Um modelo in-silico do sistema imunológico humano: um caso de estudo da autoimunidade

Gustavo Alves Oliveira Silva(Graduando em Ciência da Computação)

Alcione de Paiva Oliveira(Orientador)

Projeto Final de Curso – Seminários II

O ModeloO modelo proposto neste trabalho visa simular uma parte do sistema imunológico a fim de estudar o comportamento do mesmo perante doenças autoimunes. Será implementado no framework FLAME e segue as diretrizes dadas por Possi em sua dissertação.

Sistema ImunológicoImunidade é definida como a resistência a doenças, mais especificamente às doenças infecciosas. O conjunto de células, tecidos e moléculas que são intermediários na resistência às infecções causadas pelos patógenos (agentes infecciosos) é chamado de sistema imunológico.Sua importância é clara, visto que indivíduos com resposta imunológica defeituosa são suscetíveis a infecções sérias, que frequentemente põem em risco a vida do mesmo.

Sistema Imunológico• Imunidade inata(nativa) : proteção inicial,

resposta rápida.• Imunidade adaptativa(adquirida): responsável

pela proteção mais tardia e eficaz contra as infecções.

Imunidade Inata• Imunidade inata humoral

- Humoral: eliminação dos patógenos é mediada por células que são secretadas pelos componentes do SI;- Sistema complemento: família de moléculas distribuídas pelo hospedeiro. Se ligam ao patógeno visando romper sua estrutura e levá-lo a morte. Também tem como função marcar agentes patógenos para que sejam destruídos pela imunidade inata celular.

Imunidade Inata• Imunidade inata celular

- Celular: eliminação do patógeno é feita diretamente por uma célula do SI;- Desencadeia o processo inflamatório (acúmulo de leucócitos na região infectada);- Neutrófilos (mais abundantes, primeiro tipo de célula a responder a uma infecção) e macrófagos (também responsáveis por estimular a cicatrização além de fagocitar células mortas limpando o local);- Ambos agem por fagocitose;

Imunidade Inata- Receptores de reconhecimento padrão(PRR): identificam o que é próprio do corpo e estranho ao mesmo.- Antígeno: estrutura molecular que possa ser reconhecida pelo PRR.- Autoantígeno: estrutura molecular do próprio corpo.- Epítopo: parte específica do antígeno que permitiu seu reconhecimento.- Afinidade: precisão com que um antígeno é reconhecido por um PRR.- Células exterminadoras naturais (apoptose).

Imunidade Adaptativa• Difere da imunidade inata principalmente

quanto a especificidade para antígenos estruturalmente distintos e a memória das exposições anteriores.

• Linfócitos: possuem receptores específicos para antígenos.

• Principais: linfócito B e linfócito T.

Imunidade Adaptativa• Linfócito B

- Originam na medula óssea;- únicos capazes de produzir anticorpos;- neutralizadores, marcadores.

• Linfócito T- Originam no timo;- T auxiliar: ajudam os linfócitos B a produzirem anticorpos e aos fagócitos a ingerir patógenos;- T citolítico: destroem células infectadas por patógenos intracelulares.

• Passam pro um processo de tolerância imunológica para eliminação de linfócitos que sejam auto-reativos.

Imunidade Adaptativa• Linfócitos de memória

- Conferem ao SI a memória imunológica;- Assim o SI pode desenvolver respostas imunológicas mais rápidas e eficazes para infecções já combatidas anteriormente;- Vacina.

Imunidade Adaptativa• Imunidade Adaptativa Humoral

- Infecções causadas por patógenos extracelulares;- Linfócito B.

• Imunidade Adaptativa Celular- Infecções causadas por patógenos intracelulares;- Linfócito T;

AutoimunidadeO SI saudável é capaz de reconhecer os antígenos que são parte dos tecidos do seu próprio organismo e não reagir contra eles, propriedade essa alcançada através da eliminação de linfócitos auto-reativos.Uma doença autoimune é uma condição que ocorre quando o sistema imunológico ataca e destrói tecidos saudáveis do corpo por engano.

AutoimunidadeNos pacientes com doença autoimune, o sistema imunológico não consegue distinguir entre os tecidos saudáveis do corpo e os antígenos.O resultado é uma resposta imunológica que destrói os tecidos normais do corpo. A causa dessa incapacidade de distinguir entre os tecidos saudáveis do corpo e os antígenos é desconhecida.

Sistema multiagenteSistemas multiagente são sistemas compostos de múltiplas interações entre elementos computacionais, conhecidos como agentes. Em um sistema multiagente, cada agente contém suas próprias regras de mundo e suas particularidades. O comportamento global do sistema é simulado através das interações entre os diversos tipos de agentes representados no sistema.

Framework FLAMEFLAME, um acrônimo para Flexible Large-scale Agent Modelling Environment, é um ambiente para desenvolvimento de aplicações baseadas em agentes. O modelador fornece uma descrição de seu modelo e as funções que definem as operações, comunicações e mudanças de estado da população dos agentes e o FLAME gera o programa de aplicações.

Framework FLAMEA comunicação entre os agentes no

FLAME é feita através de um quadro de troca de mensagens. O comportamento dos agentes no framework FLAME segue uma máquina de estados, esta estabelecida pelas funções codificadas em C.

ProtótipoPara a execução da simulação pretendida, os fatores que devem ser dominados são:

• Simulação comportamental dos diversos tipos de agentes que serão incluídos na simulação;

• Interação entre estes agentes;• Meio de simular a difusão das substâncias nas

camadas do modelo;

ProtótipoPara atender a estes requisitos, foi implementado um protótipo que contém:

• Um agente que simula um patógeno genérico. No caso, simulado como uma bactéria que será responsável pela infecção;

• Um agente que simula o macrófago, responsável pelo processo de fagocitose;

• Um agente que representa uma substância, no caso, o antibiótico.

PrótipoAdicionalmente, o protótipo também

contém:

• Um agente responsável por simular a difusão do antibiótico no ambiente de interação.

Protótipo

Máquina de estados

Protótipo

Novo protótipoPara o segundo protótipo, o objetivo era

conseguir simular a difusão e a interação entre os agentes quando estes se encontravam em zonas diferentes.

Novo protótipoFoi implementada uma simulação, de forma

simplificada, a fim de testar esse objetivo.Com todos esses aspectos abordados nos

protótipos, a base para a implementação completa do projeto, contendo todos os agentes e zonas, foi realizada.

Cronograma

Set Out Nov Dez Mar Abr Mai Jun

Estudo do modelo e do FLAME X X

Estudo da portabilidade entre o FLAME e o REPAST

X

Implementação do modelo X X X

Testes X X

Referências bibliográficas• ABBAS, A. K.; LICHTMAN, A. H. Imunologia Básica: Funções e Distúrbios do

Sistema Imunológico. São Paulo: Revinter, 2003. ISBN 85-7309-729-9.• WORTH, D. J.; CHIN, L. S.; GREENOUGH C., FLAME tutorial examples: a simple SIR

infection model , 2012.• MACAL, C. M.; NORTH, M. J. Agent-based modeling and simulation. In: Proceedings

of the 2009 Winter Simulation Conference. [S.l.: s.n.], 2009. p. 86–98.• Goronzy JJ, Weyand CM. The innate and adaptive immune systems. In: Goldman L,

Ausiello D, eds. Cecil Medicine. 23rd ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier;2007: chap 42.

• POSSI, M. A. Uma Ferramenta para Simulação do Sistema Imunológico através de Sistemas Multiagentes: Um Caso de Estudo da Autoimunidade. Dissertação de Mestrado. Departamento de Informática. Universidade Federal de Viçosa, Viçosa, 2012.