A SÍNDROME DE EDWARDS 

A Síndrome de Edwards ou trissomia do 18 consiste na presença de uma cópia extra do autossomo 18 e foi descrita por 1960 por Edwards et al., estando presente em todas as raças e áreas geográficas.

      Depois da Síndrome de Down, a trissomia do 18 é a mais comum, com prevalência de 1/8000 nativivos. Durante a gravidez a incidência é muito mais elevada, mas cerca de 95% das gravidezes com trissomia 18 evoluem para abortos espontâneos. A taxa de sobrevivência durante vários meses é baixíssima (5 a 10% sobrevivem ao primeiro ano) apesar de já terem sido registrados casos de adolescentes com 15 ou mais anos. Na literatura observa-se discreta predominância nos indivíduos do sexo feminino.

      Toda mulher, independente da idade, tem risco de ter um risco cromossômico em seu feto. Para avaliar o risco de cromossomopatia é necessário analisar uma série de fatores que dependem da idade materna, idade gestacional e histórico prévio de anomalias cromossômicas. Quanto maior a idade materna, maior o risco de defeitos cromossômicos; porém, quanto mais tardia a idade gestacional, menor o risco, devido a maior chance de fetos com anomalias cromossômicas morrerem intra-útero ao primeiro trimestre.

     O fenótipo da Síndrome de Edwards é tão evidente quanto o da Síndrome de Down, mas por ser menos constante tem menor probabilidade de ser reconhecido clinicamente. O quadro clínico costuma se traduzir por múltiplas malformações, condição que raramente permite longa sobrevivência aos afetados.

      A maioria dos pacientes com a trissomia do cromossomo 18 apresenta trissomia regular sem mosaicismo, isto é, cariótipo 47, XX ou XY, +18. Entre os restantes, cerca de metade é constituído por casos de mosaicismo e outro tanto por situações mais complexas, como aneuploidias duplas, translocações.

      Cerca de 80% dos casos são devidos a uma translocação envolvendo todo ou quase todo o cromossomo 18, o qual pode ser herdado ou adquirido de novo a partir de um progenitor transportador.

Estudos recentes demonstram que, na maior parte dos casos (85%), o erro ocorre na disjunção cromossômica da meiose materna, e somente 15% da meiose paterna.

     A trissomia também pode estar presente na forma de mosaico, apresentando uma expressão variável, mas geralmente de tipo médio. É de referir que em biologia molecular, o termo “mosaico” refere-se a um indivíduo ou tecido com, pelo menos, duas linhas celulares diferentes relativamente ao seu genótipo ou cariótipo, originário de um único zigoto. Nesses casos, o cariótipo é de 46/47, +18.

     Apesar da região crítica do cromossomo 18, responsável por essa trissomia, ainda não estar identificada, já se sabe que a trissomia de todo o braço longo produz um fenótipo característico da trissomia. 

     2. Manifestações Clínicas 

     As principais manifestações clínicas são:

     - retardo no crescimento pré e pós-natal (peso médio ao nascer: 2340g)

     - nascimento pós-termo;

     - tórax de pombo;

     - panículo adiposo e massa muscular escassa ao nascer;

     - hipotonia inicial que evolui para hipertonia;

     - pescoço curto;

     - Região craniofacial: microcefalia, fontanelas ampliadas, alongamento do diâmetro antero-posterior do crânio (escafocefalia), defeitos oculares (córnea opaca, catarata, microftalmia), zona occipital muito proeminente, palato alto e estreito, por vezes fundido, lábio leporino, abertura oral pequena, palato ogival, implantação baixa das orelhas, choro agudo, orelhas baixas e malformadas, pés virados para fora e com calcanhar proeminente, rugas presentes na palma da mão e do pé, ficando arqueadas nos dedos;

     - Extremidades: sindactilia parcial, dedos das mãos imbricados (2º e 3º dedos), hipoplasia das unhas, posição das mãos características com tendência a punho fechado hálux curto e fletido dorsalmente, calcâneo proeminente, áreas simples nas polpas digitais;

      - Tórax-abdômen: hérnia umbilical e inguinal, espaço intermamilar aumentado, mamilas hipoplásicas;

     - Urogenital: hipoplasia dos grandes lábios com clitóris proeminente, malformações uterinas, escroto bífido;

     - rim em forma de ferradura e policísticos, ureteres duplos;

     - Cardiovascular: cardiopatias congênitas presentes em 90% de casos;

     - trato gastrintestinal: divertículo de Meckel, pâncreas ectópico, ânus anteriorizado, atresia anal;

     - sistema nervoso: espinha bífida, hidrocefalia;

     - anomalias no aparelho reprodutor. 

     A incidência da afecção é maior no sexo feminino na proporção de 3:1. O diagnóstico deve se basear nos aspectos clínicos e no estudo cromossômico (cariótipo).

     Estudos recentes indicaram que cerca de 50% das crianças com trissomia do 18 morrem no primeiro mês e apenas cerca de 10% ainda estão vivas aos 12 meses de idade. Mas relatam-se crianças afetadas com 15 anos de idade ou mais. Uma combinação de fatores, incluindo pneumonia de aspiração, predisposição a infecções e apnéia e, (mais importante) defeitos cardíacos congênitos, contribuem para a alta taxa de mortalidade.

     As crianças com trissomia do 18 que sobrevivem a lactância têm uma acentuada perturbação de desenvolvimento. O grau de retardo é muito mais significativo que na Síndrome de Down e a maioria das crianças é incapaz de andar. Entretanto, as crianças maiores aprendem algumas habilidades de comunicação. 

          Abaixo estão descritas algumas características ao nascer dos bebês afetados pela síndrome: 

1. Cariótipo: 47, XX ou XY + 18. 2. Sinonímia: Trissomia do 18, trissomia E. 3. Anomalia cromossômica: trissomia do cromossomo 18. Em 80%

dos casos, trissomia livre; 10% mosaicismos e 10% aneuploidias duplas ou translocações.

4. Freqüência: 1/3500 a 1/8000 nascimentos, aumentando com a idade materna;

5. Peso: 2000g; 6. Expectativa de vida: baixa; 30% morre antes de um mês de vida

e 10% antes de um ano; meninas têm maior sobrevida do que os meninos; mosaicos duram mais, podendo chegar à vida adulta;

7. Neurológica: retardo mental, hipertonia, retardo do crescimento; 8. Cabeça: occipúcio proeminente; retroflexão da cabeça; suturas

cranianas abertas e grandes fontanelas ao nascer; fenda palpebral; sombrancelhas arqueadas; micrognatia; palato ogival; palato e/ou lábio fendido (infrequente) e baixa implantação das orelhas;

9. Pescoço: Curto.

10. Tronco: Cardiopatia congênita em 99% dos casos, principalmente defeito no septo interventricular; hérnia diafragmática; pelve pequena; genitais externos anormais e anomalias renais.

11.Membros: Mãos fortemente fechadas, indicador maior do que os demais e flexionados sobre o dedo médio; unhas hipoblásticas, pés arqueados e calcanhar proeminente.

12.Dermatóglifos: Linha siamesca em 30% dos casos; sulcos simples de flexão dos dedos.

SÍNDROME DO PATAU OU TRISSOMIA 13

Reconhecida em 1960 por Klaus Patau observando um caso de malformações múltiplas em um neonato, sendo trissômico para o cromossomo 13. Tem como causa a não disjunção dos cromossomos durante a anáfase 1 da mitose, gerando gametas com 24 cromátides.

Cerca..de..20%..dos..casos..resultam..de..uma..translocação..não-balanceada.

A sua incidência foi estimada em cerca de 1 caso para 6000 nascimentos. Aproximadamente 45% dos afetados falecem após 1 mês de vida; 70%, aos 6 meses e somente menos de 5% dos casos sobrevivem mais de 3 anos. A maior sobrevida relatada na literatura foi a de 10 anos de idade.

Assim como a maioria das outras trissomias, associa-se à idade materna avançada, por estarem mais propícias a ocorrência da não disjunção dos cromossomos. A idade da mãe é superior a 35 anos em 40% dos casos.

A trissomia tem origem do óvulo feminino, pelo fato da fêmea maturar geralmente apenas um ovócito, em antagonismo com o macho, que matura milhões de espermatozóides. Gametas masculinos portadores de alterações numéricas cromossômicas tem menor viabilidade que gametas normais, sendo mínimas as possibilidades de um gameta masculino com 24 cromátides fecundar um ovócito.

Cariótipo

Característica dos Portadores

O fenótipo inclui malformações graves do sistema nervoso central como arrinencefalia. Um retardamento mental acentuado está presente. Em geral há defeitos cardíacos congênitos e defeitos urigenitais incluindo criptorquidia nos meninos, útero bicornado e ovários hipoplásticos nas meninas gerando inviabilidade, e rins policísticos. Com freqüência encontram-se fendas labial e palato fendido, os punhos cerrados e as plantas arqueadas. A fronte é oblíqua, há hipertelorismo ocular e microftalmia bilateral, podendo chegar a anoftalmia, coloboma da íris, olhos são pequenos extremamente afastados ou ausentes. As orelhas são malformadas e baixamente implantadas. As mãos e pés podem mostrar quinto dedo (polidactilia) sobrepondo-se ao terceiro e quarto, como na trissomia do 18.

SÍNDROME DE KLINEFELTER

  Sabe-se que aneuploidias sexuais, como a Síndrome de Klinefelter, são clinicamente menos exuberantes que as autossômicas, visto que os cromossomos sexuais X extra dessa patologia apresentam zonas inativas, seguindo a hipótese de Lyon.

     Desde 1942, as manifestações de clínicas da Síndrome de Klinefelter são reconhecidas. No entanto, a existência de um cromossomo X extranumerário como fator etiológico foi apenas elucidada a partir de 1949, com a descoberta do corpúsculo de Barr.

     A Síndrome de Klinefelter é uma anormalidade cromossômica numérica altamente prevalente em indivíduos do sexo masculino. Incide em cerca de 1 entre cada 500 a 1000 nativivos masculinos e em 1 entre cada 300 abortos espontâneos, sendo que somente 40% dos conceptos afetados sobrevive ao período fetal. A prevalência é 5 a 20 vezes maior em pessoas com retardo mental. Não há preferência por grupos étnicos específicos.

     Os achados clínicos são variáveis, os sinais mais específicos encontrados são hipogonadismo, ginecomastias, azoospermia, evidências de deficiência androgênica, estatura elevada, anormalidades de maturação física e disfunção cognitiva. O desenvolvimento na infância processa-se normalmente, pois as manifestações iniciais tornam-se aparentes durante a puberdade, fase em que a diferenciação sexual secundária não ocorre adequadamente.

     Muitos diagnósticos são obtidos quando um paciente realiza exames para a investigação de esterilidade, uma vez que a Síndrome de Klinefelter é a doença genética que mais ocasiona infertilidade masculina na nossa espécie, sendo responsável por 3% de todos os casos.

     O diagnóstico da Síndrome de Klinefelter é feito através da análise do cariótipo que revela a presença de um ou mais cromossomos X, sendo a forma mais freqüente 47,XXY. 

Cariótipos:

MECANISMOS DE OCORRÊNCIA:

 Basicamente, dois mecanismos principais de ocorrência da Síndrome de Klinefelter foram identificados: 

Não-disjunção Mosaicismo

NÃO-DISJUNÇÃO: 

     A não-disjunção consiste na não ocorrência de segregação entre os cromossomos durante alguma etapa da divisão celular, seja ela mitótica ou meiótica. A forma clássica da Síndrome de Klinefelter resulta de uma ou mais não-disjunções do cromossoma X durante a gametogênese de um dos pais ou de ambos. Corresponde a aproximadamente 90% dos casos, tendo a maioria deles o cariótipo 47,XXY.

      Para a compreensão da não-disjunção é essencial o entendimento do processo meiótico normal:

      A meiose é a divisão celular através da qual as células diplóides da linhagem germinativa dão origem a células haplóides que irão se diferenciar em gametas. Esse processo envolve 2 etapas ( meiose I e meiose II) cada uma delas acompanhada de uma redução do número de cromossomos, totalizando 23 no final em cada gameta .

      O primeiro passo é o pareamento de todos os cromossomos replicados homólogos, após, os pares de cromátides homólogas trocam  material  genético  entre si.

Os homólogos separam-se e são colocados em pólos celulares opostos, a célula  divide-se e está concluída a primeira meiose. Imediatamente após, um novo fuso é formado em cada célula e as cromátides irmãs de cada homólogo são separadas migrando posteriormente para pólos opostos celulares. Formam-se portanto, 4 células haplóides diferentes entre si pela ocorrência do crossing-over

durante a meiose I. No entanto, apenas a espermatogênese resulta na formação de 4 gametas, a ovocitogênese vai formar apenas um gameta haplóide e 3 corpúsculos polares que contém material genético, mas menos citoplasma e são eliminados.

O MOSAICISMO :  

  Indivíduos com duas ou mais populações celulares geneticamente diferentes são chamados mosaicos. Eles são relativamente comuns nas anormalidades numéricas dos cromossomos sexuais e podem ocorrer tanto no  estágio pré-natal quanto pós-natal .

No caso da Síndrome de Klinefelter ocorre uma não-disjunção mitótica, que tanto pode ocorrer em um zigoto 46XY como 47,XXY. O mais comum é resultar em cariótipo 46,XY/ 47,XXY.

     Sabe-se que os mosaicos resultantes de não-disjunção mitótica não tem relação com a idade materna. Apenas 3% dos casos de Síndrome de Klinefelter são devidos a mosaicismo, mas fazer uma estimativa exata é difícil pelo fato de que muitos mosaicos escapam do diagnóstico, a menos que um grande número de células seja contado. Além disso, casos com um pequeno número de células aberrantes e que correspondam a uma manifestação fenotípica pequena ou ausente, são detectados somente ocasionalmente, principalmente se o indivíduo vai investigar infertilidade e visualiza-se células trissomicas na linhagem do tecido germinativo (16). No entanto os indivíduos com Síndrome de Klinefelter em mosaico podem ser férteis. Se a linhagem celular germinativa não for atingida. Um fator desfavorável às tentativas de tratamento da infertilidade em pacientes com Síndrome de Klinefelter é que esses indivíduos tem uma chance maior de  produzir gametas com uma aneuploidia, não apenas ligada aos cromossomas sexuais (X e Y) mas também outras a aneuploidias autossômica. 

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS

Quando as células de Leydig não funcionam adequadamente, ocorre puberdade precoce, níveis de testosterona são baixos e o desenvolvimento normal da puberdade não ocorre. Em muitos pacientes, com a Síndrome de Klinefelter clássica, os níveis de

testosterona podem estar normais ou diminuídos pela produção inadequada.

     A maioria dos pacientes tem um biótipo distinto, com proporções do corpo alteradas, onde há um aumento do comprimento entre as solas dos pés e o osso pubiano, originando um aspecto de corpo alongado. São também características as pernas anormalmente alongadas, pequenos testículos atróficos, geralmente associados a um pênis pequeno e falta de características sexuais masculinas secundárias, como voz grossa, barba e distribuição masculina de pêlos pubianos. O tamanho dos testículos está reduzido, geralmente com menos de 2 cm de comprimento , 1 cm de largura e 4ml de volume em adultos, comparado com os valores normais de 4cm, 2,5 cm e, pelo menos, 15ml, respectivamente. Os cabelos do corpo, púbis, axilas e face são esparsos ou ausentes; há perda de desenvolvimento muscular, distribuição feminina do tecido adiposo, podendo ocorrer ginecomastia.

     O Q.I médio é um pouco abaixo do normal, mas o retardo mental é incomum.

     Este padrão típico não é visto em todos os casos, sendo o único achado consistente, o hipogonadismo. Os níveis de gonadotrofinas plasmáticas, especialmente o FSH, estão sempre aumentados e os níveis de testosterona estão variavelmente reduzidos. Os níveis de estradiol plasmático estão elevados por um mecanismo ainda não conhecido. A proporção de estrogênio e testosterona determina o grau de femininização em determinados casos.

      Os níveis totais de testosterona podem estar falsamente elevados como os níveis séricos de globulina de ligação hormonal estão aumentados na Síndrome de Klinefelter, e os níveis livres de testosterona, que podem ser o acesso mais preciso sobre a atividade androgênica na Síndrome de Klinefelter, estão diminuídos.

     Há uma grande variabilidade na expressão clínica, relacionada com o tempo e a intensidade do déficit androgênico.

     Os indivíduos afetados por essa desordem apresentam-se com a espermatogênese severamente prejudicada, geralmente resultando em azoospermia. A freqüência de redução nos  cabelos pubianos e

faciais varia. Além disso, os testículos são tipicamente mais firmes que o normal, devido à fibrose dos túbulos seminíferos.

     Indivíduos com mosaico têm uma maior diversidade de achados, o que ocorre também nas características histológicas das biópsias testiculares.

     A configuração óssea dos pacientes com a Síndrome de Klinefelter consiste em braços aumentados, com excedente de 2 centímetros ou mais, a altura acima do normal, geralmente maior que 184 cm e, na maioria das vezes, atribuída a pernas anormalmente longas. Esse comprimento aumentado da parte mais baixa do corpo, da pélvis às solas está presente antes da puberdade e, por isso, não tem relação com o atraso do fechamento epifiseal,  ligado à deficiência de androgênios, sendo provavelmente causado por uma alteração na taxa de crescimento desencadeada pela presença do cromossomo X adicional.

     A hipotestosteronemia contribui para a configuração de proporções corpóreas anormais e também para perda da libido, assim como ocorre em outras situações de deficiência androgênica presente antes da puberdade.

SÍNDROME DE PRADER-WILLI

A síndrome de Prader-Willi foi descrita pelos endocrinologistas Prader, Labhart e Willi em 1952. Caracteriza-se por movimentos fetais diminuídos, hipotonia (falta de tônus muscular), hipogonadismo (gônadas pouco desenvolvidas), baixa estatura, mãos e pés pequenos e obesidade grave, que se estabelece na primeira infância devido a hiperfagia (ingestão de comida em excesso). Os afetados apresentam um marcante quadro obsessivo-compulsivo em relação à comida. É a mais freqüente causa genética de obesidade em humanos e sua prevalência é estimada em um afetado em 10-15 mil nascimentos. Na maioria dos casos da síndrome, o risco de recorrência (ter outro filho afetado) é muito pequeno (próximo a 1%).

A causa genética da síndrome de Prader-Willi é a ausência de expressão de alelos paternos da região 15q11-q13. Aproximadamente

70% dos pacientes têm uma deleção (perda) de origem paterna no segmento cromossômico 15q11-q13.

Quadro clínico O diagnóstico clínico da síndrome de Prader-Willi é feito com base em um conjunto de critérios clínicos elaborado por Holm e colaboradores em 1993 e considerado consenso para a síndrome. A síndrome é caracterizada por hipotonia neonatal, ausência ou dificuldade de sucção, atraso do desenvolvimento neuropsicomotor, hipotermia, hipogenitalismo. A hiperfagia começa na primeira infância (entre 1 e 6 anos de idade) e resulta em obesidade grave, o que marca a segunda fase da síndrome, caracterizada por atraso do desenvolvimento neuropsicomotor, baixa estatura, mãos e pés pequenos, retardo mental de grau variável (leve a moderado) e início do comportamento compulsivo em relação à alimentação. Pacientes com a síndrome de Prader-Willi podem mostrar um alto grau de irritabilidade e obstinação. Alguns afetados apresentam alto limiar para dor, distúrbio obsessivo-compulsivo, depressão, episódios violentos e comportamento social inadequado. A puberdade é tardia e incompleta.

A hipopigmentação é um dos sinais clínicos que pode estar presente e está relacionada a um gene que, quando mutado, causa o albinismo oculocutâneo tipo II. Este gene não sofre imprinting e está localizado na porção distal de 15q11-q13, o que torna a hipopigmentação um sinal mais freqüentemente encontrado no grupo de pacientes com alterações cromossômicas, como deleção.

Embora muitas das manifestações clínicas da síndrome de Prader-Willi pareçam resultar de um hipotálamo deficiente em suas funções, nenhum defeito estrutural foi encontrado no cérebro. Portanto, essa deficiência deve ser funcional e sua natureza ainda permanece desconhecida.

A genética da síndrome A região 15q11-q13 é caracterizada pela presença de genes cujo padrão de expressão é dependente de sua origem ser materna ou paterna. A ativação diferencial de genes dependendo do genitor do qual eles são herdados é conhecida como imprinting genômico. Nesse segmento 15q11-q13, existem genes transcricionalmente ativos apenas no cromossomo herdado da mãe, que são inativos no

cromossomo herdado do pai; e, similarmente, outros genes que são transcricionalmente ativos apenas no cromossomo herdado do pai e inativos no cromossomo herdado da mãe. No caso de mutações nessa região, os fenótipos serão completamente diferentes dependendo da origem parental da mutação.

A síndrome de Prader-Willi é causada pela ausência de expressão de genes que são ativos apenas no cromossomo 15 de origem paterna. A falta de expressão desses genes pode ser causada por diferentes mecanismos genéticos:

- 70% dos afetados pela síndrome de Prader-Willi têm uma deleção (perda de material genético) de 4 Mb no cromossomo 15 de origem paterna. Em 95% das deleções de 15q11-13, dois tipos principais de rearranjos são encontrados: deleção tipo I e deleção tipo II. Essas deleções diferem quanto à localização de seus pontos de quebra proximais no cromossomo 15, tendo em comum o ponto de quebra distal. No restante das deleções (cerca de 5%), assim como nos casos de cromossomo marcador do tipo invdup(15) (cromossomo extra formado por uma seqüência do cromossomo 15 duplicada e invertida) e em algumas duplicações e triplicações de 15q11–q13, outros pontos de quebra ocorrem;

- 20 a 25% dos casos da síndrome de Prader-Willi têm como causa a dissomia uniparental materna do cromossomo 15 (UPD15 materna: existem dois cromossomos 15 íntegros, mas os dois foram herdados da mãe), o que leva à ausência de alelos paternos;

- aproximadamente 5% dos afetados têm translocações ou outras anomalias estruturais do cromossomo 15, que resultam em deleção paterna ou UPD15 materna;

- 1 a 5% dos pacientes têm mutações em um segmento genômico chamado de centro de imprinting (região que controla o processo de imprinting em 15q11-q13), resultando em um padrão de expressão gênica anormal. Estes afetados têm herança biparental do 15, mas exibem alterações no padrão de metilação (modificação funcional do DNA que se dá pela adição de um grupo químico metil) e de expressão gênica da região: o cromossomo 15 paterno está presente, mas seus genes não se expressam.

A ausência de pacientes com mutações em um único gene da região sugere que a síndrome de Prader-Willi seja uma síndrome de genes contíguos causada pela perda de função de dois ou mais genes com expressão exclusivamente paterna.

Correlações entre o quadro clínico e a etiologia da síndrome Comparações entre pacientes com deleções e pacientes com dissomia uniparental materna indicam que a hipopigmentação é aparentemente mais freqüente nos casos de deleção, assim como os pacientes com deleções são mais propensos a apresentar convulsões, enquanto que, nos indivíduos com dissomia uniparental materna, a idade materna aumentada e a baixa estatura ao nascer são mais freqüentes. Outros estudos também indicam que os pacientes com dissomia uniparental são mais suscetíveis ao desenvolvimento de doenças psiquiátricas e apresentam mais freqüentemente um alto limiar para dor e distúrbios do sono.

Exames genéticos Na região 15q11-q13, podem ser detectados padrões diferenciais de metilação de DNA entre indivíduos normais, pacientes afetados pela síndrome de Prader-Willi e pacientes afetados pela síndrome de Angelman. A análise do padrão de metilação do exon 1 do gene SNURF-SNRPN (exons são os segmentos ou partes da seqüência codificadora de um gene), mapeado na região, é o melhor teste para o diagnóstico das síndromes de Prader-Willi e de Angelman. Essa análise de metilação é feita com DNA genômico do paciente.

Após o diagnóstico, é necessário determinar qual mecanismo genético deu origem à síndrome naquele paciente (deleção paterna, dissomia uniparental ou alteração no centro de imprinting). Essa informação é fundamental para o aconselhamento genético da família. A análise de DNA do afetado e de seus pais utilizando marcadores de microssatélites permite realizar essa distinção entre os diferentes mecanismos genéticos. Em geral, são utilizados três marcadores mapeados dentro da região crítica 15q11-q13 e, no mínimo, um outro marcador fora desta região.

Aconselhamento genético O aconselhamento genético para a síndrome de Prader-Willi é complexo porque depende do tipo de alteração do afetado. Na maioria

dos casos, os pacientes têm deleções em 15q11-q13 e o risco de recorrência é baixo (próximo a 1%). No caso dos pacientes que apresentam dissomia uniparental o risco também é baixo.

Se a causa do fenótipo é uma alteração no centro de imprinting, torna-se necessário verificar se é uma deleção essa alteração. No grupo de afetados com deleção do centro de imprinting existem casos nos quais a microdeleção foi herdada e nessas famílias o risco de recorrência é de até 50%. Nas deleções no centro de imprinting que não foram herdadas, o risco de recorrência é baixo (1%).

Também existem aproximadamente 5% de afetados pela síndrome de Prader-Willi sem anormalidades citogenéticas ou moleculares detectáveis, para os quais o mecanismo genético de manifestação é desconhecido, o que torna o aconselhamento genético difícil.

Vários rearranjos cromossômicos envolvendo o cromossomo 15 foram descritos em pacientes com síndrome de Prader-Willi, por isso torna-se necessário o estudo do cariótipo de todos os pacientes.

  SÍNDROME DO OLHO DE GATO

 Síndrome do olho de gato é uma raríssima anomalia genética que está associada ao cromossomo 22. O termo "olho de gato" tem origem na peculiar forma dos olhos dos portadores da anomalia genética. A íris do portador é muito clara parecendo com o olho de um gato, embora em apenas metade dos casos os portadores possuem essa caractarística.

Anormalidades:

Desempenho - alguns pacientes apresentam inteligência normal, porém a grande maioria apresenta deficiência mental leve, mas com um retardo emocional; seu crescimento na maioria dos casos é normal.

Crâniofaciais - Hiperteloirismo leve, fissuras palpebrais oblíquas direcionadas para baixo, coloboma inferior da íris, coróide e/ou retina, micrognatia, depressões e/ou pregas pré-auriculares.

Cardíacas - Defeitos cardíacos em mais de 1/3 dos casos, incluindo o retorno venoso pulmonar anômalo e persistência da veia cava superior esquerda.

Ânus - Atresia anal com fístula retovestibular.

Renais - Agenesia renal.

Anormalidades ocasionais

Usualmente microfitalmia, orelhas mal formadas com localização baixa e os canais externos extenosados; apresentam luxação do quadril, atresia biliar, aplasia radial, fenda palatina e má rotação intestinal.

Etiologia

Usualmente esta síndrome resulta de um cromossomo extra de dois segmentos idênticos do Cr 22, compreendendo os satélites, todo braço curto, sentromero e uma pequena parte do braço longo (22pter

q11) assim este segmento se apresenta em quadruplicata.

O que pode explicar os poucos casos da síndrome do olho do gato é onde o cromossomo extra não está presente, de uma duplicação intersticial da região 22q11.

Características:

Anormal obstrução do ânus; Coloboma da íris; Fissura nas pálpebras; Problemas cardíacos; Problemas renais (falta, excesso ou rins subdesenvolvidos); Estatura baixa; Escoliose ; Retardo mental (embora varie, havendo a possibilidade de alto,

médio, ou nenhum retardo mental); Mandíbula atrofiada; Hérnias .

Há casos raros de más formações em outros órgãos.

SÍNDROME DO X FRÁGIL

A SXF é a causa mais comum de retardo mental herdado e a segunda maior..causa de retardo mental de origem genética, sendo a primeira a Síndrome de Down. A..SXF foi reportada pela primeira vez em 1943 por Martin e Bell em uma família com..retardo mental ligado ao cromossomo X (Martin e Bell, 1943). Inicialmente conhecida..pelo nome dos autores, Síndrome de Martin-Bell, a SXF foi assim denominada devido àobservação de um sítio frágil no cromossomo X. Amostras cultivadas em meios de..cultura deficientes em ácido fólico apresentam fragilidade, um sítio frágil na região..Xq27.3 do cromossomo. Este foi o primeiro método laboratorial de diagnóstico descritopara a síndrome . Como a SXF é uma doença ligada ao cromossomo X, os..sintomas da doença são mais severos em homens do que em mulheres. Indivíduos dosexo masculino afetados pela síndrome normalmente apresentam retardo mental de..moderado a grave, que pode ser acompanhado de alterações comportamentais, em..especial hiperatividade, movimentos estereotipados, timidez e comportamento autista,ou atraso no desenvolvimento da fala e linguagem.

Sinais

Os treze traços abaixo, nitidamente perceptíveis, são indícios de que alguém pode ter a Síndrome do X-Frágil. Acompanhe:

1. Retardo mental e motor

2. Hiperatividade

3. Déficit de atenção

4. Defesa Táctil (dificuldade de contato físico com outras pessoas)

5. Prega simiesca (na mão)

6. Morder as mãos (a ponto de causar ferimentos)

7. Contato visual escasso (dificuldade de olhar para a pessoa com quem fala)

8. Fala perseverativa (repete informações e as confundem)

9. Hiperextensibilidade de articulações

10. Orelhas proeminentes

11. Macroorquidia (na adolescência, os testículos são de tamanho maior que o regular)

12. Abanar as mãos repetidamente (de braços abertos, como se tivesse batendo asas)

13. Apresentar histórico de retardo mental na família, sem diagnóstico preciso.

Estes sinais podem estar todos presentes ou apenas alguns.

Características

Recém-nascidos não apresentam indícios de aparência física que antecipem uma suspeita precoce da SXF.

 

Crianças maiores evidenciam:

• Atrasos no desenvolvimento psicomotor, com aquisição tardia de posturas (sentar-se, por-se em pé, andar); dificuldades na coordenação de movimentos amplos e finos, inclusive nos requeridos pela motricidade oral para articular a fala.

• Otites médias freqüentes e recorrentes, podendo produzir alterações que dificultam a percepção dos sons na aquisição da fala.

• Pálato ogival ("céu da boca”) muito alto.

• Má oclusão dentária.

• Transtornos oculares (estrabismo, miopia).

• Alterações em estruturas e funções cerebrais.

• Convulsões e epilepsia.

Outros sintomas: alterações no aparelho osteoarticular (hiperextensibilidade dos dedos, especialmente das mãos; escolioses; pés planos ou "chatos"; peito escavado); alterações no aparelho cardiovascular (prolapso da válvula mitral; leve dilatação da aorta ascendente); pele fina e suave nas mãos.

 

Jovens e adultos podem apresentar:

• Rosto alongado e estreito com leve projeção da mandíbula para a frente.

• Orelhas proeminentes ou de tamanho maior que o normal, com implantação mais baixa.

• Macroorquidismo (aumento do tamanho dos testículos por transtornos endocrinológicos) após a puberdade.

As três últimas características assinaladas são as manifestações físicas mais marcantes da síndrome a partir da adolescência, principalmente em homens.

 

2. Características emocionais e comportamentais:

Alterações na conduta, mesmo não sendo específicas da SXF, podem tornar-se importantes suspeitas para identificar seus primeiros sinais. Elas requerem, contudo, uma observação e interpretação cuidadosas. Por exemplo, um indivíduo com SXF pode alterar seu comportamento num ambiente que mobilize a sua hipersensibilidade a estímulos visuais, ruídos, odores e a estímulos táteis, incluindo textura de alimentos. São freqüentes manifestações como:

• Hiperatividade e pouca capacidade de atenção.

• Movimentos estereotipados, principalmente nas mãos, com ações repetitivas de mexer em determinados objetos, bater, morder as próprias mãos, etc.

• Condutas do tipo autista, porém mais "intencionais" na comunicação com o ambiente e que, geralmente, desaparecem com o crescimento. Comportamentos perseverativos, com fixação em determinados objetos ou assuntos.

• Ansiedade social e resistência a mudanças no ambiente, podendo ocorrer crises de pânico.

• Traços de excessiva timidez e inibição social.

• Contato ocular escasso.

• Humor instável. Pessoas com X-Frágil podem ser alegres e sorridentes e ter dificuldades para controlar condutas explosivas, às vezes acompanhadas de agressividade verbal ou física (principalmente em homens adolescentes e jovens adultos).

Tais reações são freqüentemente precipitadas por excesso de estímulos no ambiente ou por exigências acima de suas capacidades.

Estudos têm revelado que as mulheres levemente afetadas - principalmente se forem mães de filhos também afetados - tendem a sofrer de instabilidade de humor, ansiedade e depressão, com dificuldades nas relações interpessoais.

 

3. Características cognitivas (área intelectual):

O comprometimento mental, seja em grau maior ou menor de retardo, pode mostrar-se desarmônico e não uniforme.

Na área da linguagem (articulação da fala e linguagem como expressão de pensamento) ocorrem:

• Dificuldades de comunicação e atrasos no aparecimento das primeiras palavras.

• Alterações na programação e execução do ato motor da fala (dispraxias verbais), assim como na percepção e articulação de sons.

• Alterações de ritmo e velocidade (fala rápida e confusa).

• Fala repetitiva e incoerente, com dificuldades para manter diálogo e fixar-se em assuntos da conversação, embora o uso de vocabulário relativamente desenvolvido seja observado.

 

Na área de processos e habilidades mentais, indivíduos afetados pela SXF podem manifestar:

• Facilidade em captar informações visuais do ambiente, percebendo-as de forma simultânea e "fortuita", mas com tendência a manter-se no nível indiferenciado de percepção.

• Fixação em detalhes visuais irrelevantes e dissociados de um todo com significado.

• Habilidade para aprender por imitação visual, chegando a resolver problemas práticos e concretos.

• Dificuldades significativas em: reter informações, principalmente as que dependem de processamento auditivo, seqüencial e analítico ou

de assimilar noções abstratas (como as requeridas pela leitura /escrita: perceber, relacionar e fixar seqüências na estrutura de sons e letras com significado); resolver situações-problemas mais abstratas e complexas; generalizar e aplicar informações em situações novas.

Há, portanto, diversas características da SXF que se assemelham aos sintomas de outros quadros clínicos de atrasos e transtornos de desenvolvimento. A investigação clínica deve estar atenta à análise da história familiar, principalmente quando esta inclui a ocorrência de problemas persistentes de aprendizagem e/ou de retardo mental em outros membros da família.

Todas essas características não estão necessariamente presentes em todos os afetados.

SÍNDROME DE WILLIAMS

A Síndrome de Williams (SW) ou de Williams-Beuren foi descrita inicialmente em 196l(3). Os autores..relataram quatro crianças com estenose aórtica..supra alvular, retardo mental, fades peculiar e hiper-calcemia. Etiología: A grande maioria dos casos é de ocorrência esporádica. Foi..sugerido por alguns autores,,herança autossômica dominante, sendo que a maioria..dos casos seria devido a mutações novas.Incidência: 1: 10.000 (1M: IF) (Grimm e Wesse-Ihoeft, 1980)(4)Patogênese: Estudos recentes sugerem que a hiper-calcemia na SW esteja relacionada a um defeito na..atividade, liberação ou produção de calcitonina. Foi..sugerida também uma alteração na síntese ou degradação da 1,25 - hidróxivitamina D (Burn, 1986) (1).Critérios Diagnósticos Maiores:• Fácies peculiar• Estenose aórtica supravalvular• Déficit de crescimento• Retardo mental• Hipercalcemia

Achados Clínicos:

• Características faciais: Tornam-se mais evidentes com a idade. O fácies é um pouco grotesco caracterizando-se por olhos claros, íris de padrão estrelado, regiões periorbitárias salientes, ponte nasalbaixa, narinas antevertidas, lábios grossos e bochechas proeminentes. Os pacientes costumam ter voz anasalada.• Sistema cardiovascular: A maioria dos afetados apresentam estenose aórtica supravalvular. Outras anomalias incluem hipoplasia da aorta, prolapso da valva mitral, defeito de septo atrial e ventricular, estenose da artéria renal.• Sistema Nervoso Central: Cerca de 65% dos acientes têm microcefalia e 95% apresentam retardo mental com QI médio de 56. Podem apresentar também disturbios de comportamento como impulsividade, autismo e alterações de linguagem.Outros achados incluem anomalias gênito-urinárias como micropênis, estenose de uretra, divertíanos de bexiga, nefrocalcinose e calculóse renal. Os afetados podem apresentar alterações esqueléticas como pectus excavatum, cifoescoliose, hálux valgo e clinodactilia do 5Q dedo.Achados Laboratoriais:• Hipercalcemia - quando presente desaparece durante o 2- ano de vida ou pode persistir até a vida adulta. A regulação da 25 - hidroxi-vitamina D pode estar anormal. A resposta do cálcio sérico a um testede sobrecarga de cálcio é anormal, mesmo naqueles pacientes sem história clínica, alterações radiológicas ou laboratoriais de hipercalcemia.