Distúrbios Neurodegenerativos

Aluna: Evelyn PachecoAluna: Evelyn Pacheco

Mecanismos de Morte Neuronal

Excitotoxicidade

Apoptose

Estresse oxidativo

Excitotoxicidade

Os aminoácidos excitatórios (EAA), por ex glutamato podem causar morte neuronal.

A excitotoxicidade está associada principalmente à ativação dos receptores NMDA.

A excitoxicidade resulta de uma elevação persistente da concentração intracelular de Ca++.

Pode ocorrer excitoxicidade em condições patológicas (p. ex. isquemia cerebral)

A elevação da [Ca++]i provoca morte celular por vários mecanismos: ativação de proteases, formação de radicais livres e peroxidação de lipídios

Excitotoxicidade

A formação de ácido araquidônico e de NO está envolvida no processo de excitoxicidade.

Mecanismos de proteção dos neurônios contra a excitotoxicidade sistemas de transporte de cálcio, função mitocondrial e eliminadores de radicais livres.

Estresse Oxidativo

O estresse oxidativo refere-se a condições (p. ex, hipóxia) caracterizadas por comprometimento dos mec protetores a suscetibilidade dos neurônios à lesão excitotóxica.

A excitotoxicidade pode ser causada por substâncias químicas ambientais.

Medidas (em estudo) para reduzir a excitoxicidade:

- uso de antagonistas de glutamato

- bloqueadores dos canais de cálcio

- eliminadores de radicais livres

Demência e Doença de Alzheimer

A doença de Alzheimer (DA) é uma demência comum relacionada com a idade, distinta da demência vascular associada a infarto cerebral.

A prevalência com a idade de 5% aos 65 anos para aproximadamente 90% aos 95 anos.

A DA está associada a geral do tecido cerebral.

Perda localizada de neurônios hipocampais e cérebro anterior basal.

Demência e Doença de Alzheimer

Principais características: placas amilóides, emaranhados neurofibrilares, e perda de neurônios (particularmente dos neurônios colinérgicos do prosencéfalo basal).

PLACAS AMILÓIDES fragmentos A da proteína precursora amilóide (APP).

Demência e Doença de Alzheimer

Causas que levam à formação excessiva de A permanecem desconhecidas, mas podem incluir:

- mutações que afetam APP

- fosforilação excessiva de APP

- APP-proteases anormais.

Os emaranhados neurofibrilares consistem em agregados de uma forma fosforilada de uma proteína neuronal anormal.

Acredita-se que a perda de neurônios colinérgicos seja responsável por grande parte do déficit de aprendizagem e memória na DA.

Demência e Doença de Alzheimer

O gene APP situa-se no cromossoma 21, que sofre duplicação na Síndrome de Down, podendo levar à demência precose.

Demência e Doença de Alzheimer

Terapias empregadas

Pouco eficazes

• Anticolinesterásicos

-Tacrina

- Donezepil

Demência e Doença de Alzheimer

Tacrina

Deve ser administrada 4 vezes por dia.

Efeitos colaterais: naúseas e cólicas

Hepatotóxica

Donezepil Não é hepatotóxico

Demência e Doença de Alzheimer

Terapias empregadas

Supostos vasodilatadores (diidroergotoxina)

Agonistas muscarínicos (arecolina, pilocarpina)

intensificadores da cognição (piracetam, aniracetam)

Essas drogas não proporcionam nenhum benefício demonstrável e ainda não foram oficialmente

aprovadas.

Demência e Doença de Alzheimer

Terapias Hipotéticas

Fatores neurotróficos – fator de crescimento do nervo (NGF) e outros

Inibidores da formação amilóide – inibidores da secretase, inibidores da fosforilação de APP

Inibidores da deposição da -proteína

Demência e Doença de Alzheimer

Terapias Hipotéticas

Inibição da excitotoxicidade – inibidores de proteases, antagonistas de glutamato, bloqueadores de canal de cálcio.

Agentes antiinflamatórios – AINES

Antioxidantes - tocoferol.

Doença de Parkinson

É um distúrbio progressivo do movimento que ocorre mais comumente no indivíduo idoso.

Causa tremor em repouso, rigidez muscular e hipocinesia, freqüentemente demência.

TREMOR DE REPOUSO – geralmente começa nas mãos ( rolar pílulas)

RIGIDEZ MUSCULAR - aumento da resistência ao movimento passivo.

HIPOCINESIA - supressão dos movimentos voluntários.

Doença de Parkinson

Freqüentemente de causa idiopática

Pode ocorrer após AVC, infecção viral, induzida por drogas neurolépticas

Associada a uma perda acentuada de dopamina nos gânglios da base.

Pode ser induzida por MPTP, uma toxina que afeta os neurônios de dopamina no corpo estriado.

Doença de Parkinson

Principais mecanismos:

-Neutralizar a deficiência de dopamina nos gânglios da base

- Bloquear os receptores muscarínicos

Drogas utilizadas na doença de Parkinson

Doença de Parkinson

Drogas mais utilizada LEVODOPA precurssor da dopamina, atravessa a barreira hematoencefálica

Administrada com um inibidor da dopa descarboxilase periférica (carbidopa ou benserazida) para os efeitos colaterais.

A LEVODOPA é eficaz na maioria dos pacientes nos primeiros 2 anos.

Terapêutica Utilizada

Doença de Parkinson

DISCINESIA -movimentos involuntários, principalmente da face e membros

Efeitos “liga e desliga” imprevisível

Náusea

Hipotensão postural

Sintomas psicóticos – desencadeados pelo aumento da dopamina, síndrome semelhante à esquizofrenia ( + raros)

Efeitos Indesejados da LEVODOPA

Doença de Parkinson

Bromocriptina (agonista da dopamina)

Selegilina (inibidor da MAO-B)

Amantadina (potencializa a liberação de dopamina)

Benztropina antagonista dos receptores muscarínicos utilizados para o parkinsonismo causados por agentes antipsicóticos)

Outras Drogas Úteis