Universidade Federal do AmazonasFaculdade de Ciências Farmacêuticas

Bioquímica Metabólica

Metabolismo e distúrbios dos Aminoácidos

Patrícia Almeida

Emerson Silva Lima

Definição

Estruturas básicas das proteínas. Todas as proteínas do

organismo são continuamente submetidas ao catabolismo e a

ressíntese; assim os aminoácidos, por um lado são estruturas

de formação, e por outro lado são produtos de decomposição.

Pool de Aminoácidos

Proteínas (14000g)

Proteólise (300-500g de proteína/dia) Síntese protéica (300-500g de proteína/dia

Purinas, pirimidinas, heme, aminas e outros produtos

Biossíntese de aminoácidos (30-40g de aa/dia)

Catabolismo de aminoácidos (120-130g de aa/dia)

C-EsqueletoNH3

Carboidratos, gorduras

CO2 + H2O Uréia (25-35g) NH4+

Pool de aminoácidos (600-700g)Proteínas Alimentares

(70-100g/d)

Troca de Aminoácidos entre órgãos

Ocorre o

catabolismo dos

aminoácidos em

diversos órgãos

visando a

obtenção de

energia,

especialmente

durante o

período de

carência

alimentar.

Marks’ Basic Medical Biochemistry, 2004 - A clinical approach

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Biossíntese dos aminoácidos

• Aminoácidos essenciais: alimentação e proteínas corpóreas.

• Aminoácidos não-essenciais: De acordo com os metabólitos

usados podemos diferenciar 3 grupos:

1. Síntese a partir de produtos intermediários do ciclo do citrato ou da

glicólise. Ex: aspartato, glutamato, alanina, serina.

2. Transformação de aminoácidos não-essenciais: Ex: a partir da serina

forma-se a glicina, de ácido glutâmico forma-se glutamina, arginina e

prolina.

3. Transformação de aminoácidos essencias: Ex: fenilalanina fornece tirosina,

metionina fornece cisteína.

Degradação dos aminoácidos

O produto da

degradação dos

aminoácidos é o

NH4+. A reação

mais comum é a de

TRANSAMINAÇÃO.

Possui como

coenzima o

piridoxalfosfato.

Marks’ Basic Medical Biochemistry, 2004 - A clinical approach

Transaminação

Prof. Henning Ulrich

A alanina se torna piruvato pela transferência do grupo amino

Degradação dos aminoácidos

Importante:

Acoplamento da

reação de

TRANSAMINAÇÃO

com a

DESAMINAÇÃO

OXIDATIVA do

glutamato.

Harper's Biochemistry 26th ed

Glutamato desidrogenase

Degradação do esqueleto carbono dos aminoácidos

Principles of Biochemistry -Lehninger (4ed 2005)

Classificação dos Aminoácidos

• Glicogênios: aminoácidos originam piruvato ou um dos

intermediários do ciclo de Krebs.

•Cetogênicos: aminoácidos cuja catabolismo origina acetoacetato ou

um dos seus precursores, acetil CoA ou acetoacetil CoA. Exemplos:

Leucina e Lisina (exclusivamente cetogênicos)

•Glicocetogênicos: precursores da glicose e corpos cetônicos.

Ciclo da Uréia

http://okulilonguisa.blogspot.com/ com modificações

NH3 em Uréia!

• Apolar;

• atóxica;

• de fácil difusão entremembranas;

• excretada pelo rim comelevada taxa de depuração.

Defeitos metabólicos no

Ciclo da Uréia

Defeitos metabólicos noCiclo da Uréia

• Possuem sintomática bioquímica intimamente relacionada.

• Não há interrupção completa do ciclo da uréia (incompatível com a

vida).

• São defeitos parciais, assim, atividade da enzima é apenas limitada.

Defeitos metabólicos noCiclo da Uréia

• Defeitos graves do ciclo da uréia resultam em concentração

aumentada de glutamina no plasma sanguíneo.

• Ingestão protéica normal: concentração de uréia normal (o fígado

compensa)

• Ingestão aumentada: hiperamoniemia

Por que??

Defeitos metabólicos noCiclo da Uréia

•Quadro clínico:

- vômitos

- pouco ganho de peso

- sonolência

- convulsões

- hipertonia muscular

- hipercineses

- hiperamoniemia

- redução da excreção da uréia

•Tratamento: dieta hipoprotéica

As doenças

• Hiperamoniemia tipo I: defeito da carbamoilfosfato-sintase.

• Hiperamoniemia tipo II: defeito da ornitina-carbamoil transferase

• Citrulinemia: defeito da argininossuccinato-sintetase

• Acidemia Arginino succínica: defeito na argininossuccinato-liase

• Argininemia: defeito na arginase

Hiperamonemia tipo I

• Defeito: carbamoil fosfato sintetase

• Excesso de amônia.

• Criança nasce aparentemente normal, depois se torna

letárgica e tem dificuldade para mamar

• Edema cerebral devido ao excesso de amônia.

Hiperamonemia tipo II

• É a mais comum (deficiência ornitina-carbamoil transferase)

• Retardo mental (excesso de amônia)

• O gene da enzima está no cromossomo X paterno

Citrulinemia

newbornscreening.info

• Defeito: argininossuccinato-

sintetase

•Incapacidade em condensar

citrulina com aspartato resulta

no acúmulo de citrulina no

sangue e sua excreção na

urina.

• Benigna

• Aumenta citrulina na urina,

no sangue e no LCR.

Acidemia Arginino succínica:

• Defeito: arginossuccinato liase.

• Capacidade diminuída em clivar argininossuccinato para

formar arginina

• Aumenta amônia

• Sequelas e mortalidade elevadas.

Argininemia

•Defeito: arginase

• Rara, mas causa muitas anomalias no desenvolvimento e

função do SNC

• Anomalias de cabelo: cabelos finos e quebradiços

• Conseqüência: lisina, ornitina, cistina excretadas na urina

(bloqueio por competição)

Defeitos metabólicos dos

aminoácidos

Metabolismo de fenilalamina e tirosina

PKU

Tirosemia II

Tirosemia III

Alcaptonúria

Tirosemia I

Fenilcetonúria (PKU)

• Defeito: fenilalanina-hidroxilase que, por oxidação, transforma fenilalanina

em tirosina.

• Cofator tetraidrobiopterina: atividade normal

• Herança autossômica

• Baixa formação de tirosina: produção limitada de catecolaminas e melanina,

serotonina : distúrbios neurológicos.

• Somente 25% dos doentes alcançam a terceira década de vida sem

tratamento.

Fenilcetonúria (PKU)

Quadro clínico:

- baixo desenvolvimento mental;

- pigmentação ausente ou diminuída da

pele, cabelo e íris,

- desenvolve eritemas com a luz.

Tratamento:

- dieta pobre em fenilalanina (níveis

abaixo de 0,75 mmol/L).

http://biobio-pku.blogspot.com/

Tirosinemia tipo II (óculo-cutânea)

• Autossômica recessiva. Ausência ou

déficit de tirosina aminotransferase

• Aumento da concentração de tirosina e

sua excreção renal

• Aumento de 4-hidroxifenilpiruvato no

sangue e na urina e seus derivados

formados: 4-hidroxifenilactato e 4-

hidroxifenilacetato.

http://www.hepcentro.com.br/tirosinemia.htm

Como assim ??

Tirosinemia tipo II (óculo-cutânea)

Quadro clínico:

- malformação – microcefalia;

- alterações da córnea – eritemas;

- hiperceratose palmar e plantar;

- perturbações do desenvolvimento mental.

Tratamento:

- dieta pobre em aminoácidos aromáticos e de proteínas.

Alcaptonúria

• Defeito: falta da enzima ácido homogentísico dioxigenase

• Excreção de ácido homogentísico elevada na urina

• Herança autossômica recessiva

• Benigna – doença fica pior em idosos.

Alcaptonúria

Quadro clínico:

• Ocronose: Acúmulo do ácido

em órgãos e tecidos.

• Conseqüência da ocronose:

alterações degenerativas e

inflamatórias

• Órgãos mais acometidos: Rins

(cálculos) e próstata

Ocronose ocular

Ocronose de tendões da mão

Ocronose auricular (surdez)

Tirosinemia tipo I (hepato-renal)

• É a mais grave. Envolve insuficiência hepática, disfunção

tubular renal, raquitismo e polineuropatia.

• Causada por deficiência de fumarilaacetoacetato hidrolase

• Autossômica recessiva

•Acúmulo de fumarilacetoacetato e maleilacetato

Extremamente tóxicos !!

Tirosinemia tipo I (hepato-renal)

•Quadro clínico: Se não detectada e tratada precocemente, os

sintomas costumam surgir logo nos primeiros meses de vida e

incluem:

- Déficit de crescimento;

- diarréia e vômitos;

- hepatoesplenomegalia;

- icterícia;

- insuficiência hepática.http://biovidah.blogspot.com/2008/08/tirosinemia.html

Albinismo

• Inclui diversas anomalias genéticas

na formação de melanina

• Síntese de melanina: melanócitos.

•Síntese do pigmento: enzima

fenoloxidase (cofator).

• No albinismo, os melanócitos estão

presentes, entretanto, não conseguem

produzir melanina Rocha & Moreira, 2007.

Albinismo

Causas:

- Albinismo tirosinase-negativo: defeito na enzima tirosinase.

- Albinismo tirosinase-positivo: anomalia na proteína de

transporte.

Albinismo

Quadro clínico:

- Tipo óculo-cutâneo:

• herança autossômica recessiva (forma mais freqüente);

- Tipo albinismo ocular:

• herança recessiva ligada ao sexo: defeito bioquímicodesconhecido.

exposições prolongadas ao sol levam a ceratoses pré-cancerosas e carcinomas

Metabolismo da metionina e cisteína

• A síntese de metionina não ocorre, uma vez que é um

aminoácido essencial.

• Cisteína é sintetizada por transferência do átomo de enxofre

derivado da metionina para o grupo hidroxila da serina.

• Metionina em excesso – energia!

• Cisteína – sulfito + piruvato – taurina e hipotaurina.

Metabolismo de metionina e cisteína

Metionina

Homocisteina

Cistationina Alfacetobutirato + Cisteina

Homocistina

S-Adenosil-Metionina

S-Adenosil-Homocisteina

Metionina sintase

Cof.: B12

Cistationina sintase

Cof.: piridoxal fosfato

Homocistinúria II

Homocistinúria I

Homocistinúria I

• Defeito: enzima cistationina-sintetase.

• Atividade intensamente diminuída ou ausente no fígado e no

cérebro.

• Conseqüência: aumento de homocistina e metionina no

plasma sanguíneo, na urina e nos tecidos.

• Cistina no plasma também fica aumentada. Cistationina não

presente no cérebro.

Homocistinúria I

• Quadro clinico:

- doença freqüente;

- afetar todas as faixas etárias;

- alterações visuais;

- trombose arterial;

- perturbação mental;

- osteoporose geral.

Tratamento:

- dieta pobre em metionina e rica em cisteína.

Homocistinúria II

• Defeito enzimático: metionina sintase.

• Conseqüências bioquímicas:

- aumento de cistationina na urina e nos tecidos;

- diminuição da metionina.

• Quadro clínico:

- fraqueza muscular;

- perturbações no desenvolvimento mental.

Metabolismo da glicina

• Aminoácido não essencial importante para, além da síntese

protéica, purinas, porfirinas, creatina e outros metabólitos.

• A glicina é formada pelo 3-fosfatoglicerato, a partir da serina.

• Decomposição: via principal: piruvato. Segunda via: oxidação

em glioxilato.

• De glioxilato para oxalato pela glicolato desidrogenase.

Metabolismo da glicina

Serina

Glioxilato

Piruvato Glicina

Piridoxal-fosfato

NH3

Ácido tetraidrofólico

Serina-hidroximetil-transferase

Glicina oxidase

Oxalato

Gliconato desidrogenase

Hiperglicicemia

• Hiperglicicemia não cenótica: defeito bioquímico afeta a

descarboxilação e a desaminação de glicina com transferência

do fragmento C1 para o ácido tetrahidrofólico

• Doentes atingem a idade infantil ou jovem

Hiperglicicemia

•Perturbações no desenvolvimento mental

• Herança autossômica recessiva

• Tratamento: restrição dietética de glicina e serina por meio

de administração de benzoato de sódio

Hiperxalúria tipo I

• Defeito na enzima: hidroxi-oxoadipato-carboxilase

• Aumento de excreção de oxalato na urina. Deposição de

oxalato de cálcio sob a forma de cálculos nas vias urinárias, no

parênquima e em órgãos extra-renais.

• Conseqüências: Aumenta glioxilato, oxalato e glicolato

Hiperxalúria tipo I

• Quadro Clínico:

- cálculos renais recidivantes bilaterais;

- cólica, pielocistite, pielonefrite;

- insuficiência renal;

- deposição de cristais no miocardio: alteração do ritmo;

- deposições em cartilagens e articulações: dores articulares.

Hiperxalúria tipo I

• Tratamento:

- ingerir bastante água;

- manter o oxalato em solução:

acidificar urina e

administração de fostato;

- piridoxal para diminuir a

produção de oxalato.

Referências Bibliográficas

- CHAMPE, PC; HARVEY, RA. Bioquímica Ilustrada. Porto Alegre: Artes Médicas, 1996.

- DEVLIN, TM. Manual de Bioquímica com Correlações Clínicas. São Paulo: Editora Blucher, 2007.

- GROSS, KARLSON, GEROK. Patobioquimica. Rio de Janeiro- RJ. Guanabara Koogan.1982.

- HARPER'S. Biochemistry 26th ed. McGraw-Hill Companies, 2003.

- LEHNINGER L. Princípios de Bioquímica. 4.Ed. São Paulo : Sarvier, 2005.

- SMITH, C; MARKS, AD. Bioquímica Médica Básica de Marks. Uma abordagem clínica.2004.

Uma boa semana!