MarcoCappa, ResponsabileUOC di Endocrinologia Roma

Roma, 7-10 novembre 2019

Marco Cappa, Responsabile UOC di EndocrinologiaOspedale Pediatrico Bambino Gesù, IRCCS,

[email protected]

Simposio Novità terapeutiche in Endocrinologia Pediatrica

Moderatori: Marco Cappa & Armando Grossi

Long acting GH: Sandro LocheMetreleptin per le Lipodistrofie: Marco Cappa

L’inibitore dell’FGF-23 per il rachitismo ipofosfatemico: Francesco EmmaIl recIGF-a nell’iperinsulinismo congenito: Carla Bizzarri

http://opbg.net

mailto:[email protected]

Roma, 7-10 novembre 2019Conflitti di interesse

§ Ai sensi dell’art. 4.5 su “Docenti e moderatori dell’evento”, pag. 8del Manuale Nazionale di Accreditamento per l’erogazione di eventiECM del 06/12/2018, dichiaro che negli ultimi 2 anni ho avutorapporti diretti di finanziamento con i seguenti soggetti portatori diinteressi commerciali in campo sanitario: Lilly, Novordisk, Merck-Serono, Alexion, Aegerion, Sandoz, BluebirdBio


Lipodystrophy - introduction

• A complex metabolic disorder(dystrophy) characterized by

– Regional or generalized loss of adipose tissue (lipo)

– Resulting deficiency in the hormone leptin1,2

• Leptin-deficient patients risk metabolic abnormalities including:

– Insulin resistance

– Hypertriglyceridemia

– Diabetes mellitus1-3

• Lack of adipose tissue storage capacity can lead to ectopic fat deposition in the liver, muscle, and other organs

– May cause serious organ damage4,51. Chan 2010 2. Garg 20113. Javor 2005 4. Brown 20165. Handelsman 2013

What is lipodystrophy?

Raeya (Congenital Generalized Lipodystrophy)


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Lipodystrophy – introduction

• Lipodystrophy is a rare and variable disease which is often misdiagnosed or under-diagnosed in clinical practice1,2

• The exact prevalence of lipodystrophy is unknown

– estimated prevalence 0.2–1 in 1,000,000 for generalized LD3

– 1.7–2.8 in 1,000,000 prevalence estimated for partial LD3

1. Chan 20102. Javor 20053. Chiquette 2017

How rare is lipodystrophy?

Dwanna (Congenital Generalized Lipodystrophy)


Loss of adipose tissue and leptin deficiency: multi-organ effects

1 Park 2014 2. Park 2015 3. Nelson 2013 4. Ceddia 2005 5. Unger 2002 6 Unger 2003 7. Moon 2013 7. Garg 2011

CNS• Decreased satiety• Increased food intake

Heart• Increased fatty acids in

circulation• Possible lipotoxic

cardiomyopathy

Pancreas• Increased insulin production

and secretion• Leads to atrophy

Causes overt hyperinsulinemia which leads to:• Polycystic ovarian

syndrome(PCOS)• Acanthosis nigricans• Acromegaloid features

Muscles• Decreased glucose

utilization• Decreased fatty acid

oxidation

Liver• Increased lipid synthesis• Increased glucose

synthesis

Loss of adipose tissue leads to leptin deficiency and:• Steatosis• Lipotoxicity• Lipoapoptosis

Multiple effects of leptin deficiency have been proposed….

Leptin is important in:• Managing appetite• Protecting organs from lipotoxicity and FFA oxidation • Insulin-sensitizing action


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The genetic basis of inherited lipodystrophy syndromes

Mutations in genes coding for proteins which play a role in adipocyte development and differentiation are likely to affect the pathophysiology of lipodystrophy

1. Garg 2011


Le magrezze (classificazione del 1980)

Magrezze primitive o costituzionali

Magrezze secondarieAnoressia mentaleMalattie endocrineIpoalimentazioneMalattie gastro-entericheMalattie infettive cronicheCollagenopatieStati tossiciNeoplasieCardiopatie scompensate

Magrezze lipodistroficheForme diffuseForme circoscritte


e nel bambino?


Occhi infossati, sottocutaneo scarso al viso, elice iperconvoluto, naso con punta bulbosa. Volto triangolare. FA 2x2 cm. Impianto basso dei padiglioni auricolari. Bocca ampia, labbra carnose.

Cute secondo etnia, secca, ipertricosi(arti sup, inferiori e dorso). Discreta ipertrofia muscolare dei gastrocnemi

Addome globoso, teso,meteorico, non dolente,peristalsi presente evalida, fegato a 2 cmdall’arcata costale.Genitali esterni maschili,normo-conformati.

Peso 6.9 kg (50°P), L 70 cm (> 97°P), CC 42 cm (75°P). Rapporto Peso/Lunghezza < 3° centile. Condizioni generali discrete. Ipertono diffuso. Segue con lo sguardo, vivace, sorride, interagisce con l'altro. Toni cardiaci validi, ritmici, soffio olosistolico 2/6.FR: 46 atti/min. FC: 130 bpm. PA:100/60 mmHg (v.n 80-100/55-65)


• Cardiomiopatia ipertrofica ostruttiva medio-ventricolare• PFO con shunt sx-dx• é Pressione arteriosa (OBPM: misurazione della PA ogni 3 minuti per almeno

30 minuti)

Terapia: propranololo(0.5 mg/kg/die). Graduale incremento(1.3 à 1.7 à 2.3) fino a 2.9 mg/kg/die(per riscontro di aumento del gradientemassimo e per persistenza di ipertensione arteriosa).

Giornata Media Z-score Centile

1 PAS 108 2.35 99PAD 54 1.72 96

14 PAS 112 2.73 100PAD 49 1.29 90

19 PAS 99 1.51 94PAD 54 1.72 96

Predimissione

PAS 98 1.42 92PAD 46 1.03 85


Parametro (vn) Ingresso VI giornata

VIIIgiornata

XIVgiornata

AST (11-34 U/L) 111 666

ALT (9-59 U/L) 213 617

GGT (< 55 U/L) 72 163 228

Bilirubina tot (0.1-1.2 mg/dL)

0.39

COL tot (< 200 mg/dL) 114 137

HDL (> 35 mg/dL) 19 23

Trigliceridi (< 150 mg/dL) 273 1180

Albuminemia e coagulazione nei limiti; lipasi ed amilasi nella norma.

Eco addome (IX giornata): marcata epatomegalia (il margine distale del fegato raggiunge la cresta iliaca superiore

destra), ad ecogenicità diffusamente aumentata in quadro steatosico. Falda di versamento in sede peri-epatica e tra le anse in scavo pelvico. Milza adiametri incrementati (diametro bipolare 72 mm, vn per età: 49-64 mm) ad ecostruttura omogenea.


GLICEMIE E TP INSULINICA

XV: Lispro: A digiuno 1 U se glicemia > 250 mg/dLPrima del pasto: 2 U se glicemia > 250, 1 U se tra 150 e 250, nulla se < 150 mg/dL

XIX: insulina regolare ev a 0.3 U/h(1.04 U/kg/die)

XX: Glargine 2 U ore 8, 1 U ore 20 (0.43U/kg/die)

Iper-insulinemia (61.5 mcUI/ml, v.n. 2-17 mcUI/ml). HOMA Index 30.

XXI giornata: Glargine 2 U ore 8 (0.29 U/kg/die)Data la contemporanea terapia dietetica con netta ê di TG e transaminasi, allo scopo di valutare l’efficacia della dieta sul profilo glicemico, sospesa la somministrazione di insulina (XXI) con persistenza di glicemie nella norma. Due episodi ipoglicemici con enterite intercorrente (46 e 59 mg/dL).


CONFERMA DIAGNOSI GENETICA L'analisi di sequenza ha evidenziato la presenza della variante genomicac.832_833delGA, in condizione di omozigosi nel gene BSCL2; a livelloproteico determina la variante p.Asp278GlnfsTer18 che ha comeconseguenza l'introduzione di un codone di stop prematuro.

La variante c.832_833delGA, segregata dai genitori entrambieterozigoti, ad oggi non è descritta nella letteratura scientifica, tuttavia,il suo ruolo sulla funzionalità della proteina suggerisce una possibileassociazione all'indicazione clinica all'indagine.

Varianti patogenetiche del gene BSCL2 in eterozigosi composta o inomozigosi, come in questo caso, sono associate alla lipodistrofia congenitadi Berardinelli (OMIM # 269700).


CGL phenotype

RR.

Pn 3.400 kg. Lunghezza cm 50 Ipotonia generalizzata

Ipetrigliceridemia,Ipercoleseterolemia,

Epilessia farmaco-resistente(intervento di applicazione di catetere trans-tecale)

Leptina 0.4 ng/dl


Pre-trattamento con leptina

Fenotipo Quasi completa assenza del tessuto sotto-cutaneo, pseudo-ipertrofia delle masse muscolari, aspetto vecchieggiante. Viso triangolare, iposviluppo zigomatico-mascellare, orecchie grandi, edema palpebrale inferiore bilaterale

Occhi infossati, sottocutaneo scarso al viso, elice iperconvoluto, naso con punta bulbosa. Capo

triangolare. Impianto basso dei padiglioni auricolari. Bocca ampia, labbra carnose. Ipertricosi (arti sup, inf

e dorso). Discreta ipertrofia muscolare dei polpacci.

Parametri auxologici

Statura > 97° centile, peso 75°-90°centile, BMI 10°c.

Peso 6.9 kg (50°P), L 70 cm (> 97°P), CC 42 cm (75°P). Rapporto Peso/Lunghezza < 3° centile.

Quadro lipidico

Ipercolesterolemia (Col tot 212 mg/dL) ed ipertrigliceridemia (TG 396 mg/dL)

Ipertrigliceridemia (TG 1180 mg/dL), basse HDL (19 mg/dL)

Quadro epatico

Fegato a 3 cm dall’arcata costale nei primi mesi di vita. Pre-terapia con leptina minima epato-splenomegalia con ecostruttura epatica lievemente accentuata senza alterazioni focali.Funzionalità epatica nella norma.

Marcata epatomegalia (il margine distale del fegato raggiunge la cresta iliaca superiore destra), ad ecogenicità diffusamente aumentata in quadro

steatosico. Falda di versamento in sede peri-epatica e tra le anse in scavo pelvico. Milza a diametri

incrementati (diametro bipolare 72 mm, vn per età: 49-64 mm) ad ecostruttura omogenea.

Funzionalità epatica nella norma.


Anamnesi fam Genitori non consanguinei Genitori consanguinei

Quadro glicemico

OGTT (novembre us): normale tolleranza glicemica e risposta insulinemica; HOMA-IR: 2.6.

Quadro di diabete con insulino-resistenza

Quadro cardiaco

Lieve ipertrofia del ventricolo sinistro con normale funzione sistolica

CMP ipertrofica medio-ventricolare a fenotipo restrittivo, iperPA farmaco-

resistente; ipertensione polmonare

Quadro neurologico

Grave ritardo psico-motorio con deficit del VII n.c. di sx. Lieve ipotonia assiale.A 2 anni di vita riscontro di anomalie irritative diffuse in addormentamento all’EEG. RM encefalo con spettroscopia: neg.Dai 3 anni epilessia* (ipotonia generalizzata, cadute a terra con ipotonia del capo) farmaco-resistente (posizionato stimol. vagale)

Non episodi epilettiformi.In corso monitoraggio dello sviluppo psico-

motorio presso servizi territoriali.

* Seipina altamente espressa a livello del CNS. Mutazione à misfolded protein à stress RE à morte neuronale.Serino D et al, Epileptic Disord 2019, Feb 1;21(1): 117-121. Case report con associazione ad epilessia mioclonica progressivafarmaco-resistente.* Opri R et al, Seizure 42(2016) 1-6: 3 case reports con associazione con epilessia mioclonica ad esordio precoce (3-5 anni),progressivo deterioramento neurologico (evidente a livello di neuroimaging) con tetraplegia ed atassia, exitus tra 8 e 12 anni.


Lipid levels

(mg/dL)

Age 4 years

(no metreleptin)

Age 5 years

(baseline before

starting

metreleptin)

Age 5 years

(2 months after starting

metreleptin)

Pre-diet Post- diet

Cholesterol

Total 212 200 198 102

HDL 23 22 26 39

LDL 120 94 104 51

Triglycerides 396 330 319 58

Table 1. Fasting lipid profile before and after starting treatment with metreleptin 0.06 mg/kg/day.HDL, high-density lipoprotein; LDL, low-density lipoprotein; n.d., no data


Sindrome di Berardinelli-Seip (BSCL) -clinica-

Severa lipodistrofia generalizzataErnia ombelicaleTessuto muscolare iper-rappresentatoAlterazioni genitali (clitorido-megalia)Insulino-resistenza (acanthosis nigricans)Epatomegalia con steatosi/SplenomegaliaAppetito vorace/Velocità di crescita accelerataFenotipo acromegaloide (prognatismo, mani e piedi)Ritardo mentale

Dislipidemia (> 70% dei pazienti): iperTG, basse HDL (screening >10 anni)Ipertricosi/Pubertà precoceDiabete mellito (45% dei pazienti): età media di esordio 15.8 ± 7.1 anniCardiopatia (età media diagnosi 20 anni)

NASCITA

INFANZIAADOLESCENZA/ETÀ ADULTA


FCMalattia insorta a 2 mesi di vita con stenosi del piloroSuccessivamente:• cardiomiopatia ipertrofica con fibrillazione atriale ricorrente

dai 12 aa, sottoposta ad ablazione cardiaca multipla;• insufficienza respiratoria cronica grave;• insufficienza pancreatica secondaria a pancreatite ricorrente

da calcolosi bilio-pancreatica, sottoposta a CPRE eposizionamento di stent; alla RMN di giugno 2018 “pancreasdi aspetto subatrofico, con disomogenea ipointensità disegnale, esente da processi espansivi; ectasia del Wirsung di5 mm, con lieve dilatazione di multipli dotti secondari in tuttii segmenti pancreatici”;


- pregresso ascesso epatico, trattato con antibiotico-terapia e drenaggio;- infezioni gastro-intestinali ricorrenti da traslocazione batterica per anse

intestinali ispessite, dilatate ed ipomobili, stipsi cronica, prolasso emorroidarioe proctite con rettorragie ricorrenti;

- acalasia esofagea trattata con dilatazioni e infiltrazioni cardiali di tossinabotulinica;

- ernia jatale;- grave rotoscoliosi lombare sinistro-convessa con curva di compenso dorsale

(valore angolare di circa 80°per v.n. D12-L5), lordosi lombare e cifosi dorsale;- osteoporosi severa (MOC-DEXA a luglio 2018: -3.7 DS a livello lombare e -4 DS

al femore) con crolli vertebrali multipli; alla RMN di agosto 2018: “alterazione disegnale per edema intra-spongioso delle limitanti somatiche di L3 e con piùevidenza di L4, per avvallamenti da modellamento plastico di verosimile naturaosteoporotica”;

- ipertrofia muscolare con cisti ossee;- cheratocono.


All’ultima valutazione endocrinologica di luglio 2018 c/o OPBG:• Peso: 38.3 kg; Statura: 151.8 cm; BMI: 16.6;

• OGTT dopo glucosio per os dimostrativa di alterata tolleranza glicemica(93 à 169), con ridotta risposta insulinemica (2.26 à 16.9, picco max19.5 a 60’);

• ipertrigliceridemia 194, colesterolo totale 134, HDL 35, LDL 36, lieveipetransaminasemia (GPT 43, GOT 70), alfa-amilasi 440, lipasi 808, per cuiha eseguito ecografia addominale (che non ha mostrato un quadroriferibile a pancreatite acuta) e reidratazione ev, con gradualemiglioramento degli indici pancreatici;

• Ca 8.7, P 2.9, fosfatasi alcalina 248, PTH 96, vitamina D 8.6;• Leptina 0.2 ng/ml


• Primo trattamento per le forme generalizzate (dai 6 mesi di vita)• Considerabile nelle parziali se leptina < 4 ng/mL + HbA1c > 8% e/o TG >

500 mg/dL

• Approvata in Giappone (2013) e USA (2014), in Europa usocompassionevole

• Effetti benefici:- riduzione iperfagia, glicemia, TG e LDL (dati discordanti su aumento HDL)- riduzione della steatosi epatica e delle transaminasi- miglioramento della composizione corporea- normalizzazione della secrezione gonadotropinica

- incremento sostanza grigia dell’encefalo• Effetti collaterali (27.3%):

- calo ponderale, ipoglicemia, cefalea- tossicità renale- tosse/dispnea- reazione locale sito iniezione (orticaria, eritema)- sviluppo di anticorpi à insuccesso terapeutico, sepsi J Clin Endocrinol Metab, December 2016, 101 (12): 4500-4511

Metabolism 2015 Jan;64(1):24-34.


Congenital Generalized and Partial Lipodystrophy(futuro)

• Ricerca di ulteriori geni• Capire il ruolo di AGPAT2, Seipina e CAV1 nella biologia

dell’adipocita• Capire le basi molecolari, biochimiche della loro

insulino-resistenza, che tipo di DM, e steatosi epatica• Terapie specifiche: leptina, dieta estremamente ridotta

in grassi, trapianto di tessuto adiposo


Grazie per l’attenzione

MarcoCappa, ResponsabileUOC di Endocrinologia Roma

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