Síntese e catabolismo de

lipídios

Lipídios de reserva (gorduras e óleos)

Triglicerídeos

Ácido graxo

Glicerol (álcool)

Adipócitos

Colesterol

Lipídios de membrana

Fosfolipídios

Triglicérides: 3 moléculas de ácidos gráxos livres são esterificados com o glicerol para formar os triglicerídeos

Pequena região hidro-solúvel

Longa cauda hidro-fóbica

Ácidos graxos livresTriacilglicerol

(TAG)

Glicerol

+

Gotículas lipídicas

Proteínas

Adipócitos Sementes de plantas oleaginosas

Vesícula biliar

Ácido graxo da dieta

Intestino delgado: sais biliares emulsificam gorduras -> micelas

Lipases intestinais degradam triacilgliceróis

Os ácidos graxos livres são captados pela mucosa intestinal e convertidos em triacilgliceróis Os triacilgliceróis são

incorporados nos quilomicrons

Quilomicronsalcançam os tecidos

Ácidos graxos são oxidadocomo combustíveis ou reesterificdos para armazenamento

Ácidos graxos entram nas células

Miócito ouAdipócito

Fígado

Sais biliaresColesterol

Mucosa intestinal

Capilar

A lipase lipoproteica libera ácidos graxos livres e glicerol

Ácido taurocólico

Apolipoproteínas

ColesterolFosfolipídeos

Triglicerídeos

Captação de lipídios a partir da alimentação

Insulina

Destino da glicose no fígado

Frutose 6-fosfato

Frutose 1,6-bisfosfato

Insulina

Frut 2,6-P

Fluxoaumentadona via das pentoses

Xilulose 5-P

Insulina

VLDL Tecido adiposo

Insulina

Quilo-micronsremanes-

centes

A síntese de lipídios ocorre no citosol dos hepatócitos e um pouco em adipócitos sob o estímulo da insulina, e a fonte de NADPH é a via das pentoses.

A enzima málica fornece o NADPH para a síntese de ácidos graxos em hepatócitos e glândula mamária de animais em lactação

Fontes de AcetilFontes de Acetil--CoA e NADPHCoA e NADPH

Glicose

Piruvato

PiruvatoMatriz

mitocondrial

Oxaloacetato Acetil-CoA

Citrato Citrato

Oxaloacetato Acetil-CoA

Malato

NADPH

Ácidos Graxos

EnzimaMálica

Glicogênio

Ciclo doÁcido cítrico

Ciclo das Pentoses

Gli-6-P-DH6-P-Gluconato-

DHAcetil-CoA vai da matriz para o citosol como citrato

A2

Slide 7

A2 Nos eucariotos não-fotossintetizantes quase todo o acetil-CoA empregado na síntese de ácidos graxos provém da oxidação do piruvatonas mitocôndrias e do catabolismo dos esqueletos carbônicos dos aminoácidos.Adriano; 10/09/2005

Síntese de malonil-CoA

+

Acido Graxo Sintase

Acetil-CoA carboxilase

Ativa

CitratoLiase

Inativa

InsulinaA regulação da síntese de ácidos graxos ocorre no nível da enzima ACC. Quando o produto da síntese (palmitato) se acumula, este inibe a enzima, mas quando o citrato se acumula ocorre ativação da enzima. A insulina ativa tanto ACC quanto citrato liase e, desta forma, ativa a síntese de ácidos graxos.

Triglicerídeos

VLDLTecido adiposo

O acúmulo de palmitato inibe a enzima ACC

Mecanismo de síntese de malonil-CoA pela enzima

Acetil-CoA Carboxilase (ACC)

A enzima tem três domínios funcionais:

- Proteína carreadora de biotina

- Biotina carboxilase (liga o CO2)

- Biotina transcarboxilase (transfere o CO2 para o acetil-CoA)

A biotina é uma vitamina (B8) encontrada em carnes, gema de ovos, leite e peixes. A biotina é cofator para enzimas envolvidas em reações de carboxilação (ligação de CO2), por exemplo, piruvato carboxilase.

A síntese de ácidos graxos é feita em quatro etapas pelo complexo multienzimático ácido graxo sintetaseCondensação

Redução

Desidratação

Grupo acil saturado com dois carbonos a mais

Redução

Ácido Graxo Sintase

Ácido graxo sintase

Grupo malonil

Grupo acetil(primeiro grupo

acil)

Complexo multienzimático Ácido Graxo Sintase

KS: β-Cetoacil-ACP sintase

MAT: Malonil-CoA-ACP transferase

DH: β-hidroxiacil-ACP transferase

ER: Enoil-ACP redutase

KR: β-Cetoacil-ACP redutase

ACP: Proteína carregadora de acetil

TE: Acetil-CoA-ACP transacetilase

Nos mamíferos, os sete domínios enzimáticos pertencem a um único polipeptídio. Dois destes complexos se agregam para realizar a síntese de ácidos graxos

O malonil-CoA é o doador de grupos acetil: a cada ciclo entra um malonil-CoA e sai um CO2.

Até o palmitato (16:0) entram um acetil-CoA, 7 malonil-CoA e saem 7 CO2.

O processo consome muita energia: 7 ATP e 14 NADPH até palmitato.

O produto final da ácido graxo sintase citosólica contém no máximo 16 carbonos (palmitato), que se desliga da enzima.

Para a síntese de ácidos graxos saturados maiores é preciso a ação dos sistemas de alongamento de ácidos graxos, localizados na mitocôndria e principalmente no retículo endoplasmático liso.

O alongamento de ácidos graxos ocorre na mitocôndria e no retículo endoplasmático liso.

Os mamíferos adicionam apenas uma insaturação nos ácidos graxos (palmitoleico, oleico).

As insaturações são feitas por dessaturases localizadas no retículo endoplasmático.

Desta forma, ácidos graxos poliinsaturados são essenciais na alimentação de mamíferos.

O ácido araquidônico é substrato para a síntese de citocinas inflamatórias: prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos.

Fígado

Intestino

Ácidos graxos livres

(Tecidos periféricos)

Tecidos extrahepáticos

Quilomicrons

Remanescentes de quilomicrons

CapilaresPrecursores de HDL (fígado ou intestino)

Transporte reverso do colesterol

Lipoproteína lipase

Lipoproteínas: transporte de triglicerídeos e colesterol

Oxaloacetato Citrato

Ciclo de Krebs

(Carreadores de e- reduzidos)

Estágio 2: oxidação de Acetil-CoA

(Carreadores de e- reduzidos)

Cadeia respiratória (transferência de

elétrons)

Estágio 3: Fosforilação

oxidativa

GlicoseÁcidos Graxos

Amino-ácidos

Glicólise

PiruvatoComplexo piruvato

desidrogenase

Acetil-CoA

Estágio 1: produção de Acetil-CoA

Proteínas Lipídios Carboidratos

Catabolismo de proteínas, lipídios e carboidratos em três

estágios da respiração celular

Grupo carboxila

Cadeia de hidrocarboneto

Fígado

HepatócitosGrânulos de glicogênio

Glicogênio

Glicose

Glicose

Reserva de energia: lipídios X carboidratos

Micela Adipócitos

Ac Graxos saturados

Ac Graxos insaturados

Vantagem: têm mais energia e permite armazenar grandes quantidades por longos períodos (hidrofóbicos).

Desvantagem: É mobilizado de forma lenta e só é catabolizado na presença de O2.

Vantagem: É mobilizado rapidamente (hidrossolúvel) e é catabolizado tanto na presença quanto ausência de O2 (Glicólise).

Desvantagem: Tem menos energia quando comparado com lipídios e permite armazenar pequenas quantidades (24 hs).

Triglicérides: armazenamento de energia

Triglicerídeo

+ + +

Ácidos graxos livres

GlicerolLipases

Adipócitos

Músculo relaxado

Músculo contraído

Glicerol

Gliceraldeído-3-fosfato

Glicólise

ATPNAD+

NADH + H+ADP

Jejum Glucagon/epinefrina

Glucagon

Adipócitos

Proteína quinaseÁc. graxos

Glicerol

β-oxidação

Miócito (músculo)

Albumina

Capilar

Mobilização de triglicerídeos armazenados nos adipócitos

Jejum Glucagon/epinefrina

γ β

Acil graxo adenilato

Acil graxo-CoAsintetase

Acil graxo-CoAsintetasePirofosfatase

inorgânica

Pirofosfato

Ácido graxo: Ácido palmítico

Acil-CoA

AMP

Ativação dos ácidos graxos1 – O íon carboxilatodesloca os 2 fosfatos externos do ATP formando acil graxo-adenilato que se liga àenzima

2 – O pirofosfato (PPi) resultante é hidrolisado em 2Pi forçando a reação para direita

Ativação e transporte de ácidos graxos ativados para

o interior da mitocôndria

Espaço intermembranas

Carnitina aciltransferase I

Carnitina aciltransferase II

Matriz

Carnitina

Ácido graxo: Ácido palmítico

ATP

AMP

Acil graxo-CoA sintetase

β-OxidaçãoEstágio 1 Estágio 2

β-Oxidação

Ciclo de Krebs

8 Acetil-CoA

NADH e FADH2

I

H+ H+

III

IIe-

e-

Q· e-Cit C

H+

IV

e-

NAD+ NADHFAD

FADH2

O2H2O

ATP ADP + Pi

ATP sintase

H+

∆µ H+ ∆µ H+

Estágio 3

Exemplo: palmitato (16:0)

A oxidação do palmitato envolve 3 estágios:

1 - β-Oxidação: produção de acetil-CoA

2 – Oxidação de acetil-CoA no ciclo de Krebs

3 – Fluxo dos elétrons através da cadeia respiratória

β-Oxidação: Palmitato (16:0)Palmitoil-CoA

Trans-∆2-Enoil-CoA

L-β-hidroxi-acil-CoA

βCetoacil-CoA

(C14) Acil-CoA(miristoil-CoA) Acetil-CoA

Acil-CoAdesidrogenase

Enoil-CoAhidratase

β-Hidroxiacil-CoAdesidrogenase

Acil-CoAacetiltransferase

tiolase Ciclo de Krebs

Cadeia respiratória

Balanço energético: Palmitato (16:0)

Palimitoil-CoA + 7CoA + 7H2O + 7FAD + 7NAD+

8Acetil-CoA + 7FADH2 + 7NADH + 7H+(7 Voltas)

B-Oxidação do palmitato:

8Acetil-CoA + 16O2 + 8FAD + 24NAD+ 8GDP + 8Pi

8GTP + 8 CoA + 16CO2 + 8FADH2 + 24NADH + 16H2O(8 Voltas)

Oxidação do Acetil-CoA no ciclo de Krebs:

1 NADH = 2,5 ATP

1 FADH2 = 1,5 ATP

Considerando:

Então, 31 NADH = 77,5 ATP e 15 FADH2 = 23 ATP

Portanto, 1 palmitato rende 108 ATP – 2 ATP usado para ativar o palmitato = 106 ATP

Enquanto que 1 glicose gera aproximadamente 30 ATP

β-Oxidação (3 ciclos) 3 Acetil-CoA

Oleoil-CoA

Cis-∆3-Dodecenoil-CoA

trans-∆2-Dodecenoil-CoA

6Acetil-CoA

Enoil-CoA isomerase

β-Oxidação de ácidos graxos insaturados

Exemplo: Oleato (18:1)

A maioria dos ácidos graxos que formam os triglicerídeos são insaturados e precisam de uma enzimas adicionais para remover as duplas ligações

β-Oxidação de ácidos graxos com número

ímpar de carbono

O processo é semelhante ao de ácidos graxos de cadeia par até que no final resta o propionil-CoA

Propionil-CoAcarboxilase

Metilmalonil-CoAepimerase

Metilmalonil-CoAmutase

L-Metilmalonil-CoA Succinil-CoA

Coenzima B12

D-Metilmalonil-CoA

Propionil-CoA

O propionil-CoA resultante é transformado em succinil-CoA (intermediário do ciclo de Krebs) passando por 3 etapas:

1 - Carboxilação do propionil-CoA

2 - Epimerização

3 - Mutação

Coenzima B12

A vitamina B12 ésintetizada apenas por microorganismos e a deficiência dietética acarreta em anemia perniciosa

Regulação da β-Oxidação

Espaço intermembranas

Carnitina aciltransferase I

Carnitina aciltransferase II

Matriz

A regulação da β-Oxidação ocorre principalmente na transferência de acil-CoA graxo para o interior da mitocôndria

A glicose em excesso é convertida em ácidos graxos no citosol: aumenta os níveis citosólicos de malonil-CoA que por sua vez, inibe a enzima carnitina aciltransferase I e reduz o transporte de ácidos graxos para a matriz mitocondrial

A β-Oxidação também é inibida por aumento na razão NADH/NAD+ (β-Hidroxiacil-CoA desidrogenase) e aumento na concentração de Acetil-CoA (tiolase)

Mecanismos de ação da insulina no metabolismo de lipídios

Glucagon

Fosfatase

Jejum

PKAi

PKA

Alta concentração de glicose no sangue Insulina

Diabetes melitus: formação aumentada de corpos cetônicos

Acetona

Acetoacetato

β-hidroxibutirato

O excesso de acetil-CoA éconvertido em corpos cetônicos, regenerando o pool mitocôndrialde COA.

Estes corpos cetônicos são transportados para tecidos extra-hepáticos, onde são convertidos em acetil-CoA e oxidados no ciclo do ácido cítrico

Síntese de corpos cetônicosOs corpos cetônicossintetizados no fígado são transportados para tecidos periféricos para ser utilizado como combustível

Formação de corpos cetônicos: diabetes melito e jejum prolongado

Gotículas de lipídio

Hepatócitos

Corpos cetônicosexportados como fonte de energia para o músculos, rins e cérebro

Glicose exportada como combustível para cérebro e outros tecidos

Formação de corpos cetônicos

Acetoacetato, β-hidroxibutirato,

acetona

Ciclo de Krebs

Ácidos graxos

β-oxidação

Gliconeogênese

Acetoacetato

Acetona

β-hidroxibutirato

NAD+

NADH

2 CoA