Métodos in silico
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Ensaios in silico
Fig. 1. A expressão in silico foi cunhada a partir das expressões in vivo e in vitro. Fonte: http://www.vls3d.com/virtual-screening/comments-about-virtuel-screening
Avalia propriedades farmacológicas por comparações com
substâncias conhecidas
Utiliza bases de dados
disponíveis
Simulações computacionais
Ensaios in silico
Fig. 2. Etapas gerais de preparação do alvo molecular. Fonte: Ferreira, et al. Química Nova v.34 n.10, 2011
Determinação da estrutura 3D
• Bases de dados;
• Planejamento baseado na estrutura do receptor (SBDD) e doligante (LBDD).
Fig. 3. Esquema das etapas do processo de docagem molecular. Fonte: Yariv, E. AutoDock: Computational docking of small molecules for drugdiscovery. Faculty of Life Sciences. Tel Aviv University. Disponível em: https://en-lifesci.tau.ac.il/bioinformatics-unit/Autodock_2016.
Técnicas in silico
Docagem (encaixe) molecular (Molecular docking)
Técnicas in silico
Docagem (encaixe) molecular (Molecular docking)
Fig. 4. Ligação entre A) diterpeno forscolina (ColeusForskohlii) ativador; e B)diterpeno labdane, inibidorno sítio ativo da adenililciclase.
A
B
Método de triagem biológica virtual automatizada em alta escala - vHTS(Virtual high throughput screening)
Triagem computacional;
Afinidade de um alvo molecular com a coleção da base de dados;
Calcula a complementaridade entre alvo receptor e a molécula.
Previsão da seletividade e regioseletividade da molécula.
Técnicas in silico
Impressão digital molecular (molecular fingerprint)
Técnicas in silico
Fig. 6. ‘Key position’ atribui um número específico a um determinado elemento químico estrutural; ‘Key description’ descreve a referidacaracterística estrutural; 'Key code' atribui um valor de '1' quando a característica estrutural está presente no fármaco a ser examinado, e umvalor de '0' quando a característica estrutural não está presente. Fonte: Santiago Vilar, et al. Nature Protocols. v. 9, p. 2147–2163 (2014).
Moléculas estruturalmente relacionadas podem apresentar atividade biológica similar.
Técnicas in silico
Fig. 7. Pesquisa de compostos classificados como GRAS (generally recognized as safe); Composto similares a antidepressivos.
Impressão digital molecular (molecular fingerprint)
Fig.8. Cumarina isolada com atividade contra vírus HIV eproposta de dois grupos farmacofóricos (triânguloformado). Fonte: Hong, H. et al. J. Med. Chem. 1997, 40,930.
Técnicas in silico
Fig. 9. Moléculas com o grupamento farmacofóricoem uma ou mais conformações. Fonte: Hong, H. etal. J. Med. Chem. 1997, 40, 930.
Busca em base de dados
Farmacóforos
Técnicas in silico
Toxicóforos
Reconhecimento molecular
Fragmentos com propriedades tóxicas
Caracterização toxicológica
QSAR
Ochem.eu
Técnicas in silico
Métodos de QSAR (Relação Quantitativa entre Estrutura e Atividade)
Toxicóforos
Estrutura Atividade
Otimização
Propriedades farmacodinâmicas e
Farmacocinéticas
Fig. 10. Esquema do método de QSAR. Fonte: www.gradadm.ifsc.usp.br/dados/20121/...1/03-Aula_03_Fundamentos_QSAR.pdf
Modelo ADMET
Técnicas in silico
*Lipinski CA, Lombardo F, Dominy BW, Feeney PJ. Adv Drug Deliv Rev. 2001 Mar 1; 46(1-3):3-26.
ADMET
•Absorção
•Distribuição
•Metabolismo
•Excreção
•Toxicidade
*Regra dos 5 de Lipinski
•Peso molecular
• Lipofilicidade
•Hidrofobicidade
•Doar/receber H+
Modelo ADMET
Técnicas in silico
[33] Lipinski CA, Lombardo F, Dominy BW, Feeney PJ. Adv Drug Deliv Rev. 2001 Mar 1; 46(1-3):3-26.
Regra dos Cinco de Lipinski
Modelo ADMET
Técnicas in silico
Regra dos Cinco de Lipinski
Desvantagens
• Interações similares entre moléculas origem natural e alvos terapêuticos.
•Benefícios com transporte ativo.
•Conformações específicas ao transporte passivo.
Modelo QSAR-ADMET
Técnicas in silico
Emprego do método QSAR para geração demodelos preditivos ADMET.
Identifica e quantifica relações entre:
propriedades da estrutura química epropriedades de ADMET;
propriedades farmacocinéticas.
• Triagem sistemática em banco de dados corporativos;
• Agrega e organiza dados encontrando padrões, associações, mudanças e anomalias.
• Pesquisa de similaridade, encaixe molecular (docking) e técnicas de ancoragem inversa.
Técnicas in silico
Mineração de Banco de Dados (Data Mining)
Fig. 12. Esquema das etapas do processo de mineração de dados. Fonte: Neto, et al. Gest. Prod. v.17, n.4, 2010
Técnicas in silico
Pesquisa de Similaridade
Algoritmos
Machine learning
Conhecimentos tradicionais
Dados biológicos
Propriedades químicas
Compostos similares possuem estruturas similares.
Técnicas in silico
Técnicas in silico + conhecimentoetnofarmacológico
Pesquisa de Similaridade
Fig. 13. Molécula do inibidor da COX 1 ajustado aomodelo farmacofórico da enzima.
Técnicas in silico
Pesquisa de Similaridade
Técnicas in silico + conhecimentoetnofarmacológico
Fig. 14. Representação do ácido betulínicoinserido no sítio de ligação da enzima fosfolipaseA2 por encaixe molecular (docking).
Técnicas in silico
Inteligência Artificial
Predição de novos modelos e melhora
de suas propriedades.
Modelos moleculares a
partir informações
bases de dados.
Aprendizado de máquinas
(machinelearning)
Técnicas in silico
Identificação da proteína alvo (target fishing)
Previsão in silico dos alvos biológicos em uma molécula. Emprega ferramentas de:
Quimioinformática
Bioinformática
Machine learning
Encaixe molecular com estruturas 3D;
Impressão digital molecular
Técnicas in silico
Identificação da proteína alvo (target fishing)
Farmacognosia reversa
A farmacognosia começa com a identificação de moléculas e consequentemente com aidentificação de sua atividade biológica.
A farmacognosia reversa começa com a identificação dos alvos de interesse de uma moléculavalidados posteriormente com ensaios in vitro.
As ferramentas in silico auxiliam o estudo em produtos naturais, pois:
• Podem armazenar, estruturar e facilitar a análise do crescente número de dadosna pesquisa de produtos naturais;
• Auxilia o conhecimento do uso tradicional;
• Na descoberta de fármacos, para construir de forma racional bancos de dados;
• Rastreio de moléculas miméticas as de origem natural e identificação deatividades biológicas para produtos naturais;
• Valorização dos produtos naturais.
Considerações finais