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Monitoria e Coordenação em Pesquisa Monitoria e Coordenação em Pesquisa ClínicaClínica

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Introdução a Pesquisa ClínicaIntrodução a Pesquisa Clínica Conhecendo o Protocolo ClínicoConhecendo o Protocolo Clínico

Pontos fundamentais para Pontos fundamentais para conhecimento do Monitor de Pesquisa conhecimento do Monitor de Pesquisa

ClínicaClínica


Introdução a Pesquisa Clínica Pesquisa Clínica: trata-se de testes para verificar a

segurança e a eficácia de um produto farmacêutico no homem, que é o propósito final de todo o trabalho e gasto destinado a esse produto.

Esse medicamento pode ser destinado a cura de doenças, ao alívio do sofrimento ou profilaxia.

Em toda a história da humanidade há relatos do uso de “remédios” e com isso o emprego de testes em humanos de novos medicamentos.


1938 foi criado nos EUA o FDA (Food and Drug Administration), após a morte de 107 pessoas devido ao excipiente de um xarope, elaborando normas rígidas pelo órgão de vigilância sanitária acarretando um dos maiores impulsos para o aperfeiçoamento dos ensaios clínicos.

1948 foi realizado o primeiro ensaio clínico de grandes proporções, um estudo randomizado para teste da streptomícina no tratamento da tuberculose.

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1950 Harry Gold introduziu os ensaios duplo-cego reduzindo a tendenciosidade nas avaliações de resultados.

1962 com o desastre da talidomida diversos países concluíram que os novos fármacos deveriam ser estudados adequadamente antes de ser comercializado, os EUA adotaram regras mais rígidas, nasceram os ensaios clínicos como instrumentos metodológico para aprovação de novos fármacos estabelecendo a necessidade de comprovação não somente da segurança mais também da eficácia.


1969 foi solicitado a OMS uma posição quanto a padronização dos ensaios clínicos resultando no Grupo Científico para Princípios de Avaliação Clínica de Fármacos que concluiu que os ensaios clínicos são indispensáveis na verificação da eficácia e da segurança dos fármacos.

Brasil: 1976 Lei 6360 – Dispõe sobre a vigilância sanitária a que ficam sujeitos os medicamentos, as drogas, os insumos farmacêuticos e correlatos, os cosméticos, saneantes e outros produtos.


1996 o exterior discutia as boas práticas clínicas pela Conferencia Nacional de Harmonia (ICH) e no Brasil se discutia a necessidade de regulação especifica para a condução de estudos com seres humanos, criando a Resolução CNS 196/96 surgindo os Comitês de Ética em Pesquisa (CEP) e a Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP).

1999 Lei 9782 estabeleceu a ANVISA – a área de Pesquisa Clínica ficou vinculada à Gerencia de Medicamentos Novos, Pesquisa e Ensaios Clínicos e desde então vem se aperfeiçoando na regulação, elaboração, avaliação e seguimento dos ensaios clínicos no país.


1998 Portaria 911 – Lista de documentos para compor o dossiê para autorização da Pesquisa Clínica (ANVISA).

1999 Criação da Sociedade Brasileira de Profissionais de Pesquisa Clínica entidade que representa todos os setores envolvidos com a condução dos estudo clínicos tendo como foco principal o profissional de Pesquisa Clínica e o esclarecimento à população.

2004 RDC 219 ANVISA – Revoga a Portaria 911. 2008 RDC 39 revoga a 219.


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Fluxograma para aprovação da pesquisa envolvendo seres humanos nas áreas de medicamentos novos, medicamentos, vacinas e testes de diagnóstico

Submissão do protocolo para

aprovação pelo Comitê de Ética (CEP – Comitê de Ética em Pesquisa)

Aprovação do CEP• Aprovação do protocolo• Aprovação do Consentimento Livre Informado • Parecer Consubstanciado

CONEP

Submissão do dossiê a ANVISA (Agência

Nacional de Vigilância Sanitária)/MS(Ministério

da Saúde) Dossiê de acordo com a RDC 39/08

Submissão a Receita Federal

para a Licença de Importação (LI)

Submissão a GEPEC/ANVISA/MS

da licença de importação

Aprovação da Licença de Importação

CE 9

Fases da Pesquisa Clínica

Fase I (Segurança, dose, farmacocinética) Realizado em voluntários sadios (8 a 80)

Cálculo da dose por escalonamento / dose única.

a)1 a 2% da dose (mg/kg) que produziu os primeiros sinais de toxidade em animais, ou 1/10 da DL

b)A partir daí aumenta-se a dose sucessivamente até a obtenção da curva


Fase IIPrimeira vez em pacientesUma indicação de cada vezEstudos piloto: número reduzido de pacientes Fase III – Decisão para prosseguir nesta fase

Reunião com representantes de várias áreas:- Diretoria Médico Científica- Assuntos Regulatórios- Controle de Qualidade- Marketing


Porque: Os estudos de Fase III são maiores, mais longos e mais caros. Portanto, continuar é uma decisão importante e que representa um aumento significativo de investimento na droga em questão.1000 a 4000 pacientes são estudados (determinado estaticamente)Expansão dos estudos de Fase II: eficácia e segurançaInteração entre drogasPossibilidade de uso em mulheres férteisIncidência de eventos adversosRegistro


Fase IV

Expansão dos dados de eficácia e segurança Estudos comparativos com líderes do mercado Investigação em sub – populações Novas: indicações, posologia, fórmula farmacêutica

ou para fins de renovação de registro volta para Fase III


Etapas a serem seguidas em um estudo clínico

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Etapa Preparatória Etapa Regulatória

Etapa AvaliatóriaRelatório Final

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• Conhecendo o Protocolo Clínico

“Entende-se por protocolo clínico um estudo planejado cuja finalidade primária seria a avaliação da eficácia e da segurança de intervenções sanitárias, médicas ou cirúrgicas. Segundo definição da OMS ensaio clínico é um experimento planejado ética e cuidadosamente com o propósito de responder a algumas perguntas precisas e bem delineadas.”


O protocolo contém todos os aspectos relacionados à pesquisa é o documento que rege o estudo clínico, portanto, deve ser abrangente e detalhado em cada item.O protocolo clínico deve conter:

Informações gerais: Título, número de identificação e data (nos casos de

emenda deve conter o número da emenda e a data); Termo de confidencialidade; Nome e endereço do Patrocinador e da empresa

responsável pela monitoria no caso de não ser o próprio patrocinador.


:

Nome e endereço do laboratório clínico de análises;

Nome título, endereço e número de telefone dos médicos responsáveis pelo estudo (IP) e/ou do centro de estudo.

Informações complementares:Nome e descrição do produto sob investigação;Resumo dos achados dos estudos pré-clínicos

que tenham relevância na pesquisa;Resumo dos riscos e benefícios potenciais já

conhecidos (se houver);Profa. Luciane R. Rua Monitoria e Coordenação em Pesquisa Clínica 17

:

Descrição e justificativa para a via de administração, dose, esquema posológico e duração do tratamento;

Declaração que o estudo será conduzido conforme o protocolo, a GCP e as normas regulatórias cabíveis;

Descrição da população a ser estudada;Referência à literatura e a dados relevantes do

estudo que forneçam informações complementares ao estudo;


Objetivos e propostas do estudo:Descrição detalhada dos objetivos e proposta do

estudo.

Desenho do estudo:Declaração específica dos objetivos primários e

secundários (se houver) a serem determinados durante o estudo;

Descrição da medidas para minimizar/evitar os desvios, incluindo randomização e cegamento;


Descrição do tratamento incluindo a posologia e o esquema posológico do produto sob investigação além de descrição da apresentação, embalagem e rotulagem;

Duração esperada da participação do indivíduo no estudo e uma descrição da sequência e da duração de todos os períodos de estudo, incluindo acompanhamento;

Descrição das regras para interrupção ou descontinuação dos pacientes;

Procedimento para contabilidade do produto sob investigação, incluindo o placebo e o controle;


Manutenção do código de randomização e procedimentos a serem adotados caso haja necessidade de abertura desses códigos;

Identificação dos dados a serem anotados diretamente nas fichas clínicas serão considerados como dados originais;

Seleção e retirada dos participantes:Critérios de inclusão de participantes;Critérios de exclusão de participantes;Critérios de retirada de participantes

randomizados e o procedimento especificando:Profa. Luciane R. Rua Monitoria e Coordenação em Pesquisa Clínica 21

a.Como e quando retirar participantes do estudo com o produto sob investigação;

b.Tipo e momento para coleta de dados para retirada de participantes;

c. Acompanhamento dos participantes retirados do estudo.

Tratamento dos participantes:Tratamento a ser administrado, incluindo

nome, dose, esquema posológico, via/modo de administração e período de tratamento, incluindo o período de acompanhamento.


Medicação/tratamento permitido e não permitido antes e/ou durante o estudo;

Procedimentos para monitoramento da aderência dos participantes.

Avaliação de eficácia:Especificação dos parâmetros de eficácia;Métodos e momentos para avaliação, anotação

e análise dos parâmetros de eficácia.


Avaliação de Segurança:Especificação dos parâmetros de segurança;Métodos e momentos para avaliação, anotação

e análise dos parâmetros de segurança;Procedimento para emitir relatórios, registros e

notificações de eventos adversos e/ou doenças intercorrentes;

Tipo e a duração do acompanhamento dos participantes após ocorrência de evento adverso;


Estatística:Descrição dos métodos estatísticos a serem

empregados;Número de participantes que se planeja recrutar,

subdivisão por centro caso o estudo seja multicêntrico, razão para escolha do tamanho da amostra;

Índice de significância utilizado;Critérios para término do estudo;Procedimentos para relato de qualquer desvio do

plano estatístico original;Seleção dos participantes a serem incluídos na

análise.Profa. Luciane R. Rua Monitoria e Coordenação em Pesquisa Clínica 25

Acesso direto aos documentos e dados originais Controle de qualidade e procedimentos para

garantia da qualidade Ética: descrição das considerações éticas do

estudo Processamento do dados e manutenção das

anotações; Financiamento e seguro (caso não esteja em

acordo a parte) Política de publicação Suplementos


Pontos fundamentais para conhecimento do monitor de pesquisa clínica

Boas Praticas Clínica (GCP) Protocolo Clínico Documentação referente a pesquisa Características específicas do centro que será

monitorado Objetivos do estudo Como será avaliada a eficácia Como será avaliada a segurança Medicação Processos de aprovação do estudo clínico Andamento do estudo nos demais centros


Fatores que envolvem a condução da pesquisa: devem ser observado:Quem faz o que?Qual o grau de delegação de competência?Quais como e quando os aspectos específicos

do estudo foram realizados?Como e onde os dados são armazenados?Como é feito o controle do produto sob

pesquisa?Comunicação com o pesquisadorAvaliação do progresso do estudo


Análise de registro dos pacientes:Verificar os dados originais do pesquisador

quanto a organização, estado e legibilidade e se estão completos;

Averiguar se existem documentos que comprovem que todos os sujeitos da pesquisa existem e estavam vivos e disponíveis durante o período que se alega participar do estudo;

Comparar os dados originais do registro do pesquisador com os formulários para comunicação de casos ao patrocinador;

Observar os testes de laboratório clínico;Profa. Luciane R. Rua Monitoria e Coordenação em Pesquisa Clínica 29

Ocorrência de evento adverso;Relato de evento adverso;Número de pacientes incluídos está de acordo

com o protocolo;

Fraudes:Supressão de resultados: omissão propositada

de dados pelo pesquisador;Falsificação: mudança de dados para acomodá-

los aos interesses do pesquisador;Forja de dados: criação de dados inexistentes.


Curiosidades sobre fraudes: No Brasil ainda não foram identificadas fraudes em

pesquisa clínica; Poucos casos de fraudes já foram descritos; FDA dispõe o site www.fda.gov/ora/compliance_

ref/bimo/disqlist .htm relação de pesquisadores classificados em: D – desqualificado: que são os não autorizados a realizarem Pesquisa Clínica; DR – reconduzidos: os que comprovaram estar aptos a reassumirem suas atividades tendo seus argumentos aceitos pelo FDA;


R – restritos: podem participar de alguns tipos de pesquisa clínica e aceitaram as restrições de

atuação impostas pelo FDA.


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