Nancy Junqueira Bellei Nancy Junqueira Bellei

Setor Virus Respiratórios Setor Virus Respiratórios

Infectologia Infectologia

UNIFESPUNIFESP

O Pneumoligista e as O Pneumoligista e as

Doenças Respiratórias Doenças Respiratórias

Virais Emergentes Virais Emergentes

Desde 1972 e até 1999 descobriram-se 36novos agentes infecciosos causadores de

doença no Homem.U.. DessellbergerJ Infect 2000;40:3

Textbook of Travel Medicine and Health, 2001

VÍRUS E AFECÇÕES CLÍNICASVÍRUS E AFECÇÕES CLÍNICAS

RINOVÍRUSRINOVÍRUS CORONAVÍRUSCORONAVÍRUS PARAINFLUENZA PARAINFLUENZA

TIPO PFV1, PFV2, TIPO PFV1, PFV2, PFV3 E PFV4PFV3 E PFV4

VÍRUS VÍRUS RESPIRATÓRIO RESPIRATÓRIO SINCICIALSINCICIAL

ADENOVÍRUSADENOVÍRUS

Metapneumovírus,Metapneumovírus,20002000

Sars-CoV , 2003Sars-CoV , 2003 INFLUENZAINFLUENZA

Novas cepas …..Novas cepas …..H5N1 AVIÁRIO;H5N1 AVIÁRIO;

1997, 2003, 20041997, 2003, 2004

BocavírusBocavírus e ……….?????e ……….?????

HANTAVIRUS HANTAVIRUS

Síndrome pulmonar por Hantavirus:-EUA, 1993. Continente Americano-Bunyaviridae; Hantavirus; vírus Sin

Nombre-Transmissão por aerossóis (urina,

fezes, saliva de roedor)-Síndrome pulmonar por Hantavirus

(elevada mortalidade)

Espectro clínicoEspectro clínico

RINOVÍRUSRINOVÍRUS

CORONAVÍRUS:CORONAVÍRUS:

PARAINFLUENZA PARAINFLUENZA

VSR VSR

ADENOVÍRUSADENOVÍRUS

INFLUENZA, H5N1 INFLUENZA, H5N1 , ,

MetapneumovírusMetapneumovírus

BOCAVÍRUSBOCAVÍRUS

ResfriadoResfriado sinusitessinusites otites, faringitesotites, faringites crupecrupe bronquiolitebronquiolite traqueobronquitetraqueobronquite pneumoniapneumonia Gripe Gripe

-doença infecciosa mais comum-doença infecciosa mais comum

-maior causa de morbidade aguda para todas as idades. -maior causa de morbidade aguda para todas as idades.

1 milhão mortes/ano, relacionadas etiologia viral1 milhão mortes/ano, relacionadas etiologia viral

-E.U.A. adultos resfriados 2-4/ano, -E.U.A. adultos resfriados 2-4/ano, bronquite pós-viral bronquite pós-viral até em 40% de não asmáticos.até em 40% de não asmáticos.

- crianças 3-8episódios/ano, 35% dos casos otite - crianças 3-8episódios/ano, 35% dos casos otite

-0.5-2.5% < 2 anos hospitalização pneumonia ou -0.5-2.5% < 2 anos hospitalização pneumonia ou bronquiolite, bronquiolite, principal causa pneumonia infânciaprincipal causa pneumonia infância

-Custo de U$ 25 bilhões/ano-Custo de U$ 25 bilhões/ano

Impacto Viroses Respiratórias Impacto Viroses Respiratórias

Monto AS et al. Clin Ther. 2001;1615. Fendrick AM et al. Value in Health. 2001;4:412

Viroses RespiratóriasViroses Respiratórias Importante causa morbidade pacientes Importante causa morbidade pacientes

Asma- etiologia exarcebaçãoAsma- etiologia exarcebação 80% crianças (Rinovírus), 60-70% 80% crianças (Rinovírus), 60-70% adultos adultos

DPOC – 80% infeccioso, 30-40% viral (75%Rinovírus)DPOC – 80% infeccioso, 30-40% viral (75%Rinovírus) 64% associado resfriado previo 18 dias 64% associado resfriado previo 18 dias

Fibrose cistica: progressao doença, facilita adesao e Fibrose cistica: progressao doença, facilita adesao e colonizacao bacterianacolonizacao bacteriana

ICC, Doença Coronária - fenômeno descompensação ICC, Doença Coronária - fenômeno descompensação

Imunocomprometidos - > pneumonia, aquisição nosocomial – Imunocomprometidos - > pneumonia, aquisição nosocomial – excreção viral prolongadaexcreção viral prolongada

Teichtahl Chest 1997Teichtahl Chest 1997Johnston SL et al. Am J Respir Crit Care Med. 1996 Greenberg SB et al. Am J Respir Crit Care Med. 2000;162:167Smeeth NEJM 2004

VR patogenos frequentes bronquite agudaVR patogenos frequentes bronquite aguda11

VR associados tosseVR associados tosse11

Influenza virus: 75%–93% dos casos Influenza virus: 75%–93% dos casos Adenovirus: 45%–90%Adenovirus: 45%–90%Rinovirus: 32%–60%Rinovirus: 32%–60%Coronavirus: 10%–50%Coronavirus: 10%–50%

40% de pacientes nao-asmáticos com bronquite 40% de pacientes nao-asmáticos com bronquite aguda - FEVaguda - FEV11 80% pred em 41% adultos80% pred em 41% adultos22

Reatividade bronquica permananece aumentada Reatividade bronquica permananece aumentada até 5 semanas após episódio agudoaté 5 semanas após episódio agudo2,32,3

Viroses Respiratórias – Viroses Respiratórias – Bronquite aguda Bronquite aguda

1. Gwaltney JM Jr. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases. 5th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone; 2000:703.

2. Williamson HA Jr. J Fam Pract. 1987;25:251. 3. Hallett JS, Jacobs RL. Ann Allergy. 1985;55:568.

2104

240

481

870

0

200

400

600

800

1000

Adultos sadios:Doença cardiovascular:Doença pulmonar:Doença cardiovascular & diabetes associadas:Doença cardiovascular & pulmonar associadas:

22104104

240240

481481

870870

MORTALIDADE RELACIONADA À MORTALIDADE RELACIONADA À GRIPE Mortes/100.000GRIPE Mortes/100.000

MORTALIDADE RELACIONADA À MORTALIDADE RELACIONADA À GRIPE Mortes/100.000GRIPE Mortes/100.000

COMPLICAÇÕES DA GRIPE –COMPLICAÇÕES DA GRIPE –TRAQUEOBRONQUITE em DPOCTRAQUEOBRONQUITE em DPOCCOMPLICAÇÕES DA GRIPE –COMPLICAÇÕES DA GRIPE –TRAQUEOBRONQUITE em DPOCTRAQUEOBRONQUITE em DPOC

• Elevada morbidade

• Tosse, piora funcional• Incontinência urinária

• Fratura de costela

• Agravamento de hérnia

• hipoxemia

• Infecção bacteriana

Comparação crianças asmáticas e não Comparação crianças asmáticas e não asmáticas (controles).asmáticas (controles). Idade, atopia, eosinofilia Idade, atopia, eosinofilia

Crianças asmáticas < 2 anos Crianças asmáticas < 2 anos VResp detectados em 82% VResp detectados em 82% VSR predominante, 68% VSR predominante, 68%

Crianças asmáticas > 2 anos Crianças asmáticas > 2 anos VResp detectado 83%VResp detectado 83%Rinovírus predominante, 71% Rinovírus predominante, 71% +PCR for RV e eosinofilia nasal ou ECP nasal, +PCR for RV e eosinofilia nasal ou ECP nasal,

48% 48%

Rakes GP et al. Am J Respir Crit Care Med. 1999;159:785.

““Children with Wheezing Presenting to the ER”Children with Wheezing Presenting to the ER”

Gonzales R et al. Clin Infect Dis. 2001;33:757.

Off

ice

visi

ts (

1000

)

0

5000

10,000

15,000

20,000

25,000

Office visits

Antibiotic prescription

Bacterial prevalence

Acute Respiratory Infections (ARIs):Acute Respiratory Infections (ARIs):PrimaryPrimary Care Office Visits, Antibiotic Use, and Care Office Visits, Antibiotic Use, and

Bacterial Prevalence in US, 1998Bacterial Prevalence in US, 1998

30%

76%

70%

62%

59%

URI Otitis media Sinusitis Pharyngitis Bronchitis0

20

40

60

80

100

An

tibio

tic Rx an

d estim

atedb

acterial prevalen

ce (% o

f visits)

EPIDEMIOLOGIA e ETIOLOGIA EPIDEMIOLOGIA e ETIOLOGIA VIROSES RESPIRATORIAS EMVIROSES RESPIRATORIAS EM

ADULTOSADULTOS

Estudos nacionaisEstudos nacionais

Infecção Respiratória Aguda ViralInfecção Respiratória Aguda ViralGripe e Resfriado

< 5 dias2001-2003

População GeralTriagem Pronto-Socorro

Hospital São Paulo

Profissionais de SaúdeEPM -HSP

NASF

ImunodeprimidosAm bulatório de Transplante

Renal

Investigação Epidem iológica,Clínica e Laboratorial

Vigilância GripeCultura e PCR

Vigilância GripeCultura e PCR

RT-PCR Rinovirus Coronavirus

RT-PCR Rinovirus Coronavirus

Avaliação custo benefício

IF X PCR

Avaliação custo benefício

IF X PCR

SCREENING - IMUNOFLUORESCÊNCIA SCREENING - IMUNOFLUORESCÊNCIA DIRETADIRETA

Influenza A e B, Parainfluenza,

Virus Respiratório Sincicial, Adenovírus

Federal University of Sao PauloFederal University of Sao PauloRespiratory Virus Study GroupRespiratory Virus Study Group

Laboratory-confirmed Influenza cases among Laboratory-confirmed Influenza cases among ARI by month, 2001- 2003ARI by month, 2001- 2003

0

10

20

30

40

50

60

Date

AR

I (n

=407)

FLU B FLU A Negative

2001: 42%2001: 42% 2002: 18%2002: 18% 2003: 13%2003: 13%Bellei et al 2004, IV Int Sympos Resp Viral Fort Mayers, USA

DFA and RT-PCR results adult samplesDFA and RT-PCR results adult samples

Influenza AInfluenza A

Influenza B Influenza B

RSVRSV

PIV - 1PIV - 1

PIV - 2PIV - 2

PIV - 3PIV - 3

AdenovirusAdenovirus

RhinovirusRhinovirus

CoronavirusCoronavirus

EnterovirusEnterovirus

VIRUSESVIRUSESDFADFA RT-PCRRT-PCR %%

(n=407)(n=407) (n=309)(n=309)

4949

3636

1010

11

11

22

00

--

--

--

--

--

--

--

--

--

--

8181

1313

44

12.012.0

8.98.9

2.52.5

0.250.25

0.250.25

0.50.5

00

26.226.2

4.24.2

1.31.3

VI Internat Sympos Resp Viral Infect Fort Myers, USA, 2004

25%25%

31%31%

Diagnóstico clínico – Influenza Diagnóstico clínico – Influenza Like Illness Like Illness

Apresentação Influenza Resfriado comum

Quadro clínico Sistêmico Local (nariz/garganta)

Início dos sintomas Abrupto Gradual

Febre Usualmente alta Ausente/baixa

SintomasCalafrios, mialgia, queda doestado geral, tosse, dor degarganta

Coriza, congestão nasal

Grau de Exaustão Importante Leve/moderado

Evolução1 a 2 semanas: comumenteevolui com tosse, podendoestender-se

Rápida recuperação

Complicações Severas: ex.: pneumonia Leves/moderadas

Ocorrência Sazonal, outono, inverno Todo o ano

ILI

Influenza e RinovírusInfluenza e Rinovírusmito “ Tomei a vacina e mesmo mito “ Tomei a vacina e mesmo

assim peguei gripes”assim peguei gripes”

Bellei et al. Respirology, 2007

0

10

20

30

40

50

60

june/0

1

july/0

1

aug/0

1

sept

/01

oct/0

1

nov-0

1

dec/0

1

jan-0

2

feb/0

2

mar

-02

apr/0

2

may

/02

june/0

2

july/0

2

aug/0

2

sept

/02

oct/0

2

nov-0

2

dec/0

2

jan-0

3

feb/0

3

mar

-03

apr/0

3

may

/03

june/0

3

july/0

3

aug/0

3

sept

/03

Date

Cas

es (

n)

Negative Influenza Rhinovirus

Rinovírus Rinovírus

80% dos casos de resfriados, 80% dos casos de resfriados, outono/primavera hemisfério norte outono/primavera hemisfério norte

Arruda et al. infecção 45-70% da vida Arruda et al. infecção 45-70% da vida de crianças < 5 anos - favelas de de crianças < 5 anos - favelas de FortalezaFortaleza

Agente desencadeador de asma Agente desencadeador de asma Idosos –doeça prolongada, > 50% Idosos –doeça prolongada, > 50%

sintomas do trato resp inf. sintomas do trato resp inf. Nicholson KG et al. BMJ.

1996;313:1119.

Rinovirus e ResfriadoRinovirus e ResfriadoVirus narina-15 minutos-adenoide -10 horas –sintomas:

Rinorreia, congestao, espirros, dor de garganta

mediadores: histamina, cinina e prostraglandinas

Pode infectar cels epitelio bronquico: bronquite, induçào asma

Frequência extremamente elevada Frequência extremamente elevada Resfriado = rinosinusiteResfriado = rinosinusite

RV detectado em 50% dos adultos RV detectado em 50% dos adultos sinusite por RT-PCR (swab nasal ou sinusite por RT-PCR (swab nasal ou lavado seio maxilar)lavado seio maxilar)

Rinovirus e Sinusite Aguda Rinovirus e Sinusite Aguda

1. Pitkäranta A et al. J Clin Microbial. 1997;35:1791.2. Gwaltney JM Jr. Clin Infect Dis. 1996;23:1209.

Vírus Sincicial Respiratório em PAS – HSPVírus Sincicial Respiratório em PAS – HSP

Mito : “Quando tomei a vacina veio a gripe”Mito : “Quando tomei a vacina veio a gripe”

0

10

20

30

40

50

60ju

n/0

1

jul/0

1

ag

o/0

1

set/

01

ou

t/0

1

no

v/0

1

de

z/0

1

jan

/02

fev/

02

ma

r/0

2

ab

r/0

2

ma

i/02

jun

/02

jul/0

2

ag

o/0

2

set/

02

ou

t/0

2

no

v/0

2

de

z/0

2

jan

/03

fev/

03

ma

r/0

3

ab

r/0

3

ma

i/03

Data

Caso

s

Negativo Positivo VRS

São Paulo Federal UniversitySão Paulo Federal UniversityRespiratory Virus Study GroupRespiratory Virus Study Group

Vírus Respiratório SincicialVírus Respiratório Sincicial BronquioliteBronquiolite, Lactentes, 80% hospitalizações em menores de 1 , Lactentes, 80% hospitalizações em menores de 1

ano. Precursos de asma ano. Precursos de asma

Reativação asma/bronquiteReativação asma/bronquite crianças crianças

Pneumonia crianças, idosos,Pneumonia crianças, idosos,

adultos traqueobronquite febril adultos traqueobronquite febril

Nosocomial – berçarios, unidades geriátricasNosocomial – berçarios, unidades geriátricas

Principal fonte profissionais de saúde, Principal fonte profissionais de saúde, infecções subclínicas (20%)infecções subclínicas (20%)

50% dos 50% dos imunossuprimidos evoluem para infec. TRI (mortal. 30-imunossuprimidos evoluem para infec. TRI (mortal. 30-

100%)100%)

Respiratory Syncytial Virus InfectionRespiratory Syncytial Virus Infectionin Elderly and High-Risk Adultsin Elderly and High-Risk Adults

A.R. Falsey, P. A. Hennessey, A.R. Falsey, P. A. Hennessey, M. A. Formica, C. Cox and E. E. M. A. Formica, C. Cox and E. E. Walsh.Walsh.

N Engl J Med 2005;352:1749-59.

VSR- IdososVSR- Idosos

-3-10% doença sintomática em coorte 4 anos

Durante os 4 anos a infecção por RSV foi responsável porDurante os 4 anos a infecção por RSV foi responsável por 11% das internações por pneumonia11% das internações por pneumonia 11% por doença pulmonar obstrutiva crônica11% por doença pulmonar obstrutiva crônica Mortalidade hospitalizados 8%

Idosos saudáveis:Idosos saudáveis: Ligaram p/ médico: 15%Ligaram p/ médico: 15% Consultório: 17%Consultório: 17%

Alto risco:Alto risco: Ligaram p/ médico: 23%Ligaram p/ médico: 23% Consultório: 29%Consultório: 29% Emergência: 9%Emergência: 9% Hospitalização: 16%, taxa p/ influenza 20%Hospitalização: 16%, taxa p/ influenza 20%

Sindrome Respiratória Aguda Grave Sindrome Respiratória Aguda Grave

EpidemiologiaEpidemiologia

MORTALIDADE:MORTALIDADE:

1%: <24 anos1%: <24 anos6%: 25-44 anos6%: 25-44 anos

15%: 45-64 anos15%: 45-64 anos50%: >65 anos50%: >65 anos

Novembro 2002- Julho 2003 8500 casos; 11% mort.

SARS-COV SARS-COV

Metapneumovírus Metapneumovírus

Descoberta 2000, família PneumovirusDescoberta 2000, família Pneumovirus muitas semelhanças VRSmuitas semelhanças VRS: transmissão, : transmissão,

perfil epidemiológico, grupos de risco perfil epidemiológico, grupos de risco Expressão clínica semelhante Expressão clínica semelhante

Menor incidência doença respiratória trato Menor incidência doença respiratória trato inferior que VRSinferior que VRS

Resfriados e traqueítes em adultos, = VRSResfriados e traqueítes em adultos, = VRS Dados brasileiros: Dados brasileiros: 3-17% crianças 3-17% crianças

hospitalizadas (bronquiolite, pneumonia)hospitalizadas (bronquiolite, pneumonia)

Influenza Influenza

Epidemias anuais

Pandemias

Gripe aviária

Influenza - circulaçãoInfluenza - circulação

Epidemias Pandemias

H5N1

Potencial ?

H5N1

Potencial ?

InfluenzaInfluenza

NOVAS DROGAS

RESPOSTAIMUNE

Composição da vacina para o Hemisfério Norte, 2005 -2006.

A/New Caledonia/20/99(H1N1)A/California/7/2004(H3N2)B/Shanghai/361/2002

Composição da vacina para o Hemisfério Sul, 2006.

A/New Caledonia/20/99(H1N1)A/California/7/2004(H3N2)*B/Malaysia/2506/2004

*A/New York/55/2004(H3N2)

Vacinação anualInfluenza

Drift

Tipo / local / cepa / anoTipo / local / cepa / ano

PANDEMIA 1918 PANDEMIA 1918

1918-1920- “Gripe Espanhola”,1918-1920- “Gripe Espanhola”,

-A(H1N1)disseminação rápida < 1 mês.-A(H1N1)disseminação rápida < 1 mês.50 milhões de mortes,50 milhões de mortes, virulência virulência??-Taunbenberger 2005, -Taunbenberger 2005, NatureNature

vírus aviáriovírus aviário-25% pop. mundial – -25% pop. mundial – sintomatologia clínicasintomatologia clínica-autópsia, -autópsia, hemorragia pulmonar,hemorragia pulmonar, jovensjovens, ,

evol. rápida ou 72hs.evol. rápida ou 72hs.

Transmissão inter-espéciesTransmissão inter-espécies

Robert WebsterSt. Jude’s Children’s Hospital in Memphis,

11000 cepas vírus influenza, 7000 aviários -1976-200611000 cepas vírus influenza, 7000 aviários -1976-2006

Fonte: WHO global influenza preparedness plan (WHO/CDS/GIP/2005.5)

PERÍODOS/FASES Interpandêmico Fase 1 Sem detecção de nova cepa em humanos; pode haver circulação em animais de subtipo que cause infecção em humanos (baixo risco) Fase 2 Aumento do risco de doenças em humanos decorrente da situação anterior Alerta Epidêmico Fase 3 Infecção humana com novo subtipo, sem transmissão direta inter-humana ou restrita a contatos íntimos Fase 4(*) Pequenos clusters (até 25 casos) de transmissão inter-humana, porém altamente localizada Fase 5 Clusters de maior extensão (> 25 casos), porém ainda localizados (risco pandêmico substancial) Período pandêmico Fase 6 Transmissão sustentada na população em geral

Distribuição dos AS no Trato Respiratório

AS2,3

AS2,6

Epitélio pseudoestratificado ciliado: AS2,3Epitélio escamoso: AS2,6

AS2,3 H5N1 - AS2,3

Matrosovich et al., PNAS, 2004

Robert Webster – Robert Webster –

205 caos humanos - clusters familiares 205 caos humanos - clusters familiares

Hiroshi Kida, Hokkaido University Japan Hiroshi Kida, Hokkaido University Japan

ausência de casais infectados ausência de casais infectados no mesmo cluster familiar no mesmo cluster familiar

receptor—alpha 2,3—> traquéia ? receptor—alpha 2,3—> traquéia ?

HPAI: FATOR DE PATOGENICIDADEHPAI: FATOR DE PATOGENICIDADE

SÍTIO DE CLIVAGEM = TROPISMO TECIDUAL = VIRULÊNCIA

Influenza – quadro clínicoInfluenza – quadro clínico

Período incubação: 1-3 dias, transmissão 24 hs pré-sintomas, 3-4 Período incubação: 1-3 dias, transmissão 24 hs pré-sintomas, 3-4 dias, até 7 dias. dias, até 7 dias.

Início súbito de febre (> 38oCInício súbito de febre (> 38oC), tosse seca e sintomas gerais ), tosse seca e sintomas gerais (mialgia, calafrios, dor de garganta e cefaléia) por 3-4 dias.(mialgia, calafrios, dor de garganta e cefaléia) por 3-4 dias.

Atípicos: oligossintomáticos -rinite e faringite - ou Atípicos: oligossintomáticos -rinite e faringite - ou assintomáticos. assintomáticos.

CriançasCrianças: : dor abdominal, vômitos, diarréia e complicações como dor abdominal, vômitos, diarréia e complicações como crupe, bronquiolite e otite média aguda. crupe, bronquiolite e otite média aguda.

Idosos: evolução insidiosa, febre baixa ou ausente, confusão Idosos: evolução insidiosa, febre baixa ou ausente, confusão mental e fraqueza.mental e fraqueza.

Pneumonia viral e pneumonia bacteriana secundariaPneumonia viral e pneumonia bacteriana secundaria são são observadas mais frequentemente em idosos (> 65 anos), observadas mais frequentemente em idosos (> 65 anos), portadores de doença cardíaca ou pulmonar crônica, insuficiência portadores de doença cardíaca ou pulmonar crônica, insuficiência renal, distúrbios metabólicos (diabetes), hemoglobinopatias, renal, distúrbios metabólicos (diabetes), hemoglobinopatias, pacientes em imunossupressão e gestantes (segundo e terceiro pacientes em imunossupressão e gestantes (segundo e terceiro trimestres). trimestres).

Bellei, Atualização Terapêutica 2003,

PNEUMONIA PRIMÁRIAPNEUMONIA PRIMÁRIAPNEUMONIA PRIMÁRIAPNEUMONIA PRIMÁRIA

SDRA – vírus Influenza

PNEUMONIA SECUNDÁRIAPNEUMONIA SECUNDÁRIA

Influenza –pneumonia

S. pneumoniae S. aureus H. influenzae

Resolução sintomas em 1 semanaResolução sintomas em 1 semana , tosse pode , tosse pode persistirpersistir

Sintomatologia prolongada em imunodeprimidosSintomatologia prolongada em imunodeprimidos Crianças – febre elevada, convulsões, otite média,Crianças – febre elevada, convulsões, otite média,

brionquiolite, crupebrionquiolite, crupe Sinusite, exacerbação de DPOC, ICC, bronquiteSinusite, exacerbação de DPOC, ICC, bronquite Pneumonia viral primária – 3-5 dias Pneumonia viral primária – 3-5 dias Penumonia bacteriana secundária - 5-10 dias Penumonia bacteriana secundária - 5-10 dias

S. Pneumoniae e estafilocócica mais frequentes.S. Pneumoniae e estafilocócica mais frequentes.

INFLUENZA – Quadro clínicoINFLUENZA – Quadro clínico

H5N1 2004/2005H5N1 2004/2005

--Período incubação maior , 2-5 dias ou 8-17 diasPeríodo incubação maior , 2-5 dias ou 8-17 dias-febre elevada, -febre elevada, sint trato respiratório inferior, sint trato respiratório inferior,

pneumonia viral primáriapneumonia viral primária--diarréia (aquosa), vômitos, dor abdominaldiarréia (aquosa), vômitos, dor abdominal-Encefalopatia isolada-Encefalopatia isolada - inicial- inicial-dispnéia, insuficiência ventilatória, > pacientes -dispnéia, insuficiência ventilatória, > pacientes

48hs suporte ventilatório48hs suporte ventilatório-descompensação hemodinâmica, insuficiência -descompensação hemodinâmica, insuficiência

renalrenal-ínicio precoce antiviral – melhor evolucão -ínicio precoce antiviral – melhor evolucão -leucopenia, linfopenia (fator de risco) -leucopenia, linfopenia (fator de risco) -fatalidade, 50-65%, -fatalidade, 50-65%, > em < idade> em < idade ? ?

WHO comitee NEJM 29/9, 2005

Uso de antivirais - a discussão … Uso de antivirais - a discussão …

Quais as drogas disponíveis ?Quais as drogas disponíveis ?

Como saber quem está Como saber quem está infectado ?infectado ?

Quem tratar ? Como tratar?Quem tratar ? Como tratar?

Vamos usar para prevenir Vamos usar para prevenir doença ? doença ?

E a resistência ?E a resistência ?

Gripes Anuais – influenza Gripes Anuais – influenza

humano humano

Gripe AviáriaGripe Aviária

PandemiaPandemia

Questões / LimitaçõesQuestões / LimitaçõesAntiviral - pandemiaAntiviral - pandemia

Qual droga utilizar ?Qual droga utilizar ?

Como, profilaxia ou Como, profilaxia ou tratamento ?tratamento ?

Grupos prioritários ?Grupos prioritários ? Quanto estará Quanto estará disponível ?disponível ?

Como distribuirComo distribuir ? ? Como treinar o uso ?Como treinar o uso ?

Pandemia:Pandemia: ↓ gravidade, ↓ gravidade, complicações, complicações, hospitalizações/ morte ? hospitalizações/ morte ?

Administratação em até 48 Administratação em até 48 horashoras

Efeitos colaterais Efeitos colaterais

Resistência antiviral Resistência antiviral

Alto custo (IN)Alto custo (IN)

Muitas Questões – poucas respostas: grande desafioMuitas Questões – poucas respostas: grande desafio

Influenza – adultos ambulatórioInfluenza – adultos ambulatório

VRS – crianças internadasVRS – crianças internadas

~10%-20% Infectados (29-59

millioes)

~50% Simtomaticos (15-30 millioes) Trat

domiciliar

Hospitalizados>200,000 (0.1%

pop)

Lab Teste

Mortes

~36,000 (< 20%)

U.S. pop ~290 milloes

Influenza: Epidemias Anuais Influenza: Epidemias Anuais

TratamentoTratamento

ObjetivosObjetivosReducao de sintomasReducao de sintomas

Recuperacao precoceRecuperacao precoce

Prevenir complicacoesPrevenir complicacoes

Diminuir transmissaoDiminuir transmissao

DrogasDrogas

AmantadinaAmantadina

RimantadinaRimantadina

**OseltamivirOseltamivir - - TamifluTamiflu

*Zanamivir*Zanamivir

AAS – S. ReyeAAS – S. Reye

InfluenzaInfluenza

NOVAS DROGAS

RESPOSTAIMUNE

amantadina

Hemaglutinina e Neuraminidase: Hemaglutinina e Neuraminidase: seu papel na Replicação Viralseu papel na Replicação Viral

Antiviral- Influenza Humano Antiviral- Influenza Humano 4 drogas eficácia semelhante– início tratamento em 48 horas, tratamento 4 drogas eficácia semelhante– início tratamento em 48 horas, tratamento

por 5 dias. Aprovado para crianças maiores de 1 ano.por 5 dias. Aprovado para crianças maiores de 1 ano.

Inibidores Neuraminidase Flu A e Flu BInibidores Neuraminidase Flu A e Flu B↓ ↓ duração sintomas em 1 dia duração sintomas em 1 dia ↓ ↓ excreção viral excreção viral Diminuição complicaçoes, internação, uso de ATB.Diminuição complicaçoes, internação, uso de ATB.

Amantadina – 100mg 2x diaAmantadina – 100mg 2x dia Rimantadina -100mg 2x diaRimantadina -100mg 2x dia Oseltamivir – 75mg 2x diaOseltamivir – 75mg 2x dia Zanamivir – inalatório, 2x diaZanamivir – inalatório, 2x dia

Profilaxia- mesmas doses, 1x dia. Aprovado para crianças maiores de 1 Profilaxia- mesmas doses, 1x dia. Aprovado para crianças maiores de 1 ano (exceto zanamivir, rimantadina).ano (exceto zanamivir, rimantadina).

Domiciliar – 10 dias, sazonal 6-8 semanasDomiciliar – 10 dias, sazonal 6-8 semanasoseltamivir – 70-90% eficácia prevenção de doençaoseltamivir – 70-90% eficácia prevenção de doença

Ef colaterais e ajuste da doseEf colaterais e ajuste da dose Grávidas, Insuficiência RenalGrávidas, Insuficiência Renal Amantadina – ef colaterais SNC , frequenteAmantadina – ef colaterais SNC , frequente Oseltamivir – menos 10% sint gastrointestinais.Oseltamivir – menos 10% sint gastrointestinais.

Bellei, in Atualização Terapêutica 2005

Impacto antiviralImpacto antiviral

AM/RIMAM/RIM ZNVZNV OSELOSEL

↓ ↓ SINTOMASSINTOMAS Sim Sim Sim Sim SimSim

Prevenção Prevenção complicaçãocomplicação

?? SimSim SimSim

↓ ↓ ATBATB ?? 28%28% 24-40%24-40%

↓ ↓ HospHosp ?? ?? ~50%~50%

Redução Redução transmissãotransmissão

(30%)(30%) ?? 60-70% ?60-70% ?

Hayden 2005? s/ estudo placebo-controle, s/ report

Antivirais – quando indicar influenza Antivirais – quando indicar influenza sazonalsazonal

Janela imununológica- 15 dias entre a vacina e Janela imununológica- 15 dias entre a vacina e aumento dos títulos de anticorpos protetoresaumento dos títulos de anticorpos protetores

Cepa vacinal diferente cepas circulantes (baixo Cepa vacinal diferente cepas circulantes (baixo match) match)

ImunossuprimidosImunossuprimidos Pacientes com baixa resposta vacinalPacientes com baixa resposta vacinal

Idosos: 30% s/ resposta, desnutridos baixa resposta Idosos: 30% s/ resposta, desnutridos baixa resposta Bellei et al. Braz J Infect Dis 2006Bellei et al. Braz J Infect Dis 2006

Surtos em comunidades ou enfermarias de riscoSurtos em comunidades ou enfermarias de risco Profilaxia de contatos profissionais, familiares Profilaxia de contatos profissionais, familiares

(não vacinados).(não vacinados).

WHO – 17/03/2006 – H5N1WHO – 17/03/2006 – H5N1

Tratamento:Tratamento:

Ausência de estudos clínicos para julgar o benefício do tratamento Ausência de estudos clínicos para julgar o benefício do tratamento portanto: portanto:

Mesmas doses recomendadas H5N1,Mesmas doses recomendadas H5N1, Estudos controlados são necessários, estudos com maiores doses são Estudos controlados são necessários, estudos com maiores doses são

necessários.necessários.

Profilaxia:75mg 7-10 dias (desde último dia de exposição).Profilaxia:75mg 7-10 dias (desde último dia de exposição).

Prof saúde, prof avicultura : pré-exposição, pós-exposição ou curso Prof saúde, prof avicultura : pré-exposição, pós-exposição ou curso prolongadoprolongado

Indivíduos em profilaxia manter vigilância de sintomas mesmo durante Indivíduos em profilaxia manter vigilância de sintomas mesmo durante tratamento.tratamento.

www.who.int/csr/disease/avian_influenza

Antivirais - PerspectivasAntivirais - Perspectivas

OseltamivirOseltamivirDoses elevadas em gripe aviáriaDoses elevadas em gripe aviária

150-300 mg dia em estudo150-300 mg dia em estudo Períodos prolongados, 7, 10, 14 dias.Períodos prolongados, 7, 10, 14 dias. Resistência- relatos H5N1 NEJM 2005Resistência- relatos H5N1 NEJM 2005 Resistência influenza humano 5-18% Resistência influenza humano 5-18%

Oseltamivir - Uso de probenicid , em estudo Oseltamivir - Uso de probenicid , em estudo Uso de drogas combinadas ?Uso de drogas combinadas ?

Amantadina + oseltamivir (SNC) ?Amantadina + oseltamivir (SNC) ? peramivir + rimantadina peramivir + rimantadina

Peramivir IM/EV 1 dose ef 10 diasPeramivir IM/EV 1 dose ef 10 dias Fludase , outrosFludase , outros Zanamivir – inalatório , d. sistêmica, grávidas ?Zanamivir – inalatório , d. sistêmica, grávidas ?

Produção de Vacinas – Standard ovo embrionado

• produção mundial de vacinas, produção mundial de vacinas, 300milhões doses ano,• 1 ovo- 1 dose, mas 6 meses 1 ovo- 1 dose, mas 6 meses • H5N1 patogênico, opções..... (genética reversa, celular)H5N1 patogênico, opções..... (genética reversa, celular)•Vacinas humana ? Aviária em usoVacinas humana ? Aviária em uso

Pandemia VacinaPandemia Vacina Vacina anual é trivalente (3 cepas Vacina anual é trivalente (3 cepas A(H1N1),A(H1N1), A(H3N2), e BA(H3N2), e B ), vacina pandêmica - ), vacina pandêmica -

monovalente. monovalente. Não protege contra H5N1 . Não protege contra H5N1 . H5N1 patogênico, opções..... (genética reversa, H5N1 patogênico, opções..... (genética reversa, celular)celular)

Vacina Aviária em usoVacina Aviária em uso

Produção tecnológica atual – 6 meses , … 4-5 meses Produção tecnológica atual – 6 meses , … 4-5 meses pode não estar pode não estar disponível antes da primeira onda pandêmica disponível antes da primeira onda pandêmica

2 doses – garantir imunidade2 doses – garantir imunidade

MS e Instituto Butantan:

Construção de mais uma pequena planta para a produção da vacina monovalente H5N1:

Estudos Pré-clínicos e Clínicos; Estudos de consistência da produção; Estudos com Al(OH)3 como adjuvante.

Vacina H5N1Vacina H5N1

N Engl J Med 2006;354:1343-51

Treanor et al NEJM 2006

Perspectivas Perspectivas

Estudos vacinas contra H5N1- não se sabe se protegerão contra um vírus pandêmico quando ele aparecer.

Tecnologia atual – vacina inativada – efetividade reduçao transmissao pessoa-pessoa ?

Estratégias para melhorar imunogenecidade: Booster anual – incluir H5 na vacina anual Adjuvantes – aluminio efeito modesto ? MF59 - promissor Vias de administraçao – IM x Intradérmica

Idosos – pouco imunogênico

“Potencial de proteçao cruzada de anticorpos NA – H1N1 contra NA – H5N1”?

-estudo em ratos – proteçao parcial . Treanor 2007

Obrigada !Obrigada !

Nancy BelleiNancy Bellei

Setor Vírus RespiratóriosSetor Vírus Respiratórios

Infectologia –UNIFESPInfectologia –UNIFESP

nbellei@uol.com.brnbellei@uol.com.br