Naima BELDJOUDI

Unité de Recherche Clinique Paris Nord Val de Seine

02/12/2016

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NAISSANCE D’UN PROTOCOLE DE RECHERCHE

IDEE CLINICO-SCIENTIFIQUE : Médecin/Chercheur

PROJET DE RECHERCHE BIOMEDICALE : Médecin

PROTOCOLE DE RECHERCHE BIOMEDICALE : Investigateur et Promoteur

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Il y a-t-il une définition précise d’un protocole de recherche ?

Conformément à l’article R 1123-20 du code de la santé publique, c’est un document daté, décrivant :

Le ou les objectifs, la conception, la méthode, les aspects statistiques et l’organisation de la recherche

Intégrant, le cas échéant, les modifications successives

Le contenu des protocoles est fixé selon le type de recherche

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Existe - il un texte réglementaire définissant le contenu d’un protocole de recherche ?

Articles L.1121-1 et R.1121-1 du Code de la Santé Publique (CSP) Arrêté du 24 mai 2006 relatif au contenu et aux modalités de présentation d’un protocole de recherche biomédicale portant sur un médicament à usage humain. Article 1 : le protocole d’une recherche biomédicale qui est joint à la demande d’autorisation essai clinique à l’ANSM et à une demande d’avis au CPP doit être approuvé par le promoteur et l’investigateur coordonnateur

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Protocoles - RBM

SOMMAIRE :

1. Informations générales

2. Justification scientifique et description générale de la recherche

3. Objectifs de la recherche

4. Conception de la recherche

5. Sélection et exclusion des personnes de la recherche

6. Traitement administré aux personnes qui se prêtent à la recherche

CONTENU REGLEMENTE Selon l’arrêté du 24 mai 2006 le contenu est défini en 16 items

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Protocoles - RBM

7. Évaluation de l’efficacité / performance

8. Évaluation de la sécurité

9. Statistiques

10. Droit d’accès aux données et documents source

11. Contrôle de la qualité et assurance de la qualité

12. Considérations éthiques

13. Traitement des données et conservation des documents et des données relatives à la recherche

14. Financement et assurance

15. Règles relatives à la publication

16. Liste des annexes

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Protocoles - RBM

1/ « Informations générales »

La 1ère page du protocole doit contenir les éléments suivants :

Le titre complet de la recherche, le titre abrégé ou l’acronyme, le code de la recherche (n° ID RCB + n° de code attribué par le promoteur) et la date et n° de version.

→ Toute modification au protocole doit être numérotée et datée

Version initialement soumise : v1-0 du xx/xx/xxxx

Si modification demandée par le CPP : v1-1 du xx/xx/xxxx

Si modification substantielle : v2-0 du xx/xx/xxxx

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Protocoles - RBM

Le nom et les coordonnées du promoteur et, le

cas échéant, de son représentant légal dans la communauté européenne ainsi que de l’organisme prestataire de service chargé du suivi de l’essai, s’il s’agit d’un organisme différent du promoteur

Le nom et la qualité de la ou des personnes autorisées à signer le protocole et ses modifications éventuelles au nom du promoteur

Le nom, la qualité du responsable de la recherche au niveau du promoteur

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Protocoles - RBM

Le nom et la qualité du ou des investigateurs et les coordonnées du ou des lieux de recherches.

→ En cas d’essai multicentrique, seules les

coordonnées de l’investigateur coordonnateur peuvent être indiquées ici, les coordonnées des autres investigateurs pouvant être indiquées en pièce jointe ou dans un document distinct.

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Protocoles - RBM

LE RESUME (Reprend en une page si possible)

Titre de la recherche

Justification

Typologie / Méthodologie / plan expérimental

Objectifs /critères d’évaluation

Principaux CI et de N I: population cible de l’étude

Traitements comparés

Nombre de sujets nécessaires

Durée de la recherche : période d’inclusion et période de suivi

Nombre de centres

Résultats et/ou bénéfices éventuels attendus

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Protocoles - RBM

2/ «Justification scientifique et description générale de la Recherche »

RATIONNEL SCIENTIFIQUE

Justification scientifique et clinique de la recherche (revue de la littérature, explication du problème scientifique…)

Résultats précliniques et cliniques disponibles et pertinents vis-à-vis des objectifs de la recherche

Type de population concernée et évaluation de la balance B/R pour la population qui va se prêter à la recherche

Retombées et/ou perspectives attendues

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Protocoles - RBM

Dénomination et description du ou des médicaments expérimentaux / DM / produit

Résumé des résultats des essais non cliniques et des essais cliniques disponibles et pertinents au regard de la recherche concernée (la BI doit être mentionnée ici le cas échéant / notice d’utilisation pour les DM)

Résumé des bénéfices, le cas échéant, et des risques prévisibles et connus pour les personnes se prêtant à la recherche

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Protocoles - RBM

Description et justification

de la voie d’administration ou de la technique opératoire,

des modalités d’utilisation du ou des DM (le cas échéant)

de la posologie, du schéma d’administration (1ère dose administrée, dose max prévue, rythme de progression des doses) et de la durée du traitement pour les médicaments et modalité d’utilisation et durée de traitement pour les DM

Déclaration indiquant que la recherche sera conduite conformément au protocole, aux BPC et aux dispositions législatives et réglementaires en vigueur

Description et justification de la population à étudier (volontaires sains ou non…)

Références à la littérature scientifique et aux données pertinentes servant de référence pour la recherche

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Protocoles - RBM

3/ « Objectifs de la recherche »

Description de l’objectif principal de la recherche et, le cas échéant, des objectifs secondaires ainsi que les objectifs de toute étude ancillaire éventuelle

OBJECTIF PRINCIPAL Il ne doit y avoir qu’un seul objectif principal LES OBJECTIFS SECONDAIRES Il peut y avoir un ou plusieurs objectifs secondaires

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Protocoles - RBM

4/ « Conception de la recherche »

Caractéristiques méthodologiques

multicentrique, randomisé, ouvert/double ou simple insu, en groupe // , essai croisé, durée de l’étude (période inclusion et période de suivi); N sujets nécessaires

Description des mesures pour éviter les biais procédure de randomisation

procédure de mise en insu

Critères d’évaluation

Critère d’évaluation principal (hypothèse attendue)

Critères d’évaluation secondaires

Pour les DM, description des paramètres d’évaluation et méthodes pour mesurer, recueillir et analyser ces paramètres

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Protocoles - RBM

Déroulement de la recherche, circuit du patient

Décrire étape par étape le déroulement de la recherche et le suivi des patients

Inclusion : où? par qui? comment ?

L’information au patients : quand ? délai de réflexion ?

La signature du CST: à quel moment ? Avant tout acte spécifique de la recherche

Actes, bilans et examens réalisés : période d’inclusion + période de suivi

Distinction soin habituel et actes spécifiques de la recherche (Réaliser un tableau synoptique)

Bien identifier les actes pratiqués dans le cadre du soin de ceux qui relèvent de la recherche : Impact typologie, risque, NIFC, doc CPP, budget surcoûts hospitaliers

Logistique « terrain » circuit des prélèvements, collection biologique

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Protocoles - RBM

Description détaillée des modalités de réalisation de la recherche (spécifique selon essai)

1. Posologie et modalités d’administration du ME, description de la forme unitaire, du conditionnement, étiquetage du ME

2. Utilisation du DM sur lequel porte la recherche et les procédures médicales /chirurgicales impliquées dans la mise en œuvre du DM

3. Des produits utilisés, des actes pratiqués et méthodes utilisées et le cas échéant, idem que 1 pour le produit expérimental

4. Modalités d’administration et description de la technique opératoire, du conditionnement, des conditions de conservation, étiquetage, forme unitaire, éléments de traçabilité qui accompagnent le produit

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Protocoles - RBM

Durée prévue de participation des personnes, description de la

chronologie et de la durée de toutes les périodes de l’essai

Définition de la fin de recherche si elle ne correspond pas au terme de la participation de la dernière personne qui se prête à la recherche et la justification de cette définition

Description des règles d’arrêt définitif ou temporaire De la participation d’une personne à la recherche

D’une partie ou de la totalité de la recherche

Procédures de comptabilité des UT/DM/produit de la recherche (le cas échéant)

Disposition mise en œuvre en vue du maintien de l’insu et procédures de levée d’insu, le cas échéant

Identification de toutes les données recueillies directement dans le CRF, qui seront considérées comme des données sources

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Protocoles - RBM

5/ « Sélection et exclusion des personnes de la recherche »

Critères d’inclusion et de non inclusion

Procédures d’arrêt prématuré de traitement / DM et d’exclusion (arrêt de traitement et arrêt du suivi)

Critères et modalités d’arrêt de traitement et d’exclusion d’une personne de la recherche

Modalités et calendrier de recueil pour ces données

Modalités de remplacement de ces personnes

Modalités de suivi des personnes

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Protocoles - RBM

Modalités de prise en charge médicale des personnes

prévue en fin de recherche, si elle est nécessaire, ainsi qu’en cas d’arrêt prématuré du traitement et en cas d’exclusion de la recherche

Description des modalités de recueil du consentement des personnes se prêtant à la recherche et la justification de l’inclusion de personnes protégées (femmes enceintes, personnes privées de liberté, mineurs, hors d’état d’exprimer le consentement, faisant l’objet d’une mesure de protection légale…), notamment lorsque la recherche est mise en œuvre dans des situations d’urgence.

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Protocoles - RBM

Le cas échéant, interdiction pour les personnes de participer simultanément à une autre recherche et la période d’exclusion prévue à l’issue de la recherche

A titre exceptionnel, lorsque dans l’intérêt d’une personne malade le diagnostic de sa maladie n’a pu lui être révélé, la mention de la possibilité pour l’investigateur, de réserver certaines informations liées à ce diagnostic. Dans ce cas, le protocole de la recherche doit mentionner cette éventualité.

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Protocoles - RBM

6/ «Traitement administré/distribué aux personnes qui se prêtent à la recherche »

Description de tout médicament, DM, traitements (expérimentaux et autres) nécessaires à la réalisation de la recherche

Médicaments, traitements… autorisés et interdits pendant la recherche

Méthode de suivi de l’observance

Conditions de stockage et de conservation

Souvent élaboration d’un « circuit pharmaceutique »

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Protocoles - RBM

7/ « Évaluation de l’efficacité ou de la performance (DM)»

(Hypothèse attendue)

Description précise des paramètres cliniques, biologiques et morphologiques qui permettront d’évaluer si la nouvelle stratégie thérapeutique testée doit être considéré comme un succès ou un échec (efficace ou pas).

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Protocoles - RBM

7/ « Évaluation de l’efficacité ou de la performance (DM)»

(Hypothèse attendue)

Description précise des paramètres cliniques, biologiques et morphologiques qui permettront d’évaluer si la nouvelle stratégie thérapeutique testée doit être considéré comme un succès ou un échec (efficace ou pas).

Description des paramètres d’évaluation de l’efficacité / des performances

Méthodes et calendrier prévus pour mesurer, recueillir et analyser ces paramètres d’évaluation (prise en charge chronologique des personnes et les circuits mis en place pour cette recherche)

→ Exposer précisément les mesures du critère

d’évaluation principal et des critères d’évaluations secondaires.

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Protocoles - RBM

8/ « Évaluation de la sécurité»

Description des paramètres d’évaluation de la sécurité (définitions des EI, EIG attendu ou inattendu et des faits nouveaux).

Dispositions à prendre en vue d’assurer la sécurité en cas de défaillance ou dysfonctionnement du DM

Procédures mises en place en vue de l’enregistrement et de la notification des EI/EIG

Le document servant de référence pour déterminer le caractère attendu ou inattendu d’un EIG peut être mis en annexe avec les fiches types de déclarations des EIG

Modalités et durée du suivi des personnes suite à la survenue d’évènements indésirables

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Protocoles - RBM

Méthodes et calendrier prévus pour mesurer, recueillir et analyser

ces paramètres d’évaluation (comité de pilotage, comité de surveillance indépendant, comité indépendant d’évaluation des évènements critiques)

Comité Indépendant de Surveillance CIS ou Data Safety Monitoring Board (DSMB) : obligation d’en désigner sous réserve d’en justifier l’absence

Rôle : veiller à garantir la sécurité des patients qui participent à la recherche au regard des données de tolérance transmise par le promoteur.

Consultatif : sollicité par le promoteur qui garde la responsabilité de la recherche

Risque ajouté à la recherche C ou D :

exemples : nouvelle indication d’un médicament sur une population fragile : (enfants) , nouvelle stratégie d’exploration chez la femme enceinte ; première administration d’un médicament à l’homme

Composition : Indépendance

Modalités de fonctionnement : fréquence des réunions…

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Protocoles - RBM

9/ «Statistiques»

Nom et lieu d’exercice de la personne responsable de l’Analyse Statistique

Description des méthodes statistiques prévues, avec le calendrier des analyses intermédiaires (si applicable)

Nombre prévu de personnes à inclure dans la recherche avec sa justification statistique et nombre dans chaque lieu de recherche

Degré de signification statistique prévu

Critères statistiques d’arrêt de la recherche

Méthode de prise en compte des données manquantes, inutilisées ou non valides

Gestion des modifications apportées au plan d’analyse de la stratégie initiale

Choix des personnes à inclure dans les analyses

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Protocoles - RBM

10 / Droits d’accès aux données et documents sources

Paragraphe type à insérer

« Les personnes ayant un accès direct conformément aux dispositions législatives et réglementaires en vigueur, notamment les articles L.1121-3 et R.5121-13 du code de la santé publique (par exemple, les investigateurs, les personnes chargées du contrôle de qualité, les moniteurs, les assistants de recherche clinique, les auditeurs et toutes personnes appelées à collaborer aux essais) prennent toutes les précautions nécessaires en vue d'assurer la confidentialité des informations relatives aux médicaments expérimentaux, aux essais, aux personnes qui s'y prêtent et notamment en ce qui concerne leur identité ainsi qu’aux résultats obtenus. Les données collectées par ces personnes au cours des contrôles de qualité ou des audits sont alors rendues anonymes »

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Protocoles - RBM

11/ Contrôle et assurance qualité

Procédures Opératoires Standard du promoteur pour le monitoring

POS promoteur

Conformément aux BPCs

Procédures de monitoring

Risque de la recherche et niveau de monitoring adapté

Rôle des ARCs

Stratégie d’ouverture

Monitoring

Fermeture des centres etc….

Audit : « contrôle du contrôle promoteur »

Inspection (autorité compétente = ANSM)

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Protocoles - RBM

12/ Considérations éthiques

Le promoteur

Soumission aux instances réglementaires (CPP et ANSM) de même pour les modifications substantielles

CNIL (si méthodologie de référence ou non)

NIFC : modalité de l’information et du recueil de consentement si pas déjà décrit dans le déroulement de l’étude

Rapport final : 1 an après fin de la recherche

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Protocoles - RBM

13/Traitements des données et conservation des documents et des données relatives à la recherche»

Archivage : durée, liste des documents à archiver…

15 ans pour les RBM médicaments, RBM HPS et DM

30 ans pour les RBM produits sanguins labiles, des organes, des tissus d'origine humaine ou animale, ou des préparations de thérapie cellulaire

14/ Financement et assurance

15/ Règles relatives à la publication

Le promoteur :

propriétaire des données et aucune utilisation ou transmission à un tiers ne peut être effectuée sans son accord préalable.

mentionnée comme étant le promoteur /soutien financier

apparaître dans l’adresse des auteurs.

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Protocoles - RBM

16/ Liste des annexes

N° annexe en cohérence avec le texte du protocole

Scores, échelles, critères diagnostiques spécifiques…

Liste des centres à jour avec les noms et coordonnées des IP

Formulaire de notification des EIG adapté à la recherche

NE PAS METTRE DANS LES ANNEXES

• Note d’information et consentement : document à part • Budget de l’étude • Avis CPP, autorisation ANSM, assurance….

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Protocoles - RBM

Certains paragraphes sont spécifiques selon l’essai :

Sur un médicament à usage humain

Si la recherche porte sur un médicament expérimental (ME) administré pour la 1ère fois chez l’homme :

1. Choix de mener la recherche sur des patients ou des volontaires sains

2. Choix de la forme pharmaceutique et de la voie d’administration du ME

3. Choix de la 1ère dose administrée, de la dose maximale prévue et du nombre de personnes

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Protocoles - RBM

4. Rythme de progression des doses et les modalités de décision

5. Durée d’exposition au ME pour une personne

6. Paramètres d’évaluation en fonction des données non cliniques

7. Modalités de surveillance des volontaires en fonction des données non cliniques, y compris la durée de surveillance et la procédure de suivi ainsi que les procédures de prise en charge médicale des personnes en cas d’urgence

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Protocoles - RBM

8. Modalités détaillées de réalisation de la recherche (séquences ou périodes d’administration du ME, chronologie d’administration)

9. Critères d’arrêt de l’administration d’une dose, d’arrêt d’incrément des doses, d’arrêt de la recherche pour une personne et d’arrêt de l’ensemble de la recherche

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Protocole – Soins Courants

Articles L.1121-1 (alinéa 2°) et R.1121-3 du CSP

Arrêté du 9 mars 2007 fixant la composition du dossier de demande d’avis au CPP pour les recherches visant à évaluer les soins courants.

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Protocoles – Soins Courants

Le protocole de recherche daté, signé, comportant

un n° de version et les informations suivantes :

Informations générales :

n° enregistrement de la recherche, titre complet, titre abrégé et n° de code du protocole attribué par le gestionnaire,

nom et coordonnées de la personne responsable, organisme prestataire de service chargé du suivi de la recherche (si différent),

noms et qualités de personnes qui dirigent et surveillent la réalisation de la recherche,

coordonnées des lieux de recherche.

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Protocoles – Soins Courants

Justification scientifique (références), description générale (nature des soins courants évalués, méthodes) et objectifs de la recherche (principal et secondaires, étude ancillaire)

Conception et déroulement de la recherche

Méthodologie de la recherche

Critères d’évaluation principaux et 2aires

Déroulement de la recherche

Durée des périodes de recherche (participation, inclusion, totale…)

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Protocoles – Soins Courants

Règles d’arrêt définitif ou temporaire (participation de la personne, de la recherche, recueil des données, suivi des personnes)

Identification des données à recueillir directement dans le CRF (= données source)

Sélection et exclusion des personnes (critères d’inclusion et de non inclusion)

Modalité de recrutement et d’information des personnes

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Protocoles – Soins Courants

Statistiques

Méthodes prévues, calendrier si analyses intermédiaires

Nombre prévu de personnes à inclure et justification

Droits d’accès aux documents sources

Contrôle et assurance de la qualité

Mise en place d’un comité de surveillance indépendant (motifs de constitution ou non)

Évaluation éthique des modalités particulières de surveillance

Traitement des données et conservation des documents et des données relatives à la recherche

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Protocoles – Soins Courants

Également généralement présent (mais non obligatoire dans le protocole) :

Le résumé du protocole

Le document d’information destiné aux personnes qui se prêtent à la recherche précisant qu’elles disposent d’une faculté d’opposition à leur participation à la recherche

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Tout ce qui est écrit dans le protocole de la recherche doit

être justifié et respecté