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MÉTODOS DE MODELAGEM NO ESTUDO DE RAZÕES MOLECULARES
DA ATIVIDADE BIOLÓGICA
Dr. Carlos Mauricio R. Sant’Anna
GPAQ, Dequim, UFRuralRJ
LASSBio, UFRJ
XVIII Escola de Verão em Química Farmacêutica e Medicinal
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Métodos de Modelagem Molecular
C.M.R. Sant'Anna, 2012
2
Estrutura inicial(energia Ei)
Estrutura final(energia Ef)
Otimização estrutural ou minimização da energia
•Métodos de otimização estrutural direta (busca do ponto estacionário mais próximo)
•Métodos de otimização múltipla (métodos estatísticos, análise sistemática...)
•Métodos dinâmicos: geração de trajetórias (dinâmica molecular...)
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Métodos Clássicos X Métodos Quânticos
C.M.R. Sant'Anna, 2012
3
Realidade
Ótimo
ligações Ψ=Ψ HE
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Modelagem Comparativa de Proteínas
4
Modelo estrutural
Alinhamento das sequências
Molde Estrutura 3D desconhecida
C.M.R. Sant'Anna, 2012
Molde Modelo
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Pesquisando Novos Compostos Bioativos
C.M.R. Sant'Anna, 2012
5
5
Grupo de Pesquisas em Agroquímica(GPAQ-UFRRJ)
Linhas de Pesquisa�Planejamento, síntese e avaliação de compostos bioativos com aplicações na agropecuária;
�Planejamento, síntese e avaliação de compostos bioativos com aplicações no controle de vetores de doenças em humanos e animais;
�Planejamento, síntese e avaliação de compostos bioativos com aplicações no controle de parasitos associados a doenças endêmicas de impacto na área rural.
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Compostos bioativos: Cavalos de Tróia Moleculares
C.M.R. Sant'Anna, 2012
6
6
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Razões moleculares da ação de compostos bioativos
C.M.R. Sant'Anna, 2012
7
Park, W. K. et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 18, 1151-6 (2008)
Complexo HMG-CoA redutase/atorvastatinaIC50 = 3,8 nM
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Razões moleculares da interação ligante-receptor: A origem do conceito
C.M.R. Sant'Anna, 2012
8
� Modelo chave-fechadura
� Modelo do ajuste induzido
Emil Fischer1838-1914
Daniel Koshland1920-2007
Complementaridade estrutural!
Complementaridade estrutural éinduzida!
substratoprodutos
Sítio ativo
Ligações no substrato são enfraquecidas
Enzima-substratoenzima enzima
substrato
Sítio ativo
Enzima muda forma quando o substrato se liga
produtos
Substrato entrando no sítio ativo da enzima
Complexo enzima-substrato
Complexo enzima-produtos
Produtos deixando o sítio ativo da enzima
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Interação Ligante-Receptor:Equilíbrio e energia
C.M.R. Sant'Anna, 2012
9
+
[R(aq)] [L(aq)] [R•L(aq)]
bindbindbind STHG ∆−∆=∆
dabind KRTKRTG lnln =−=∆
Ki = Kd =[R(aq)][L(aq)]
[R•L(aq)]________
Trocas de energias envolvidas no processo de “binding”, como as energias de interação ligante-sítio e ligante-solvente.
Formas de distribuição da energia, classificadas como entropia translacional, rotacional, conformacional e vibracional.
Ka
Kd
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Entalpia X Entropia: Um jogo de perdas e ganhos
C.M.R. Sant'Anna, 2012
1010
10
Principais ganhos entálpicos: interações específicas entre o ligante e o receptor; interações entre moléculas de água liberadas do ligante.Principais ganhos entrópicos: moléculas de água organizadas ao redor de grupos hidrofóbicos do ligante liberadas para o interior do solvente
Principais perdas entálpicas: rearranjo conformacional do ligante e do receptor (conformação bioativa X conformação de energia mínima); perda de interações água-ligante e água-receptor.Principais perdas entrópicas: perda de liberdade de translação e rotação do ligante e de flexibilidade do ligante e do receptor.
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O que é mais importante: Entalpia ou entropia?
C.M.R. Sant'Anna, 2012
11
11
Sem correlação: nem a entalpia nem a entropia sozinhas determinam o comportamento de ∆Gbind; as duas são importantes para a interação ligante-receptor!
Reynolds & Holloway, Med. Chem. Lett. 2011, 2, 433-437
14 alvos bioquímicos
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E a modelagem molecular?
C.M.R. Sant'Anna, 2012
12
12
A maior parte dos métodos de modelagem produzem energias que se relacionam com ∆Hint. A aplicação desses métodos produz bons resultados em sistemas onde ∆Sint érelativamente pequeno ou quando se mantém aproximadamente constante...
Aldose redutaseR2 = 0,88
HMG-CoA redutaseR2 = 0,08
Quando esse não é o caso, ∆Sint (ou ∆Gint) tem de ser avaliado. Modelos baseados apenas na ∆Hint não produzem bons resultados.
Reynolds & Holloway, Med. Chem. Lett. 2011, 2, 433-437
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Modelagem e determinação da Energia Livre
C.M.R. Sant'Anna, 2012
13
13
1. Método de perturbação de energia livre (FEP)
2. Métodos quânticos
3. Método de integração termodinâmica (TI);
4. Método de energia de
interação linear (LIE)
5. Métodos de correlação
empírica
Precisão elevada, mas computacionalmente
custosos
Computacionalmente menos custoso, mas ainda proibitivo para grandes grupos de ligantes
Métodos
Menos preciso, mas rápido; necessária calibração da função com dados empíricos, como valores de Ki de ligantes
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Partição da Energia Livre
C.M.R. Sant'Anna, 2012
14
Desenvolvimento de um modelo teórico capaz de determinar a atividade biológica: Quais fatores são os mais importantes?
( ) 543
2
21ln cNcHccGcKRT LRbindsolvi ++∆++∆=
[ ]ligsacompbind HHHH ∆+∆−∆=∆NLR: termo entrópico associado àperda de rotação em ligações após associação do ligante ao sítio ativo
Oliveira, F., Caffarena, E., Sant`Anna, C.M.R., Dardenne, L.E., Barreiro, E.J., Bioorg. Med. Chem.2006
GKRT i ∆=ln
∑∆=i
ii GKRT ln
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Exemplo 1: Inibidores da PDE4
C.M.R. Sant'Anna, 2012
15
O
OCH3
NOH
NN
N
O
Cl
N N
N CH3
O
Cl
NEtO
OH3C
H
N
N CH3
O
Cl
SEtO
OH3C
N
N
N CH3
OCH3
CH3
NCN
N CH3
O
NO
H3C
N
N
O
NO
H3C
CH3 N
N CH3
O
SH2N
OH3C
N
N CH3
O
SNC
H3C
N
N
N
OCH3
CH3
NC
CH3
1 (rolipram) 2 (syntex 3) 3 4
5 6 7 8
9 10
Oliveira, F., Caffarena, E., Sant`Anna, C.M.R., Dardenne, L.E., Barreiro, E.J., Bioorg. Med. Chem. 2006
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C.M.R. Sant'Anna, 2012
16
A B C
Syntex3
Phe446
Gln443
Met431
Met411
Phe414
Tyr233
Metallic subsite
-1.5 -1.0 -0.5 0.0 0.5 1.0 1.5 2.0
-1.5
-1.0
-0.5
0.0
0.5
1.0
1.5
r2 = 0.92
SD= 0.26
n = 10
Calc
ula
ted
∆∆ ∆∆G
(kcal/m
ol)
Experimental ∆∆∆∆G (kcal/mol)
Cálculo de ∆Hint
Oliveira, F. et al., E.J., Bioorg. Med. Chem. 2006
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Docking Molecular
C.M.R. Sant'Anna, 2012
17
17
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Teorias de Fischer e Koshland revisitadas: Docking Molecular
C.M.R. Sant'Anna, 2012
18
18
+H3N
OH
Ângulos diedros com pequenas barreiras em solução
Classificação das “poses”
∆Gint = Σ∆Gi
∆Gint = ∆Grot+ ∆Ghb+ ∆Gion+ ∆Garo + ∆Glipo + ...
H3N
OH O
NH
O
O
∆∆∆∆Gio
∆∆∆∆Glipo
∆∆∆∆Grot
∆∆∆∆Garo
∆∆∆∆Ghb
Ângulos diedros variados no docking flexível
Algoritmo de busca de modos
de interaçãoONH
O
O
Sítio de interaçãona proteína
Ligante Receptor
“Poses” do complexo ligante-receptor
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Exemplo 2: Busca de Novos Fármacosanti-parasitoses
C.M.R. Sant'Anna, 2012
19
Composto R1 R2 R3 R4
1 Cl (CH2)3NMe2 - H
2 COCH2CH3 (CH2)3NMe2 - H
3 COOH (CH2)3NMe2 - H
4 CONH2 (CH2)3NMe2 - H 5 H (CH2)2C(NH2)=NH - H
6 H (CH2)3N(CH2CH2)2NCH3 - H
7 H CO(CH2)2COOH - H
8 H COCH2Br - H
9 CF3 (CH2)2C(NH2)=NH - H
10 Cl (CH2)3NMe2 - COCH3 11 Cl (CH2)3NMe2 =O H
12 COCH3 COCH3 - H
13 COCH3 COCH3 - COCH3
14 Cl (CH2)3N+(Me)2CH2C6H5 - H
15 Cl (CH2)3N+(Me)2CH2C6H33,4-Cl - H
16 Cl (CH2)3N+(Me)2CH2C6H44-NO2 - H
17 Cl (CH2)3N+(Me)2CH2C6H33,4-CH3 - H
18 Cl (CH2)3N+(Me)2CH2C6H33,4-OCH3 - H
19 Cl (CH2)3N+(Me)2CH2C6F5 - H
20 Cl CH3 - H
TR: estrutura cristalográfica
Bond et al., Structure Fold Des., 1999, 7, 81.
N
S
R1
R2
R4
R3
Khan et al., J. Med. Chem., 2000, 43, 3148. Chan et al., J. Med. Chem., 1998, 41, 148.
“Docking” de fenotiazinas
A quimioterapia é a principal forma de controle das parasitoses (doença de Chagas, leishmaniose, etc), mas os fármacos disponíveis no mercado atualmente não são satisfatórios para
este fim. A terapia é geralmente lenta, cara e tóxica.
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Construção de Modelos de Interação: Descritores da Energia Livre
C.M.R. Sant'Anna, 2012
20
20
∆GbindFenômenos microscópicos
de interação
Descritores de interação (Di)
∑∑ ∆≅∆=i
ii
i
ii DcGKRT ln
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C.M.R. Sant'Anna, 201221
Comp. ln (IC50)exp ln (IC50)calc
1 2,08 2,24
2 2,3 1,15
3 -0,25 1,14
4 2,88 3,43
5 1,69 1,51
6 3,33 3,16
7 4,34 5,52
8 5,16 5,13
9 7,94 6,53
10 3,89 5,43
11 4,28 4,50
12 7,3 8,09
13 5,53 5,96
14 5,73 6,71
15 3,57 4,17
16 5,88 4,45
17 8,27 6,54
18 6,13 5,98
19 1,36 1,10
20 6,9 5,55
21 4,7 5,28
22 2,48 2,15
23 6,08 7,35
“Docking” (GOLD)Melhores ajustes
(Goldscore)
Geração de descritores para os complexos (SILVER)
0 2 4 6 8
1
2
3
4
5
6
7
8
ln IC
50 c
alc
ln IC50
exp
Linear fit
R=0,904
SD=0,871
N=20
432150ln cDcDcDcIC AHHYDVDW +++=Seleção de descritores e geração de correlação
DVDW é a contribuição em interações de van de Waals ligante/proteína, DHYD
o número de átomos hidrofóbicos do ligante acessíveis ao solvente, DAH o número de aceptores de ligação hidrogênio do ligante e os coeficientes c1-c4
são obtidos ajustando-se a equação aos valores experimentais de ln (IC50)Del Cistia, C. N., Tese, UFRRJ, 2010.
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Mesoiônicos: Novos inibidores da TR
C.M.R. Sant'Anna, 2012
22
Espécie Inibição (%) da TR pelo
derivado p-NO2 (1 µµµµM)
L.
amazonensis
76
L. infantum 70
L. brasiliensis 69,5
T. cruzi 83
Inibição não competitiva
L. infantum
+
S
N N
NHR
R = H, m-OCH3, p-OCH3, p-NO2
Cl-
Rodrigues, R., et al., Bioorg. Med. Chem., 0, 000 (2012)
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C.M.R. Sant'Anna, 201223
+
S
N N
NHR
R = H, m-OCH3, p-OCH3, p-NO2
Cl-
TR L. infantum (2W0H)
TR L. amazonensis (modelo)
TR L. brasiliensis (modelo)
TR T. cruzi (1BZL)
Docking
Sítio da tripanotiona
Sítio do NADPH
Sítio do FAD
Rodrigues, R., et al., Bioorg. Med. Chem., 0, 000 (2012)
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C.M.R. Sant'Anna, 201224
Rodrigues, R., et al., Bioorg. Med. Chem., 0, 000 (2012)
+
S
N N
NHR
R = H, m-OCH3, p-OCH3, p-NO2
Cl-
Sítio do NADPH
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C.M.R. Sant'Anna, 201225
+
S
N N
NH
N+
O-
OCl-
Rodrigues, R., et al., Bioorg. Med. Chem., 0, 000 (2012)
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Estudos de docking
Exemplo 3: Inibidores reversíveis da AChE e BChE
C.M.R. Sant'Anna, 2012
26
Síntese de novos derivados da harmana
Estudo cinético da inibição da AChE e da BChE
acetilcolina butirilcolina
Em todos os casos: Inibição não competitiva!
Torres, J. M., et al., Phytochem., 0, 000 (2012)
AChEBChE (modelo)
AChE ouBChE (modelo)/subst.
Harmana e derivados
Refinamento da energia (método quântico semi-empírico)
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C.M.R. Sant'Anna, 201227
Composto Inibição Ki (µM)
Inibição da AChE
5 Não competitiva 328
6 Não competitiva 6,39
7 Não competitiva 5,33
Inibição da BChE
5 Não competitiva 90
6 Não competitiva 0,23
7 Não competitiva 0,64
Complexo binário Complexo ternário
Composto ∆∆∆∆Hint
(AChE)*
∆∆∆∆Hint
(BChE)*
∆∆∆∆Hint
(AChE)*
∆∆∆∆Hint
(BChE)*
5 0,0 0,0 0,0 0,0
6 -170,8 -86,5 -131,0 -123,5
7 -169,6 -128,7 -121,4 -117,6
*kcal/mol
Torres, J. M., et al., Phytochem., 0, 000 (2012)
56
7
BChE
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Referências
C.M.R. Sant'Anna, 2012
28
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Torres, JM; Lira, AF;Silva, DR; Guzzo, LM; Sant`Anna, CMR; Kümmerle, AE; Rumjanek, VM, Phytochem., 0, 000 (2012)
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Agradecimentos
Dr. João Batista N. Costa (PQ/UFRuralRJ)
Dr. Anivaldo X. da Silva (PQ/UFRuralRJ)
Dra. Aurea Echevarria (PQ/UFRuralRJ)
Dr. Victor M. Rumjanek (PQ/UFRuralRJ
Dr. Arthur E. Kümmerle (PQ/UFRuralRJ
Dra. Catarina N. del Cistia (PQ/UFRuralRJ
Dr. Eliezer Barreiro (PQ/LASSBio/UFRJ)
M. Sc. Letícia Zampirolli (PG/UFRuralRJ)
M. Sc. Juliana M. Torres (PG/UFRuralRJ)
M. Sc. Vinicius T. Gonçalves
(PG/UFRuralRJ)
M. Sc. Camila Moreto (PG/UFRuralRJ)
M. Sc. Daniel R. Silva (PG/UFRuralRJ)
M. Sc. Aline F. Lira (PG/UFRuralRJ)
Marcus Vinicius H. Silva (IC/UFRRJ)
29
C.M.R. Sant'Anna, 2012
CAPES, CNPq, INCT-INOFAR, Faperj
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C.M.R. Sant'Anna, 201230