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MÓDULO – INTOXICAÇÕES

NEUROLÉPTICOS

Tiago Brito

Licenciado em Medicina pelaF.M.L. Assistente Hospitalarde Medicina Interna.Actualmente em formação(Ciclo de estudos especiaisem Cuidados Intensivos noServiço de Medicina intensivado Hospital Professor DoutorFernando Fonseca).

➢ Introdução

➢ Fisiopatologia

➢ Fármacos implicados

➢ Factores de Risco

➢ Apresentação clínica

➢ Diagnóstico diferencial (destacando-se síndrome serotoninérgico)

➢ Tratamento

➢ Prognóstico

➢ Pontos chave


SÍNDROME MALIGNO DOS NEUROLÉPTICOS (SMN)oAgenda

Caso Clínico

Doente do sexo masculino, de 18 anos de idade, internado no Serviço de Psiquiatria porepisódio caracterizado por comportamento agressivo, insónia, alucinações e perda deapetite com 1 semana de evolução. Tentativa de suicídio antes do internamento.Admitiu-se depressão Major com traços psicóticos.Dia 1 = Iniciou haloperidol 10mg IM, Diazepam 5 mg IM e sertralina 25mg bid.Dia 2= aumentada dosagem de haloperidol para 10mg bid e sertralina para 50mg bid.Dia 3= Quadro de alteração do estado de consciência (GCS 10), febre (38,9ºC), tremores,labilidade tensional, elevação de CK (10000 UI), Lesão renal aguda (creatinina 3 mg/dL).

Chamada a urgência interna!


SÍNDROME MALIGNO DOS NEUROLÉPTICOS (SMN)oIntrodução

Síndrome maligno dos neurolépticos

Reacção adversa idiossincrática a fármacos com propriedades antagonistas dosreceptores de dopamina ou precipitada pela retirada abrupta de fármacosdopaminérgicos, caracterizada por:

➢ Hipertermia

➢ Alteração do estado de consciência

➢ Rigidez muscular

➢ Disfunção autonómica



➢ Primeiro caso descrito em 1956 após introdução de cloropromazina

➢ 1960, estudo francês estudou efeitos adversos do haloperidol (fármacointroduzido recentemente) e denominando de “syndrome malin desneuroleptiques”

➢ Epidemiologia:

• Nos anos 90 com incidência de 0,2% a 3,2% (enfermarias de psiquiatria)

• Actualmente com 0,01% a 3% (dependendo das populações estudadas)

• Descrito em todos os grupos etários (0,9 até 78 anos)

• Sem diferença por género (Dobro dos homens com SMN, mascorrespondendo a maior exposição)



➢ Mortalidade:

• Nos anos 60 reportada como de 76%

• Actualmente estimada entre os 10 e os 20%

➢ Melhoria da mortalidade reflecte um maior awareness por parte dos clínicos,diagnóstico mais precoce e intervenção mais agressiva o que tem impacto nooutcome




SÍNDROME MALIGNO DOS NEUROLÉPTICOS (SMN)oFisiopatologia

➢ A causa do SMN é desconhecida

➢ As teorias propostas não conseguem explicartodos os achados clínicos e apresentam aindalimitações em termos de evidência

❖ Redução marcada e abrupta da actividadedopaminérgica central resultando do bloqueio dosreceptores dopaminérgicos D2:

× Hipotálamo = Hipertermia e disautonomia

× vias nigrostriatal e mesolímbica = rigidez,tremor e alteração do estado de consciência


SÍNDROME MALIGNO DOS NEUROLÉPTICOS (SMN)oFisiopatologia

❖ Efeito primário periférico no sistema musculo-esquelético

× Alterações na função mitocondrial (defeito primário Vs efeitotóxico)

× Aumento da libertação de cálcio do retículo sarcoplasmático emdoentes sob anti-psicóticos, possivelmente levando ao aumentode contractilidade e rigidez, destruição muscular e hipertermia.

❖ Disrupção da modulação do sistema nervoso simpático

× Aumento do tónus muscular e metabolismo

× Desregulação da actividade sudomotora e vasomotora =dissipação ineficiente de calor e labilidade tensional e FC

❖ Predisposição genética (Alelo específico dos receptores D2)


SÍNDROME MALIGNO DOS NEUROLÉPTICOS (SMN)oFármacos implicados

❖ Neurolépticos potentes típicos/1ª geração (mais frequentemente implicados).

× Haloperidol; cloropromazina, flufenazina

❖ Neuroléticos atípicos/2ª geração (menos implicados)

× Risperidona, clozapina, quetiapina, olanzapina

❖ Agentes NÃO neurolépticos, com actividade anti-dopaminérgica

× Metoclopramida, prometazina, tetrabenzina, droperidol

❖ Cessação abrupta ou diminuição da dose de medicação dopaminérgica

× Levodopa (Doença de Parkinson)

❖ Fármacos sem actividade antidopaminérgica central conhecida

× Lítio*, desipramina, trimipramina



❖ Cessação abrupta ou diminuição da dose de medicação dopaminérgica

× Levodopa (Doença de Parkinson)

× Por vezes considerada como entidade distinta, com várias tentativas dedesignação :”Neuroleptic malignant-like syndrome”; “Parkinsonismhyperpyrexia syndrome”; “Malignant Syndrome in Parkinson Disease”, muitasvezes com decurso menos grave, mas com situações severas e fatais descritas.

-> Estado Hipodopaminérgico


SÍNDROME MALIGNO DOS NEUROLÉPTICOS (SMN)oFactores de risco

❖ Sintomas normalmente surgem nas primeiras duas semanas

❖ Pode ocorrer após uma dose única, mas pode surgir após tratamento com omesmo fármaco, na mesma dose, durante vários anos

❖ Maior risco:

× Doses elevadas ou rápido incremente de dose

× Mudança de um fármaco para outro

× Administração endovenosa

× Patologia psiquiátrica

× Outros factores de risco classicamente descritos (formulações depot;utilização concomitante de substâncias de abuso, doença aguda, NÃOforam consubstanciados em estudos controlados


SÍNDROME MALIGNO DOS NEUROLÉPTICOS (SMN)oApresentação clínica

❖ TÉTRADE de Sintomas típicos (cada um presente em 97 a 100% dos casos):

✓ Alteração do estado de consciência

.Subvalorizada dada as comorbilidades frequentes dos doentes. Normalmente com

agitação / delírio, mas sinais catatónicos e mutismo podem ser proeminentes. Evolução típicapara encefalopatia profunda, estupor e coma.

✓ Rigidez muscular (lead-pipe rigidity)

.Generalizada e exuberante. Tremor concomitante pode condicionar “roda dentada” no

exame físico. Distonia, trismos, coreia e outras discinésias poderão estar presentes.

✓ Hipertermia

.Temperaturas>38ºC tipicamente e >40ºC (em 40% dos doentes)

✓ Instabilidade autonómica

.Taquicardia, labilidade tensional, taquipneia, disritmias, diaforese profusa.


SÍNDROME MALIGNO DOS NEUROLÉPTICOS (SMN)oApresentação clínica

❖ Achados laboratoriais

✓ Elevação da Creatina Quinase (CK)

.quanto maior a rigidez, maior a elevação de CK. Normalmente > 1000 U/I, mas

poderá atingir 100.000 U/I. No início do quadro clínico (se a rigidez ainda não seestabeleceu) a CK poderá estar normal. Por outro lados, valores marginalmente elevadosde CK são frequentemente encontrados na população psiquiátrica, devido a medidas decontenção e injecções intra-musculares.

✓ Outros achados comuns, mas não específicos:

.Leucocitose

.Elevação de LDH, FA e transaminases

.Lesão renal aguda por rabdomiólise (mioglobinúria); deficiência de ferro

.Alterações electrolíticas: Hipocalcémia; Hipomagnesiémia; Hipercaliémia,Hipo/Hipernatrémia; Acidose metabólica


SÍNDROME MALIGNO DOS NEUROLÉPTICOS (SMN)oDiagnóstico diferencial

❖ Síndrome Serotoninérgico (SS)

✓ Geralmente causado por inibidores selectivos da recaptação da serotonina. Outros agentes

implicados: Triptofano, anfetaminas, cocaína, Ecstasy (MDMA), Levodopa, Tramadol, Anti-depressivos tricíclicos, metoclopramida, valproato, carbamazepina, selegilina, linezolida,triptanos, fentanil, LSD.

✓ Pode apresentar-se também com rigidez, hipertermia, disautonomia, alteração do estado deconsciência, elevação de CK, transaminases, leucocitose, LRA com mioglobulinúria, acidosemetabólica.

✓ Achados mais específicos e que permitem a distinção com SMN incluem:

• Clonus muscular espontâneo ou induzível

• Hiperreflexia

• Ataxia

• Sintomas gastro-intestinais (náuseas, vómitos e diarreia)



❖Síndrome Anticolinérgico

✓ Causado por atropina, escopolamina,antidepressivos tricíclicos

✓ Achados incluem hipertermia, agitação,alteração do estado de consciência, midríase,mucosas secas, retenção urinária, dimuiçãoda peristalse.

✓ Diferencia-se dos síndrome anteriores pelapresença de tónus muscular e reflexosnormais, assim como CK normal.



❖Hipertermia maligna

✓ Distúrbio genético raro

✓ Precipitado por agentes halogenados potentes e succinilcolina

✓ Hipertermia, rigidez, disautonomia (muito similar a SMN, mas com decurso maisfulminante)

✓ Teste de contracção muscular para avaliação de susceptibilidade dos doentes comSMN a esta entidade revelaram resultados inconsistentes. Aparentemente comfisiopatologia divergente (relacionada com defeitos em proteínas relacionadascom cálcio).



❖Catatonia maligna

✓ Distúrbio psiquiátrico raro

✓ Hipertermia, rigidez, alteração do estado de consciência posturas distónicas,movimentos estereotipados

✓ História prodrómica é importante no diagnóstico diferencial: semanas préviascom ambivalência, apatia, automatismos, negativismo extremo, psicose, agitação

✓ Os dois síndromes podem concorrer no mesmo doente, com SMN surgindo emdoentes com catatonia maligna e situações em que se torna impossível distinguirentre as duas entidades.



❖Intoxicação por drogas recreativas (Cocaína e MDMA)

✓ Podem provocar hipertermia, rabdomiólise, alteração do estado de consciência.

✓ Normalmente não causam rigidez.

❖Síndromes de abstinência

✓ Álcool, benzodiazepinas, baclofeno, sedativos



❖Outras condições:✓ Infecção do sistema nervoso central (SNC) = meningite,

encefalite

✓ Infecções sistémica (sépsis)

✓ Status epilepticus não convulsivo

✓ Golpe de calor (neurolépticos prejudicam a termorregulação)

✓ Tétano

✓ Vasculite do SNC

✓ Polimiosite

✓ Tireotoxicose

✓ Feocromocitoma

✓ Porfiria aguda

TAC-CE:normal

PL:Proteínorráquialigeiramenteaumentada

EEG:Lentificaçãodifusa da electrogénese


SÍNDROME MALIGNO DOS NEUROLÉPTICOS (SMN)oTratamento

❖Suspensão do fármaco causador

✓ Medida terapêutica mais importante. Se possível, suspender outros fármacospsicotrópicos potencialmente nocivos (lítio, agentes serotoninérgicos,anticolinérgicos)

❖ Monitorização e terapêutica de suporte intensiva (UCIP)

✓ Possíveis complicações: desidratação; desequilíbrios electrolíticos, LRA porrabdomiólise, disritmias, EAM, cardiomiopatia, insuficiência respiratória (rigidezda parede torácica, pneumonia de aspiração, TEP), TVP, CID, convulsões,insuficiência hepática, sépsis.



❖ Monitorização e terapêutica de suporte intensiva (UCIP)

✓ Estabilidade cardiorrespiratória (VMI, PM, antiarrítmicos)

✓ Euvolémia (fluidoterapia vigorosa para situações de rabdomiólise para prevençãoou melhoria de LRA)

✓ Diminuir temperatura corporal (lavagens gástricas com água gelada, aplicação degelo nas axilas). Antipiréticos não comprovados.

✓ Antihipertensores de rápida acção (Nitroprussiato com efeito adicional devasodilatação cutânea e consequente arrefecimento)

✓ Heparina /HBPM (prevenção de TVP)

✓ Benzodiazepinas (conrolo de agitação se necessário)



❖ Tratamento farmacológico específico

✓ Benzodiazepinas

• diazepam 10mg de 8/8h ou lorazepam

✓ Dantroleno

• Relaxante muscular de acção directa eficaz no tratamento da hipertermia maligna. Reduz a produçãode calor e a rigidez após alguns minutos da administração.

• Dose: 1 a 2,5mg/Kg IV (dose máxima de 10mg/Kg/dia) durante poucos dias?

• Vigiar hepatotoxicidade

✓ Bromocriptina

• Agonista dopaminérgico, prescrito para restabelecer a actividade dopaminérgica

• Bem tolerada em doentes psicóticos

• Dose: 2,5mg de 6/6 ou 8/8h até dose máxima de 40mg/dia.

• Continuação até 10 dias após controlo do SMN e depois desmame lento.



❖ Terapia electroconvulsiva

✓ Baseia-se na evidência de eficácica na catatonia maligna e parkinsonismo

✓ Necessidade de Psicoterapia (em contexto de impossibilidade deutilização de neurolépticos)

• Não há ensaios randomizados e controlados a suportar a sua eficácia;

• Revisão de casos publicados sugere melhoria da mortalidade em relação aterapêutica de suporte, mas sujeita a muitas limitações e vieses

✓ Preocupações de segurança

• Complicações cardiovasculares descritas (2 doentes de uma amostra de 55apresentaram FV, PCR culminando em anóxia cerebral)

• Outras complicações: Estado de mal convulsivo, pneumonia de aspiração

• Reserva-se para doentes com evolução refractária à terapêutica convencional ou comnecessidade de terapêutica psicotrópica não farmacológica


SÍNDROME MALIGNO DOS NEUROLÉPTICOS (SMN)oPrognóstico

✓ Resolução em duas semanas (média de 7 -11 dias)

✓ Factores de risco para duração prolongada são as formulações depot edoença cerebral estrutural

✓ Mortalidade de 5-20%, preditores de mortalidade:

• Severidade da doença

• Complicações médicas

• Mioglobolinúria e LRA

• Doença cerebral orgânica (etilismo crónico ou substâncias ilícitas)


SÍNDROME MALIGNO DOS NEUROLÉPTICOS (SMN)oPontos chave

✓ Alto índice de suspeição na presença de pelo menos 2 achados clínicosda tétrade (alteração do estado de consciência, rigidez, hipertermia edisautonomia) num doente sob neurolépticos ou após suspensão deagentes dopaminérgicos

✓ O diagnóstico diferencial inclui meningite, encefalite, sépsis, golpe decalor e outras disautonomias induzidas por drogas

✓ Os exames complementares de diagnóstico servem para exclusão deoutras patologias e para identificação de distúrbios metabólicos ehidroelectrolíticos associados (ex.: elevação de CK)


SÍNDROME MALIGNO DOS NEUROLÉPTICOS (SMN)oPontos chave

✓ Quando há suspeição de SMN, o agente neuroléptico deve ser suspenso e os doentesdevem ser motorizados (sinais vitais e achados laboratoriais)

✓ Doentes com hipertermia e rigidez devem ser admitidos em UCIP e sujeitos a terapiade suporte intensiva, assim como vigilância de potencial disautonomia e outrascomplicações

✓ Nos doentes com elevação de CK ou hipertermia na admissão ou que não responde àretirada do fármaco e medidas iniciais de suporte nas primeiras 48 horas, deve serconsiderado a utilização de benzodiazepinas, dantroleno, bromocriptina e/ouamantadina de forma faseada

✓ A terapia electroconvulsiva deve ser considerada em doentes que não respondem àterapêutica médica na primeira semana; naqueles em que a catatonia residual persistee naqueles em que se suspeita de catatonia letal como diagnóstico alternativo ouconcomitante.

Caso Clínico

Doente do sexo masculino, de 18 anos de idade, internado no Serviço de Psiquiatria porepisódio caracterizado por comportamento agressivo, insónia, alucinações e perda deapetite com 1 semana de evolução. Tentativa de suicídio antes do internamento.Admitiu-se depressão Major com traços psicóticos.Dia 1 = Iniciou haloperidol 10mg IM, Diazepam 5 mg IM e sertralina 25mg bid.Dia 2= aumentada dosagem de haloperidol para 10mg bid e sertralina para 50mg bid.Dia 3= Quadro de alteração do estado de consciência (GCS 10), febre (38,9ºC), tremores,labilidade tensional, elevação de CK (10000 UI), Lesão renal aguda (creatinina 3 mg/dL).

Chamada a urgência interna!



Exame Objectivo: RIGIDEZ E HIPOREFLEXIA. SEM CLÓNUS


SÍNDROME MALIGNO DOS NEUROLÉPTICOS (SMN)

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