Neutropenia Febril

É caracterizado por uma redução importante no numero de células leucocitárias levando a uma resposta pobre as infecções. Geralmente essa é uma resposta pós quimioterapia tendo como sintomas apenas a febre, mas sem sinal localizador da infecção.

Os critérios para caracterização são: medida isolada da temperatura ≥ 38.3°C ou 2 medidas de temperatura ≥ 38°C; E contagem absoluta de neutrófilos < 500 cel/mm³ ou <1000 cel/mm³ com queda estimada a 500 nos próximos 2 dias.

Considerar neutropenicos abaixo de 2000.

Ocorre entre 10-50% dos pacientes sólidos e até 80% dos pacientes com doenças hematológicas.

O uso de antibioticoterapia de amplo espectro possibilitou o uso de quimioterapias mais agressivas, visto que 75% dos óbitos ocorriam por esse motivo.

Para o uso de ATB profilático e indicada a realização da classificação de risco:

Critérios para definição de pacientes de alto risco1. Neutropenia severa: < 100 cel/mm³ e duração > 7 dias2. Presença de uma das condições abaixo: Instabilidade hemodinâmica Mucosite oral ou gastrointestinal (odinofagia, diarréia) Sintomas gastrointestinais (vômito, náuseas, dor abdominal) Alterações neurológicas (sonolência, confusão mental) Infiltrado pulmonar, hipoxemia ou DPOC associada. Sinal de insuficiência hepática (elevação das transminases > 5x o limite sup.) Sinal de insuficiência renal (clearence de creatinina > 30 ml/min)

*Pacientes com neoplasia fora de controle, performance status (PS) ruim, idade avançada devem ser considerados de alto risco.

Avaliação clínica1. Exame físico: Deve ser completo, com atenção especial para pele, mucosa, seios

nasais, região perianal e sitio de inserção de cateter venoso central.2. Exames laboratoriais: HGM, U, Cr, Na, K, Ca, TGO, TGP, Bilirrubinas, hemoculturas em 2

sets (amostra de ambas as vias do cateter ou de 2 punções diferentes se não houver cateter). Se indicação clínica, pesquisar bactérias em escarro, urina, liquor e pele. Se infiltrado pulmonar suspeito – realizar lavado brônquico.

3. Exames de imagem: RX tórax PA/perfil; TC só com indicação clínica que a justifique.

Terapia antimicrobianaA antibioticoterapia empírica deve ser dirigida ao MO mais comuns e que representem

risco eminente ao neutropenico.

Infecções por gram positivos é mais comum, mas as causadas por gram negativos são mais letais. A profilaxia contra P. aeruginosa continua recomendada pela sua alta letalidade.

Pacientes de alto riscoRealizar ATB venoso com ampla cobertura para germes gram negativos incluindo a P.

aeroginosa. Normalmente não se deve realizar terapia empírica contra os gram positivos.

Terapias de primeira linhaCefepima Cefalosporina 4ª geraçãoPiperacilina-tazobactam Pinicilina semi sintéticaCarbapenêmicos Beta lactâmico

Geralmente associar vancomicina ao cefepima e anfotericina B para fungos.

O uso de vancomicina não esta indicado, pois pode promover o desenvolvimento de resistência nas cepas de enterococus e S. aureus. Sendo que a bactéria gram positiva mais comum são os estafilococos coagulase negativo, patógenos fracos que raramente causam rápida deterioração clínica, não justificando, portanto o uso de vancomicina.

O uso de vancomicina associado a outros ATB’s são indicados nos seguintes casos:

Indicações para o uso associado de vancomicina a outros ATB’s Suspeita de sepse associada a cateter venoso Instabilidade hemodinâmica Pneumonia documentada radiograficamente Hemocultura positiva (gram positivo, mesmo sem a identificação final) Infecção de pele ou partes moles Colonização por MRSA Mucosite severa, em caso de pacientes com profilaxia com fluoroquinolona.

Só administrar aminoglicosideo no inicio se tiver instabilidade hemodinâmica. A possibilidade de infecção por gram negativas deve ser avaliada segundo história clinica do paciente e pelo padrão de sensibilidade do hospital. Neste caso, o uso de aminoglicosideos deve ser considerado. Em pacientes com disfunção renal a ciprofloxacino é uma opção aos aminoglicosideos.

Dose dos ATB’s normalmente utilizadosCeftazidima (cefalosporina de 3ª geração) 2 g de 8 em 8 horasCefepima (cefalosporina de 4ª geração) 2 g de 8-12 horas em soro de 100mgPiperacilina/Tazobactam (penicilina semi sintética + inibidor de betalactamase)

4,5 g a cada 6 horas

Imipenem (carbapenem – inibidor de βlactamase)

500 mg a cada 6horas

Meropenem (carbapenem – inibidor de βlactamase)

1-2g a cada 8 horas

Vancomicina (glicopeptideo) 1 g a cada 12 horasLinezolida (aminoglicosideo) 600 mg a cada 12 horasMetronidazol (antifúngico imidazólico) 500 mg a cada 6-8 horasAnfotericina B lipossomal (antifúngico) 3 mg/kg/dia

Itraconazol (antifúngico) 200 mg IV a cada 12 horas (4 doses) seguido de 200 mg/dia

Voriconazol (antifúngico) 6 mg/kg a cada 12 horas (2 doses) seguidos de 3 mg/kg a cada 12 horas

Caspofungina (antifúngico) 70 mg/dia (1 dose) seguido de 50mg/dia

Paciente de baixo riscoNestes casos pode-se usar terapia VO, desde que ausente todos os critérios de alto

risco. Estudos demonstram que a terapia com ciprofloxacino+ amoxi-clavulonato é equivalente a terapia IV, nestes casos.

O uso isolado de ciprofloxacino deve ser desencorajado, visto que a cobertura contra gram positivos é inadequada. No caso de monoterapia o uso de levofloxacino na dose de 750 mg/dia é a melhor escolha, por uma cobertura mais ampla de gram positivos e contra P. aeruginosa. É importante lembrar que mesmo assim a monoterapia deve ser desencorajada.

Nestes casos o tratamento pode ser domiciliar, desde que as primeiras 24 horas seja intra hospitalar para verificar os resultados de exames e culturas, afastar sepse fulminante, confirmar estabilidade clínica e avaliar o suporte familiar.

Quando a antibioticoterapia deve ser mudada?Para avaliar a necessidade de mudança ou não de ATB é importante uma avaliação

clínica diária, atenção a novos sintomas e resultados de culturas que indiquem outros focos de infecção. Geralmente não se realiza a troca de antibióticos em pacientes febris mas estáveis clinicamente.

A troca ou associação de outros antibioticosso deve ser realizada quando ocorrer modificação da condição clinica ou mediante resultados de culturas.

Caso paciente de baixo risco, em uso de terapia VO, a febre deve ceder em 48 horas, do contrário considerar internação e antibioticoterapia IV.

O uso de vancomicina não é comprovado como benéfico nos casos de febre persistente ou recrudescente. No caso de uso da mesma no tratamento inicial, deve-se descontinuar o uso caso não haja germes gram positivos nas culturas após 48 horas.

Casos de febre persistenteFebre persistente após 48 – 72 horas, em pacientes estáveis clinicamente deve ser

novamente rastreada para identificar o sitio infeccioso.

Novo set de hemoculurasPesquisa de Clostridium difficilis se diarreia ou dor abdominalTC de seios da face e tórax se susceptível a infecções fungicas invasivas

Outras causas de febre persistente

Febre relacionada a drogasTromboflebitesNeoplasias de baseHematomas volumosos

Em pacientes clinicamente instáveis esta indicado a substituição dos antibióticos pelos carbapenemicos + aminoglicosideos + cobertura anticandida (fluconazol ou outros antifúngicos).

Se febre persistente em pacientes clinicamente estáveis após o 4º dia de tratamento e sem recuperação medular iminente, considerar infecção fungica invasiva (TC tórax e seios da face) e iniciar terapia empírica com: anfotericina B lipossomal, caspofungina, itraconazol ou variconazol.

Embora o fluconazol seja usado como profilático em pacientes de alto risco de infecções fungicas, ele não previne infecções por fungos filamentosos como aspergilose, zigomicose e fusariose, que geralmente acometem neutropenicos graves (< 100 cel/mm³) e por mais de 10 dias.

Por quanto tempo manter os antibióticos?Nos casos em que o microorganismo ou foco de infecção foram encontrados, quem

dita o tempo de terapia é o sitio ou o germe da infecção.

Já nos casos sem causa/ local definido descontinuar a terapia quando neutrófilos ≥ 500 cel/ mm³.

Profilaxia antifúngica, antibiótica e antiviral.Tema muito discutido, tem suas bases em uma importante redução na mortalidade de

pacientes oncológicos em uso profilático de antibióticos.

O grande entrave é o surgimento de resistência microbiana aos antibióticos e toxicidade de alguns medicamentos.

Há uma meta analise em pacientes hematológicos com uso profilático de ciprofloxacino que comprovou a redução da mortalidade de 48 – 62%. Outra droga interessante é o levofloxacino, que é uma única dose diária, sendo indicado para pacientes com neutropenia grave (< 100 cel/mm³); não devendo ser utilizado em pacientes de baixo risco.

Em crianças o uso de quinolonas deve ser evitado devido a toxicidade muscular documentada em animais.

O uso de fluoroquinolonas pode induzir a resistência bacteriana, levando ao surgimento de infecções por E. coli resistentes sendo discutido a associação de penicilinas, macrolídeos ou rifampicina, mas como em estudos randomizados não teve implicação na

mortalidade global e ocorrência de desconforto do TGI e surgimento de resistência bacteriana, tem sido contra indicada tal abordagem.

O inicio da profilaxia geralmente é realizado após o termino da quimioterapia citotóxica e é mantida ate o final da neutropenia, e em pacientes febris, ate o inicio de antibioticoterapia empírica.

Pacientes de alto risco submetidos a ciclos de quimioterapias agressivas, apresentam maior risco de infecções fungicas como candidíase, aspergilose, fusariose, scedosporiose e zigomicose, sendo responsável por febre persistente em neutropenia prolongada. Geralmente a Candida sp é encontrada em superfícies mucosas e sistêmica quando da quebra das barreiras mucosas por conta dos ciclos quimioterápicos. A profilaxia contra infecções invasivas por Candida sp pode ser feita com fluconazol.

As infecções por fungos filamentosos ocorre principalmente em pacientes com neutropenia grave (< 100 cel/mm³) e com tempo superior a 10 dias, mais comum em pacientes com LMA, podendo ter como único sinal da infecção febre, devendo nestes casos realizar profilaxia.

Considerar o uso empírico de antifúngicos em casos febris sem melhora tratados com antibióticos por mais de 4 - 7 dias, sendo de rotina o uso de anfotericina B nestes casos, outra opção é a caspofungina.

O uso de fluconazol deve ser considerada na profilaxia de infecções invasivas, embora já tenha causado a mudança dos subtipos de cândida, portanto devendo ser usado apenas em pacientes com alto risco deste tipo de infecção como: transplantados de precursores hematopoiéticos após altas doses de quimioterapia e portadores de LMA com mucosite gastrointestinal grave após quimioterapia agressiva.

O uso de antivirais deve ser evitado, a única exceção é nos casos de leucemia aguda em tratamento de indução com sorologia positiva para herpes, devendo ser mantido ate resolução da neutropenia e da mucosite.

Em relação a vírus respiratório, todos os indivíduos com câncer e seus contactuantes deve ser imunizados com a vacina inativada contra o influenza anualmente. Deve-se evitar vacinas com vírus vivo atenuado em pacientes recebendo quimioterapia e ate 6 meses após o termino do tratamento. Se paciente neutropenico, com exposição ao vírus influenza, este deve ser tratado com a medicação anti retroviral (oseltamivir ou zanamivir) independente da vacinação.

Utilização de fatores de crescimento hematopoiético (G – CFS ou GM – CSF) no manuseio de febre e neutropenia

Seu uso é indicado em casos em que o risco de neutropenia febril e febre associadas ao regime quimioterápico for superior a 20%. Considerar a redução da dose dos agentes antineoplasicos em casos de tratamento paliativo ou sintomáticos.

Avaliar risco – custo – benefícios devido aos altos custos da medicação, devendo ser usado em pacientes de risco como idosos, com episódios anteriores de febre e neutropenia, estado nutricional comprometido , não utilização de profilaxia antibiótica ou presença de outras comorbidades. Iniciar os fatores de crescimento logo após o termino da quimioterapia.

Estudos demonstram que não já nenhum beneficio no uso de fatores de crescimento mielóide no tratamento de febre e neutropenia.

Granuloquine 1 ampola diluída em soro glicosado de 250 ml 1x/dia se abaixo de 500 neutrófilos ou sinais de toxemia ou declínio rápido.

Medidas gerais no manuseio de paciente neutropenico febrilÉ necessário uma rigorosa higiene das mãos para evitar infecções, mas o uso de

vestimenta especial e desnecessária. Não é indicado o isolamento, exceto pacientes pós transplante de precursores hematopoiéticos.

A alimentação, por ser uma fonte importante de contaminação, deve ser constituída de alimentos bem cozidos.

Não é necessário a manutenção destes pacientes em quartos com filtros HEPA exceto naqueles submetidos há transplantes alogenicos.

O cuidado da pele é essencial, devendo ser orientada uma boa higiene perianal pós evacuação, mulheres devem ser orientadas quanto a higiene após urinar, e a não utilizar tampões quando estiver menstruada.

Não realizar medida de temperatura retal e nem utilizar supositórios e enemas nestes pacientes. Realizar buchechos com bicarbonato de sódio de 4 – 6x/dia para prevenir e tratar a mucosite oral, além de realizar escovação dental 2x/dia com escova macia. Evitar utilização de fio dental, pelo risco de traumatismos.

Não dar flores e plantas vivas a pacientes neutropenico pelo risco da presença de fungos filamentosos na terra. Manter-se afastado de animais domésticos.

Nada de visitantes com infecções virais sintomáticos e em caso de contato inevitável deve-se usar mascaras.

No casos de infecções hospitalares por fungos filamentosos de repetição é necess´rio investigar os sistemas hidráulicos e de ventilação.

Ideal isolamento.

Transfusão de plaqueta: é por quilo -1 unidade a cada 10 Kg, de preferencia irradiada e filtrada (para proteger paciente).

Transfusão de hemácias: uma unidade por unidade de Hb.

7 dias de internação com cefepime de horário .

Em casos de tratamento paliativo pode ser reduzido a dose de quimio

Profilaxia para neutropê nia usar 48-72 h pós quimio usar granuloquine