Módulo: Tratamento dos Transtornos de Humor...
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Módulo: Tratamento dos
Transtornos de Humor –
Depressão
Profa. Dra. Caroline Addison C. X. de Medeiros
Especialização em Neuropsicologia
Transtornos de Humor
Transtornos nos quais a perturbação fundamental é uma alteração
do humor ou do afeto, no sentido de uma depressão (com ou sem
ansiedade associada) ou de uma elação
Tendem a ser recorrentes e a ocorrência dos episódios individuais
pode frequentemente está relacionada com situações ou fatos
estressantes
DATASUS
F30 Episódio Maníaco
F31 Transtorno Afetivo Bipolar
F 32 Episódio Depressivo
F 33 Transtorno Depressivo Recorrente
F34 Transtornos Persistentes do Humor (ciclotimia e distimia)
F38.0 Outros Transtornos do Humor (episódio afetivo misto)
Transtornos de Humor - CID 10
Mais comuns distúrbios
psiquiátricos
10% da população mundial
Curso crônico e recorrente
Incapacitação funcional
Mal interpretada como uma
fraqueza de vontade ou de caráter
Depressão
Afeta 340 milhões de pessoas em todo o mundo
A prevalência de depressão é 2 a 3 vezes mais frequente
em mulheres do que em homens
O período de maior incidência é dos 25 aos 30 anos e de
prevalência dos 30 aos 44 anos
0,4 a 2,5% das crianças e adolescentes
OMS projeta que a depressão será a segunda maior
questão de saúde pública em 2020
Kessler et al., 2003; OMS, 2004
Depressão
Depressão - Sintomas
Depressão - Sintomas
Depressão - Sintomas
Depressão - Sintomas
Depressão - Sintomas
Classificação Internacional de Doenças 10ª edição (CID-10)
Manual Diagnóstico e Estatístico dos Transtornos Mentais 4ª
edição (DSM-IV). Elaborado pela American Psychiatric
Association
Depressão - Classificação
Classificação – DSM IV
Depressão – CID 10
Presença de psicose
Ideação suicida
Gravidade dos sintomas
Cronicidade dos sintomas
Presença de comorbidades
Ausência de resposta a tratamentos prévios
Fatores Agravantes
Longos períodos de depressão
Presença de mania ou hipomania
Humor eufórico, otimismo exagerado, expansividade,
bem estar
Aumento da energia acentuado
Aceleração do pensamento
Grandiosidade
Distraibilidade
Insônia
Aumento acentuado das atividades
Aumento do discurso
Ações impulsivas
Transtorno Bipolar
Transtorno Bipolar
Neurotransmissores
Monoaminérgicos,
particularmente
noradrenalina (NA) e
serotonina (5-HT)
Hipótese Monoaminérgica
Shildkraut, 1965, Coopen 1967
Hipótese Biológica - DEPRESSÃO
A base biológica da depressão – 1940 e 1950
Depressão – aumento na
secreção de cortisol
Alteração do ciclo circadiano
(ciclo sono-vigília e de
temperatura corporal, pressão
sanguínea, liberação de
hormônio tireotrófico ou
estimulante da tireóide – TSH – e
melatonina)
A secreção excessiva e
prolongada de cortisol pode levar
à supressão da neurogênese,
alterando número, densidade e
tamanho de neurônios e células
da glia
Diminuição de fatores tróficos
(BDNF)
Belmaker ; Agam, 2008
Eixo Hipotálamo Hipófise Adrenal
Biológicos
Antidepressivos
ECT
Deep Brain Stimulation
Tratamentos psicossociais
Tratamento - Depressão
Aumento de monoaminas na sinapse
Normal Deprimido Durante o tratamento
[5-HT] e [NA] [5-HT] e [NA]
Normal Deprimido Durante o tratamento
Tratamento - Depressão
1950s 1960s 1970s 1980s 1990s
Maprotilina
Amoxapina
Imipramina
(1957)
Agentes de amplo espectro (ações múltiplas)
2000+
Agentes mais seletivos (ação única)
Novos agentes afetando múltiplos sistemas monoaminérgicos
Nefazodona
Mirtazapina
Venlafaxina
Fluoxetina
Sertralina
Paroxetina
Fluvoxamina
Citalopram
Bupropion Fenelzina
Isocarboxazida
Tranilcipramina
Desipramina
Clomipramina
Amitriptilina
Nortriptyiina
Escitalopram
Duloxetina
Desvenlafaxina
Slattery DA et al. Fundam Clin Pharmacol. 2004
Antidepressivos - Evolução
Antidepressivos tricíclicos (ADT)
Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS)
Inibidores da enzima MAO
Inibidores da recaptação de serotonina e norepinefrina (IRSN)
Antagonistas dos receptores da serotonina 5-HT 2A
Antidepressivos - Classificação
Entre 30 e 50% dos pacientes depressivos têm uma
resposta inadequada ao primeiro antidepressivo
utilizado
Razões para falta de eficácia:
Dosagem muito baixa
Duração muito curta
Falta de aderência
Efeitos adversos intoleráveis
Antidepressivos - Eficácia
Resposta terapêutica aparece em 2-4 semanas de
tratamento
Embora alguns pacientes respondam em 6 semanas
Período de latência – início tardio da resposta terapêutica
Necessidade de acompanhamento rigoroso dos pacientes
nas primeiras semanas
Antidepressivos - Eficácia
ADTs – inibem recaptação NE e 5 HT
Predominância de inibir a recaptação da NE
(Pamelor)
(Pamelor)
(Ludiomil)
Antidepressivos - Tricíclicos
ADTs - inibem recaptação NE e 5 HT
(Tofranil)
(Tryptanol, Amitryl)
(Anafranil)
(Sinequan)
Predominância de inibir a
recaptação da 5-HT
Antidepressivos - Tricíclicos
(-) 1 pouco selet. o NET
(desipramina, amoxapina,
nortriptilina, protriptilina)
Ambos NET e SERT
(amitriptilina, imipramina)
NE ativa retroalimentação neg.
pré-sinaptica – α2 (-) fosforilação
tirosina hidroxilase
Exposição repetitiva ao
fármaco– dessensibilização de
α2
Produção e liberação pré-
sináptica NE voltam aos níveis
basais ou superam essas taxas
Mecanismo - ADTs
1
Bloqueiam os receptores
α1, H1, muscarínicos
Antagonismo H1-
sedação
Antagonismo M1- visão
turva, boca seca,
taquicardia, constipação,
retenção urinária,
entorpecimento cognitivo
Antagonismo α1 –
hipotensão postural e
sedação
Antidepressivos - Tricíclicos
-Hipotensão postural (antagonismo alfa1-adrenérgico)
-Sedação (antagonismo H1)
-Efeitos anticolinérgicos (boca seca, visão turva, constipação,
retenção urinária, glaucoma, confusão) – antagonismo M1
- Alteração cardiovascular:
- Taquicardia sinusial (aumento da transmissão noradrenérgica)
- Prolongamento do tempo de condução cardíaca (intervalo QT) –
bloqueio dos canais rápidos de Na+
- Convulsões
- Disfunção sexual (aumento da transmissão 5-HT)
Efeitos Adversos - ADTs
Efeitos Adversos - ADTs
Pouco utilizadas como tratamento de primeira escolha
Restritos para os casos mais graves
Não respondem a outros ensaios terapêuticos
Devido às propriedades anticolinérgicas e sedativas,
a amitriptilina, em geral, não é o melhor
antidepressivo para as pessoas idosas
Potencialmente letais - não devem ser prescritos para
pacientes ambulatoriais com depressão grave e risco
suicídio
Deve-se evitar prescrever quantidades que possam ser
letais
Não prescrever mais do que uma caixa de tricíclicos
para tais pacientes e deixá-la com sob a guarda dos
familiares
Precauções - ADTs
Há risco de óbito em superdosagens
Principais efeitos da superdosagem de ADT:
- SNC: excitação, delírio, convulsões, depressão
respiratória
- Cardiovascular: arritmias e fibrilação ventricular
- Sintomas relacionados ao bloqueio de receptores
muscarínicos (rubor, boca e pele seca, midríase,
retenção urinária e diminuição do trânsito intestinal)
Toxicidade Aguda - ADTs
Fluoxetina (Prozac®)
Sertralina (Zoloft®)
Paroxetina (Aropax®)
Fluvoxamina (Luvox®)
Citalopran (Cipramil®)
Escitalopram (Cipralex®, Lexapro®)
Inibidores seletivos
recaptação serotonina (ISRS)
Bloqueia SERT
Aumento SE – (+)
SE ativa retroalimentação neg.
pré-sinaptica – 5 TH1 e 5HT 7(-)
fosforilação triptofano hidroxilase
Exposição repetitiva ao
fármaco– dessensibilização de
receptores
Produção e liberação pré-
sináptica SE voltam aos níveis
basais ou superam essas taxas
Receptores 5 TH1D e 5HT 2A
inibitórios em neurônios
noradrenérgicos
Mecanismo
ISRS
Aumenta fosforilação
fator de transcrição
nuclear CREB
Aumenta expressão
de fatores tróficos
(BDNF)
Aumenta neurogênese
no hipocampo e zona
subventricular
Efeitos
Tardios
ISRS
Produzem aumento
na expressão de BDNF
(brain-derived
neurotrophic factor)
Aumento do
número de
sinapses
Efeitos
Tardios
ISRS
Náuseas, vômitos
Dor epigástrica
Ansiedade (início do tratamento)
Anorexia e perda de peso
Diminuição do apetite sexual/impotência
Perda da libido
Falta de orgasmo
Riscos de malformações cardíacas - paroxetina
Efeitos Adversos - ISRS
Risco de “síndrome serotoninérgica” - associado com
IMAO ou fármacos que aumentam a sinalização
serotonérgica (êxtase)
Hipertermia, rigidez muscular, agitação e irritabilidade
Efeitos Adversos - ISRS
Menor toxicidade nas superdosagens
Não produz efeitos colaterais anticolinérgicos
Menor ação cardiovascular e hipotensora
Menores riscos para pacientes epilépticos
Não causa sedação
Vantagens - ISRS
Metabolismo de monoaminas endógenas (NE, 5-HT e DA) e exógenas
(tiramina)
Mitocôndrias, terminações nervosas, fígado, intestino e plaquetas
Irreversíveis e não-seletivos da MAO – efeitos pronunciados
- Fenelzina
- Tranilcipromina (Panarte®)
Reversível e seletivos MAO A:
- Moclobemida (Aurorix®)
Reversível e seletivos MAO B: selegilina (baixas doses)
Inibidores da MAO - IMAO
Mecanismo - IMAO
• Estimulação central: distúrbio do sono, agitação e convulsões
(em doses altas)
• Elevação leve e persistente da pressão diastólica
Risco de “crise hipertensiva aguda grave” quando associado à
medicamentos ou alimentos:
- iMAO + alimentos ricos em tiramina (vinhos tintos, queijos
maturados, cerveja, favas, bebidas com cafeína)
- iMAO + medicamentos (psicoestimulantes, ATC, ISRS)
Efeitos Adversos - IMAO
Venlafaxina (Efexor®)
Milnaciprano
Duloxetina (Cymbalta)
Desvenlafaxina
Inibidores da recaptação
de 5-HT e NA
Efeitos adversos
Náuseas, constipação, insônia, cefaleia e disfunção sexual
Antidepressivos - IRSNs
Bloqueio dos receptores 5-HT 2A
Trazodona (bloqueio α1) e Nefazodona (Serzone®) (hepatotóxico) - sedativos
Trazodona (priapismo)
Mianserina e mirtazapina: bloqueio H1 – sedativos
Mirtazapina – sedação, ganho de peso e agranulocitose
Antagonistas – 5HT
Bloqueio a recaptação de NE e DA
TTT da depressão, transtorno depressivo sazonal
Efeito estimulante - indicada para os quadros de depressão com anedonia, desânimo e apatia
Doses que variam entre 200 e 450 mg/dia
Cessação do tabagismo
Bupropiona (Zyban)
Doses elevadas – convulsões
Cefaleia, insônia
Distúrbios visuais, náuseas e perda moderada do apetite
Não causa disfunção sexual
Efeitos Adversos - Bupropiona
Antidepressivo mais recente
Lançado há dois anos
Atua em receptores de melatonina e em um receptor 5-
HT 2C
Agonista dos receptores melatonérgicos MT1 e MT2 e
como antagonista dos 5-HT 2C
Perfil único: efeito de ressincronização do ritmo
circadiano
Agomelatina (valdoxan)
Hickie; Rogers, 2011
Fleck et al., 2009
Efeitos Adversos
FASE AGUDA: inclui os 2 a 3 primeiros meses de tratamento e tem
como objetivo a diminuição dos sintomas depressivos (resposta) ou
idealmente sua remissão completa (remissão)
CONTINUAÇÃO : 4 a 6 meses que seguem ao tratamento da fase
aguda e tem como objetivo manter a melhora obtida evitando recaídas
dentro de um mesmo episódio depressivo
MANUTENÇÃO: tem por objetivo evitar que novos episódios
ocorram (recorrência) e é em geral por longo prazo. A terapia de
manutenção, portanto, é recomendada para aqueles pacientes com
probabilidade de recorrência
Tratamento - Fases
• Eficácia
Evidência clínica
Resolução de sintomas emocionais e somáticos
• Mecanismo de ação
• Tolerabilidade
• Segurança
• Facilidade de administração
• História pessoal e familiar de tratamento
• Comorbidades
• Custo
Antidepressivos – Qual
escolher?
Bauer et al., 2007
Falta de resposta ou resposta
parcial ao tratamento após 2 a
4 semanas com um antidepressivo
em dose adequada
Otimizar
o tratamento
Estratégia de potenciação
1° escolha: lítio
Outras: T3 ou T4, buspirona,
antipsicótico atípico
Combinar 2 antidepre-
ssivos de classes
diferentes
Trocar para um novo
antidepressivo de uma
classe diferente
ou mesma classe
Psicoterapia pode ser
adicionada em qualquer
fase do tratamento
Considere ECT nos
casos graves sem
resposta ao tratamento
Se não houver
resposta ao AD?
Não havendo resposta em 4 semanas
Aumentar as doses dos ISRS
40 a 60 mg/dia de fluoxetina ou paroxetina
40 mg/dia de citalopram
100 a 200 mg/dia de sertralina
Venlafaxina (250mg/dia) - ação dopaminérgica além das
ações noradrenérgicas e serotonérgicas das doses usuais.
Tratamento – Aumento dose
ISRS + ADTs preferencialmente noradrenérgico,
(maprotilina, nortriptilina, desipramina)
ISRS com reboxetina
ISRS com bupropriona
Venlafaxina + ISRS
Venlafaxina + bupropiona
Venlafaxina + ADTs (clomipramina, imipramina)
Tratamento – Associações
Início do tratamento com antidepressivos: efeitos
adversos potencializados
Recomenda-se iniciar com doses crescentes
Tratamento de manutenção é indicado para pacientes
com risco de recidiva
Retirada:
Não são usados como drogas de abuso porque não geram
sentimentos de euforia e prazer
Lenta e gradual (antidepressivos tricíclicos e IMAO)
Seguimento
Transitória e raramente necessita de tratamento
Alterações gastrintestinais e/ou somáticas gerais
Náuseas, vômitos, dor abdominal, diarréia, anorexia,
calafrios, mal-estar
Fraqueza, cansaço, mialgias e cefaléia, com ou sem
ansiedade e excitação concomitantes
Insônia inicial ou média, acompanhada de sonhos e/ou
pesadelos vívidos
Hipomania ou mania paradoxal, ataques de pânico e
delírio
Sintomas de Interrupção
Arritmias cardíacas
IMAO - agitação, agressividade, irritabilidade, discurso
acelerado ou lentificado
IMAO - insônia ou hipersonia, deterioração cognitiva,
instabilidade afetiva, alucinações, delírios paranóides e
transtornos motores
Venlafaxina - astenia, tonturas, cefaléia, insônia, náuseas,
nervosismo e síndrome do tipo gripal (5%)
Sintomas de Interrupção
Estudo realizado na Alemanha: 1.600.000 crianças e adolescentes
2005 a 2012, a prevalência de prescrições AD subiu de 0,32% para
0,48% (49,2%),
Aumento significativo no grupo etário dos 15-19 anos (de 0,83% para
1,41% = 71 %)
Prescrições dos (ISRS) aumentou de 37,7% para 54,4% de todas as
prescrições de AD
Enquanto que os antidepressivos tricíclicos (TCA) diminuiu
significativamente (de 39,6% para 23,0%)
Fluoxetina foi a substância mais prescrita (2005: 12,2% e 2012: 24,3%)
Hoffmann et al., 2014
Depressão em Crianças
Tratamento farmacológico seria uma alternativa
posterior a psicoterapia
Tratamento farmacológico para casos mais graves e
persistentes
Tempo limitado
Fluoxetina
Hoffmann et al., 2014
Depressão em Crianças
Técnica que induz convulsões eletricamente (sob anestesia geral)
Usada principalmente para pacientes graves e resistentes a
tratamento
Aumenta a recaptação de neurotransmissores de monoaminas, DA e
5-HT
Melhora a transmissão de monoaminas por dessensibilizar os
autorreceptores adrenérgicos pré-sinápticos
Metanálises mostram que a ECT tem eficácia superior a
medicamentos antidepressivos
Técnica controversa e estigmatizada por causa da desinformação
Eletroconvulsoterapia
Antidepressivos - Custo
Antidepressivos - Custo
Transtorno afetivo bipolar
Diminuem a vulnerabilidade a episódios de mania e depressão
Antidepressivos+Estabilizador do Humor
Reduz a taxa de oscilação dos pacientes para a mania
Não administrar antidepressivos em monoterapia
Tendência em apresentar a chamada “virada maníaca”
Oscilar de um quadro de sintomas depressivos para um quadro de
sintomas maníacos
Estabilizadores do Humor
Estabilizadores do Humor
Carbonato de Lítio
Anticonvulsivantes Valproato Carbamazepina Lamotrigina
Quetiapina - primeira linha
Antipsicóticos + BZD - reduzir a agitação psicomotora
(mania)
Mecanismo - Lítio
(-) a síntese de inositol nos neurônios do SNC
Diminui a neurotransmissão adrenérgica central, muscarínica e
serotoninérgica
Inibe a ação do hormônio antidiurético sobre os túbulos
renais – poliúria
Diminui a estimulação da síntese via TSH e a síntese de
tiroxina
Reduz a atividade da enzima responsável pela iodação
da tirosina - hipotireoidismo
Lítio – outras ações
Início do tratamento:
Náusea, vômitos e diarréia
Sede e poliúria
Tremor fino e convulsão (raro)
Uso crônico:
Ganho de peso
Bócio e Hipotireoidismo
Anormalidades nas ondas T do ECG
Acne
Teratogênese (problemas cardiovasculares)
Lítio – Efeitos adversos
Lítio
Estreita janela terapêutica
Controle da concentração plasmática é fundamental
Faixa terapêutica:
0,6 - 1,25 mEq/L
Nível plasmático de 1,5-2 mEq/L
Fraqueza, diarréia, vômitos, náusea, ataxia, tontura
Nível plasmático de 2-3 mEq/L
vertigem, ataxia, visão borrada, zumbido no ouvido, confusão, fala arrastada, mioclonia, hiperreflexia, hipertonia
Nível plasmático >3 mEq/L
Convulsões, arritmias, hipotensão, torpor, coma
Insuficiência renal aguda – recomenda-se hemodiálise
Lítio – Efeitos Tóxicos
“Enquanto o paciente faz uso do medicamentos seu humor pode melhorar
significativamente, mas isto não significa que ele desenvolveu um repertório
mais eficiente de comportamentos para lidar com as dificuldades do
cotidiano”
“Quando se torna possível integrar a farmacoterapia com psicoterapia, é
possível acelerar os resultados e oferecer um modelo mais completo de
tratamento para o paciente, particularmente nos casos mais graves”
Considerações
Obrigada.