monografia

Erros Inatos do MetabolismoAbordagem Clínica

Os Erros Inatos do Metabolismo (EIM), não são tão raros - a incidência acumulativa é de aproximadamente 1:5.000.

Quando um médico deixa de reconhecer um EIM pode ser devastador tanto para criança afetada, quanto para os pais; porém se diagnosticado e iniciado o tratamento precocemente, muitas vezes o desenvolvimento normal da criança pode ser assegurado.

Pacientes que apresentem quadros clínicos de difícil explicação pela fisiopatologia das doenças mais comuns, deve-se aventar a possibilidade de um EIM, e esforços devem ser realizados para que o diagnóstico seja definido e o tramento iniciado o mais precocemente possível.

2ª Edição

Índice

Conceito 5

Mecanismos de Herança 5

Incidência 6

Diagnóstico 6

Classificação 10

Doenças Relevantes do Grupo II 16

1. Aminoacidos 16

1.1. Fenilcetonúria 16

1.2. Homocistinúria 20

1.3. Tirosinemia 21

1.3.1 Tirosinemia Tipo I 21

1.3.2 Tirosinemia Tipo II 22

1.4. Doença da Urina do Xarope de Bordo ou Leucinose 22

2. Defeitos do Ciclo da Uréia 23

3. Acidúrias Orgânicas 24

Comentários 31

Referências Bibliográficas 32

4. Adrenoleucodistrofia 25

Terapêutica Emergencial em Erros Inatos do Metabolismo (EIM) 27

Profa. Dra. Ana Maria Martins

Professora - Adjunto do Departamento de Pediatria da UNIFESP - EPM - desde 1998.Diretora - Administrativa do Centro de Genética Médica da UNIFESP - EPM - desde 1995. Especialista em Genética Clínica pela Sociedade Brasileira de Genética Clínica - 1993.Pós - doutorado - Pediatric Genetic Fellow - Department of MedicalGenetics - Western Pennsylvania Hospital, Pittsburg - PA - USA - 1989.Pediatric Genetic Fellow - Divison of Dysmorphology - Department ofPediatrics - University of California - San Diego (UCSD) - CA - USA - 1989/1990.

Diretora do Centro de Referência em Erros Inatos do Metabolismo do Centro de Genética Médica da Universidade Federal de São Paulo - Escola Paulista de MedicinaEndereço eletrônico: [email protected] Site: http://www.unifesp.br/centros/creim

Colaboradores: Dra Cecília Micheletti, médica assistente do CREIM Unifesp / EPM Beatriz J. Frangipani, nutricionista do CREIM UNIFESP / EPM. Dra. Vânia D’ Almeida, Diretora do Laboratório de Erros Inatos do Metabolismo do CREIM.

ERROS INATOS DO METABOLISMOAbordagem Clínica

Coordenação: Profa. Dra. Ana Maria MartinsColaboração : Dra. Cecília Micheletti Dra. Vânia D´Almeida Beatriz Jurkiewicz Frangipani

Conceito

As Doenças Metabólicas Hereditárias (DMH) são causadas por erros inatos do metabolismo (EIM) e resultam da falta de atividade de uma ou mais enzimas específicas ou defeitos no transporte de proteínas. As conseqüências podem ser o acúmulo de substâncias normalmente presentes em pequena quantidade (A), a deficiência de produtos intermediários críticos (B), a deficiência de produtos finais específicos ( C) ou ainda o excesso nocivo de produtos de vias metabólicas acessórias (D), como mostra a Figura I. 1,2

Figura I - VIA METABÓLICA HIPOTÉTICA

A

D

CB

É salientado por Scriver , no prefácio de um livro de diagnóstico de doençasmetabólicas hereditárias, que: "a importância da observação de Garrod que osEIM são manifestações de individualidade bioquímica não foi reconhecida durante toda sua vida e nem nos dias de hoje, pois muitos médicos ainda pensamnas DMH como situações de extrema raridade, que nunca serão vistas na prática médica de rotina. Os EIM produzem manifestações em cada órgão, desde a vida fetal à geriátrica e são onipresentes na sua aparência, não respeitandoas qualificações do médico - generalista ou especialista".

Mecanismos de herança

As DMH são, na sua grande maioria, de herança autossômica recessiva, ou seja, têm um risco de recorrência de 25% a cada gestação de paisheterozigotos. Algumas doenças são de herança ligada ao X, isto é, a mãe é portadora da mutação, sendo o risco de recorrência nestes casos de 50% a cada gestação para o sexo masculino e de 50% das filhas serem portadoras e passarem aos seus filhos. Há ainda as chamadas doenças de herança mitocondrial, determinadas por mutações no ácido desoxirribonucléico (DNA) mitocondrial, nas quais o risco de recorrência é de praticamente 100% decomprometimento dos filhos de ambos os sexos, quando a mãe é portadora da .

2,4

3

mutação.

Incidência

As DMH individualmente são consideradas raras, porém a incidência cumulativa, ou seja, quando consideramos todos os EIM juntos é de 1:5.000 dos recém-nascidos vivos. Em triagem neonatal de um maior número de EIM utilizando-se a espectrometria de massa, observa-se positividade de 1:3.803 .

1

No Brasil temos incidência de algumas patologias isoladas como a da Fenilcetonúria de 1:11.818 - 1:15.000, da Doença da Urina do Xarope de Bordode 1:43.000 e da deficiência de biotinidase em recém-nascidos vivos de 1:125.000 .

6,7

8

Diagnóstico

Quando um médico deixa de reconhecer um EIM, pode ser devastador tanto para a criança afetada, em virtude dos efeitos permanentes da doença, como aos seus pais, pelas implicações nas futuras gestações do casal .

4,9,10

11

12

São conhecidas, hoje, centenas de doenças humanas causadas por erros inatos do metabolismo e este número está crescendo constantemente em virtude das novas técnicas para identificar os diversos fenótipos bioquímicos. Entretanto, a incidência de DMH não tem acompanhado esses acréscimos, provavelmente porque o seu diagnóstico está sendo subestimado. A falha no diagnóstico nas DMH decorre de uma série de fatores: são consideradas individualmente raras, levando muitos médicos à pesquisadessa etiologia somente quando as causas mais freqüentes foram afastadas; as amostras de urina e sangue para investigar um erro metabólico têm momento certo, com relação à doença aguda, para serem colhidas; muitas doenças metabólicas produzem somente anormalidades intermitentes .

1.

2.

3.

As manifestações clínicas de uma DMH que descompensa com risco de vida para o paciente, são inespecíficas e incluem recusa alimentar, vômitos, desidratação, letargia, hipotonia e convulsão. Este quadro é semelhante ao de uma septicemia, que pode também estar presente, já que os EIM predispõem a quadros infecciosos. Quando uma criança com DMH não diagnosticada morre, este fato é em geral atribuído somente à sepse, o que resulta em um erro diagnóstico. Os achados de autópsia em tais casos são freqüentemente inespecíficos, não permitindo o diagnóstico de uma DMH, quando esta hipótese não é aventada . A visão dos EIM foi modificada pelo relato de Bickel et al em 1954 , sobre ossurpreendentes resultados do tratamento de uma criança de 2 anos de idade, portadora de fenilcetonúria, com dieta pobre em fenilalanina. A partir desta publicação a comunidade científica empenhou-se para encontraram teste detriagem neonatal que permitisse o diagnóstico de fenilcetonúria antes do quadro clínico instalar-se e Guthrie & Susi em 1963 desenvolveram o teste de inibição do crescimento bacteriano pela presença de fenilalanina.

9,10

13

Segundo Bickel , as doenças metabólicas tornam-se clinicamente importantes se elas não são tão raras e se existe uma terapia efetiva, o queé confirmado atualmente com o advento de métodos diagnósticos que possuem maior sensibilidade e especificidade, e abrangem um maiornúmero de enfermidades metabólicas - realmente os EIM não são tão raros e muitos têm tratamento eficaz .

15

14

Os dados coletados na história clínica são fundamentais para dar início ao raciocínio diagnóstico de cada caso, a saber:

O diagnóstico definitivo de uma DMH é feito através de determinação da atividade enzimática ou identificação do defeito molecular, métodos estes pouco disponíveis, principalmente no nosso meio. Esse tipo de exame, no entanto, sóestá indicado quando há fortes suspeitas do diagnóstico .

De fato, mais importante que os exames definitivos para o diagnóstico de uma DMH, é o julgamento clínico capaz de levar a um diagnósticoprovável seguro, através da identificação do grupo ao qual a doençapertence, dos dados coletados na história e dos resultados de exames laboratoriais pertinentes ao caso; permitindo assim, que se inicie o tratamento quando este ainda é possível .

,1 .2 6

16

quando o problema foi notado pelos familiares e como evoluiu atividade fetal - saber quando teve início e sua qualidade para determinarmos quando o quadro clínico começou a instalar-se; hipotonia intra-uterina é comum, por exemplo, nas hiperlacticemias congênitas adaptação neonatal - intercorrências no berçário como distúrbios metabólicos de difícil controle, sepse, manifestações neurológicas crescimento - dificuldade em ganhar peso e estatura desenvolvimento - saber das etapas do desenvolvimento neuropsicomotor: quando sustentou a cabeça, sentou, andou, falou, comportamento e escolaridade involução, ou seja, perda de aquisições (por exemplo: deixar de sentar, andar e falar), este é um sintoma muito específico para DMH crises de descompensação metabólica - quadros recorrentes de vômitos, desidratação, acidose metabólica (muitas vezes interpretada como insuficiência respiratória pela taquipnéia compensatória), hipoglicemia, letargia, coma, convulsões, ataxia intermitente e outros; fatores desencadeantes, como infecção, estresse ou ingestão alimentar (açúcar ou proteína) história familiar positiva - relato de óbitos neonatais ou infantis de causa não bem esclarecida, como por exemplo: recém-nascido com peso adequado, sem intercorrências perinatais, que desenvolve sepse no berçário; outros filhos ou filhas com quadro semelhante história de abortos múltiplos (hiperlacticemias congênitas); intercorrências gestacionais como: hemólise , elevação das enzimas hepáticas, plaquetopenia (Síndrome de "HELLP"), esteatose hepática aguda e hiperemese persistente têm sido descritas quando o feto é portador de deficiência da desidrogenase 3-hidroxiacil- CoA de cadeia longa ("LCHAD") presença de consangüinidade, pois a maioria dos EIM é de herança autossômica recessiva, sendo os pais obrigatoriamente heterozigotos (Aa) para que a criança seja afetada (aa), como ilustra a Figura II. Na Escola Paulista de Medicina encontramos um índice de consangüinidade de 24% .

18

17

Pais

Aa(heterozigoto)

Aa(heterozigoto)

Filhos

AA(normal)

Aa(heterozigoto)

aa(afetado )

história de pacientes, somente do sexo masculino, como ilustra a Figura III, pois existem algumas DMH de herança ligadas ao X, como adrenoleucodistrofia ligada ao X (Doença do óleo de Lorenzo)

Figura II - ILUSTRAÇÃO DE UM CASAMENTO CONSANGUÍNEO COM DOENÇA DE HERANÇA AUTOSSÔMICA RECESSIVA DA PROLE.

Figura III - ILUSTRAÇÃO DE UM CASAMENTO DE UMA MULHER PORTADORA DE UMA MUTAÇÃO NO CROMOSSOMA X E UM HOMEM NORMAL, EVIDENCIANDO UMA DOENÇA DE HERANÇA LIGADA AO X.

Pais

X(portadora)

X XY(normal)

Filhos

XY(normal)

XX(normal)

XX(potadora)

XY(doente)

A investigação laboratorial sugerida na literatura nas DMH é variável quanto ao número e tipo de exames e em geral é realizada de maneira progressiva, segundo os resultados que vão sendo obtidos. Na nossa experiência, no Centro de Referência de Erros Inatos do Metabolismo (CREIM) da Universidade Federal de São Paulo (UNIFESP) - Escola Paulista de Medicina (EPM), utilizamos uma triagem urinária e sangüínea para EIM, que vem se mostrando satisfatória no encaminhamento da investigação do diagnóstico .

18,19

Inicia-se com a pesquisa de metabólitos urinários através de testes de triagem urinária para EIM (Quadro I), a seguir é realizada a cromatografia urinária de aminoácidos ou açúcares. A cromatografia plasmática qualitativa de aminoácidos e dosagem de ácidos orgânicos é solicitada de acordo com a indicação clínica e resultados laboratoriais. Concomitantemente é realizada a avaliação sangüínea com os seguintes exames colhidos em jejum: hemograma, gasometria venosa, determinação de sódio (Na), potássio (K), cloro (Cl), glicemia, transaminases hepáticas, colesterol total e frações, triglicérides, ácido úrico, lactato, piruvato e amônia. Na presença de acidose metabólica deve ser sempre realizado o cálculo do "Anion Gap" através da fórmula: (Na + K) - (HCO3 +Cl), quando o valor for acima de 16 existe a suspeita de acidúria orgânica.

Aa(heterozigoto)

Quando há alterações nas triagens iniciais descritas acima ou a suspeita clínica dehiperlacticemia colhe-se nova amostra de sangue em jejum para realização de: gasometria venosa, Na, K, Cl, glicemia, lactato, piruvato e urina Tipo I. Após 1 hora e meia de dieta rica em carboidratos colher nova amostra de lactato (Quadro VII, pág. 16).O tempo de jejum para os exames é variavel de acordo com a faixa etária: 3 horas para crianças de 0-6 meses de vida; 4 horas de 6 meses a 1 ano de idade; 6 horas entre 1 e 2 anos de idade e 8 horas de 2 anos em diante.

Quadro I - TESTES DE TRIAGEM URINÁRIA PARA DMH E AS DOENÇAS QUE PODEM SER DETECTADAS

TESTE DOENÇAS DETECTÁVEIS

Reação de Benedict

Galactosemia, Intolerância à frutose , Alcaptonúria e Síndrome de Lowe. Positivo também para: diabete mellitus, glicosúria renal, doença de Fanconi, deficiência de lactase, pento -súria, ingestão excessiva de vitamina C, uso de sulfonamidas, tetraciclinas, cloranfenicol e ácido p-aminosalicílico.

Reação do cloreto férrico

Fenilcetonúria, Tirosinemia, Tirosinose, Histidinemia, Alcaptonúria, Doença do xarope de bordo, Hiperglicinemia. Positivo também para: feocromocitoma, síndrome carcinóide, cirrose hepática, tirosinemia transitória, icterus (bilirrubina conjugada), excreção de iodoclorohidroxiquina e de metabólitos do L-dopa, acidose pirúvica, excreção do ácido aceto acético, de salicilatos, de antipirina, de derivados da fenotiazina, de ácido vanílico e má-absorção de metionina, melanina, acidose lática e excreção de isoniazida.

Reação da dinitrofenilhidrazina

Fenilcetonúria, Doença do xarope de bordo, Tirosinose, Histidinemia, Má-absorção de metionina, Hiperglicinemia, Glicogenoses I, III, V e VI, Acidose láctica e Acidose pirúvica.

Reação doNitrosonaftol

Tirosinose, Tirosinemias hereditárias, Tirosinemia transitória, Disfunção hepática severa, Frutosemia e Galactosemia.

Reação da para-nitroanilina Acidúria metilmalônica.

Reação do Brometo decetil-trimetil-amônio

(CTMA)

Mucopolissacaridoses. Positivo também para: síndrome de Marfan, mastocitose, artrite reumatóide, cretinismo e carcinomatose.

Reação do cianeto--nitroprussiato Homocistinúria, Cistinúria

Teste nitroprussiato de prata*

Homocistinúria, Cistinúria

Reação azul de toluidina

Mucopolissacaridoses. Pode ser positiva para: síndrome de Marfan, mastocitose, artrite reumatóide, cretinismo e carcinomatose.

Reação de Erlich Casos de porfiria

Cromatografia de aminoácidos

Detecção de aminoacidopatias

9

Classificação

A partir dos dados de história clínica colhidos e dos resultados das triagens urinária e sangüínea, classificamos os pacientes segundo Saudubray & Charpentier e, na maioria das vezes, conseguimos estabelecer o grupo de doença ao qual o paciente pertence, determinar alguma forma de terapêutica e realizar o aconselhamento genético à família. A seguir relatamos a classificação de Saudubray & Charpentier (1995) , que utiliza o fenótipo clínico das doenças e as coloca em três grandes grupos (Tabela I):

Tabela I - CLASSIFICAÇÃO CLÍNICA DAS DOENÇAS HEREDITÁRIAS

Grupo 1: Distúrbio na síntese ou catabolismo de moléculas complexas oumacromoléculas. Os sintomas são permanentes, progressivos, independentes de eventos intercorrentes, como infecções, e não estão relacionados à ingestão alimentar. Fazem parte deste grupo as doenças de depósito lisossômico e as peroxissomiais (Tabela II).

Tabela II - DOENÇAS METABÓLICAS HEREDITÁRIAS PERTENCENTES AO GRUPO 1

GRUPOS CARACTERÍSTICAS

Grupo 1 - Defeito de síntese ou catabolismo de moléculas complexas

Sinais e sintomas permanentes e progressivos

Doenças lisossomais e peroxissomiais

Grupo 2 - Defeito no metabolismo intermediário

Intoxicação aguda e crônica

Aminoácidos, ácidos orgânicos, ciclo da uréia e intolerância aos açúcares

Grupo 3 - Defeito na produção/utilização de energia

Metabolismo intermediário de fígado, músculo e

cérebro

Doenças de depósito de glicogênio,Hiperlaticemias congênitas,

Doenças mitocondriais e defeito de -oxidação de ácidos graxos

DOENÇAS

9Doenças

lisossomais

Mucopolissacaridoses(MPS)

I-H - HulerI-HS - Huler - ScheieI-S - ScheieII - HunterIII - SanfilippoIV - MorquioVI - Moroteux - LamyVII - Sly

Esfingolipidoses

Gangliosidose GMTay - SachsSandhoffDoença de FabryDoença de ShindlerLactosilceramidosesDoença de GaucherDoença de FarberDoença de Nieman-PickDoença de KrabbeLeucodistrofia MetacromáticaDeficiência Multipla de Sufatase

Mulipidoses

GlicoproteinosesFucosidoseMonosidoseSialidoseAspartilglicosaminúria

Distúrbios do transporte

da membrana

Doença de Depósito doÁcido SiálicoDoença da SallaCistinose

OutrasDoença de CarnavanDoença de PompeDeficiência da Lipase Ácida

Doenças dos peroxissomos

Síndrome de ZellwegerAdrenoleucodistrofiaDoença de RefsumHiperoxalúria Tipo I

9

9

As manifestações clínicas das doenças deste grupo (Quadro II) podem estar presentes ao nascimento, como a gangliosidose GM1, ou desenvolver-se nos primeiros meses ou anos de vida, como a Doença de Tay-Sachs, as

O tratamento deste grupo de doenças é basicamente o de suporte, muitas vezes com necessidade de alimentação enteral por sonda nasogástrica ou gastrostomia, fisioterapia e suporte psicológico à família.

Quadro II - MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DAS DOENÇAS DO GRUPO I EM TODAS FAIXAS DE IDADE.

HIDROPSIA FETAL, ASCITEHEPATO E/OU ESPLENOMEGALIAALTERAÇÕES ESQUELÉTICASHIPOTONIA, CONVULSÕESFÁCIES GROTESCA NEURODEGENERAÇÃO SUBAGUDAMIELONEUROPATIAS SUBAGUDAS

ACHADOS DISMÓRFICOSDISCRASIAS SANGÜÍNEASALTERAÇÕES OCULARESALTERAÇÕES DE PELELIMITAÇÃO ARTICULARINVOLUÇÃO DNPMDEFICIÊNCIA AUDITIVA

São utilizados o óleo de Lorenzo e o glicerol trioleato na Adrenoleucodistrofia ligada ao X como um tratamento paliativo, que retarda a evolução da doença e

As exceções no tratamento estão nas doenças de depósito lisossômico que têm disponibilidade de terapia de reposição enzimática, a saber: doença de Gaucher, doença de Fabry e Mucopolissacaridose do Tipo I. Estão em perspectiva de terapia de reposição enzimática a doença de Niemann-Pick B, mucopolissacaridoses II e VI. As demais enfermidades lisossomiais aguardam pela possibilidade do m e s m o m o d e l o t e r a p ê u t i c o . O aconselhamento genético nas doenças do Grupo I é realizado de acordo com a h e r a n ç a e n v o l v i d a n a d o e n ç a .

Grupo 2: Erros inatos do metabolismo intermediário, que levam à intoxicação aguda e recorrente (Quadro III) ou crônica e progressiva (Quadro IV). Fazem parte deste grupo as aminoacidopatias, os defeitos dos ácidos orgânicos e do ciclo da uréia e as intolerâncias aos açúcares (Tabela III).

Quadro III - MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DE INTOXICAÇÃO AGUDA DAS DOENÇAS DO GRUPO II

ACIDOSE METABÓLICAALCALOSE RESPIRATÓRIAHIPERAMONEMIAHIPOGLICEMIAHIPERGLICEMIAINSUFICIÊNCIA HEPÁTICACOMPLICAÇÕES TROMBOEMBÓLICAS

DESIDRATAÇÃOVÔMITOSLETARGIA, COMACETOSEICTERÍCIAHEPATOMEGALIAODOR ANORMAL

Quadro IV - MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DE INTOXICAÇÃO CRÔNICA DAS DOENÇAS DO GRUPO II

ATRASO PROGRESSIVO DO DESENVOLVIMENTODISTÚRBIO DO COMPORTAMENTORETARDO DE CRESCIMENTOHIPOTONIA, HIPERTONIAMACROCEFALIA, MICROCEFALIAEPILEPSIA DE DIFÍCIL CONTROLEALTERAÇÕES OCULARES

20

mucopolissacaridoses e a adrenoleucodistrofia ligada ao X.

mais recentemente a lovastatin e 4-fenilbutirato .

Tabela III - CLASSIFICAÇÃO CLÍNICA DOS ERROS INATOS DO METABOLISMOGRUPO 2

9

* adaptado de Saudubray & Charpentier

CistinúriaFenilcetonúriaTirosinemiaHomocistinúriaHiperglicinemia Não-CetóticaDoença da Urina do Xarope de Bordo

DEFEITOS DOS

AMINOÁCIDOS

ACIDÚRIAS ORGÂNICAS

Acidemia IsovaléricaDeficiência da 3-metilcrotonil CoA CarboxilaseAcidemia 3-metilglutacônicaAcidemia 3-hidroxi 3-metilglutáricaAcidemia PropiônicaAcidemia MetilmalônicaDeficiência Múltipla da CarboxilaseAcidemia Glutárica Tipo I

DEFEITOS DO

CICLO DA URÉIA

INTOLERÂNCIA AOS

AÇÚCARES

Deficiência da Carbamoil Fosfato SintetaseDeficiência da Ornitina TranscarbamilaseCitrulinemiaAcidúria ArginosuccínicaArgininemiaIntolerância Lisinúrica à Proteína

Galactosemia ClássicaDeficiência de GalactoquinaseDeficiência da EpimeraseIntolerância Hereditária à FrutoseDeficiência Hereditária da Frutose 1,6-difosfatase

9

As características principais deste grupo são a existência de intervalos livres de sintomas, a relação com as intercorrências (infecções) e com a ingestão alimentar; ou seja, o aumento da taxa de metabolismo basal e a entrada no organismo de um substrato nocivo, proteína ou açúcar, podem desencadear uma intoxicação aguda ou crise de descompensação metabólica. O tratamento, de maneira geral, compreende medidas de urgência na crise, queincluem correção da desidratação, da acidose metabólica e de outros distúrbios metabólicos; uso de anticonvulsivantes se houver manifestação epiléptica; retirada da dieta de substratos potencialmente nocivos (açúcar e proteína); manter jejum com aporte calórico adequado (glicose endovenosa) até o diagnóstico provável ser estabelecido.

5,16

O tratamento específico é a retirada ou limitação na ingestão alimentar do substrato nocivo, por exemplo, a fenilalanina na fenilcetonúria. Descreveremos, posteriormente, algumas doenças metabólicas desse grupo, por serem freqüentes ou por possuírem tratamento definido e disponível. O aconselhamento genético é realizado de acordo com a herança envolvida na doença.

Grupo 3: deficiência na produção ou utilização de energia resultante de erros inatos do metabolismo intermediário no fígado, miocárdio, músculo ou cérebro. Este grupo inclui as doenças de depósito do glicogênio, defeitos na gliconeogênese, hiperlacticemias congênitas, defeitos na oxidação dos ácidos graxos e doenças mitocondriais da cadeia respiratória (tabela IV).

As manifestações clínicas das doenças deste grupo encontram-se no quadro V.

Quadro V - MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DAS DOENÇAS DO GRUPO III EM TODAS AS FAIXAS DE IDADE.

HIPOGLICEMIAHEPATOMEGALIA

HIPOTONIAMIOPATIA

HIPERLACTICEMIA CONVULSÃOCARDIOMIOPATIA MORTE SÚBITA“ACIDENTE VASCULAR CEREBRAL” SURDEZDÉFICIT DE CRESCIMENTOINSUFICIÊNCIA CARDÍACA

ALTERAÇÕES OCULARES

DIABETESHEPATOPATIAALTERAÇÕES RENAIS

MALFORMAÇÃO CEREBRAL ABORTOS DE REPETIÇÃO

O tratamento neste grupo difere entre as doenças, por exemplo, nas de depósito do glicogênio tipo I e III existe terapia definida e de sucesso. No tipo I retira-se o açúcares de rápida absorção da dieta, utilizando-se fórmula de soja, adoçantes e prescreve-se amido de milho cru (1,75 - 2,5 g/kg/dose a cada 4 ou 6 horas) a fim prevenir episódios de hipoglicemia. Nas hiperlacticemias congênitas pode-seutilizar dieta cetogênica ou rica em carboidratos de acordo com a doença (deficiência da piruvato desidrogenase ou piruvato carboxilase) . Nas doenças mitocondriais e nos defeitos de oxidação de ácidos graxos está indicada a suplementação com L-carnitina, tiamina ou outro co-fator relacionado ao bloqueio enzimático. Na verdade não existe um tratamento específico eficaz nas doenças deste grupo, com exceção das de depósito de glicogênio do tipo I e III. O aconselhamento genético é realizado de acordo com a herança envolvida na doença. Neste grupo temos as doenças mitocondriais que podem ser de herança autossômica recessiva ou mitocondrial, significando que o risco pode ser de 25% ou de 100% a cada gestação. O quadro VI auxilia na abordagem básica inicial de uma suspeita de EIM.

21

22

DEFEITO DE-OXIDAÇÃO

DE ÁCIDOS GRAXOS

* adaptada 9

Deficiência da Acil-CoAdesidrogenase de Cadeia MédiaDeficiência da Acil-CoAdesidrogenase de Cadeia LongaDeficiência da Acil-CoAdesidrogenase de Cadeia CurtaDeficiência 3-hidroxi-Acil-CoAdesidrogenase de Cadeia LondaDeficiência da Múltipla Acil-CoAdesidrogenase (Acidemia Glutárica Tipo II)Deficiência de Transporte Plasmático da CarnitinaDeficiência da Carnitina PalmitoilTransferase

Defeitos da Fosforilação Oxidativa (Cadeia Respiratória - MERRF e MELAS)

DOENÇASMITOCONDRIAIS

E HIPERLACTICEMIAS

CONGÊNITAS

DOENÇAS DEDEPÓSITO DEGLICOGÊNIO

Deficiência da CarboxiquinaseFosfoenolpiruvato

Deficiência do Complexo daPiruvato Desidrogenase

Deficiência de Piruvato Carboxilase

Formas Hepáticas Tipos 0; IV; VIII; IX; X

Formas Musculares Tipos V; VII

Tabela VI - DOENÇAS METABÓLICAS HEREDITÁRIAS PERTENCENTES AO GRUPO 3 . 9

CLÍNICA E

LABORATÓRIO

D.L

io

so

mia

is

ss

EPISÓDICO

DIFICULDADE ALIMENTAR

ODOR ANORMAL

LETARGIA, COMA

CONVULSÕES

HEPATOESPLENO-MEGALIA

HEPATOMEGALIA

REGRESSÃO DESENVOLVIMENTO

HIPOTONIA

CARDIOMIOPATIA

FÁCIES GROTESCA

HIPOGLICEMIA

HIPERGLICEMIA

ACIDOSE METABÓLICA

ALCALOSE RESPIRATÓRIA

HIPERAMONEMIA

HIPERLACTICEMIA

CETOSE

ESPLENOMEGALIA

D. P

ero

xis

sm

iais

o

A

á

t

min

icid

op

aia

s

úÁ

cid

rias

Org

ânic

as

++ = geralmente presente + = pode estar presente * adaptada por Wappner 4

Quadro VI - RESUMO DOS DADOS CLÍNICOS E LABORATORIAIS DE DEFEITOS NO METABOLISMO DE ALGUNS GRUPOS QUE LEVAM A DOENÇAS METABÓLICAS HEREDITÁRIAS

4*

- = geralmente não está presente

Ácid

ei

asá

tic

s

m L

a

eD

feit

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e

Oxid

çã

a

oi

s

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D.

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A

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id

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co

U

éi

da

ra

Quadro VII- DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL DAS HIPERLACTICEMIAS

DIAGNÓSTICOTÍPICO

(DEFEITO EIM)

GLICEMIA DE

JEJUM

CORPOS CETÔNICOS

LACTATO NO

JEJUM

LACTATO PÓS-

PRANDIAL

RELAÇÃOLACTATO/PIRUVATONO JEJUM

(n) -

(n) -

(n) -

(n) -

(n)

(n) -

(n) -

(Aumento)

(Queda)

(Aumento)

(Aumento)

(Aumento)

(Aumento)

(Queda)

Cadeiarespiratória

Piruvatodesidrogenase

Piruvatocarboxilase

GlicogenoseTipo I

GlicogenoseTipo III, 0

oxidação de ácidos graxos

Acidúriasorgânicas(n) -

(n) -

(n) -

N

N

N

N

( ) -

N

n

n

n -

( )

( )= inconstante, n= normal adaptado de Vademecum Metabolicum- Zschocke / Hoffmann

DOENÇAS RELEVANTES DO GRUPO II1. Aminoácidos

1.1 FENILCETONÚRIA

Conceito

A fenilcetonúria é de herança autossômica recessiva e resulta da deficiência da fenilalanina hidroxilase (FAL-OH) hepática que converte o aminoácido fenilalanina em tirosina, que é precursor da dopamina e noradrenalina. Para que esta reação e a que dá origem aos neurotransmissores ocorra, é necessária a presença de um co-fator, a tetrahidrobiopterina (BH4), como ilustram as Figuras IV e V. A chamada fenilcetonúria clássica decorre da deficiência da FAL-OH e a hiperfenilalaninemia, antigamente chamada de atípica, é a que deriva da falta do co-fator BH4, e por esta razão tem quadro clínico muito mais grave e não tem boa resposta ao tratamento com dieta pobre em fenilalanina, por haver deficiência na síntese dos neurotrans-missores .

15,23,24

Figura IV - SISTEMA DE HIDROXILAÇÃO DA FENILALANINA EM TIROSINA NA PRESENÇA DE FENILALANINA HIDROXILASE (FAL-OH) E O CO-FATOR TETRAHIDROBIOPTERINA ( BH4 )

FENILALANINA

ÁCIDO FENILPIRÚVICO

ÁCIDO FENILACÉTICO

FENILACETILGLUTAMINA

TIROSINAFAL-OH

B H4

Figura V - SÍNTESE DE NEUROTRANSMISSORES NA PRESENÇA DAS ENZIMAS TIROSINA (TIR-OH) E TRIPTOFANO HIDROXILASE (TRIP-OH) E DO CO-FATOR TETRAHIDROBIOPTERINA (BH4).

TIROSINATIR-OH

B H4

DOPAMINA

TRIPTOFANO SEROTONINA5-OH TRIPTOFANOTRIP-OH

B H4

Incidência

A fenilcetonúria clássica tem uma incidência internacional média de 1: 11.000 recém-nascidos vivos.

Quadro clínico

O quadro clínico da fenilcetonúria fica evidente por volta dos 6 meses pelo atraso no desenvolvimento neuropsicomotor, mas muitas vezes a família nota o cheiro característico na urina (urina de rato) e irritabilidade na criança no primeiro mês de vida. Em estudo realizado no nosso meio com 80 pacientes portadores de fenilcetonúria, observamos entre os pacientes com diagnóstico tardio: atraso do desenvolvimento neuropsicomotor (92%), atraso de fala e linguagem (86%), deficiência mental (81%), distúrbio do comportamento (agitado ou "autista-like") (89%), convulsões (25%), disfagia (18%), microcefalia (1,6%), vômitos recorrentes

25

(3%) e eczema de difícil tratamento (1,6%) .

Diagnóstico e Acompanhamento

O diagnóstico da fenilcetonúria é realizado através de teste de triagem neonatal, que ficou conhecido no nosso meio como "Teste do Pezinho", que é obrigatório em todo o território nacional desde 13 de julho de 1990 (Lei Federal no 8.069 - Estatuto da Criança e do Adolescente). É recomendado que o exame seja colhido a partir do segundo dia de vida, após o recém-nascido ter sido amamentado para evitarmos resultados falso-negativos. O tratamento deve ser iniciado o mais precoce possível para garantir uma maior eficácia . 46

Os valores de fenilalanina considerados normais no teste de seleção populacional são entre 2-4 mg/dl (120-240 mol/L) e hiperfenilalaninemia acima de 4 mg/dl. Na presença de hiperfenilalaninemia a dosagem deve ser repetida e se o resultado for acima de 10 mg/dl, recomenda-se o teste de tolerância à fenilalanina para determinação do tipo de fenilcetonúria e início do tratamento, que deve ser rigorosamente monitorado, principalmente nos 5 primeiros anos de vida .

23,24

É recomendado o controle semanal dos níveis de fenilalanina no primeiro ano, quinzenal no segundo, e mensal no terceiro e a partir desta idade a cada 2-3 . Os níveis de fenilalanina recomendados durante o tratamento ainda são motivo de discussão na literatura; porém é unânime que o controle deve ser muito rigoroso nos primeiros 3 anos de vida, quando deve-se manter, segundo alguns autores, valores fisiológicos normais (3-4 mg/dl); 6 mg/dl até os doze anos de idade e abaixo de 10 mg/dl durante os anos subseqüentes de tratamento . A duração do tratamento dietético é controversa, alguns países consideram que até 5 anos de idade é o suficiente e a maioria fica entre até a adolescência e por

27

23,46

23

23

Classificação A fenilcetonúria pode ser classificada em clássica, leve e hiperfenilalaninemia transitória de acordo com a atividade enzimática (Tabela V) ou com a tolerância à fenilalanina (Tabela VI) agrupando em clássica, moderada, leve e benigna de acordo com a tolerância diária à fenilalanina. Tal tolerância pode ser definida como a quantidade diária de fenilalanina que permite a manutenção dos níveis entre 3-6 mg/dl, não tem relação com o peso da criança; é um parâmetro dinâmico quetende a aumentar com a idade, por depender do metabolismo protéico e da taxa de hidroxilação da fenilalanina.

26

meses, dependendo do paciente e de sua família

Confirmando-se a presença de hiperfenilalaninemia (4 -10 mg/dl) e não fenilcetonúria; a criança deve ser acompanhada com dosagens mensais de fenilalanina até 1 ano de vida ou até a normalização dos valores e avaliação pediátrica monitorizando o desenvolvimento neuropsicomotor . Em algumas crianças não há normalização da fenilalanina, porém sem comprometimento do desenvolvimento neuropsicomotor, a chamada hiperfenilalaninemia permanente, devendo nestes casos ser realizado teste de tolerância à fenilalanina para classificação mais segura. Se for menina, o acompanhamento deve ser contínuo, pois durante uma futura gestação poderá ser necessária a introdução da dieta, para não haver comprometimento do feto .

toda a vida .

Em junho de 2001 o Ministério da Saúde, publicoua portaria 822 que finalmente fornece normas e critérios para realização da triagemneonatal em todo país (www.saude.gov.br)

Tratamento

O tratamento consiste em uma dieta que ofereça alimentos com baixo teor de fenilalanina; porém em quantidade suficiente, de forma a evitar uma síndrome carencial, já que a fenilalanina é um aminoácido essencial . Retira-se da dieta os alimentos de origem animal e alimentos ricos em proteína de origem vegetal. As frutas, vegetais, alguns cereais e outros alimentos com baixo teor de proteína são mantidos e rigorosamente controlados .A recomendação protéica não pode ser atingida com alimentos naturais sem que haja ingestão excessiva de fenilalanina. Proteínas naturais podem conter de 2,4 a 9% de fenilalanina . A dieta deve ser suplementada com produtos especiais denominados "medical foods" ou fórmulas metabólicas; que consistem em compostos de aminoácidos isentos de fenilalanina, utilizados para suprir a necessidade protéica do paciente. Esta é a principal fonte de nitrogênio, fornecendo aproximadamente 75% da proteína dietética. A fórmula deve ser oferecida ao paciente distribuída durante as ,

A dieta também deve ser suplementada com tirosina na quantidade de 100 a 120 mg/kg/dia de forma a assegurar a produção adequada de neurotrasmissores. O total de aminoácidos deve ser, no mínimo, de 3g/kg/dia até o final do primeiro ano de vida e 2g/kg/dia em maiores de 2 anos . As fórmulas metabólicas (substitutos de proteínas) podem ter diferentes composições, podendo ser à base de hidrolisado de proteína, aminoácidos enriquecidos de vitaminas e minerais; aminoácidos mais carboidratos, gordura, vitaminas e minerais ou barra de aminoácidos. É importante utilizar o produto que melhor se adeque às

44

44,48,39.

44

Tabela V - CLASSIFICAÇÃO DA FENILCETONÚRIA (FNC) DE ACORDO COM A ATIVIDADE ENZIMÁTICA E OS NÍVEIS SANGUÍNEOS DE FENILALANINA.

26

TIPOATIVIDADES

ENZIMÁTICASFENILALANINA

SANGUETRATAMENTO

RECOMENDADO

FCN CLÁSSICA

FCN LEVE

HIPERFENILALANINEMIA

< 1%

1 - 3%

> 3%

>20mg%

10 - 20mg%

<10mg%

SIM

SIM

?* adaptado de Trefis e colaboradores

26

14,39

24 horas do dia.

50

características de cada paciente .

* adaptado de François e colaboradores e Pansone e colaboradores

DEFICIÊNCIAFAL-OH

CLÁSSICA

MODERADA

BENIGNA

LEVE

MÁXIMA TOLERÂNCIA ÀFENILALANINA (mg/dia)

23

250-350

< 600

> 1000

< 1000

24

23,24*Tabela VI - CLASSIFICAÇÃO DA FENILCETONÚRIA DE ACORDO COM A DEFICIÊNCIA DE FENILALANINA HIDROXILASE (FAL-OH) E A TOLERÂNCIA MÁXIMA À FENILALANINA .

26

1.2 HOMOCISTINÚRIA

A doença é de herança autossômica recessiva e decorre mais freqüentemente da deficiência da cistationina -sintase, enzima da via metabólica da metionina.

O diagnóstico pode ser realizado pelos níveis sangüíneos elevados de metionina e homocisteína. (Homocisteína sérica total entre 200 - 400 micromol/L).

Conceito

Incidência

1

, restrita em proteína.

Tratamento

Quadro clínico

Diagnóstico

A incidência é variável de 1:58.000 a 1:1.000.000 .

No início do tratamento a criança pode ser amamentada, existindo alguns métodos para realizá-lo, sempre em combinação com a fórmula metabólica . Na impossibilidade do aleitamento natural, a criança receberá o substituto de proteína associado a uma fórmula infantil padrão. O tratamento nutricional deve ser monitorizado periodicamente por métodos clínico, bioquímico e avaliação nutricional; observando-se principalmente as mudanças fisiológicas e

51,52,53

39

fisiopatológicas que alteram os valores de fenilalanina .

As manifestações clínicas envolvem quatro sistemas: olhos, esqueleto, sistema nervoso central e sistema vascular; incluindo a luxação de cristalino em 97% dos pacientes, miopia, osteoporose, escoliose, retardo mental, distúrbios do comportamento e fenômenos tromboembólicos . Existem fenótipos diferentes: pacientes responsivos e não responsivos à piridoxina.

Nos pacientes responsivos usa-se doses farmacológicas de piridoxina (150 mg/dia), ácido fólico (3-5 mg/dia) e betaína (3 g/dia), sem necessidade de dieta

Nos pacientes não responsivos, mantemos o uso das vitaminas acima descritas e associa-se uma dieta restrita em metionina e suplementada com cisteína para evitar sua deficiência. A recomendação protéica não pode ser atingida apenas com a utilização de proteínas naturais sem que haja um aumento na metionina; para tanto deve-se utilizar uma fórmula de aminoácidos isenta de metionina e suplementada com cisteína, vitaminas e sais minerais, a fim de complementar a quantidade protéica da dieta. O objetivo do tratamento é manter os níveis de homocisteína sérica total abaixo de 110micromol/l . Na nossa experiência, queinfelizmente restringe-se a pacientes com diagnóstico tardio (acima de 8 anos), todos eles são beneficiados com a introdução do tratamento, com melhora evidente no comportamento e no desempenho escolar. É de fundamental importância determinarmos a incidência de homocistinúria no nosso meio, para podermos decidir a validade da inclusão da doença no teste de triagem neonatal, o que garante uma maior eficácia do tratamento com sua introdução precoce.

43

32,39,45

1.3 TIROSINEMIA

Conceito

1.3.1 Tirosinemia Tipo I

A doença é causada pela deficiência da fumarilacetoacetase, enzima presente no fígado e nos rins. Acredita-se que as manifestações da doença decorrem doacúmulo de fumarilacetoacetato e maleilacetoacetato, que são metabólitos tóxicos, no fígado e rins. Estas substâncias são convertidas a succinilacetato e posteriormente a succinilacetona, que é eliminada em grandes quantidades na urina dos pacientes .

Incidência

Diagnóstico

Quadro Clínico

É considerada freqüente somente em Quebec no Canadá com uma taxa de 1:1.850 dos recém-nascidos vivos, sendo 1:100.000 nos outros países.

1

A excreção de succinilacetona na urina faz o diagnóstico. Porém essa excreção pode ser normal e nesses casos é necessária a dosagem da enzima fumarilacetoacetase. Recém-nascidos com tirosinemia Tipo I possuem níveis muito elevados de -feto proteína o que também pode auxiliar no diagnóstico.

1

Forma Aguda

Na maioria dos pacientes (77%) os sintomas aparecem durante as primeiras semanas a meses de vida, com vômitos, diarréia, dificuldade de ganho de peso e letargia. Na seqüência, surgem sinais de grave doença hepática com hipoproteinemia, hiperbilirrubinemia, defeitos de coagulação e hipoglicemia. Há elevação dos níveis séricos de tirosina e metionina, assim como da -feto proteína e grandes quantidades dos metabólitos da tirosina são eliminados na urina. Podem ocorrer sintomas neurológicos similares aos vistos na porfiria aguda em 50% dos

Forma Crônica

Esta forma é mais leve, os pacientes apresentam hepatomegalia e/ou raquitismo entre o primeiro ano de vida até a idade escolar. O quadro clínico inclui doença hepática crônica, disfunção tubular-renal e hipofosfatemia com raquitismo resistente à vitamina D. A morte ocorre por insuficiência hepática ou hepatoma, geralmente durante a primeira década.

1

casos. A mortalidade nas crises é muito elevada.

Tratamento

Deve ser realizada uma dieta restrita em tirosina e fenilalanina, já que grande parte da fenilalanina é hidroxilada em tirosina. Não é possível obter a quantidade necessária de proteínas através de alimentos naturais sem que haja excessiva ingestão de fenilalanina e tirosina sendo necessário a utilização de fórmula metabólica, isenta desses aminoácidos, para suplementação protéica . A restrição dietética reduz os níveis do fumarilacetoacetato e succinilacetona, e foi por muitos anos a única forma de tratamento. Na verdade, a dieta melhora a função renal e pode salvar a vida do paciente na crise, porém não previne a doença hepáticaprogressiva e o hepatoma. Atualmente é preconizado o tratamento com NTBC 2-(2-nitro-4-trifluorometilbenzoil)

-1,3-ciclohexanedione (NTBC), que previne a formação dos metabólitos tóxicos, associado à dieta restrita em fenilalanina e tirosina. O transplante hepático é indicado em casos de forma aguda de insuficiência hepática e não resposta ao uso do NTBC .

44

39

1.3.2 Tirosinemia Tipo II

É causada pela deficiência da tirosina aminotransferase hepática, resultando em elevação plasmática e urinária de tirosina. É muito rara e de herança autossômica recessiva. O quadro clínico é caracterizado por manifestações cutâneas (queratoderma plantar doloroso) e oculares (olhos vermelhos, fotofobia, lacrimejamento e dor ocular). O tratamento é a introdução da dieta pobre em tirosina e fenilalanina , tradicionalmente baseado no uso de uma fórmula metabólica isenta destes aminoácidos .

9

1.4 DOENÇA DA URINA DE XAROPE DE BORDO (”MSUD”) OU LEUCINOSE

Conceito

A doença é de herança autossômica recessiva e resulta da deficiência da - cetoácido desigrogenase de cadeia ramificada.

Incidência

A incidência é de aproximadamente 1:200.000 . 33

Diagnóstico

O diagnóstico é feito pela elevação dos níveis plasmáticos de leucina, isoleucina, valina e mais caracteristicamente alo-isoleucina.

27

Classificação e Quadro Clínico

Existem quatro variantes da leucinose, além da clássica, que são as formas intermediária, intermitente, responsiva à tiamina e deficiência da subunidade E3. A leucinose clássica é mais grave e manifesta-se entre o 4º e 7º dias de vida, com letargia e sucção débil; esse quadro é seguido de perda de peso e sintomas neurológicos entre o 7º e 10º dias de vida. É relatado odor característico, na urina dos pacientes, de caramelo ou de fábrica de doces. A progressão da doença é rápida com aumento da letargia, convulsões e respiração irregular. Grave cetoacidose pode levar ao coma e morte. Os sobreviventes que não receberam tratamento precoce evoluem com retardo mental grave, espasticidade e cegueira .

1

Tratamento

O tratamento inclui medidas de urgência no berçário para a retirada dos metabólitos nocivos, sendo em muitas vezes necessária a diálise peritoneal ou hemodiálise . A dieta é semelhante à da fenilcetonúria, também com a utilização de fórmula metabólica, com a dificuldade adicional de que são três aminoácidos para serem controlados e há a possibilidade de crise metabólica desencadeada por stress ou infecção. O objetivo deste tratamento é manter os níveis dos aminoácidos de cadeia ramificada normais e oferecer quantidades adequadas de energia, proteína e outros nutrientes para o crescimento e desenvolvimento normais. É descrito que se as medidas terapêuticas iniciam-se após 10-14 dias, existem problemas neurológicos na evolução. O sucesso do tratamento está relacionado à introdução precoce e ao controle do estado de catabolismo durante quadros infecciosos .

5

1

2. Defeitos do Ciclo da Uréia

Conceito

O ciclo da uréia é a via metabólica hepática que metaboliza a amônia em um metabólito não tóxico (uréia) que é excretado na urina. As enfermidades deste grupo são de herança autossômica recessiva com exceção da deficiência da transcarbamilase, que é ligada ao X. São descritas cinco doenças neste grupo:

deficiência da carbamoilfosfato sintase deficiência da ornitina carbamoiltransferase (transcarbamilase) deficiência da argininosuccinato sintase (citrulinemia) deficiência da argininosuccinato liase (acidúria argininosuccínica) deficiência da arginase (argininemia)

1.2.3.4.5.

Incidência

Diagnóstico

O alerta para o diagnóstico é a presença de hiperamonemia, níveis elevados plásmáticos de glutamina e alanina e a presença de ácido orótico e ornitina na urina.

Tratamento

As doenças do ciclo da uréia caracterizam-se por uma tríade de encefalopatia, alcalose respiratória e hiperamonemia, sendo a deficiência da transcarbamilase a mais freqüente, e a menos comum é a deficiência da arginase. Os sintomas têm início após 24 horas de vida e são: diminuição da aceitação alimentar, letargia que progride para o coma e hiperventilação central levando a alcalose respiratória. Com a progressão da encefalopatia, há apnéia e morte súbita. O quadro clínico é variável em grau de gravidade e em época de início dos sintomas. As formas de início tardio caracterizam-se por atraso no desenvolvimento neuropsicomotor, vômitos recorrentes, letargia, irritabilidade e cefaléia. Em geral as manifestações são desencadeadas por refeição rica em proteína ou por estado

O tratamento da fase aguda visa prevenir os efeitos altamente tóxicos da amônia, através de diálise, uso de benzoato de sódio, suspender as proteínas orais e parenterais, manter via parenteral e/ou enteral com utilização de glicose, suplementação com l-arginina e l-carnitina. O tratamento fora das crises é realizado com restrição protéica, complementada com fórmulas metabólicas e alimentos pobres em proteína; reposição de deficiência de arginina (exceto na argininemia),suplementação de vitaminas e sais minerais e prescrição de benzoato de sódio (250-500mg/kg/dia); tudo isto com o objetivo de manter a amônia abaixo de 100mcg/dl. A evolução pode ser satisfatória naqueles que sobrevivem a descompensação neonatal.

Quadro Clínico

3. Acidúrias Orgânicas

Conceito Este grupo de doenças é caracterizado por acúmulo de ácidos orgânicos, seus ésteres e conjugados, em tecidos e fluidos corpóreos, principalmente em urina.

A incidência dos defeito do ciclo da uréia é de 1:30.000.

1,15

catabólico associado à infecção.

A incidência coletiva é de 1:15.000. As acidúrias orgânicas mais comumenteencontradas são as acidúrias: metilmalônica, propiônica, isovalérica, 3-hidroxi-3-metil glutárica e acidúria glutárica Tipo I (deficiência da glutaril CoA desidrogenase).

O quadro clínico neonatal caracteriza-se por hipotonia, acidose metabólica grave e de difícil controle, vômitos, letargia e coma. As manifestações clínicas na infância incluem dificuldade de crescimento, macrocrania, hipotonia, atraso nodesenvolvimento neuropsicomotor, regressão do desenvolvimento neuropsicomotor, crises de descompensação associadas à infecção ou estresse , síndrome "Reye-like", convulsões associadas com hipoglicemia, hiperglicemia e acidose tubular renal.

No período neonatal deve-se suspender a ingestão de proteína, fazer a correção da acidose e de outros distúrbios metabólicos. Em seguida deve ser restabelecida a ingestão protéica promovendo assim o anabolismo; o ideal é a utilização de fórmulas metabólicas isentas do(s) aminoácido(s) envolvido(s) na doença, pois a dieta hipoprotéica geral a médio prazo gera um estado de catabolismo, embora

Existe grande variabilidade com relação às manifestações clínicas e resposta ao tratamento. A utilização de L-carnitina é recomendada para eliminação de

O termo adrenoleucodistrofia é usado para descrever duas doenças genetica-mente determinadas que causam graus variados de alteração na função da córtex adrenal e da mielina do sistema nervoso central, sendo caracterizadas pelo aumento dos ácidos graxos de cadeia muito longa (VLCFA= very long chain fattyacid):

É realizado através da dosagem de ácidos orgânicos na urina e muitas vezes associado à cromatografia quantitativa de aminoácidos. Algumas acidúrias orgânicas estão sendo detectadas por triagem neonatal com espectrometria de massa.

3, 9, 39, 54

4. Adrenoleucodistrofia

Quadro Clínico

Diagnóstico

Tratamento

Incidência

Conceito

seja preconizada até a confirmação do diagnóstico.

metabólitos tóxicos.

Adrenoleucodistrofia ligada ao XAdrenoleucodistrofia neonatal

Incidência

Adrenoleucodistrofia ligada ao X:1:20.000 - 1:50.000

Diagnóstico

Aumento nos níveis de VLCFA em vários fluídos e tecidos corpóreos, como plasma, hemácias, gotas de sangue seco em papel de filtro e cultura de fibroblastos. O diagnóstico pré-natal é realizado pelo aumento dos níveis de VLCFA em cultura de aminiócitos e células de vilo corial.

Quadro Clínico

É separado em sete fenótipos diferentes:

1. Forma cerebral infantil: início entre 3 e 10 anos de idade, deterioração progressiva do comportamento cognitivo e neurológico, degeneração inflamatória cerebral, responde por 31-35% dos casos.2. Forma adolescente: parecida com a infantil, mas inicia-se entre 11 e 21 anos de idade e apresenta lenta progressão, responde por 4 a 7% dos casos.3. Adrenomielopatia: inicia-se entre 28 +- 9 anos de idade.4. Forma cerebral adulta: demência e alterações de comportamento, algumas vezes como déficits focais não precedidas por adrenomielopatia.5. Forma olivo-pontino-cerebelar: envolvimento principalmente cerebral e cerebelar em adolescentes e adultos (1-2%).6. Forma "Addison isolado": insuficiência adrenal primária sem aparente envolvimento neurológico. Início comum antes dos 7,5 anos, mas eventualmete desenvolve adrenomielopatia.7. Assintomático: com anormalidade no gene e bioquímica sem demonstráveis alterações de adrenal e sistema nervoso central. Diminui a incidência com a idade, ou seja, é muito comum abaixo dos 4 anos de idade e rara acima dos 40 anos.

Podem existir algumas manifestações nas mulheres, principalmente após os 40 anos, como mielopatia leve.

Tratamento

utilizados na substituição dos hormônios produzidos pela adrenal em caso de insuficiência da mesma. somente demonstrou bons resultados a longo prazo e em pacientes com estado inicial da doença. Pelos riscos do procedimento, não é recomendado quando já existem sinais em ressonância magnética de crânio de comprometimento cerebral.

Corticoesteróides:

Transplante de Medula Óssea:

O uso de uma mistura de ácido graxos monoinsaturados na proporção de 4 para 1 de ácido oléico e erúcico, comumente conhecida com "Óleo de Lorenzo"leva a uma normalização nos níveis de VLCFA em plasma e cerebral, tendo portanto melhor resposta em pacientes em iníc io dos s intomas.

Dietético:

TERAPÊUTICA EMERGENCIAL EM ERROS INATOS DO METABOLISMO (EIM)

Considerando-se o que já foi descrito sobre as manifestações clínicas dos EIM, podemos perceber que os quadros emergenciais nestas doenças são freqüentes e momentos importantes, tanto em relação aos cuidados intensivos e de interferência rápida, como também grande oportunidade para diagnóstico das mesmas. Didaticamente podemos dividir as manifestações agudas e graves em quatro categorias :

doenças do ciclo da uréia, acidúrias orgânicas, aminoacidopatias, defeitos de beta-oxidação de ácidos graxos (especialmente os de cadeia muito longa), galactosemia e intolerância hereditária à frutose

alterações da homeostase da glicose (glicogenoses, alterações da neoglicogênese, hiperinsulinismo congênito) e alterações em que os corpos cetônicos não podem ser produzidos (defeitos da oxidação de ácidos graxos, alterações da cetogênese e cetólise)

defeitos da cadeia respiratória e do complexo da piruvato desidrogenase.

convulsões responsivas à vitamina B6 e ao ácido fólico.

As manifestações clínicas nas quais deve-se pensar no diagnóstico de EIM são:

Convulsões, hipotonia, apnéia, letargia, coma, sepse sem fatores de risco, colestase.Distúrbios metabólicos (hipoglicemia, acidose metabólica e alcalose respiratória).Doença cardíaca (taquicardia, arritimia, cardiomiopatia dilatada, cardiomiopatia hipertrófica, derrame pleural). * Principalmente na presença de outros fatores como: história familiar positiva, consangüinidade, hidropsia fetal, síndrome de HELLP, movimentos fetais anormais(convulsões intra-uterinas).

Convulsões sem antecedentes e/ou de difícil controle, crises de vômitos com ou sem alteração do sensório, distúrbio de comportamento, alteração de função hepática associada a alteração de sensório (Síndrome de "Reye-Like"), letargia, coma, doença cardíaca (taquicardia, arritimia, cardiomiopatia dilatada, cardiomio-patia hipertrófica, derrame pleural).Considerar as mesmas observações do período neonatal citadas acima (*).

1. Doenças com quadro de intoxicação:

2. Doenças com reduzida tolerância ao jejum:

3.Doenças com alteração no metabolismo energético:

4.Doenças dos neurotransmissores:

a. Período Neonatal:

b. Fora do período neonatal:

38

Em todos esses casos, mesmo para realização de diagnóstico diferencial com outras patologias que não EIMs; deve-se colher os seguintes exames subsidiários:

Sangue de infusão de líquidos

ou medicamentos

Urina Coletar a primeira amostra após

iniciar o atendimento, mesmo durante infusão de líquidos e/ou medicamentos

Gasometria (arterial ou venosa)Glicemia

NaKCl

(cálculo do “ Anion Gap”)LactatoAmonia

Uréia, creatininaCK

Ácido úrico

Urina tipo I (pH, CC,Glicose)

Triagem urinária p/EIM (Congelar amostra isolada)

CGM

O cuidado da coleta destes exames (no momento inicial) existe e é importante, pois as alterações podem ser revertidas rapidamente com as primeiras providências emergenciais.

2. Exames Específicos

CONGELAR AMOSTRA DE SANGUE (PLASMA) E URINA PARA POSTERIOR COMPLEMENTAÇÃO DA INVESTIGAÇÃO.

Cromatografia quantitativa de aminoácidos em plasma e urina. Cromatografia de ácidos orgânicos na urina.

Terapêutica

Os princípios do tratamento de um EIM, mesmo e principalmente durante o quadro de descompensação agudo, são:

Prevenir o catabolismo. Limitar a oferta de substâncias tóxicas. Aumentar a excreção de metabólicos tóxicos. Aumento da atividade residual da enzima (Co-fatores).

Assim, seguem as seguintes orientações:

Na maioria dos casos inicia-se o tratamento dos quadros graves antes de ter o diagnóstico etiológico definitivo, iniciando-se a correção dos distúrbios encontrados.Suspender a infusão de qualquer componente potencialmente tóxico (proteína, gordura, galactose, frutose). Utilizar inicialmente acesso venoso periférico para administração de solução com glicose 10% - 150ml/kg/dia (~10mg/kg/min ~60Kcal/kg/dia).

Quadro VII

TGO, TGP, coagulogramaHemograma

- EXAMES OBRIGATÓRIOS

A hiper-hidratação é um problema raro nas crises metabólicas pois a maioria éacompanhada por algum grau de desidratação. O único grupo de doenças metabólicas no qual poderia haver piora com a infusão de altas doses de glicose, é a deficiência no complexo da piruvato desidrogenase; mas, devido a sua raridade, não há contra-indicações nos casos de urgência sem diagnóstico fechado, desde que sejam realizados controles laboratoriais freqüentes (gasometria venosa

Com o resultado dos exames iniciais, deverão ser realizadas todas as correções ácido-básicas e hidroeletrolíticas necessárias; utilizando-se, no caso de acidose metabólica, soluções com bicarbonato de sódio. Medidas para desintoxicação também podem ser tomadas, quando necessário:

Hiperamonemia: L-arginina (1-2mmol/kg em 90 min, 1-2mmol/kg nas próximas 24horas)Hiperamonemia: Benzoato de sódio (250mg/kg/dia)Hiperlacticemias, acidúrias orgânicas, defeitos de oxidação de ácidos graxos, doenças mitocondriais: L-carnitina (100-300mg/kg/dia)Hiperamonemia, MSUD: Diálise

Ou co-fatores:

Doenças do metabolismo da homocisteína: Betaína (250mg/k/dia)Deficiência de Biotinidade, deficiência da holocarboxilase sintetase: Biotina (10-15 mg/dia)Hiperlacticemias, acidúria glutárica I e II: Riboflavina (200mg/dia)Hiperlacticemias: Tiamina (100 mg/dia)

Monitoração

Deve ser mantida monitorização freqüente com exames laboratoriais, tratamento de suporte se indicado ventilatório e circulatório. Utilizar anticonvulsivantes, se necessário. Antibioticoterapia, na maioria dos pacientes, pois o diagnóstico diferencial com sepse é muito importante, já que pode ocorrer concomitantemente.

Cuidado

Na suspeita de doenças metabólicas, algumas drogas devem ser evitadas, até por inibição da função mitocondrial: valproato de sódio, cloranfenicol, tetraciclina, Se não for possível realizar o diagnóstico definitivo durante a descompensação deve-se reiniciar dieta com cuidado após a estabilização do quadro. Se a maior suspeita for defeito do ciclo da uréia, acidúrias orgânicas ou aminoacidopatias; reiniciar a administração de proteína com 0,5g/kg/dia e aumentar gradualmente com controles laboratoriais. Seja preconizada até a confirmação do diagnóstico. Fluxogramas sobre o tratamento em emergências no período neonatal, foradeste período e em pacientes já com diagnóstico de EIM fechado, são apresentados nas Figuras VI, VII, VIII.

salicilatos, hidrato de cloral.

e lactato).

Figura VI - FLUXOGRAMA DE TRATAMENTO EM EMERGÊNCIAS NO PERÍODO NEONATAL

Descompesação no período neonatalColeta de exames

Sinais de encefalopatia

Sinais de hepatopatia

Presença deAcidose

Metabólica

Sinais de hiperamonemia

Jejum via oralvig 8-12

Presença de convulsões

Piridoxina150mg

Retirar galactoseda dieta, introduzir,

fórmula de soja2g/kg/dia

Resposta :manter dose de 10- 100mg/dia

Sem resposta, iniciar outros co-fatores:

Tiamina, Riboflavina, Biotina, Vitamina B12

Sem resposta, iniciar benzodiazepílinicos

em altas doses(hiperglicinemia não cetótica)

Correção com bicarbonato de

sódio ehidratação

Benzoato de sódio(250-500mg),

fenilbutirato de sódiose disponível

Dialise se amônia > 4x o normal

Figura VII - TRATAMENTO DE EMERGÊNCIA FORA DO PERÍODO NEONATAL

Acidose MetabólicaSinais de defeitono ciclo da uréia

Encefalopatia agudae/ou hepatopatia

EmergênciaColeta de Exames

Correção com bicarbonato de sódio

Hidratação l-carnitina (100-200g/kg/dia)

Benzoato de sódio(250-500mg/dia)

Fenilbutirato de sódio se disponível

Diálise se amônia >4x o normal

Jejum oralHidratação

Infusão de glicose (VIG 8-12)

não utilizar gorduras e proteínas

Figura VIII - TRATAMENTO DE EMERGÊNCIA EM PACIENTES JÁ COM DIAGNÓSTICO DE EIM

Acidúrias orgânicasAminoacidopatias

Defeitos dociclo da uréia

Hiperlacticemias

Descompensaçõesagudas

Carboidratos (glicogenosesgalactosemia, frutosemias)Jejum oral, glicose

L-carnitinaJejum oral, benzoato

de sódio, diáliseJejum oral, glicose pelo menor tempo

possível

Jejum oral, cofatores

Comentários

É importante salientar que os EIM também podem manifestar-se na vida adulta, por falta de diagnóstico na infância ou pela própria história natural da doença . A vivência no Centro de Referência em Erros Inatos do Metabolismo (CREIM) da UNIFESP / EPM tem nos ensinado a importância do juízo clínico, a individualidade de cada caso, a necessidade de um protocolo de investigação laboratorial que promova um maior conhecimento dos EIM e de uma equipe multidisciplinar para abordagem dos pacientes. O quadro clínico destas doenças é extremamente diverso e no nosso ambulatório costumamos dizer que, nos EIM, em termos de quadro clínico, tudo pode estar presente. Quando temos um paciente recém-nascido, criança ou adulto, que apresente um quadro clínico que não conseguimos explicar pela fisiopatologia das doenças mais comuns, temos de pensar na possibilidade de um EIM; pois estas doençasfrequentemente se manifestam como quadros "esquisitos" que, em última análise, não se entende o que está acontecendo com o paciente. É muito gratificante o trabalho com os EIM pela possibilidade de tratamento eficaz em muitas doenças, de aconselhamento genético às famílias e pelo suporte que oferecemos a todos. Do ponto de vista científico, o aprendizado é imenso e constantemente somos impulsionados à busca do conhecimento em livros e artigos específicos.

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Erros Inatos do Metabolismoe o melhor tratamento

nutricional

Buscando facilitar o tratamento nutricional de doenças or ig inadas por Erros Inatos do Metabolismo, a Support Produtos Nutricionais Ltda disponibiliza, às famílias e instituições de saúde, dietas especiais para portadores deste tipo de patologia.

Empresas renomadas e reconhecidas mundialmente pela qualidade, inovação e eficácia em nutrição especializada para portadores de Erros Inatos do Metabolismo.

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