Melanoma reporte

Tipos de Melanoma

• De Extension Superficial • Nodular• Lentigo Maligno• Lentiginoso Acral • Otros

A. Melanoma maligno originado en Nevus Congénito

B. Estereotipo de Melanoma Cutáneo

C. Melanoma Pequeño (pápula pigmentada de menos de 3mm)

D. Melanoma in situ

E. Melanoma, invasión temprana

F. Melanoma nodular originado en Melanoma in situ

Nevus congenito piloso gigante

MELANOMA IN SITU

CLARK II

CLARK III

CLARK IV

Interrogantes

• ¿Cómo evaluamos Clark en Melanoma Polipoide – Nodular?

• ¿Cómo consideramos la extensión a la adventicia perianexial del folïculo?

Tipos de Melanoma

• No tumorogenico, fase radial• Tumorogenico, crecimiento

vertical

Extension Superficial

Nodular

Lentigo Maligno

Melanoma acral

Biopsia

• Escicional• Incisional • Punch

• La biopsia en profundidad debe llegar al tejido graso

La biopsia por afeitado o electrocoagulación están

contraindicadas ante la sospecha de melanoma

MELANOMA CUTANEO: Escisión, Re-escisión

MACROSCÓPICOTipo de EspécimenTumor Macroscópico___ Sitio de TumorEspecifique (de ser conocido): _________________________________________ No especificadoTamaño de LesiónLa mayor dimensión: ___ cm *Dimensiones Adicionales: ___ x ___ el cm ___ ___ No puede ser determinado Nódulo(s) satélite___ Ausente ___ Presente (especificar): ___________________________________________ No Puede ser determinado *Pigmentación

MICROSCÓPICO

Tipo HistológicoUlceración ___ Presente ___ AusenteProfundidad de Invasión Especificar: ___mm

Márgenes Márgenes Laterales___ Distancia del melanoma invasivo al margen lateral más cercano: ___ mm Especificar la posición, si es posible: _____________________________Melanoma In situ Distancia del melanoma in situ al margen lateral más cercano: ___ mm Especificar la posición, si es posible: _________________________________ Comprometido por melanoma in situEspecificar la posición, si es posible: ______________________________ Margen Profundo___ No puede ser evaluado ___ No comprometido por Melanoma Invasivo. Distancia del melanoma invasivo al margen: ___ mm Especificar la posición, si es posible: _________________________________ Comprometido por melanoma invasivo Especificar la posición, si es posible: ______________________________

*Invasión Venosa*Invasión Venosa* ___ Ausente * ___ Ausente * ___ Presente * ___ Presente * ___ Indeterminada* ___ Indeterminada*Invasión Perineural *Invasión Perineural * ___ Ausente * ___ Ausente * ___ Presente * ___ Presente * ___ Indeterminada* ___ Indeterminada*Infiltración Linfocitica Tumoral *Infiltración Linfocitica Tumoral * ___ Ausente * ___ Ausente * ___ No enérgica * ___ No enérgica * ___ Enérgica* ___ Enérgica*Regresión Tumoral *Regresión Tumoral * ___ Ausente * ___ Ausente * ___ Presente menor del 75 % de * ___ Presente menor del 75 % de

la lesiónla lesión* ___ Presente mayor del 75 % * ___ Presente mayor del 75 % *Índice Mitótico*Índice Mitótico* ___ menos de 1 mitosis x mm2 * ___ menos de 1 mitosis x mm2 * ___ 1 o más mitosis x mm2* ___ 1 o más mitosis x mm2*Hallazgos Adicionales *Hallazgos Adicionales * ___ Nevus remanente * ___ Nevus remanente * ___ keratosis Actínica * ___ keratosis Actínica • ___ Otro (especificar):___ Otro (especificar):• Enero de 2005. Colegio Americano de Enero de 2005. Colegio Americano de

PatólogosPatólogos

______________________________________________________

• The presence of a microscopic satellite is defined by a distinct tumor nodule measuring 0.05mm or more in diameter separate from the main tumor mass in the section containing the thickest region of the melanoma. It is found in thicker tumors and is associated with an increased risk of local recurrence and diminished disease free survival rate. [143–145] The presence of microsatellites is recommended as N2c in the AJCC Melanoma Task Force

Ulceración

Definición de ulceraciónUlceración en melanoma se define como la

combinación de las siguientes características: • Defectos epidérmico de espesor total

(incluyendo la ausencia del estrato córneo y membrana basal)

• Evidencia de respuesta del huésped (depósitos de fibrina, neutrófilos)

• Adelgazamiento, desaparición o

hiperplasia reactiva de la epidermis que rodea

Ulceracion verdadera en melanoma de espesor

Necrosis en masse

Mitosis

Mitosis count in Melanoma by mm2Nº of mitoses/10HPF x 1HPF/0.16mm2 x 10

AJCC - Mitosis• Nuevas directrices se llevaron a cabo en enero

de 2010.• El grosor del tumor y ulceración permanecen• La tasa mitótica ha sustituido a nivel de Clark

para la estratificación de los melanomas delgados.

• Biopsia del ganglio centinela (BGC) se recomienda para: T1b, T2, T3 y T4.

• La realización del ganglio centinela es un requisito para su inclusión en ensayos clínicos

Mitotic Rate in Cutaneous Melanomas < 1mm inThicknes s: A Prospective Study

Brandon R. Litzner, MD, Chukwuemeka N. Etufug h, MD, Shelly Stepenaskie, MD, Linda S. Hynan, PhD,and Clay J. Cockerell, MD

Am J Dermatopathol 2012; 0:1-6

• Era a veces difícil diferenciar entre las figuras de mitosis epidérmica y dérmica.

• Las directrices actuales recomiendan contar mitosis sólo dérmicas.

• En casos de duda, para decidir si una sola figura mitótica es dérmica o epidérmica es problemático pues ello determinará si el tumor se reportara como estadio T1a o T1b.

Inflamación

Tx: El tumor primario no puede ser evaluado T0: Sin evidencia de tumor primarioTis: Melanoma in situ ( tumor no invasivo: nivel I) T1: Melanoma de 1.0 mm o menos en grosor, con o sin ulceración T1a: Melanoma de 1.0 mm o menos en grosor y nivel II o III, no

ulcerado T1b: Melanoma 1.0 mm o menos en grosor ulcerado o mitosis igual o mayor de 1 por mm2

T2: Melanoma de 1.01 a 2mm en grosor, con o sin ulceración T2a: Melanoma de 1.01 a 2.0 mm en grosor, no ulcerado T2b: Melanoma de 1.01 a 2.0 mm en grosor, ulcerado

T3: Melanoma de 2.01 a 4.0 mm en grosor, con o sin ulceración T3a: Melanoma de 2.01 a 4.0 mm en grosor, no ulcerado. T3b: Melanoma de 2.01 a 4.0 mm en grosor, ulcerado.

T4: Melanoma mayor de 4.0 mm en grosor, con o sin ulceración T4a Melanoma mayor que 4.0 mm en grosor, no ulcerado. T4b Melanoma mayor que 4.0 mm en grosor, ulcerado.

Tumor Primario Tp

Based on AJCC/UICC TNM, 6th edition

Interrogantes

• ¿Cómo medimos el Breslow en las lesiones ulceradas?

• NX: Ganglios Linfáticos no pueden ser evaluados • N0: No hay metástasis linfática.• N1: Metástasis en 1 ganglio linfático N1a: Metástasis clínicamente oculta (microscópica) N1b: Metástasis clínicamente evidente (macroscópica) • N2: Metástasis en 2 a 3 ganglios linfáticos regionales o metástasis en

transito sin metástasis regional N2a: Metástasis clínicamente oculta (microscópica) N2b: Metástasis clínicamente evidente (macroscópica)

N2c: Metástasis satélite o en tránsito sin metástasis regional

• N3: Metástasis en 4 o más ganglios linfáticos regionales, o conglomerado ganglionar, o metástasis en tránsito o satélitosis con metástasis regional.

Ganglios Linfáticos Np


Ganglio Centinela

Ganglio Centinela

Histología H&E Coctel de Inmunohistoquímica

Algoritmo diagnóstico en GC

• MX: La metástasis no puede ser evaluada

• M1: Metástasis documentada

• M1a: Metástasis en piel, TCSC, o ganglios linfáticos distantes

• M1b: Metástasis a pulmón • M1c: Metástasis a otras vísceras o en cualquier

sitio con DHL elevado

Metástasis a Distancia M


• ESTADIOS CLINICOS

• Estadio 0 Tis N0 Mo• Estadio IA Tla N0 M0• Estadio IB Tlb N0 M0• T2a N0 M0• Estadio IIA T2b N0 M0• T3a N0 M0• Estadio IIB T3b N0 M0• T4a N0 M0• Estadio IIC T4b N0 M0• Estadio III Any T N1 M0• Any T N2 M0• Any T N3 M0• Estadio IV Any T Any N M1

Los pacientes en estadio 0 o IA no

requieren evaluación patológica de los

ganglios linfáticos

• 1) El espesor de la infiltración y la ulceración categorizan el T, más no el nivel e invasión. En T1 el índice mitótico.

• 2) El número de ganglios metastásicos y no su dimensión macroscopica, determinan el N

• 3) El sitio de metástasis y la presencia de DHL se usan en M

• 4) Los estadios I, II y III se estadian al superior cuando el melanoma esta ulcerado

• 5) Las metástasis satélite y en transito se estadian en IIIc

• 6) Se introduce el concepto de ganglio centinela en el estadiaje

Tipos de melanoma y alteraciones genéticas más frecuentes

Aspectos Moleculares en Melanoma cutáneo

Vía de la activación mitogénica de la Proteína Kinasa (MAPK) y PTEN/P13K

Expresión de C-Kit en melanoma mucoso/acral

CD117 en Melanoma

BRA-F

• Nombre: v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B

• Locus: 7q34

• Serina / treonina quinasa

• BRAF se expresa más alto en los tejidos neuronales y melanocitos

• MEK es el único sustrato conocido. División celular y diferenciación celular.

RAS-RAF Pathway in Melanoma

ERKERK

BRAF

RAS activado

Normal cell proliferation and survival

MEK

P

Transducción de señalesOncogen BRAF

Transducción de señalesRAS-RAF normal

-Señal decrecimiento

RTK

MutatedBRAF

Excessive cell proliferation and survival

MEK

RAS-GTP

• Activación constitutiva es independiente a los

• Factores extracelulares.

• No responde a la señales de regulación normales

P

P P

BRAF = rapidly accelerated fibrosarcoma isoform B; ERK = extracellular signal―regulated kinase; GTP = guanosine triphosphate; MEK = mitogen-activated protein kinase (MAPK) or ERK kinase; P = phosphate; RTK = receptor tyrosine kinase.68

Cancer y Mutaciones en BRAF

BRAF = rapidly accelerated fibrosarcoma isoform B.

Thyroid cancer17

Serous ovarian

cancer11,18

Colorectal cancer3,19,20

All solid tumors2

Melanoma2

Mutaciones del BRAF afectanla actividad quinasa

Estructura terciaria del BRAF quinasa

Posición 600.

Segmento de activación

Sitio de unión al ATP

adapted from Garnett MJ, et al).

Todas las mutaciones analizadas en el V600 se clasifican como mutantes de alta actividad, en comparación con BRAF nativo.

D: Aspártico, E: Glutámico, K: Lisina, R: Arginina

Sustitución de valina por glutamatoT1796A (Codon 600, Exon 15)

Cambio no es inducido por los rayos UV (EXPOSICION INTERMITENTE)

BRAFV600E

BRAF = rapidly accelerated fibrosarcoma isoform B; E = glutamate; UV = ultraviolet; RAS-RAF = rat sarcoma-rapidly accelerated fibrosarcoma; WT = wild-type. 71

BRAFWT—INACTIVE3,26

BRAFWT—ACTIVATED by addition of negatively charged phosphates25

BRAFV600E—CONSTITUTIVELY ACTIVATED by negatively charged glutamate (E)24

CLINICA• Microarrays en melanoma: 302 personas

• Edad < 55 años

• Metastasis en ganglios regionales

• Melanomas positivos oncogen BRAF mostraron morfologias distintas.– migración hacia arriba y formación de nidos de melanocitos

intraepidérmicas.

– Engrosamiento de la epidermis afectada, con la delimitación nítida de la piel circundante.

– Células tumorales más grandes, más redondas y más pigmentadas.

Improving melanoma classification by integrating genetic and morphologic features, Viros A et al, PLoS Med. 2008 Jun 3;5(6):e120.

Mutaciones BRAF en Melanoma

No formación de nidos

Formación de nidos extensivos

Grading of cellular morphological features. Examples indicate the extent of nesting, cell shape, and pigmentation (adapted from Viros A, et al).21


Tipos de melanoma

Mutación en BRAF

Mutación en NRAS

Aberraciones cromosómica

Piel no expuesta a daño crónico del sol. NCSD (30 )

59% 22% Ganancias: 6p, 7, 8q,17q, 20qPérdidas: 9p, 10, 21q

Piel expuesta a daño crónico del sol. CSD (40)

11% 15% Ganancias: 6p, 7, 8q,17q, 20qPérdidas: 9p, 10, 21q

Mucosa (20) 11% 5% Ganancias: 1p, 6p, 7, 8q, 11q13, 17q, 20qPérdidas: 3q, 4q, 6q, 8p, 9p, 10, 11p, 11q, 21qAmplificaciones:1q13, 4q12, 12q14

Acral (36) 23% 10% Ganancias: 6p, 7, 8q,17q, 20qPérdidas: 6q, 9p, 10, 11p, 11q, 21qAmplificaciones: 5p15, 5p13, 11q13 y 12q14

•NCSD: tronco, brazos y piernas•CSD: presencia de elastosis solar. Cara y cuello.

Distinct Sets of Genetic Alterations in Melanoma, John A. Curtin et al. N Engl J Med 2005; 353:2135-214

Subconjuntos moleculares en el Melanoma

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