacientes com dermatite atópica têm elevado número de

eosinófilos circulantes e aumento sérico de IgE. Outros achados sistê-micos da dermatite atópica incluem o seguinte: aumento da secreção de histamina pelos basófilos; aumento da expressão CD23 nas células mo-nonucleares; ativação crônica de macrófagos com aumento da secreção de granulócitos pelo GM-CSF, aumento da prostaglandina E2 e IL-10; aumento da secreção de IL-4, IL-5, IL-13 pelas células TH2; diminui-ção da secreção de interferon gama pelos linfócitos; aumento da sérico das citocinas de IL-2 e aumento sérico dos eosinófilos.

Quase 80% das crianças com dermatite atópica, eventualmente desenvolvem rinite alérgica ou asma sugerindo um link comum entre alergia respiratória e a dermatite atópica. Estes achados au-mentam a questão de que a sensibilização alérgica da pele favorece a predisposição de doença alérgica respiratória por causa de seus efeitos na resposta sistêmica alérgica. O mecanismo que determina a localização da doença alérgica não é compreendido completa-mente, mas provavelmente depende em parte dos determinantes genéticos que influenciam o caminho da sensibilização alérgica, depende da expressão de fatores quimioatraentes e da expressão de receptores de células T de memória em busca de seu “homing”.

4. Manifestações clínicas A dermatite atópica afeta 2-8% das crianças e ocorre em três está-

gios, com manifestações razoavelmente distintas. Mas freqüentemente, começa na lactância, em geral durante os primeiros 2-3 meses de vida. Às vezes, o início se dá apenas no segundo ou terceiro ano; 60% dos pacientes são afetados antes do primeiro ano de idade e 90% antes de cinco anos. As primeiras lesões são manchas exsudativas e eritematosas nas bochechas, com extensão subseqüente para o resto da face, pescoço, pulsos, mãos, abdome e faces extensoras dos membros. O envolvimento das regiões flexoras costuma aparecer depois, mas pode ocorrer como dermatite poplítea ou antecubital no início da vida. O prurido é acentua-do; o lactente afetado faz esforços incessantes para coçar esfregando a face na roupa de cama e contra os lados do berço. Esse traumatismo da pele leva rapidamente a exsudação e formação de crosta; uma infecção secundária é comum e pode ser extensa. Os sintomas cutâneos surgem após provocações com alimentos em 50-90% dos lactentes e crianças que possuem dermatite atópica e concentrações séricas de IgE altas. No

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total, 20-30 % dos pacientes com eczema apresentam hipersensibilidade alimentar a um ou mais dos alérgenos comuns. O rubor eritematoso parece ser acompanhado de prurido intenso, que resulta em coçadura e então, no aparecimento das lesões cutâneas típicas do eczema. A derma-tite atópica mostra tendência à remissão aos 3-5 anos de idade. Na mai-oria dos casos, a doença torna-se menos intensa aos 5 anos; em alguns, um eczema leve a moderado persiste nas fossas antecubitais e poplíteas e permanecem por longo período. Com o passar da idade há uma ten-dência ao ressecamento e espessamento da pele nas áreas mais envolvi-das, sobretudo nas fossas antecubitais e poplíteas, no pescoço, na fronte, nas pálpebras, nos pulso e dorsos das mãos e dos pés. A face assume uma coloração esbranquiçada à medida que a permeabilidade e dilata-ção capilares aumentadas resultam em edema e empalidecimento dos tecidos circundantes, o que às vezes se denomina “máscara da dermatite atópica”. A hiperpigmentação da pele, a descamação e a liquenificação tornam-se proeminentes. O prognóstico é pior em crianças com derma-tite intensa, historia familiar de dermatite atópica, asma ou rinite alérgi-ca associada e início antes de 1 ano de idade e em meninas. Há forte tendência a remissão prolongada na 4ª e 5ª décadas de vida. Eritema, edema, e limo são típicos de crianças com dermatite atópica na face. Já o envolvimento periorbital e palpebral são comuns nas crianças, mais velhas com dermatite atópica. A incessante coceira causa insônia e irri-tabilidade. Pacientes com dermatite atópica têm um risco aumentado para o desenvolvimento difuso cutâneo de impetigo estafilocócico, in-fecção por herpes simples, infecção por molusco contágioso, que são relatados por sua pobre função de barreira de pele e alterações cutâneas.

5. Diagnóstico

Antes de avaliar um paciente com provável AA, outras causas potencialmente possíveis de causar dermatite atópica devem ser pensadas, como causas físicas, os agentes infecciosos, drogas, alér-genos inalantes, picaduras de insetos, doenças sistêmicas. Deve ser feito o diagnóstico diferencial com estas causas.

O alimento suspeito de causar dermatite atópica aguda é identificado freqüentemente pela relação temporal de ingestão ao desenvolvimento de lesões atópicas. Geralmente, sintomas começam dentro de 2 horas depois de ingestão da comida suspeitada. Depois que várias ingestões acontece-rem, tipicamente a família do paciente notará a relação. Comidas geral-

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mente implicadas por desafios como causando dermatite, incluem a lista típica de ovo, amendoim, leite, trigo, soja, peixe e moluscos.

Diferentemente de outras doenças cutâneas, não há teste labo-ratorial ou lesão primária ou específica de eczema atópico capaz de identificá-lo de forma incontestável. Em geral, o diagnóstico basei-a-se numa série de critérios clínicos cuja complexidade torna difícil seu emprego em estudos epidemiológicos. Sabe-se, por exemplo, que formas leves da doença podem passar despercebidas ou ser esquecidas com o passar do tempo, e que, em crianças com o pas-sar da idade o eczema atópico pode ser confundido com outras afecções dermatológicas. Além disso, as várias denominações do eczema atópico podem aumentar a confusão e dificultar sua identi-ficação. Quando o prurido é intenso e as lesões típicas, o diagnósti-co é fácil. Uma história familar positiva, o achado de concentração sérica de IgE elevada e de anticorpos reagentes contra vários ali-mentos e substâncias inalantes,a presença de eosinófilos e a de-monstração de dermografismo branco sustentam o diagnóstico. Estudos epidemiológicos recentes avaliaram a freqüência de ecze-ma atópico em várias localidades no mundo e mostraram diferen-ças na sua prevalência. Assim como a asma, as taxas de prevalên-cia de eczema atópico têm aumentado. Entretanto, o emprego de diferentes definições de eczema atópico e os diferentes métodos na identificação dos “doentes” está entre os fatores que muitas vezes tornam as comparações impossíveis. Recentemente, o International Study of Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) elaborou um questionário escrito, auto-aplicável e de fácil leitura e aplicabi-lidade, capaz de identificar pacientes com eczema atópico. Tal fato tem permitido sua utilização em estudos epidemiológicos. Assim, a aquisição de um instrumento padronizado permitiu, pela primeira vez, a determinação da prevalência da dermatite atópica ao redor do mundo. A primeira fase do ISAAC, concluída em 1996, permi-tiu conhecer a magnitude da prevalência do eczema atópico em várias partes do mundo e reunir casuística até então nunca avalia-da. Centros de 56 países participaram desta fase. Na faixa etária de 6 a 7 anos foi observada a maior prevalência do eczema atópico. A prevalência foi analisada tomando como base dois critérios utiliza-dos: o “critério combinado” (manchas com coceira na pele que aparecem e desaparecem nos últimos doze meses) e o “diagnóstico médico” de eczema atópico.

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6. Tratamento Após o diagnóstico da AA como causa da DA, o alérgeno cau-

sador deve ser retirado da dieta do paciente, sendo necessário o acompanhamento de um nutricionista para substituição do mesmo com uma dieta adequada. O paciente têm que estar instruído a res-peito de uma ingesta acidental e suas possíveis conseqüências, tais como anafilaxia e reações respiratórias, sendo necessário um plano de emergência nesses casos com epinefrina, antihistamíncos que devem estar disponíveis a toda hora e serem portados pelo paciente que saberá como utilizá-los.

A terapia com imunomoduladores tópicos provoca menos efei-tos colaterais que as pomadas e cremes de corticóide. Os Imuno-moduladores tópicos atuam seletivamente sobre as substâncias que desencadeiam a doença, sem provocar os efeitos colaterais verifi-cados com o uso de corticóide tópico.

Embora sejam reconhecidamente eficazes nas crises de derma-tite, as pomadas e os cremes de corticóide, quando usados em lon-go prazo penetram na pele causando diversos danos, como atrofia e estrias. Além disso, esses antiinflamatórios também podem espa-lhar a doença para outras regiões do corpo por absorção sistêmica. Os imunomoduladores tópicos conseguem a mesma eficácia dos corticóides no controle das crises de dermatite, porém, por prati-camente não provocarem efeitos colaterais, são mais seguros, espe-cialmente para as crianças. As novas drogas, que incluem o tacro-limo e o pimecrolimo, inibem a liberação de certas citocinas (subs-tâncias que regulam a resposta imunológica) nas células inflamató-rias, agindo diretamente na fonte da inflamação. O pimecrolimo e tacrolimo tópico são estereóides confiáveis e têm sido cada vez mais usados como terapia de primeira escolha. Entretanto o FDA está investigando relatórios de malignidade em crianças e adultos que usaram esses medicamentos. Um estudo com formulação oral de pimecrolimus, em não humanos, demonstrou a ocorrência de linfoma em macacos expostos a baixas doses, a qual representa trinta vezes o máximo recomendado para dose humana. Na base de malignidade na população geral dos EUA para tacrolimo e a inci-dência de linfoma não – Hodgkin na base de pessoas/anos da expo-sição à pimecrolimo, não existem evidências de aumento de inci-dência de linfoma com aplicação de curto prazo ou longo prazo

263

intermitente de tacrolimo e pimecrolimo. É importante reforçar a necessidade de tratamento adjunto para dermatite atópica, incluin-do hidratação, avaliação da alimentação e inalantes alérgenos.

7. Leitura recomendada Beltrani, Vicent S. Clinical Features of Atopic Dermatitis. Immunology

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264

Anotações de aula

265

CCAAPPÍÍTTUULLOO XXXXVV AASSMMAA BBRROONNQQUUIICCAA IINNDDUUZZIIDDAA

PPOORR AALLEERRGGIIAA AALLIIMMEENNTTAARR

1. Introdução A AA resulta de um distúrbio imunológico provocado pelo a-

limento ingerido ou aspirado que se exterioriza por uma manifesta-ção clínica em qualquer órgão de choque do indivíduo. Quando o distúrbio imunológico ativa indistintamente resposta Th1 e Th2, dizemos que a resposta imune é mista, como ocorre na asma indu-zida por AA onde os órgãos de choque foram os pulmões.

As relações entre AA e manifestações respiratórias têm sido estu-dadas. Os indicativos que temos, ainda hoje, nos mostram que embora as manifestações respiratórias sejam comuns em pacientes com AA, a intimidade de seus mecanismos imunológicos não está bem esclareci-da.

2. Epidemiologia Estudos recentes têm documentado o aumento da prevalência

de doenças alérgicas em várias partes do mundo. No Brasil, foram determinadas pela primeira vez como parte de um estudo interna-cional e revelaram as prevalências de diagnóstico médico de asma em 12% da população, rinite alérgica em 39% e eczema atópico ocorrendo em média de 8% da população.

A asma é uma doença altamente prevalente, e uma causa signi-ficativa de morbidade e mortalidade na população, especialmente nos centros urbanos. Está estimado que os sintomas respiratórios induzidos por alimentos ocorrem em aproximadamente até 29٪ das crianças que desenvolvem asma e sintomas respiratórios durante testes com estes alimentos.

A prevalência da verdadeira AA associada à asma é desco-nhecida.

Seis alérgenos foram avaliadas para IgE específico,como sendo os mais comuns em provocar AA e asma: o ovo, o leite, a soja, o a-mendoim, o trigo e o peixe. Não existe prevalência de sexo ou raça.

266

3. Fisiopatologia As manifestações clínicas da AA no trato respiratório pode ser

resultado de um fator imunológico mediado pela interação de antí-genos do alimento com elementos contíguos do tecido linfóide associada à mucosa tanto no sistema MALT quanto no sistema GALT, resultando em resposta imunológica no órgão alvo afetado. Estes parecem ser modulados por desequilíbrios relativos ao para-digma Th1/Th2, que será o determinante final que governa a ex-pressão da AA. As desordens clínicas associadas com a AA neste caso apresentam-se como mediadas por mecanismos mistos IgE e não-IgE.

Fatores dietéticos ganharam um recente interesse por serem um possível fator de risco para a ocorrência da asma em crianças e adultos. Os alimentos geralmente induzem reações alérgicas pelo contato físico direto através da pele ou na boca e após sua ingestão. O reconhecimento de crianças com AA, que parecem desenvolver sintomas quando estão no mesmo ambiente onde um alimento este-ja sendo preparado, sugeriu que o alimento nesta circunstância poderia ser absorvido pela via respiratória como um aero-alérgeno.

O mecanismo da asma induzida pela AA é pouco claro. Há al-gumas possibilidades. Primeiro, as partículas pequenas do alimento podem ser inaladas pela via aérea durante a mastigação. Alternati-vamente, o alimento pode entrar na via aérea em conseqüência do refluxo gastro-esofágico que coexiste freqüentemente com a asma. Em qualquer uma destas maneiras, os alérgenos do alimento po-dem diretamente estimular as células de resposta imune do sistema MALT das vias aéreas superiores que induzirem uma reação de resposta imunológica nas vias aéreas inferiores. Por outro lado às proteínas potencialmente alergênicas também podem alcançar os pulmões após absorção anômala no trato digestivo, chegando aos pulmões pela circulação sanguínea ou ainda através da resposta imune onde os antígenos alimentares entram pela Placa de Peyer, promovendo a resposta imune que levaria seus linfócitos ativados para o órgão de choque, no caso os pulmões.

Crianças e adolescentes com AA podem desencadear sintomas respiratórios e asma por inalarem alérgeno enquanto o alimento está sendo preparado na cozinha, principalmente durante a fervura, cozimento ou fritura do alimento.

267

4. Asma ocupacional na indústria de alimento A exposição ocupacional ao alimento aerosolizado pode con-

duzir ao desenvolvimento de asma na vida adulta. Estima-se que uma parcela de 10% da asma do adulto está relacionada à exposi-ção ocupacional. Um exemplo importante é a asma do padeiro, que resulta da exposição deste aos grãos ou ao amido do cereal trans-portado no ambiente de trabalho, resultando em contaminação por via aérea. A prevalência dos sintomas está relacionada ao nível de exposição à alérgenos aerosolizados no ambiente. Os trabalhadores com este problema tossem e têm formigamento somente na associ-ação com exposição às proteínas aerosolizadas do trigo. Outro e-xemplo é o grupo de proteínas do ovo. A asma ocupacional devido às proteínas aerosolizadas do ovo ocorre nos trabalhadores de con-feitarias e nos processadores do ovo.

5. Manifestação clínica O alimento induzindo a asma é muito comum em crianças jo-

vens, principalmente em associação com dermatite atópica. O qua-dro de AA pode ser subclínico, causando hiperreatividade brônqui-ca sem todos os sintomas clássicos da asma.

Os principais sintomas broncopulmonares assemelham-se à asma e consistem no broncoespasmo, dispnéia e hipersecreção de muco. Há também o risco de anafilaxia generalizada.

A asma é o sintoma respiratório mais comum, capaz de causar anafilaxia induzida por alimentos, mas é raramente um sintoma isolado. Ocorrem geralmente em associação com outras manifesta-ções clínicas tais como cutâneas ou sintomas gastrintestinais.

A rinite gustatória é causada por reflexo neurogênico nas pes-soas que experimentam a rinite aquosa profusa ao comer, princi-palmente comida temperada.

6. Diagnóstico Na avaliação de um indivíduo alérgico, a história clínica tem

papel fundamental. Ela permite verificar, além da história natural da doença em questão, quais são os fatores desencadeantes e agra-vantes nela envolvidos, ponto importante no estabelecimento futu-ro de planos de tratamento.

Estudos recentes, entretanto, têm apontado índices falso-positivos de até 22,6% quando se utilizam apenas dados de história

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clínica para o diagnóstico de doenças alérgicas. Por conta disso, muitos profissionais têm se valido de exames laboratoriais confir-matórios para estabelecer o diagnóstico das doenças alérgicas com maior precisão.

A AA é diagnosticada caso haja um histórico de reações ime-diatas ao menos em duas ocasiões dentro de uma hora da exposição oral ao alimento. Esta é a situação da alergia mediada por IgE. Es-sas histórias são confirmadas por qualquer teste de pele (prick-teste) positivo ou anticorpos detectáveis de IgE no soro (RAST). Se a AA que produz asma têm mediação não-IgE, esses sintomas podem demorar dias para seu aparecimento e a história perde muito seu valor. Os exames de confirmação dependem de um estudo du-plo-cego.

Os achados laboratoriais mostram positividade tanto para as provas imunológicas mediadas por IgE como para provas não-IgE. Neste último caso a negatividade dos testes para reação mediada por IgE indicam indiretamente resposta não-IgE.

A prevalência da sensibilização ao alimento e a provável aler-gia ao alimento estão aumentadas nos pacientes com asma. Embora a verdadeira alergia ao alimento seja trabalhosa para ser evidencia-da, pois requer estudo duplo-cego, a sensibilização ao alimento é mais fácil de ser determinada, requerendo simplesmente uma a-mostra do soro do paciente e a positividade do exame.

7. Tratamento Crianças com asma que foram sensibilizadas por pelo menos

um alimento têm uma taxa mais elevada de hospitalização e reque-rem uso de medicamentos como corticóides com maior freqüência do que as crianças que têm asma sem serem sensibilizadas a ali-mentos. Há uma tendência para a necessidade de mais medicamen-tos no grupo sensibilizado por alimentos. Não há nenhuma diferen-ça significativa na qualidade de vida, de utilização do cuidado com a saúde e de uso do medicamento quando se compara este grupo de asma por alimentos com a asma mediada simplesmente por IgE específico.

Diversos estudos demonstram que o útero reconhece alérgenos no início da gestação. O sistema imune da mucosa gastrintestinal é extremamente eficiente na regulação seletiva do Th2-dependente

269

da imunidade circundada do antígeno. O interessante, é que a dieta pode continuar para a vida toda.

A amamentação ao seio durante todo os primeiros seis meses da vida pode proteger contra o desenvolvimento da asma e outros mecanismos de doenças, na dependência de vários fatores de pro-teção transferidos da mãe para o filho, dentre eles o ácido graxo de cadeia longa e a IgA no leite materno. Os ácidos graxos de cadeia longa ajudam a proteger contra o desenvolvimento da inflamação, e a IgA ajuda no mecanismo da defesa para a infecção. Um fator aparente da alimentação ao seio é evitar a indução potencial do alérgeno de outros alimentos, como do leite de vaca, na dieta da criança. Crianças de famílias atópicas devem ser incentivadas a serem amamentadas até os primeiros seis meses de vida.

A habilidade dos alérgenos do alimento de se comportarem como aeroalérgenos têm duas implicações clínicas importantes. Primeiro quando a retirada do leite de vaca da dieta não resolve o problema por ser insuficiente para impedir reações alérgicas adi-cionais, que podem estar na dependência de outros alimentos. Em segundo, a exposição mesmo que de baixas concentraçõe de alér-geno aerosolizado do alimento pode ser responsável para que os sintomas persistam e o paciente siga com clínica de asma crônica. Neste caso a retirada da proteína do leite vaca têm que ser comple-ta. Isto será sempre necessário aos indivíduos com AA e asma mal controlada.

a) Terapia Anti-IgE e imunoterapia A terapia de Anti-IgE e a Imunoterapia alergênico-específica

(IAE) são poderosas e eficazes. Contudo, são frentes muito dife-rentes para o tratamento de doenças alérgicas.

Anti-IgE é um dos primeiros dos diversos novos métodos i-munológicos para a terapia antialérgica. A IgE é fenótipo distinto em todos os pacientes que sofrem das doenças alérgicas: níveis aumentados no soro de IgE.

A terapia de Anti-IgE é uma aproximação que sensibiliza es-tudos que demonstram o papel da IgE como pivô no desenvolvi-mento da asma brônquica e de outras doenças alérgicas.

Experimentações mostraram que o anti-IgE é uma terapia efi-caz para a pediatria e pacientes adultos com rinite alérgica e asma alérgica moderada a severa. Ela reduz com sucesso os níveis de

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IgE do soro e sintomas alérgicos,e aumenta a qualidade de vida de pacientes com rinite. Reduz a freqüência de exacerbações da asma, e reduz as exigências para a medicação esteróide em ambos os grupos de pacientes. Sua importância se dá por sua segurança e boa tolerência.

Estes benefícios consideráveis da terapia anti-IgE são contra-balançados por algumas desvantagens. Anti-IgE não é curativa pois não inibe a fase da indução de uma reação imune alérgica ou indu-ção à tolerância (imune) do alérgeno específico. Conseqüentemen-te, o tratamento com anti-IgE têm que ser repetido ou sustentado sempre que as respostas mediadas por alérgenos forem indicadas, por exemplo durante a estação do pólen ou antes do consumo de alérgenos do alimento.

Além disso, o anti-IgE alveja apenas um de muitos mediadores liberados durante uma cascata imune alérgeno-mediada, conse-qüentemente faltando muitos fatores que são independentes de IgE. Na sustentação disto, os dados experimentais nos estudos com ra-tos, demonstraram que o desenvolvimento da doença alérgeno-mediada da via aérea pode ocorrer independentemente das células B, a produção de IgE ou a ativação de IgE pela célula mãe. Esse tratamento com anticorpos anti-IgE era ineficaz uma vez que uma resposta inflamatória robusta tinha sido estabelecida.

Na comparação, a IAE é uma aproximação que modula a res-posta imune verdadeiramente, visando curar uma doença alérgica executando a tolerância (clínica) de alérgeno-específicos. É limita-do por diversos fatores: A IAE é restrita a um diagnóstico muito completo que identifica claramente um alérgeno responsável ou a possibilidade de alérgenos recombinantes; A IAE não pode ser apropriada para muitos dos pacientes polisensibilizados, e o mais importante é que a IAE têm efeitos colaterais anafiláticos severos com conseqüências às vezes fatais, limitando sua aplicação especi-al para pacientes asmáticos. Por estas razões, uma combinação da IAE com a terapia do anti-IgE pode ser uma opção muito bem su-cedida para tratamentos futuros.

Os anticorpos anti-IgE não são alérgeno-específicos, e assim podem adicionar aos efeitos benéficos da IAE uma melhoria muito significativa para pacientes freqüentemente, multisensibilizados, que sofrem por estações longas do pólen e experimentam freqüen-temente a comorbidade da via aérea inferior. O tratamento simultâ-

271

neo com anti-IgE e IAE diminuirá os riscos de severo e efeitos colaterais, permitindo uma aplicação mais larga.

As experimentações futuras necessitam examinar a eficácia da terapia de combinação com anti-IgE e IAE em comparação com a medicação padrão para o tratamento de diversas doenças alérgicas. Além disso, a análise de custo/benefício das vantagens da adição do anti-IgE necessita ser executada. As novas áreas de indicações potenciais para esta combinação têm que ser investigadas, em es-pecial aquelas em que a IgE tenha um papel principal no desenvol-vimento da doença.

A AA na infância requer dietas caras. Os pacientes têm risco de reações anafiláticas, e a asma pediátrica é associada freqüente-mente com os níveis elevados de IgE no soro. Nesses casos, uma combinação da terapia anti-IgE com IAE pode ser muito valiosa, e nivelar custos reduzidos ao protocolo de tratamento com uma a-proximação curativa com um risco limitado.

8. Conclusão Os estudos futuros podem ajudar a elucidar o papel de sensibi-

lização específica do alimento na morbidade da asma. Pode tam-bém ser interessante determinar qual antígeno específico da proteí-na da vaca que sensibiliza os indivíduos que poderia induzir à asma em populações selecionadas, promovendo assim um diagnóstico precoce e um melhor tratamento.

9. Leitura recomendada Baena-Cagnani C. E, Serra H, Teijeiro A, Croce J. S. Prevention of aller-

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273

Anotações de aula

274

Anotações de aula

275

Parte V Diagnóstico e Tratamento da Alergia Alimentar

277

CCAAPPÍÍTTUULLOO XXXXVVII DDIIAAGGNNÓÓSSTTIICCOO DDAA AALLEERRGGIIAA AALLIIMMEENNTTAARR

1. Introdução A AA é uma das doenças mais comumente diagnosticadas sem

a presença de um médico. Isto se deve ao fato dos sintomas, na maior parte dos casos, iniciarem após a ingesta dos alimentos, e por isso, a associação do sintoma com o quadro de alergia se torna inevitável. Contudo, muitas outras patologias podem estar aconte-cendo e podem estar sendo mal-classificadas como um episódio alérgico. A verdade é que nos dias atuais a AA é super diagnosti-cada pela população, sub-diagnosticada pelos médicos generalistas e mal-diagnosticada pelos alergistas.

O diagnóstico da AA estará sempre embasado em um conjunto de quatro averiguações fundamentais: a) Anamnese; b) Exame Físico; c) Provas Diagnósticas e d) Provas Dietéticas. A interpreta-ção dos dados provenientes destes quatro componentes estabelece o diagnóstico e facilita o tratamento, uma vez que o tipo de alergia e o alérgeno ou alérgenos responsáveis são identificados. Por fim comentaremos um grupo de exames que utilizamos como comple-mentares ao diagnóstico.

a) Anamnese A anamnese continua sendo de fundamental importância no

dianóstico e tratamento da AA. A história deve ser minuciosa e buscar todos os dados indispensáveis para a caracterização dos elementos que nos levam ao diagnóstico de AA. Nenhum campo da anamnese fica a descoberto e alguns pertinentes à imuno-alergia são intensamente explorados. Todos são importantes e as perguntas devem ser bem direcionadas pelo médico atendente. Destacam-se a importância da queixa principal (QP), história da doença atual (HDA), história patológica pregressa (HPP), história familiar (HF), história da gravidez e do parto (HGP), história alimentar (HA), imunizações e história ambiental, terminando os questionamentos por uma cuidadosa anamnese dirigida (AD).

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Recomendamos muita atenção na apuração destas informa-ções, pois todas são importantes e não será demais afirmar que a consulta de primeira vez nestes pacientes toma no mínimo uma hora entre anamnese e exame físico. Alguns pontos são necessari-amente destacados pelo especialista em AA, nesta busca do diag-nóstico e precisam ser bem descritos na ficha do paciente.

Na QP e HPP é importante a relação entre causa e efeito, des-crevendo-se o momento do início da sintomatologia em relação às mudanças de alimentação e como aquela evolui em função das mudanças dietéticas. É importante descrever cada sinal e sintoma anotando suas características e evolução ao longo do dia, sua pos-sível ocorrência a noite e também sua relação com as alimentações. Na HPP damos especial ênfase às afecções das vias aéreas superio-res, dos intestinos e da pele. Principalmente àquelas que tenham ocorrido nos primeiros seis meses de vida, quando nosso paciente responde sempre via Th2. Procuramos problemas relacionados aos órgãos de choque. Em quaisquer circunstâncias fazemos a relação temporal com influências sazonais e com a dieta. Além disso, a história pregressa é de grande valia no sentido de se estabelecer o momento em que uma reação alérgica induzida por alimento ocor-reu, qual o alimento envolvido e qual o mecanismo alérgico que estava causando os sintomas.

A HF precisa pontuar as alergias nos pais, irmãos e familiares. Quanto mais positiva esta associação maior chance de AA em nos-so paciente. Estudos têm mostrado que quando um dos pais têm alergia, a chance da criança também desenvolver alergia é em tor-no de 30%, quando ambos os pais sofrem do agravo, as chances aumentam para 80%.

A HGP e a HA são tomadas em conjunto, pois tanto é impor-tante o que ocorre durante a gestação e o parto, como é fundamen-tal sabermos o que vai para a boca do nosso recém-nascido nas primeiras horas de vida, antes do estabelecimento pleno da ama-mentação.

Intercorrências infecciosas na gestação podem mudar o perfil imunológico do feto, da mãe e do recém-nascido. Um parto normal traz na contaminação do canal de parto e na contaminação ambien-tal, mudanças imunológicas que podem acelerar o perfil de respos-ta imúne do recém-nascido para a via Th1. Por outro lado, um par-to cesáreo reforça as medidas de proteção ambiental e pode deixar

279

o ambiente estéril, deixando assim que o sistema imune do recém-nascido siga maturando como vinha pré-estabelecido intra útero, mantendo as respostas via Th2.

Todo esforço é feito para sabermos da possibilidade de outro alimento que não o leite materno ter sido consumido por nosso bebê nas primeiras horas de vida. A presença de uma mamadeira nestas primeiras horas de vida, dada no berçário, irá modificar a resposta imune de nosso paciente, que ao nascer Th2 irá dar res-posta imune via IgE e tornar-se portador de AA por reação de hi-persensibilidade imediata.

Esta reação alérgica se localizará no órgão de choque na de-pendência dos fatores de influência genética, locais e ambientais. Mesma investigação é feita para infecções das vias aéreas, que farão dos pulmões o órgão de choque com possível resposta clínica de asma no futuro e lesões da pele que ativarão resposta neste ór-gão de choque. Um cuidadoso questionário é feito para as anota-ções sobre tempo de amamentação exclusiva.

Quando apareceram na dieta os alimentos que se juntaram ao leite materno, quando este foi descontinuado, sempre anotando a sintomatologia que acompanhava estas mudanças de dieta. Quando entra a primeira formula infantil na dieta, até quando foi utilizada e quando entrou o leite integral no programa nutricional de seu paci-ente. Como evolui seu paciente após estas mudanças de dieta. Ali-mentos sólidos são anotados também com o mesmo direcionamen-to: como, quando, quanto e como responde clinicamente seu paci-ente.

As imunizações e o ambiente têm tudo a ver com a resposta imunológica individual. Aqui você explora as informações que dizem respeito à interação de seu paciente ao seu meio ambiente. Perguntas sobre onde vive se em zona urbana ou rural, se vive na cidade ou no campo, são dados de grande importância na matura-ção Th1 ou Th2 de seu paciente. Quais as características da habita-ção onde mora, presença de animais domésticos, higiene ambien-tal, poder aquisitivo, o quarto do seu paciente, as paredes laváveis, disposição da cama do bebe em relação à porta e janelas, quanto a tapetes e cortinas e animais de pelúcia, o resto da casa quanto a estes utensílios e quanto à claridade, mofo e umidade. Tudo isto é muito importante e deve ser questionado e anotado. São fatores que

280

vão influenciar a resposta imune continuar Th2 ou modificá-la para Th1.

A cartela de imunizações está completa? Alguma reação clíni-ca em relação às vacinas, separando aquelas de origem bacterianas das de origem viral. Alguma reação com vacinas sintéticas? A trí-plice viral foi feita? As vacinas cultivadas em material alergênico deram reações?

Este conjunto de informações dá a dimensão das interferências do meio ambiente e da dieta na resposta imunológica individual. Cada uma têm seu significado e precisa ser cuidadosamente identi-ficado em toda sua extensão e anotado para juntar-se ao resto da investigação clínica em busca do melhor diagnóstico.

De posse da QP e da anamnese já avançando por este caminho que busca um direcionamento para o diagnóstico de AA e de sua causa, com um possível esclarecimento de sua via de resposta imu-nológica, passamos a um ponto importantíssimo que é o da AA. Como o próprio nome define, entraremos em um campo em que o domínio do conhecimento das causas de AA é fundamental. Vou direcionar minhas perguntas integrando o que me foi informado até aqui pela mãe, com o que presumo ser a HIPÓTESE DIAGNÓSTICA. São perguntas direcionadas ao que acho perti-nente perguntar para fechar o diagnóstico presuntivo. Serão per-guntas tão mais valiosas quanto maior o conhecimento sobre AA. Geralmente ao final deste interrogatório passamos para o exame físico com uma forte impressão do acerto do diagnóstico e confian-te de que o confirmaremos com o exame físico, os exames labora-toriais e a dieta.

É inesgotável o que se pode obter nos questionamentos da a-namnese. Devemos exercitar cada dia e a cada vez mais um apri-moramento da anamnese. Cada artigo novo lido sobre determinada patologia sempre acrescenta algo de novo em nossos conhecimen-tos e isto imediatamente é incorporado aos nossos questionamentos na anamnese. A suspeita, por exemplo, de que determinado alimen-to é o causador dos sintomas apresentados pelo paciente pode ser aventada pelo próprio paciente ou pelo médico. Em algumas situa-ções, quando bem construída, a anamnese pode ser suficiente para caracterizar ou afastar a alergia a este determinado alimento.

O inquérito deve abordar a idade do paciente no momento da reação, a apresentação clínica, a freqüência de manifestação dos

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sintomas, os alimentos ou os outros fatores suspeitos, o tempo de intervalo entre a ingestão do alimento e o início dos sintomas, a resposta à medicações e os possíveis fatores associados, como: exercício físico, doenças intercorrentes, mudanças hormonais ou situações de estresse.

É importante lembrar que, indivíduos que possuem sensibili-dade ao látex podem desenvolver alergia a algumas frutas como banana, kiwi ou mamão. Um dado de muita importância na anam-nese é a anotação do diário dietético. Este têm sua importância ampliada nos casos de alergia manifestada como doença crônica. Este diário poderá correlacionar a ingestão do alimento com a exa-cerbação sintomática. Os pacientes são orientados a anotar crono-logicamente todos os alimentos ingeridos durante um determinado período de tempo e concomitantemente, indicar os sintomas apre-sentados durante este período. É importante que informações, co-mo o lugar onde o paciente estava e o tempo de intervalo entre a ingesta e a clínica, também sejam anotados. Desta forma, o diário pode ser consultado pelo médico, durante a consulta do paciente, para se tentar estabelecer conexões entre os alimentos ingeridos e os sintomas apresentados.

2. Exame físico

Os achados do exame físico, particularmente quando o pacien-te é sintomático, podem confirmar o diagnóstico de alergia ou su-gerir uma doença não-alérgica. É importante lembrar que a AA é uma doença que não manifesta um sintoma ou sinal clínico que seja patognomônico desta doença, por este aspecto, o diagnóstico diferencial deve ser sempre considerado. Além disso, a manifesta-ção pode ser alérgica sem, contudo, ter origem alimentar. Um da-do, entretanto ajuda muito no raciocínio diagnóstico de AA: quan-do um paciente apresenta-se com sintomatologia clínica com alte-rações Em resposta a: dois ou mais sistemas de resposta imunoló-gica. Por exemplo, queixas respiratórias e de pele, ou queixas di-gestivas e respiratórias, ou queixas de pele e digestivas. Mais fácil ainda a suposição clínica de AA quando o paciente traz história de acometimento simultâneo dos sistemas digestivo, respiratório e da pele. Quais outras doenças em clínica médica afetam simultanea-mente diferentes sistemas com a freqüência com que isto ocorre em

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AA? Guarde este dado clínico como uma das máximas do diagnós-tico de AA.

a) Manifestações clínicas As manifestações clínicas da AA podem ser extremamente va-

riáveis dependendo do órgão-alvo, dos mecanismos imunológicos envolvidos na gênese do processo e da idade do paciente. As alte-rações clínicas podem manifestar-se no tubo digestivo, no aparelho respiratório, na pele ou em outros órgãos. Na maioria das vezes predominam as manifestações gastrintestinais. Podem ocorrer iso-ladamente ou em associação com manifestações cutâneas, respira-tórias ou comportamentais. Em razão de sua sintomatologia multis-sistêmica e dos mecanismos imunológicos envolvidos, é mais a-propriado classificar os sintomas numa base temporal em relação à ingestão dos alimentos, com dois modelos clínicos diferentes: rea-ções de início imediato e reações de início tardio. Para finalidades práticas descreveremos as manifestações clínicas de acordo com órgãos ou sistema de choques comprometidos.

b) Manifestações gastrintestinal Todas as regiões do trato gastrintestinal desde a boca até o reto

parecem capazes de reagir adversamente apresentando sintomato-logia na AA.

Manifestações orais As lesões orais podem constituir uma reação local ou ser parte

de uma reação sistêmica ao alérgeno ingerido. A AA têm sido res-ponsabilizada pelas ulcerações aftosas recidivantes. Outras mani-festações descritas são o prurido orofaríngeo, a dermatite perioral e a língua geográfica. Não obstante, a lesão oral pode ter causas dife-rentes da AA.

Refluxo gastroesofágico Refluxo gastroesofágico e APLV são duas entidades que têm

muitos aspectos em comum. Elas compartem sinais e sintomas como vômitos, retardo do crescimento e cólicas. As duas ocorrem mais freqüentemente em crianças menores de 6 meses e regridem após 1 ano. O refluxo gastroesofágico associado à APLV foi rela-tado recentemente em três crianças por Forget e Arends. Estas cri-anças apresentavam evidência clínica, radiológica e endoscópica de

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refluxo gastroesofágico e não melhoraram com o regime terapêuti-co clássico. A melhora só ocorreu com a suspensão do LV.

Vômitos O vômito é muito comum em crianças portadoras de AA que

foram alimentadas ao seio por poucas semanas. O vômito é muito freqüente e não raramente é parte do contexto de manifestações sugestivas de estenose do piloro, do íleo, de oclusão intestinal e refluxo gastroesofágico.

Gastrenterite alérgica A gastronteropatia alérgica caracteriza-se por eosinofilia peri-

férica, eczema, asma, rinite alérgica, vômitos, diarréia, edema peri-férico com hipoalbuminemia e perda de sangue oculto nas fezes.

As alterações morfológicas da mucosa gástrica são, em geral, mais evidentes do que as da mucosa duodenal. O diagnóstico dife-rencial deve ser estabelecido com a gastronterite eosinofílica que apresenta um quadro clínico idêntico, mas na qual, diferentemente da gastronterite alérgica, a melhora só se manifesta com o uso de corticosteróides e não com a suspensão do LV.

Dor abdominal crônica recidivante A dor abdominal crônica recidivante pode ser atribuída à AA,

apresentando-se como sintoma cada vez que o paciente se expõe à proteína agressora, sendo possível com uma boa anamnese, de-monstrar a relação causa e efeito.

Constipação A constipação ocorre em aproximadamente 6% das crianças

com AA. A AA deve ser considerada em todos os casos de criança com constipação crônica e exames complementares negativos.

Cólicas abdominais As cólicas infantis têm sido relacionadas a muitos fatores co-

mo hiperperistalse, distúrbios no relacionamento mãe-filho e into-lerância alimentar. As cólicas infantis são encontradas em crianças alimentadas ao seio, cujas mães ingeriram quantidades significati-vas de LV. Com a retirada dos produtos bovinos da dieta materna há significativa melhora.

Colite É descrita como uma variante da AA associada à diarréia, mu-

co e sangue. Geralmente o sangue encontra-se em forma de estrias ou sangue vivo. Os pacientes são geralmente maiores de um ano,

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apresentando até vinte evacuações de pequeno volume acompa-nhadas de muco e ocasionalmente de hemorragia grosseira.

O exame proctoscópico revela mucosa vermelha, friável, ulce-rada, que sangra ao contato. Na microscopia pode haver leve infil-trado de linfócitos e de células plasmáticas ou outras alterações como descontinuidade da superfície epitelial, microabscessos das criptas e infiltrado de polimorfonucleares.

A etiologia alérgica fundamenta-se no aumento das células plasmáticas produtoras de IgE na mucosa e no desaparecimento das manifestações clínicas e alterações morfológicas da mucosa colônica após a retirada do LV da dieta.

Sangramento intestinal oculto e anemia Justifica-se a individualização deste achado, pois muitas vezes

as manifestações gastrontestinais estão ausentes. O sangramento oculto pode chegar a 1,8 ml, variando de 0,6 a 10 ml por dia. Exis-te a possibilidade de AA em todo o lactente com anemia ferropriva de origem obscura. Constatou-se lesão da mucosa gastroduodenal que se comportava como gastroduodenite erosiva. Estas lesões desaparecem com a suspensão do leite.

Enterocolite necrotizante A alimentação de recém-nascidos à base de LV têm sido in-

criminada como causa importante de enterocolite necrotizante. Admite-se, entretanto que não seja o único fator determinante.

Obstrução intestinal e pseudo obstrução Manifestações clínicas sugestivas de obstrução intestinal têm

sido relatadas em crianças que apresentam dor abdominal e grande distensão abdomional. Os estudos radiográficos destas crianças não são compatíveis com sinais de obstrução intestinal. Os sintomas desaparecem quando o LV é retirado da dieta. Alguns pacientes chegam a apresentar obstrução intestinal, usando como cabeça da invaginação, a hiperplasia nodular linfóide do íleo terminal. Em alguns pacientes com AA e pseudo obstrução intestinal, aparecem indicativos de íleo paralítico.

Má absorção da gordura A esteatorréia foi descrita em pacientes com AA. As altera-

ções morfológicas de enteropatia são severas nestas crianças e de-saparecem após um regime sem LV.

Diarréia

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É a manifestação usual em crianças com AA, que têm como órgão de choque o sistema GALT. A sua freqüência oscila entre 35 e 100% dos casos. O aspecto varia grandemente, podendo as fezes serem líquidas, coleriformes, semipastosas, volumosas, gordurosas e algumas vezes acompanhadas de muco e sangue.

c) Manifestações do trato respiratório Asma - bronquite - rinite As manifestações respiratórias estão presentes em 10 a 40%

dos lactentes com AA. Broncoespasmo, coriza e tosse espasmódica foram descritos nestes pacientes. Aproximadamente 1/3 dos paci-entes se apresentam com rinite crônica.

Síndrome de Heiner Em 1962, Heiner descreveu uma síndrome caracterizada por

diarréia, vômitos, infiltrados pulmonares recidivantes, rinite crôni-ca, anemia hipocrômica, hemorragia pulmonar e hemocromatose acompanhada de ganho pôndero-estatural insuficiente, perda de proteínas nas fezes e edema. Macrófagos carregados de ferro são encontrados no suco gástrico e aspirado brônquico. Este achado têm sido responsabilizado pela doença respiratória. Hipertrofia de adenóides com obstruções das vias aéreas superiores e cor pulmo-nale também têm sido descritos em crianças com síndrome de Hei-ner. A maioria destas crianças apresenta precipitinas séricas con-tras as proteínas do leite de vaca (PLV), testes cutâneos positivos e aumento significativo de IgE. Estas crianças melhoram após a reti-rada das PLV da dieta.

d) Manifestações dermatológicas Dermatite atópica O eczema atópico é freqüente em criança com AA e apresenta

períodos de agravamento ou melhora com a presença ou exclusão das PLV. Parece ser mais freqüente em crianças alimentadas com fórmulas à base de LV do que nas crianças alimentadas ao seio. A maioria dos pacientes com dermatite atópica apresenta testes cutâ-neos e de reexposição positivos aos antígenos de origem alimentar. Existe controvérsia quanto à participação da AA como fator pato-gênico da dermatite atópica crônica. A maioria dos pacientes com dermatite atópica, se beneficia com a retirada do LV da dieta, ca-minhando para a cura.

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Urticária A urticária está presente em aproximadamente 1/3 dos pacien-

tes com AA, podendo ser provoca da pelo contato direto das PLV com a pele. A urticária crônica também é observada em alguns pacientes com AA, porém, nestes casos, não é fácil identificar o agente causal. Prurido, edema de lábios, angioedema, eritema peri-anal e outras lesões como eritema macular ou morbiliforme tam-bém podem ser observados em pacientes com AA.

Palidez facial A palidez facial confunde-se facilmente com palidez anêmica.

No paciente alérgico o hemograma está normal e a palidez facial é indicativo de atopia. Este sinal clínico reveste-se de grande impor-tância no diagnóstico da alergia. Na presença de palidez facial de-vemos sempre afastar a anemia e a infecção urinária.

e) Manifestações neurológicas e comportamentais Sonolência, insônia, enxaqueca, irritabilidade, hipotonia e

comportamento hipercinético ocorrem em 25 a 50% das crianças com AA. Esta sintomatologia é reproduzida após as provas de re-exposição. Todos os pacientes que têm comprovada a AA, se bene-ficiam da dieta sem o alérgeno, que na maioria dos casos é o LV.

Síndrome de tensão-fadiga Está associada de forma variável com fadigabilidade, irritabi-

lidade, labilidade emocional, palidez, olhar triste, cefaléia, dor ab-dominal, dores articulares e mãos úmidas. Com as provas terapeu-ticas, e a retirada do LV da dieta, desaparecem progessivamente todas as manifestações clínicas da síndrome tensão-fadiga. Com os testes de reexposição, retornam os sintomas da síndrome tensão-fadiga, indicando que este problema está relacionado à AA.

f) Outras manifestações clínicas Anorexia rebelde A falta de apetite é um achado freqüente nos pacientes que a-

presentam qualquer tipo de enteropatia inflamatória crônica. Na AA ocorre sempre falta de apetite quando a doença alérgica produz inflamação no tubo digestivo.

Anorexia rebelde é uma queixa que nos leva sempre em busca do diagnóstico de AA. No escolar e no adolescente esta queixa principal é freqüente nos pacientes com AA.

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Choque Embora ausente em certas séries, a sua freqüência é, aproxi-

madamente, de 10% ou talvez mais. O sintoma mais temido é o colapso circulatório, excepcionalmente mortal e suscetível de acon-tecer com ingestão inferior a 1 ml de LV. Estes acidentes com cho-que, embora raros, podem acontecer após um longo período de exclusão do LV da dieta e ocasionalmente no momento de uma prova de reexposição num lactente até então assintomático. Cho-que anafilático e hematoquezia foram descritos em um recém-nascido alimentado exclusivamente ao seio cuja mãe tomava quan-tidades apreciáveis de LV. O choque habitualmente aparece após alguns minutos, porém, também pode aparecer após 10 horas da ingestão do LV. Por isso todo teste de reexposição deve ser prati-cado em ambiente hospitalar. Estes acidentes com choque parecem ser menos freqüentes a partir de um ano de idade.

Morte súbita A morte súbita pode estar relacionada à AA. Nestes casos, a

anafilaxia parece ser a reação que leva o paciente a morte por cho-que anafilático.

Trombocitopenia Os lactentes com síndrome de TAR - trombocitopenia e age-

nesia do rádio - têm tendência especial à hipersensibilidade às PLV. Foram relatadas variações importantes nos níveis das plaque-tas com a retirada e a reintrodução das proteínas na dieta.

Síndrome nefrótica Síndrome nefrótica idiopática, corticossensíveis, foi diagnosti-

cada em pacientes com AA. Houve remissão do quadro clínico e recaída com a retirada e introdução do LV. As crianças com sín-drome nefrótica, mostram provas cutâneas positivas para os alér-genos alimentares.

3. Quadros sindrômicos sugestivos de AA As manifestações sindrômicas relacionadas com o aparelho

digestivo e o sistema GALT são as mais comuns na AA. Refluxo: Devemos sempre suspeitar do diagnóstico de AA em

pacientes que se apresentam com quadro clínico de refluxo gastro-esofágeano, golfando em demasia e que têm choro e cólicas e que não respondem às medidas habituais de tratamento. Anamnese cuidadosa mostra história familiar de alergia e a introdução preco-

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ce da mamadeira substituindo o leite materno. A prova terapeutica com a dieta hipoalergênica resolve o refluxo.

Dispepsia: O quadro clínico clássico de dispepsia caracteriza-do por naúseas, empanzinamento e dor epigástrica, acompanhado da tríade, palidez atópica, parada do crescimento e anorexia rebel-de se constituem numa síndrome descrita pelo meu grupo que tam-bém está relacionado com a AA. Manifesta-se predominantemente ao final da primeira infância até o fim da adolescência.

Síndrome de malabsorsão: A AA que têm o intestino delga-do como órgão de choque na resposta alérgica, induz à síndrome de malabsorção pela resposta inflamatória local, levando a cri-ança à perda de peso, parada do crescimento e diarréia crônica.

Colite alérgica: O sangramento digestivo é uma queixa fre-qüente em pacientes alérgicos que têm seu órgão de choque no intestino grosso. Traduz uma síndrome clínica de colite hemorrági-ca que em lactentes jovens representa a segunda causa mais impor-tante de sangramento digestivo após a diarreia aguda infecciosa e mais freqüente que a colite parasitária ou pseudomembranoza.

Cólon irritável: Em escolares e adolescentes um quadro sin-drômico de colon irritavel faz sempre pensar na colite e na consti-pação da AA que devem ser descartadas.

Gastroenteropatia eosinofílica: Embora rara a gastroente-ropatia eosinofílica será sempre lembrada como diagnóstico nos pacientes que têm elevada eosinofília (mais de mil eosinófilos no sangue benéfico) quadro clínico refratário ao tratamento die-tético convencional e biópsia antral com infiltrado eosinofílico.

Anafilaxia: Não podemos deixar de citar a anafilaxia aos ali-mentos como a principal causa de morte na AA, em todo o mundo, quando não se suspeita do seu diagnóstico de forma precoce nos serviços de pronto socorro. Os pacientes chegam com quadro clíni-co de "asma-like" e rapidamente evoluem para o choque sistêmico de origem anafilática. Devemos estar atentos para seu reconheci-mento precoce.

Deve-se, também, suspeitar de AA em quadros sindrômicos do sistema BALT principalmente quando ocorrem pneumonias de repetição em paciente com "asma-like" refratária aos trata-mentos convencionais para asma. O excesso de catarro e o bon-coespasmo nas vias aereas são as manifestações clínicas comuns da AA.

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Os quadros sindrômicos associados ao sistema SALT estão relacionados às urticárias, à dermatite atópica e à dermatite her-petiforme. A palidez facial, atópica, em pacientes com AA se constitue num sinal clínico freqüente e que deve ser sempre va-lorizado. Lembrar-se sempre de afastar a anemia e a infecção urinária que são causas comuns de palidez em lactentes e esco-lares.

Quando a AA se manifesta pelo sistema MALT da mucosa oral e das vias aéreas superiores, temos que estar atentos para o diagnóstico da alergia oral, da rinite, da sinusite e das otites. A alergia oral pode complicar com edema de glote e as sensações de inchação na boca e ardência. O edema de glote pode ocorrer e a sufocação é eminente. A alergia oral geralmente está associ-ada ao consumo de frutas e vegetais crus. A ocorrência da rinite, sinusite e otite, fora da sazonalidade fazem lembrar o diagnósti-co de AA.

Quando a AA provoca resposta inflamatória no sistema nervo-so central o sistema CNSALT exterioriza sua clínica com a hipera-tividade e o déficit de atenção. Dependendo da intensidade dos sintomas e da agressão neuronal, o paciente pode evoluir para for-mas graves do déficit de atenção e da hiper-reatividade.

4. Provas diagnósticas Entendemos por provas diagnósticas todos os testes realizados

para identificar o mecanismo imunológico de mediação da reação alérgica e identificar os antígenos alimentares para os quais os pa-cientes desenvolvem alergia. De posse destes elementos, analisa-dos em conjunto com os achados físicos e a anamnese, poderemos propor um diagnóstico e um tratamento.

O ponto fundamental deste momento da investigação é a ca-racterização do mecanismo de mediação da AA, isto é, trata-se ou de alergia mediada por IgE (imunidade humoral), ou de alergia não mediada por IgE ( imunidade celular) ou alergia de mediação mis-ta. Começamos então a investigação laboratorial buscando estas informações com um exame de sangue em que vamos tentar evi-denciar os marcadores, destes tipos de resposta alérgica, que circu-lam no sangue periférico. São estudos imunológicos ao, alcance de todos e que entram na rotina de investigação da AA. Pediremos as dosagens de imunoglobulinas (IgE, IgA, IgM e IgG), a fenotipa-

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gem linfocitária (CD4, CD8, CD19 e CD56) e as subclasses de IgG (1, 2, 3, 4). Faz parte desta triagem a realização de um hemograma completo com plaquetas e VHS, uma eletroforese de proteínas e tambem uma dosagem de anti-gliadina. Costumamos ter um pedido padrão, em nossa clínica, como o descrito abaixo.

a) Pedido de exame laboratorial padrão: Hemograma completo, Plq e VHS; Fenotipagem linfocitária ( CD3, CD4, CD8, CD19, CD56); Eletroforese de proteínas; Imunoglobulinas ( E, A, M, G ); Sub-classes de IgG ( 1, 2, 3, 4 ); Anti-gliadina. Cada um destes resultados é analisado no contexto da clínica

de nosso paciente. A importância das séries vermelha e branca tra-duzem com alguma especificidade as anemias e as infecções. Des-taco nesta introdução a importância da série vermelha normal no paciente pálido - a palidez atópica é o mais freqüente e mais fácil sinal de ser diagnosticado dentre todos os demais sinais e sintomas clínicos de AA. A série branca pode evidenciar a eosinofilia, im-portante no diagnóstico das esôfago-gastro-entero-colopatias eosi-nofílicas. As plaquetas em excesso, acima de 500.000, sugerem as enteropatias inflamatórias crônicas e a elevação da VHS uma rea-ção inflamatória inespecífica.

A fenotipagem linfocitária fornece muitas informações anali-sando cada resultado em particular ou o seu conjunto. A relação CD4/CD8 deve manter-se entre 1,5 e 3,5. Valores maiores que 4 indicam prevalência do LT CD4 “helper” sobre o “supressor”, o que fala a favor de reação Th2, enquanto que esta mesma relação menor que 1 indica prevalência do supressor e reação provável do tipo Th1. Um LT CD8 muito elevado pode indicar que os linfócitos intra-epiteliais (LIE) estão aumentados, tanto na lâmina própria como entre os enterócitos, indicando reação inflamatória na parede intestinal, que para confirmação precisará de biópsia intestinal. Valores extremos de CD8, quando muito altos falam a favor de doença celíaca, enquanto que quando muito baixos indicam defici-ência dos mecanismos de tolerância imunológica. Na nossa experi-ência estes são os alérgicos de mais difícil manejo clínico, pois não

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toleram nenhum tipo de proteína e ficam por longos períodos de tempo em dieta elementar.

No perfil imune destes pacientes podemos encontrar também um aumento do CD19, que traduz o linfócito B superestimulado produzindo IgE e outras imunoglobulinas. As citocinas IL-4 e IL-5 são as principais comandantes deste processo.

Um CD56 muito elevado reforça a busca de reações inflamató-rias em qualquer ponto da parede intestinal. Quando o paciente não sangra pensamos estar frente a uma enteropatía inflamatória alta e uma endoscopia está indicada, com múltiplas biópsias ou mesmo faz-se biópsia por cápsula. Por outro lado se o paciente sangra pelo trato digestivo, seja sob a forma de estrias, seja com sangue vivo em maior quantidade, imaginamos estar frente a uma entero-colo-proctite. Nos casos refratários à dieta, devemos cautelosamente e cuidadosamente avaliar a oportunidade de uma colonoscopia diag-nóstica em busca de um ponto específico de sangramento. Na mai-or parte das vezes a colonoscopia indica somente a friabilidade da parede colônica e descreve a presença de hiperplasia nodular lin-fóide, que geralmente responde pelos pontos de sangramento. Bi-ópsias destas alterações são retiradas e confirmam a presença de eosinófilos e ajudam no diagnóstico de AA.

A eletroforese de proteínas pode mostrar indicativos de elevação de produção de anti-corpos por uma gama globulina alterada. Sua elevação pode também indicar cronicidade do processo alérgico. Ou sua diminuição extrema pode sugerir o oposto, com baixa produção de anticorpos. Os pacientes com diminuição da gama globulinas tendem a ter infecções de repetição. Uma albumina diminuída pode indicar entre outras coisas uma síndrome perdedora de proteínas o que ocorre com freqüência nas enteropatias alérgicas.

As dosagens das imunoglobulinas fazem à primeira grade di-visora na classificação da AA. Quando a IgE está elevada para a idade indica AA do tipo imunológico de reação mediada por Th2, com prevalência de produção de citocinas IL4 e IL5 e conseqüente elevação da IgE e dos eosinófilos. Através desta mediação é que se desenvolvem as alergias agudas com reação de hiper-sensibilidade. Geralmente este tipo de reação se acompanha de uma elevação da IgG4. Nos pacientes com alergia por IgE observamos um discreto aumento da IgG, principalmente a subclasse 4 (IgG4). Isto aconte-ce porque a IgG4 funciona como um “controlador de IgE”, ou seja,

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em condições em que há um estímulo para produzir grandes quan-tidades de IgE, o sistema imune produz também IgG4 para tentar conter a exacerbação daquela, tentando promover um “feedback” negativo.

Altos títulos de IgA podem ser observados em doenças como a Doença Celíaca, em que há produção de anticorpos IgA específicos (ex: IgA anti-transglutaminase). Os baixos níveis dessa imunoglo-bulina podem caracterizar imunodeficiências como na Deficiência de IgA secretória, e neste caso a dosagem desta enzima torna-se fundamental tanto no sangue como nas mucosas. Não esquecer a deficiência transitória da placa secretora no lactente jovem ou sua deficiência nos pacientes de mais idade que têm baixos níveis de IgAs. Os níveis de IgM podem sugerir a presença de uma doença aguda concomitante, o que não é muito relevante para a AA, mas que geralmente acompanham as deficiências de outras globulinas.

Nem tudo são flores no diagnóstico da AA. O nosso primeiro problema laboratorial surge da impossibilidade de cotarmos com um marcador para o diagnóstico de rotina para caracterizar uma alergia por mediação celular. Nesta AA o diagnóstico é feito em pacientes com IgE normal. Por esta razão inapropriadamente ela é classificada e denominada como não-IgE. Os marcadores que dis-pomos para sua caracterização estão ainda no domínio dos labora-tórios de investigação onde podemos dosar as citocinas liberadas pelos linfócitos ativados e caracterizar as prevalências de IFN-gama, IL2, TNF-alfa e IL12 na AA via Th1 ou a prevalência da IL4 e IL5 na AA via Th2.

A dosagem da anti-gliadina é mandatória em qualquer suspeita de AA para a identificação da doença celíaca (DC). A alta preva-lência desta doença em todo mundo, principalmente em raças com alta miscigenação racial, como nós brasileiros, onde povos de ori-gem européia participam de nossa etnia, e ainda por sabermos da existência de portadores sãos da DC, de suas formas latentes e de pacientes com DC assintomáticos, recomendamos a presença desta verificação em todo levantamento imunológico como rotina.

Feito isto, teremos dado um passo importante para confirmar ou descartar o diagnóstico de AA, caracterizá-la quanto ao meca-nismo imunológico efetor e conseqüentemente, estaremos aptos a imprimir o tratamento dietético-medicamentoso de acordo com o agravo identificado, após a identificação do antígeno.

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b) Exames para identificação do alérgeno O próximo passo no diagnóstico da AA é a busca do alérgeno

responsável pelo processo alérgico. Neste âmbito, utilizamos os testes como o RAST, para os pacientes que são IgE positivos e o teste cutâneo ou prick-test para todos. O teste cutâneo tem se mos-trado de maior valor na identificação do antígeno e têm maior valor ainda para a dieta já que uma reação negativa ao teste cutâneo indi-ca alta probabilidade de aceitação deste alimento na dieta.

O teste cutâneo tem duas modalidades: aquele que se dá colocan-do um adesivo na pele, e o que utiliza a injeção do alérgeno por via intra-dérmica ou cutânea. O teste intra-dérmico é mais sensível quan-do comparado ao teste realizado com o adesivo. Todavia, no teste intra-dérmico há um maior risco de se induzir a uma reação sistêmica. Neste caso usamos o teste cutâneo. Estes testes consistem na exposi-ção da pele do paciente, onde se provoca um pertuito, de diferentes profundidades, a extratos alimentares na forma líquida, ou através de adesivos. Usamos como controle a histamina (controle positivo) e a solução salina (controle negativo). Como resultado, o indivíduo mani-festará reação local (eritema e edema) àqueles antígenos alimentares aos quais apresenta anticorpos circulantes sem significado imediato de ser alergia. Para a reação ao antígeno ser considerada positiva, as rea-ções de eritema têm que ser pelo menos três vezes maior que o contro-le negativo. Estes testes são altamente fidedignos em pacientes com AA mediada por IgE. No entanto, vários pesquisadores já têm utiliza-do estes métodos em pacientes com alergia não-IgE e têm obtido sig-nificativos resultados.

O RAST é um exame realizado com uma amostra de sangue do paciente, onde se observa a presença de IgE específica aos prin-cipais antígenos alimentares. Por este aspecto, pode ser utilizado somente em pacientes com alergia mediada por IgE. Vários estudos têm mostrado que este teste tem uma sensibilidade reduzida quan-do comparado ao teste cutâneo.

O exame padrão-ouro para a identificação dos antígenos alimen-tares é o Teste Duplo-Cego. Este é o teste ideal, pois evita qualquer possível engano por parte do paciente ou do observador. Os alimentos a serem testados no exame, são previamente identificados pela história clínica ou pelo teste cutâneo. Após serem identificados, os alimentos são excluídos da dieta por um período que varia de 7 a 14 dias antes

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do Teste Duplo-Cego, nos casos de alergia mediada por IgE, e por mais tempo nas alergias não-IgE. Estas medidas aumentam a sensibi-lidade do exame. Além da dieta, as medicações utilizadas para conter os sintomas (ex: broncodilatadores, anti-histamínicos) devem ser des-continuadas antes da realização do teste. Desta forma, se o resultado der negativo, será de alta confiabilidade.

Para a utilização do Teste Duplo-Cego, algumas providências devem ser tomadas, principalmente naqueles pacientes com histó-ria prévia de reações graves (ex: anafilaxia). Cerca de 15% dos pacientes que são submetidos ao teste, evoluem com hipotensão e outros sintomas. Por isso o ambiente hospitalar é imprescindível para a realização do teste.

O tempo de observação do paciente após a administração do alérgeno (proteína) é inteiramente dependente da reação suspeitada e do mecanismo imune relacionado a esta reação. Sabe-se que rea-ções mediadas por IgE se caracterizam por apresentar rápida res-posta clínica, logo, dentro de minutos até 3 ou 4 horas já é tempo suficiente para se iniciarem os sinais e sintomas. Este comporta-mento é o que se observa em 85% dos casos de alergia via IgE. Entretanto 15% dos casos podem apresentar uma reação tardia ao final das 24 horas do início do teste. Por esta razão a internação destes pacientes deve ser por dois dias no momento do teste diag-nóstico. Por outro lado, nos pacientes que apresentam gastroente-ropatia eosinofílica, o tempo para que os sintomas se iniciem, pode ser de 1 a 3 dias. Nestes casos, o exame deve ser avaliado por pro-fissionais com experiência para que os dados sejam corretamente interpretados. Nas reações mediadas via imunidade celular preci-samos de quatro ou mais dias para caracterizar a reação ao antíge-no, o que torna impraticável a hospitalização. Por sabermos que o risco de reação via IgE é despresível nestes casos,após o início do teste no hospital, seguimos para cada proteína, com o regime de teste apenas em “ambiente hospitalar”.

O inconveniente deste teste é sua operacionalidade. Sempre feito em hospital ou ambiente hospitalar o paciente fica internado ou no pronto socorro para receber antígeno ou placebo, de forma randomizada, de modo que a mãe, o paciente e o médico não sa-bem onde e quando o paciente recebe o antígeno. Cuidadosa ficha de controle clínico é feita para a as notações de respostas clinicas dos pacientes ao longo da internação. Ao final do prazo determina-

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do abre-se o código e se confrontam a sintomatologia com o antí-geno ou placebo na dieta.

Após a confirmação do diagnóstico de AA, a identificação do tipo de alergia, esclarecendo o mecanismo imunológico envolvido e a descoberta do antígeno responsável pelo desencadeamento dos sintomas, o tratamento dietético deve ser estabelecido.

5. Provas dietéticas As provas dietéticas são implementadas com a finalidade de

confirmação da hipótese diagnóstica. Entretanto, ao serem imple-mentadas, estas já dão partida ao tratamento.

Quando durante a anamnese somente um alimento ou apenas alguns poucos alimentos são identificados como potenciais agres-sores, a eliminação destes alimentos (antígenos) da dieta promove uma prova diagnóstica e terapêutica.

O período de abstinência destes alimentos deve ser no mínimo igual aos períodos assintomáticos, sem o uso de medicações, vivi-dos anteriormente pelo paciente. Depois de um determinado tempo sem manifestação sintomática, os alimentos devem ser cautelosa-mente re-introduzidos. O ressurgimento dos sintomas confirma o diagnóstico.

Neste tipo de prova diagnóstica não é raro o paciente relatar sintomas, mesmo na ausência dos principais alimentos suspeitos na sua dieta. Por este aspecto, no decorrer deste teste, determinados grupos de alimentos devem ser evitados, a fim de minimizarmos as respostas cruzadas.

O sucesso desta prova diagnóstico-terapêutica depende de muitos fatores, incluindo a identificação correta do alérgeno envol-vido, a habilidade do paciente em manter a dieta completamente livre de todas as formas do possível alérgeno efetor e a garantia de que outros fatores que provocariam sintomas similares não estão presentes.

6. Exames complementares Cintilografia COM Tecnésio 99: será sempre realizada a cinti-

lografia esôfago gástrica com radioisótopos para o diagnótico do tempo de esvaziamento gástrico. O teste é considerado padrão ou-ro. Os resultados que mostram tempo de esvaziamento gástrico elevado indicam, até prova em contrário, AA. Nos pacientes com

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refluxo e dispepsia, quando o tempo de esvasiamento gástrico reve-la Gastroparesia, o dignóstico causal passa sempre por AA. Estu-dos mostram que a AA é a principal causa desta alteração do trân-sito digestivo.

O estudo do tempo de esvaziamento gástrico é feito usando como rastreador enxofre coloidal Tc99 em doses de 37 MBq, para a maioria das crianças e usando uma fórmula de leite ou de outro possível alérgeno em uma refeição semi-sólida como veículo. O tempo de leitura da cintilografía era em 1’, 15’, 30’, 45’ e a cada 15’ sucessivos até que fosse determinado o tempo médio de esva-ziamento gástrico (TMEG). O estudo será também é feito 24 horas depois para verificar possibilidade da aspiração do conteúdo gástri-co para a árvore bronquial.

IgG e Mast: o mesmo valor que têm o RAST para a alergia IgE, podemos atribuir ao MAST para as alergias não-IgE. Como o RAST, também o MAST têm um valor limitado e menor sensibili-dade que o teste cutâneo. È um exame a mais de uso limitado.

Ileoscopia: têm grande valor, pois o achado de hiperplasia no-dular linfóide (HNL) indica a presença de reação inflamatória na Placa de Peyer, como resposta dos seus folículos linfoides ativados ao processo de captação, identificação e processamento de antíge-nos de qualquer natureza que tenham atravessado a célula M e es-tejam dando resposta imunológica. A HNL prevalece no íleo ter-minal, mas pode ser vista em todos os intestinos.

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FIGURA 1 – HIPERPLASIA NODULAR LINFÓIDE VISUALIZADA PELA ENDOSCOPIA.

Pan-Endoscopia: nas suspeitas de infiltrado eosinofílico e nas enteropatias de um modo geral pode-se proceder à endoscopia alta e baixa para evidenciação no material de biópsia de eosinófilos. O patologista deve ser o mais descritivo possível não deixando de relatar o número de eosinófilos por campo de grande aumento. Nas enterocolopatias o achado de ulcerações e friabilidade são relata-dos. A biópsia indica infiltrado inflamatório e infiltrado eosinofíli-co discreto. O padrão clássico de atrofia vilositária com intenso infiltrado inflamatório da lâmina própria, do tipo linfo-plasmocitário, com a presença de aumento dos eosinófilos, podem estar presentes e ajudar no diagnóstico.

Cápsula Endoscópica: utilizada para visualização de lesões que existem e não são alcançadas pela endoscopia convencional

Imunofluorescência: será sempre realizada quando precisamos evidenciar achados imunológicos que estão disponíveis por estes estudos. Assim é que caracterizamos a infiltração de CD8 na doença celíaca, que individualizamos a atividade exacerbada das células apresentadoras de antígenos, as células dendríticas, nos processos mediados pelo GALT. As possibilidades de investigação são ilimita-das, basta que você disponha do material de biópsia e dos regentes.

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Dosagem da Alfa 1 Anti-Tripsina Fecal: considerando que a resposta inflamatória intestinal gera transferência de macro molé-culas para a luz intestinal e sabendo-se que a alfa 1 anti-tripsina é uma anti protease que não sofrerá hidrólise pelas enzimas entéri-cas, sua dosagem fecal traduz uma sídrome perdedora de proteínas, pois seu peso molecular se assemelha ao da albumina. Por onde passou alfa-1-anti-tripsina passam também albumina e outras pro-teínas da dieta.

7. Leitura recomendada Bahna SL. Diagnosis of food allergy. Ann Allergy Asthma Immunol

2003; 90(Suppl 3):77-80. Bock AS, Sampson HÁ, Atkins FM, et al. Double-blind, placebo-

controlled food challenge (DBPCFC) as an office procedure: a ma-nual. J Allergy Clin Immunol 1988; 82:986-97.

Sampson HÁ. Food Allergy. Part 2. diagnosis and management. J Allergy Clin Immunol 1999; 103:981-9.

Scurlock AM, Lee LA, Burks AW. Food allergy in children. Immunol Allergy Clin N Am 2005; 25: 369-88.

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Anotações de aula

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CCAAPPÍÍTTUULLOO XXXXVVIIII TTRRAATTAAMMEENNTTOO DDAA AALLEERRGGIIAA AALLIIMMEENNTTAARR

O tratamento da alergia alimentar (AA) pode ser dividido em três modalidades: 1) Tratamento Dietético; 2) Tratamento Farma-cológico; 3) Medidas de Prevenção. Dentro das três modalidades, consideramos o tratamento dietético o mais importante, pois é o que efetivamente conduzirá a cura do paciente. Neste âmbito, a responsabilidade do médico é grande, em identificar e excluir da dieta àqueles alimentos prejudiciais, além de educar a família a evitar não só os alimentos efetores, como também todos os alimen-tos correlacionados para se evitar exposições acidentais.

1. Tratamento dietético O tratamento dietético é aparentemente simples. Consiste na

identificação dos antígenos desencadeadores das manifestações alérgicas e a exclusão destes, da dieta do paciente. Com o cumpri-mento deste postulado fundamental esta assertiva estará garantindo o sucesso do tratamento da AA. O que parece simples é, entretanto extremamente complexo.

Primeira dificuldade: Teoricamente os pacientes poderiam comer todos os outros alimentos que não foram identificados como efetores. Dois são os impedimentos para que esta conduta simplista se estabeleça. O primeiro é a mediação imunológica do tipo Th1, que quando presente obriga a uma dieta com exclusão de múltiplos alimentos por ser a alergia geralmente associada a vários antígenos e raramente a apenas um. O segundo impedimento são as reações cruzadas a um tipo de alérgeno, complicação que contornamos classificando os alimentos em suas famílias de correlação biológica (Tabela 1). Sabedores de qual família é o alimento, saberemos que outros da mesma família terão que ser evitados na dieta, já que alimentos de mesma família possuem proteínas homólogas. Isto faz com que indivíduos que têm alergia a um determinado alimento manifestem também alergia a outros alimentos da mesma família, processo este denominado de “reação cruzada”. Portanto, quando o

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indivíduo têm alergia a um determinado alimento, a dieta deve ser isenta daquele alimento e de todos os alimentos da mesma família.

Segunda dificuldade: A quebra da rotina alimentar leva a mãe e os familiares a uma tentativa precoce de restabelecimento da dieta livre e isto pode ser fatal. Primeiro porque com a dieta estabelecida e com a parada do ingresso de antígenos, o sistema imunológico segue em alerta imunológico, mas deixa de consumir anticorpos, que grada-tivamente aumentam sua concentração no órgão de choque. Uma rein-troduçao precoce do alérgeno vai induzir uma forte resposta antígeno-anticorpo. Esta reação clínica é geralmente mais exacerbada que a clínica anterior, o que faz os familiares persarem que a dieta esta pre-judicando a criança. Não raro os familiares neste momento trocam de médico. Segundo porque a família não tem noção do tempo que dura-rá a resposta imunológica para desativação do sistema imune, tão pou-co o especialista. Sabemos em linhas garais que as reações mediadas por Th2 podem durar de seis meses a seis anos (no caso do amendoin) e que a resposta mediada por Th1 dura de dois anos à vida toda (como na doença celíaca). Como precisar o tempo de dieta? Baseie-se sem-pre na resposta imune e monitore o perfil imunológico, pois ele será seu único aliado frente às mães que querem impor uma volta à dieta normal. Aprenda a resistir à volta do uso do leite de vaca, o grande vilão da AA.

Terceira dificuldade: O custo operacional da dieta especial hi-poalergênica pode estar acima das posses familiares e você com esta prescrição cria um desequilíbrio orçamentário de difícil solu-ção. Por sorte os Direitos da Criança, muito bem assentados em nossa Constituição Federal 88, transferem também para o Estado a responsabilidade de garantia de seu alimento. Use este direito e se lhe faltar o dinheiro para aquisição das fórmulas, recorra à justiça para que nossas Secretarias de Saúde sejam obrigadas a fornecer este caríssimo alimento salvavidas para seus filhos. Geralmente o Secretário de Saúde Municipal só autoriza a doação da fórmula sob imposição judicial. Esta é a realidade nacional. Jamais se esqueça que seu pedido deve estar muito bem instruído com diagnóstico comprovado pelo médico especialista e o tratamento bem definido. Cuidado com os abusos para que não venhamos a perder esta pre-ciosidade de nossa Constituição que têm sido fundamental para salvar crianças com AA em famílias que não alcançam com seu orçamento limitado à compra das fórmulas hipoalergênias.

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Quarta dificuldade: O paladar. Nada mais simples do que in-troduzir uma dieta com amino-ácidos em um lactente jovem que só usa mamadeira e não diferencia propriamento e paladares e olfatos com a mesma percepção de uma criança maior. Transfira esta in-trodução para data posterior quando a criança já tem paladar e olfa-to acurados. Não raro a mãe quer desistir da introdução da fórmula hipoalergênica. Você precisa saber sustentar sua manutenção. A conduta mais simples para contornar este problema é misturar ao hidrolizado uma fruta que possa ser consumida e a banana sem sementes é a que melhor se presta a disfarçar o péssimo paladar da nova dieta. Não se esqueça de que até a plena aceitação da fórmula elementar todos os demais alimentos têm que ser evitados por con-ta desta adaptação ao gosto da fórmula especial.

Quinta dificuldade: O cuidado que o médico deve ter para ini-ciar o tratamento dietético mantendo o adequado controle nutricio-nal. Alguns quadros alérgicos exigem uma dieta muito restrita, com privação das principais fontes protéicas da dieta habitual (leite de vaca, carne vermelha, frango, peixe, etc). Nesta circunstancia muito comum no estabelecimento do tratamento, estes pacientes têm um risco aumentado de desnutrição. Seja sempre muito rigoro-so cuidando do adequado aporte de calorias, vitaminas e sais mine-rais em suas dietas hipoalergênicas. Maneje a dieta complementan-do estes nutrientes com a introdução de proteínas incomuns à dieta habitual (rã, coelho, pato, carneiro, cordeiro, codorna, peru, ani-mais de caça, etc) e com fórmulas hipoalergênicas (leites a base de aminoácidos essenciais e hidrolisados protéicos). Quando a restri-ção está voltada para os principais alimentos fornecedores de vita-minas e minerais em especial o cálcio, estes podem ser suplemen-tados com fórmulas.

A arte no tratamento da AA está no vencimento de cada uma destas dificuldades, convencendo aos familiares e aos pacientes da necessária conscientização do estabelecimento do tratamento ade-quado pelo tempo necessário.

Uma vez que o tratamento é estabelecido, ele deve ser mantido por pelo menos seis meses para que haja dessensibilização imune. Entretanto, este tratamento pode se prolongar por anos e o que vai orientar o médico quanto à sua efetividade e quanto ao momento de tornar a dieta menos restrita é o estudo imunológico e a respon-sividade aos testes de identificação de antígeno. Ou seja, à medida

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que o sistema imune começa sua dessensibilização, o indivíduo se torna pauci-sintomático aos alimentos.

A reintrodução do alimento, ao final do tratamento, deve ser cautelosa (em pequenas quantidades e com apenas um alimento que foi eliminado de cada vez). Para aqueles alimentos que induzi-ram reação aguda mediada por IgE, sua reintrodução será em am-biente hospitalar. Seja tanto mais cuidadoso quanto mais grave tenha sido a reação de seu paciente, quando chegou à clínica ou quando reagiu ao teste de confirmação alérgica. Deste modo, pode-se identificar o alimento que, porventura, ainda produza manifesta-ções alérgicas e imediatamente excluí-lo da dieta.

Vale lembrar, que alguns pacientes com alergia, principalmen-te os que têm malabsorção, podem apresentar também anemia e deficiência de vitaminas. O tratamento destas deficiências deve também ser implementado. Nunca se esqueça do cálcio, do zinco e da vitamina E.

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FAMÍLIAS ALIMENTOS Pomacese Maçã, nêspera, pêra, marmelo Anacardiacese Caju, manga, pistache, cajá-manga, umbu, cajá-mirim Rutacese Laranja, limão lima, cidra, “grapefruit”, tangerina Caffeine Cola de amêndoa, café, chocolate, coca-cola e alguns preparados

medicamentosos Quenopodiacese Beterraba, acelga, espinafre Cucurbitacese Abóbora, melão, melancia, pepino Graminacese Centeio, cevada, milho, aveia, arroz, trigo Lauracese Abacate, louro, canela Liliacese Cebola, aspargos, salsaparrilha, alho, alho-poró Labiatae Hortelã-pimenta, erva cidreira, hortelã, manjericão, bergamota, man-

jerona, orégano Cruciferae Nabo, brócolis, couve, couve-flor, rabanete Solanacese Pimenta malagueta, pimentão, tomate, berinjela, batata inglesa Palmae Coco, tâmara Apiaceae Erva doce, cominho, aipo coentro, funcho, salsa Leguminosae Soja, ervilha, lentilha Amjigdalaceae Amêndoa pêssego, damasco, amora, cereja, ameixa Rosacese Morango, framboesa - Aipim, mandioca, chuchu - Algodão, quiabo, azeitona, baunilha Mirtacese Pitanga, goiaba, araçá, cravo - Mate, chá, uva, guaraná - Cogumelos, leveduras Compositae Girassol, alcachofra, camomila, chicória, alface Juglandacese Noz, avelã, pecan Moluscos Ostra, mexilhão Crustáceos Camarão, caranguejo, lagosta Peixes Bacalhau, salmão, linguado, truta Anfíbios Rã Aves Frango, ovo, pato, faisão, codorna Mamíferos Vaca (leite), cabra, carneiro, leitão, porco, esquilo

TABELA 1. CORRELAÇÃO BIOLÓGICA ENTRE ALIMENTOS COMUNS.

a) Alimentos proibidos nas dietas de exclusão Dieta isenta de proteína do leite de vaca: Leite fresco ou ensa-

cado, iogurte, leite condensado, leite evaporado, leite em pó, leite maltado. Creme ou alimentos cremosos (biscoitos, sonho, chocola-te, doces açucarados, sopas, pudins a base de leite) queijos. Man-teiga e algumas margarinas. Bolos e sorvetes (a exceção de alguns sorvetes de frutas) "hambúrguer" e salsichas, purê de batatas, mo-lhos a base de leite, mistura de farinhas.

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Comidas e alimentos que contenham leite ou derivados: caseí-na, caseinato de cálcio ou de sódio e lactose.

Dieta isenta de ovo: Ovo (cozido, frito) ou alimentos que con-tenham ovo como ingrediente. A maioria dos doces e biscoitos (fermento, massa feita com ovo), bolo, sonho, pastel, empada, al-guns sorvetes. Suflês, frituras de massas. Maioneses, molhos (tárta-ros, etc.), algumas saladas condimentadas, temperadas, salsichas, bebidas maltadas, café e vinhos (para clarificação).

Dieta isenta de trigo: Farinha de trigo, farelo de germe de tri-go e cereais que o contenham, produtos como biscoitos, bolachas, pasteis, empadas, tortas, macarrão, espaguete. Fritura de massas como croquetes. Salsichas, sorvetes, molhos engrossados com fari-nha de trigo, sopas e molhos comerciais, produtos com malte.

Dieta isenta de milho: Farinha de milho, amido de milho, óleo ou margarina de milho, açúcar de milho, xarope de milho. Produtos com malte. Bebidas alcoólicas com milho (cerveja, bourbon, whisky, vodka, gin e alguns licores). Produtos derivados de milho (ácido cítrico, glutamato monossódico, frutose, dextrose, glicose, dextrina) presentes na maioria dos produtos alimentícios.

Dieta isenta de nozes, avelãs, castanhas, grãos e sementes: Todos os tipos de nozes e o amendoim. Produtos de soja (alguns substitutos alimentares, lecitina). Todos os óleos de sementes e margarinas (exceto óleo de oliva), óleo e pasta de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de côco, óleo de soja, óleo de semente de girassol, óleo de manteiga de cacau, óleo de palmeira (usado em vários produtos: biscoitos, bolachas, pão de centeio, alguns molhos comerciais, maioneses, alimentos com atum ou peixe, batatas fritas e outros alimentos fritos, ocasionalmente presente em margarinas, chocolates, caramelos e salsichas). Óleo de amêndoa e óleo de sé-samo usado em preparos farmacêuticos.

Dieta isenta de fermento: Bebidas alcoólicas, vinagre e ali-mentos que contenha vinagre. Complexo B (vitaminas derivadas de fermentos).

Dieta isenta de peixe: Todos os peixes comestíveis. Óleo de fígado de bacalhau e alguns produtos vitamínicos.

2. Tratamento farmacológico O tratamento farmacológico é uma alternativa auxiliar para os

indivíduos com alergia alimentar. Atuam como auxiliares na desa-

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tivação das potencialidades alergizantes dos alimentos como para tratamento dos sintomas associados que pedem alívio ou que preci-sam ser tratados por estarem colocando em risco a vida do pacien-te. Nestes casos, os medicamentos são necessários para o controle destas manifestações até que o tratamento definitivo (a dieta) possa expressar seus resultados.

Muitos medicamentos têm sido utilizados para o controle da AA: os antihistamínicos (H1 e H2), os dilatadores da árvore brôn-quica, o cromoglicato, o cetotifeno, a ciproheptadine, o montelu-kast, os corticosteróides, as enzimas digestivas, os probióticos e a imunoterapia. Estes medicamentos cumprem o importante papel de controlar as agudizações e as manifestações em órgãos de choque específicos, pois atuam bloqueando alguma etapa do processo in-flamatório ou têm efeito curativo como a imunoterapia.

Em primeiro lugar por sua necessidade urgente em situações de vida ou de morte vamos destacar a importância do uso individu-alizado da adrenalina em situações de choque anafilático ou risco de edema de glote, quando a administração de epinefrina (Epipen®) deve ser tomada ao primeiro sinal do problema, para que o paciente tenha tempo de procurar um serviço médico de urgência. Cada administração de epinefrina atua de imediato e dura em torno de 40 minutos, tempo suficiente para seu acesso a um serviço médico. Caso o paciente sabidamente se afaste a distâncias superiores ao tempo de ação da droga, nova injeção está indicada até que se che-gue ao socorro médico. Todo paciente com risco de desenvolver estas crises têm que saber manejar esta medicação que deve acom-panhá-lo 24 horas por dia. Significa dizer que é nossa responsabili-dade advertir ao paciente que sua vida corre risco se este procedi-mento não for seguido. Ver capítulo de Anafilaxia.

Dentre os medicamentos mais utilizados no tratamento da AA estão os antihistamínicos. Possuem uma resposta satisfatória nos casos de alergia oral, nos sintomas de pele ou nas complicações das vias aéreas superiores. Estes, no entanto, produzem efeitos colate-rais como a sonolência, prejudicando as atividades laborativas nos adultos e crianças maiores e os estudos e divertimentos nas crian-ças menores.

Os broncos dilatadores são sempre usados como auxílio do tra-tamento das AA com sintomas respiratórios, geralmente por inala-

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ção e diluídos ao soro fisiológico. Quanto maior a secreção das vias aéreas superiores e maior o broncoespasmo, maior será o uso e cosumo dos bronco dilatadores.

Alguns anti-alergicos como o cetotifeno, o cromoglicato, a ci-proheptadine e o montelukast, podem ser de alguma utilidade no tratamento da AA. Cada um têm sua indicação por atuar num ponto específico da cascata alérgica e seu uso assim justificado. Não se esqueça que muitos têm efeitos colaterais que precisam ser cuida-dosamente avaliados e que todos são para uso sintomático. Ne-nhum deles trata a AA. Julgue bem o custo-benefício quando pen-sar em usar uma destas drogas.

As enzimas digestivas sempre terão indicação no tratamento da alergia alimentar. Como são estruturas protéicas precisamos ter certeza que elas próprias não serão causadoras de alergia alimentar. O seu princípio ativo decorre da capacidade de digestão das proteí-nas da dieta a estruturas menos complexas ou a amino-ácidos, promovendo assim a retirada do alimento agressor de dentro da luz intestinal, por digestão, evitando a alergia ao alimento. O que la-mentamos é a dificuldade de conseguir nas farmácias fórmulas ativas de enzimas com concentração suficiente de amilase, protease e lipase, enzimas fundamentais para a digestão dos nutrientes, e que tenham apresentação comercial sob a forma de grânulos, para poderem ser deglutidas pelos lactentes, e a custo accessível. Se conseguirmos todas estas qualidades essenciais nas enzimas, seu uso esta indicado em todos os casos de AA.

Os corticoesteróides são cada vez mais usados na AA por con-ta de que o processo alérgico é mediado imunologicamente e o corticóide atua diretamente inibindo a reação no sistema imune. Não esqueça que se este conhecimento indica a medicação na ur-gência, o contra-indica na manutenção, por sabermos que ele de-pleta os dois braços da balança imumológica. Portanto ao ser sus-penso o braço que se ativa primeiro faz retornar a crise alérgica. O grande progresso no uso dos corticóides advem do fato de que fo-ram desenvolvidas formulações introduzidas no mercado que po-dem ser administradas diretamente sobre a área lesada, como a boca, a via inalatória, o esôfago e o estômago e o tubo digestivo distal. Estas apresentações para uso tópico têm uma baixa absorção sistêmica, minimizando os efeitos colaterais associados à este me-dicamento, mantendo um alto potencial de efetividade, pricipal-

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mente quando usado direto sobre o órgão de choque como por bo-checho bucal nos problemas da alergia oral, por inalação nos sin-tomas das vias aéreas, no seu uso sob a forma de solução para tera-pia esôfageana ou gástrica ou sob a forma de clister para acometi-mentos do reto e do sigmóide.

As enzimas digestivas têm larga utilização no tratamento da AA. O cuidado inicial que se toma é com a possibilidade da produ-ção de alergia pela própria enzima por serem estruturas protéicas. Após nos certificarmos que não causam alergia podemos utilizar doses orais com as tomadas das alimentações sempre direcionando o uso com o objetivo do favorecimento da digestão dos alimentos da dieta. Quanto melhor a digestão protéica menos chance de alergia. Sob a formulação granulada devemos dar preferência aos produtos que têm maiores concentrações de proteases, pois é sobre a digestão das proteínas que voltamos nossas atenções. Seu uso esta restrito ao momento das refeições e sua dosificação é feita na razão direta do consumo protéico na dieta. Relatos de melhora dos pacientes com o uso de enzimas digestivas estão associados a qualquer tipo de AA, mas especialmente em pacientes com dermatite atópica.

Os probióticos têm merecido especial atenção dos pesquisado-res nos países em que o meio ambiente está tão esterilizada que o recém-nascido têm dificuldades em diversificar naturalmente sua flora bacteriana. O parto cesáreo que prevalece nestas culturas in-duz a uma situação pós natal imediata tipo “germ free” o que atrasa a colonização imediata dos intestinos, situação completamente diversa da criança que nasce de parto normal e se expõe de imedia-to à flora do canal de parto, deglutindo quantidade apreciável de bactétrias. Estudos têm demonstrado a maturação mais precoce da via Th1 nestas crianças que nascem de parto normal. Na circuns-tância vivida pelo primeiro mundo, onde o desenvolvimento da flora saprófita estaria comprometido e não induziria a uma normal colonização bacteriana dos intestinos, excluindo assim o importan-te fator de contaminação entérica, considerado atuante na matura-ção linfocitária dos intestinos para a via Th1, têm-se buscado a alternativa do uso dos probióticos para a indução da maturação entérica da via Th1. Um sem número de fórmulas infantis contêm agora os probióticos em sua constituição, mas só devem aparecer na dieta após o desmame. O acréscimo destes probióticos em paci-entes amamentados exclusivamente ao seio está contra indicado.

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Seu uso logo após o desmame pode ser considerado em pacientes sabidamente reagentes via Th2.

Algumas imunoterapias têm se mostrado promissoras, como é o caso da terapia com anticorpos anti-IgE. Contudo sua administra-ção ainda não está liberada para crianças. Esta terapia é relevante naqueles pacientes que apresentam altos níveis de IgE e são refra-tários aos tratamentos convencionais. Outra terapia que usamos para as situações específicas anti-citocínica é o uso do IFN-gama e das drogas anti TNF. Seus usos ainda são reservados para os espe-cialistas sob rigoroso protocolo e fogem ainda hoje às nossas re-comendações para o pediatra generalista.

3. Medidas de prevenção Este talvez seja o principal ponto de combate a AA. Esta pre-

venção pode se subdividir em: primária, em que o enfoque é prin-cipalmente voltado para o período pré-natal e pós-natal imediato, se estendendo até o final do primeiro ano de vida; secundária, que consiste na orientação dos pacientes já sensibilizados; terciária, na qual o foco é limitar os problemas adicionais que podem ser desen-cadeados nos pacientes com alergia crônica.

Promover prevenção primária significa: intervir durante a gra-videz, principalmente em famílias sabidamente alérgicas, promo-vendo uma dieta hipoalergênica para a mãe, evitando o leite de vaca e seus derivados e o amendoin; intervir durante a amamentação, com as mesmas recomendações dietéticas e estimulando a continuidade da dieta e da amamentação até os dois anos de idade. É mandatória a amamentação exclusiva e a dieta materna até o primeiro semestre de vida. Quando for suspensa a amamentação é prudente a introdução, até o final do segundo ano, de uma fórmula hipoalergênica, em paci-entes com grande potencial alérgico. O leite de vaca e o ovo ficam para a dieta após o segundo ano de vida.

A prevenção secundária deve ser iniciada naquele paciente sa-bidamente alérgico, que está sob tratamento da AA. Consiste na orientação do paciente em relação aos alimentos proibidos e na conscientização de que o paciente ou os pais têm que ser extrema-mente cuidadosos com a dieta para evitar as manifestações da aler-gia, principalmente naqueles pacientes com histórico de anafilaxia. Durante esta fase do tratamento o uso das carnes vai seguir uma orientação que depende do tipo de alergia. Para as alergias media-

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das por IgE a chance de aceitação de outras carnes, que têm o teste cutâneo negativo, é grande. Já nas alergias de mediação celular, a introdução das proteínas será muito mais cautelosa, pela grande chance de alergia a todas elas. O teste cutâneo é sempre o exame feito para a orientação da dieta.

A prevenção terciária consiste em primeiro lugar na identifica-ção dos pacientes que possuem processos alérgicos graves, que podem evoluir com sintomas que colocam a vida do indivíduo em risco. Neste contexto, temos os pacientes com risco de evoluir com anafilaxia; são eles:

História prévia de choque anafilático; História de asma, especialmente de difícil controle; Alergia a amendoim, avelã, peixe ou ostra; Pacientes que fazem uso de Beta-bloqueadores ou de Inibido-

res da Enzima de Conversão de Angiotensina. Nestes pacientes, precauções como a prescrição de epinefrina

deve ser tomada.

4. Conclusão A alergia alimentar é uma doença com múltiplas manifesta-

ções, contudo o tratamento definitivo converge em um único as-pecto fundamental que é a dieta. É importante ressaltar que a intro-dução da dieta deve ser criteriosa, respeitando as famílias dos ali-mentos e com isso, considerando a possibilidade de reação cruza-da. Uma vez iniciada, a dieta deve ser mantida, de forma rigorosa, pelo tempo que for necessário, até que haja dessensibilização do sistema imune. A utilização de medicamentos é importante, princi-palmente para conter as agudizações. O tratamento só é completo, quando se estabelece uma relação médico-paciente com alta confi-abilidade para que a dieta seja seguida integralmente.

5. Leitura recomendada Book SA. Evaluation of IgE-mediated food hypersensitivities. J Pediatr

Gastroenterol Nutr 2000; 30(suppl):S20-S27. Burks AW. Classic specific immunotherapy and new perspectives in spe-

cific immunotherapy for food allergy. Allergy 2003;67:121-24. Leung DY, Sampson HA, Yunginger JW, et al. Effect of anti-IgE therapy

in patients with peanut allergy. N Engl J Med 2003; 348:986-93.

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Li XM, Sampson HÁ. Novel approaches for the treatment of food allergy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2002;2:273-78.

Patriarca G, Schiavino D, Nucera E, et al. Food allergy in children: results of standardized protocol for oral desensitization. Hepatogatroenterol-ogy 1998; 45: 52-58.

Seidman EG, Singer S. Therapeutic modalities for cow’s milk allergy. Ann Allergy Asthma Immunol 2003;90(suppl 3):104-111.

Sicherer SH. Food allergy. Lancet 2002; 360: 701-710.

Wood RA. The natural history of food allergy. Pediatrics 2003;111:1631-7.

312

Anotações de aula

313

Colaboradores Estudantes da LLA que participaram da elaboração de capítulos:

V Leonardo A Savernini, Silvio Benatti Neto, Tiago CL A-

zevedo, Bernardo P Cola, Bruno R Cardoso e Marcus V Oleveira

VI Marcelo TP Queiroz e Otávio HR Vieira VII Jairo NB Rocha, Juliana GO Harduim, Maria LM Men-

donça, Luciana G Azevedo e Ricardo AA Silveira VIII Fernanda Concolato, Lívia A Melo, André LF Castro e

Jose V Martins IX Paula V Silva, Thayse C Gouveia, Viviane S Soares, Ri-

cardo M Cordeiro e Arthur VM Bianchini X Alan C Santos, Juliana P Durante, Cláudia M Oliveira,

Gabriela A Pimentel e Giselle R Santil XI Euclides Saqueti Filho e Gabriel G Costa XII Andrei H Kirsten e Sandro Montezano XIII Juliana G Malheiros, Pedro V Couto e Rafaela R Leal XIV Daiana Gomes, Rodrigo CV Sampaio e Yung F Castro XV Diego MV Ferreira, Ivanildo Sobral e Pedro P Rezende XVI Aline Leite, Flavia Abrahão, Melissa Vieira, Brisa Dondo-

ni, Camila C Jeronymo e Camila V Cardoso XVII Daniele Gonzalez, Kely Giostri, Lara Martins, Bruno PSF

Fernandes, Felipe TA Gonçalves e Marina S Neves XVIII Fernando B Mendes, Mirielle S Tavares, Paula V Rodri-

gues, Aline S Lisboa, Danielle C Pereira e Elisângela V Guimarâes

XIX Évelyn Figueiredo, Lucas R Motta, Nísia A Leal, Luana PC Monteiro e Sarah LR Coelho

XXI Ana GSM Citro, Ana P Silva, Sabrina Vianna, Aline S Cruz, Cecília A Fonseca e Giuza CCC Lopes

XXII Denis S Siqueira, Fellipe R Pandolfi, Thiago F Fernandes, Isabela P Bicudo, Paula BQL Siqueira e Isabela R Pena

XXIV Fabrico Bertella, Nicholai Pourchet, Álvaro LSF Souza e Carolina MC Ferreira

XXV Tatiana C Jeronymo e Vitória JR Manso

Manual de ALERGIA ALIMENTAR Do Professor Aderbal Sabra (2)

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