C A S O S C L I N I C O S

CASO FATAL DE GENERALIZACION DE B.C.G.

Prof. ANIRAL ARIZTIA y Drs. LUIS MORENO, CARLOS GAUCES yRAMON MOOTERO.

Catedra de Pediatria del Prof. Anibal Arlztia, Hospital "Luis Calvo Mackenna". Santiago,

Son de todos conocidas las complica-ciones locales y benignas que con ciertafrecuencia produce la vacunacion con B.C.G.; la llamada becegeitis, tales comosupuraciones locales y adenitis. Se co-nocen tambien y ban sido descritas poruno de los autores 1 y por muchos otros,las adenopatias intra-toraxicas del mis-mo origen; menos frecuentes son las com-plicaciones mas severas como lupus pro-vocado por B.C.G., de los que van descri-tos alrededor de 14 casos en la literaturamundial ~.

Es, en cambio, una comolicacion ex-cepcional dentro de los millones de va-cunados, la diseminacion generalizada delbacilo B.C.G. con produccion de muertedel vacunado. Hasta ahora se acet>tan co-mo comprobado solo 4 casos nublicadosen Suecia a. En estos cuatro casos, los au-tores logran aislar un bacilo de las lesio-nes en los cadaveres con caracteres mor-fologicos, culturales y de inoculacion iden-ticos al B.C.G. Los pacientes presentabanlesiones histo-patologicas especiales en losorganos afectados, en cierto modo, distin-tas a las provocadas por el bacilo de latuberculosis humana. Esos 4 casos tenianla particularidad de presentar reaccionesnegativas a las inoculaciones tuberculini-cas durante todo el curso de la enferme-dad. Tanto la evolucion clinica como loshallazgos anatomo-patologicos, permitenen estos casos confirmar el diagnostico degeneralizacion del B.C.G. introducido enla vacunacion, a pesar de haber conserva-do la cepa aislada en los cadaveres suvirulencia inicial propia del B.C.G.

En el ano 1930 publico uno de los au-tores del presente trabajo4 en colabora-cion con el Prof. Krauss, del Rio y Ore-liana, un caso en todo similar a los de losautores suecos. Tambien este caso vacu-nado al nacer con B.C.G. por via oral,presento una afeccion de evolucion cro-nica que lo llevo a la muerte a la edadde 2 anos, con lesiones pulmonares infil-trativas que no correspondian a las lesio-

nes clasicas producidas por las tubercu-losis humana, esto es, no habia tuberculo.caseificacion, etc. Del cadaver de ese pa-ciente se pudo aislar un bacilo con los ca-racteres morfologicos de cultivo e inocu-lacion cme correspondian a los de la ce-pa B.C.G. inoculada, y no a las del bacilohurnano de la tuberculosis 5. En la discu-sion aue produio este caso, en la cme in-tervinieron los Profs. Calmette y Krauss,el primero, le restaba importancia a esecaso llegando a nesar la posibilidad deaeneralizacion del B.C.G. debido a unainformacion verbal erronea que recibioel Prof. Calmette. en el sentido de que esenino babria podido tener la posibilidadde recibir un contagio de la tuberculosishumana o tambien de tuberculosis bovinanor haber ingerido leche de vaca cruda.Ambos hechos fueron totalmente descar-tados como se explico en aquella eooca Q.Otro caso de diseminacion de B.C.G. pu-blicado aqui en Chile, corresponde a uncaso referido por los Drs. Araya, Gantesy Guzman en la sesion del 12 de Abril de1956, en la Sociedad Chilena de Pedia-tria; en este caso se encontraron tanto envida, como en Anatomia Patologica, le-siones histo-patologicas en los ganglioslinfaticos. especialmente en los que co-rrespondian al sitio de la inoculacion delB.C.G., como en el sistema oseo, lesionesdel tipo de reticulo-endoteliosis con granacumulo de bacilos acido-resistentes enlos tejidos correspondientes a las lesio-nes. Los bacilos se encontraban fagocita-dos por grandes celulas mononucleares.

Los relatores de este caso se hacianla pregunta si podria el bacilo B.C.G. algeneralizarse dar lugar a las lesiones conel caracter de reticulo-endoteliosis, o a lainversa, si una reticulo-endoteliosis pri-mitiva, habria permitido la multiplica-cion y generalizacion del B.C.G. De todosmodes se trataba del 21? caso descrito ennuestro medio de generalizacion del B.C.G.

El caso que ahora presentamos seria

GENERALIZACION DE B.C.G. — Prof. Anibat Ariztia y cots. 71

el 31? descrito y reconocido en Chile. Dadala rareza de esta grave complicacion enla vacuna con B.C.G., nos parece de inte-res comunicarlo, ya que ofrece proble-mas de interes de investigar, desde el pun-to de vista de la patogenia que puede pro-ducir esta generalizacion. La causa de es-ta diseminacion del bacilo B.C.G. no sedebe a una mayor virulencia adquirida deeste, coma se ha demostrado en todos loscasos publicados anteriormente y comose vera tambien en el que aqui presenta-mos. En el primer caso comunicado aquien Chile con el Prof. Krauss, este autorcreyo encontrar la explicacion de la dise-minacion en una exaltacion relativa, peroque no alcanzaba la virulencia necesariadel bacilo humano T.

CASO CLINICO

Resumen de la observaddn clinica; Se tratade un lactante, primer hijo, de padres sanos,nacido en parto normal de te~rmino, con 3.150grs. Recibio la vacuna intradermi-ca con elB.C.G. al 2^ dta de su vida. La vacuna utili-zada estaba const!tuida por la cepa B.C.G.del Institute Bacteriol6gico de Chile, que co-rresponde a la cepa 888 del Institute Pasteur.Ambos padres de este paciente son sanos, notienen antecedentes de tuberculosis, ni haytampoco ningun otro antecedente de foco tu-berouloso en el hogar en que vivio este nino.Es el primer hijo de esta pareja y no ha ha-bido abortos anteriores, Recibi6 el seno ma-terno hasta los 3V-2 meses de edad, edad enque ingresa a nuestro hospital el dia 17 deJunio de i!955. Relata la madre que desdeel mes de edad, le nota una tos persistente,que a veces toma un caracter coqueluchoideo,pero sin otra alteraci6n general hasta 3 diasde venir a nuestro servicio, en que presentafenoHienos catarrales de las vias respiratoriassuperiores, consistentes en coriza y tos, tera-peratura Ge 37,3° y a esto se agrega el ulti-mo dia respiracion quejumbrosa por lo cuallo lleva a consulta.

En el examen fisico del ingreso, se en-cuentra un nino con deficiente estado nutri-tive, con los caracteres de distrofia, con unpeso de 3.600 gr y una talla de 58 cm. Pre-sentaiba coriza, tos, temperatura de 37,3° ydisnea con aleteo nasal.

En su examen fisico, aparte de estos ha-llazgos, se encuentra en el t6rax una zona deestertores humedos finos en el vertice dere-cho; presentaiba ademas algorra bucal. Una

radioscotpia practicada en ese moraento reve-la una sombra teriue paravertebral derecha.

Con el diagn6stico de Bronconeumonia,Distrofia y Algorra, ingresa a nuestro servi-cio.

Evolution del paciente dentro del hospi-tal: Fue sometido a alimentad6n artificialcon mezclas adeouadas esterilizadas de leohede vaca; se le suministro Vit. D. y C. Sucurva t^rmica oscilo durante los 40 dias enque estuvo bospitalizado, alrededor de 37^a 38°, con perlodos de temperatura alreriedorcle lo normal. Su curva de peso en uncomienzo ascendi6 levemente ganando 100igrs, luego se hizo estacionaria y gradualmen-te en las ultimas dos semanas descendi6 has-ta alcanzar a 3.050 grs en el momento desu fallecimiento, a los 43 dias de su hospitali-zacion.

Durante todo este periodo present^ siem-pre tos, de tipo espastico, que hacia pensaren una posible coqueluche. Sus funciones di-gestivas se mantuvieron mas o menos norma-les alternando a veces con deposiciones le-vemente disgregadas o grumosas. En los re-petidos examenes de deposiciones nunca seencontraron g£rmenes patogenos.

El examen fisico durante todo su perio-do de hospitalizaci6n, aparte de los hallaz-gos ya mencionados, demostraba signos cata-rrales en el torax, consistentes en estertoresmedianos y finos localizados especialmenteen todo el lado derecho, parte posterior y es-pecialmente hacia la regi6n del vertice. En•algunas ocasiones en estas zonas, se auscul-taba broncofonla. El sitio de la inoculaciondel B.C.G. en el hombro izquiendo presenta-ba permanentemente una piistula supurada,cuya secrecion se mantuvo durante todo elperiodo de evoluci6n en el ihospital.

Las reacciones tuberculinicas practicadasen serie, desde el Pirquet hasta el mantouxal 1 X 1.000 y hasta el 1 X 10 o sea 10 mgrsde tuberculina, fueron persistentemente ne-gativas.

Examenes de laboratorio practicados: Re-acciones serologicas para Sifilis de Kahn yKline: negativas. Reacciones tuberculinicas:negativas. En los coprocultivos repetidos solose encontraron Proteus vulgaris. Los exame-nes parasitologicos de deposiciones fueronsiempre negatives. Estudio en las deposicio-nes de la digestion de Tripsina, dieron resul-tados normales con digestion de la gelatinaal 1 X 16 y al 1 X 32.

Los cultivos de frotis fari^ngeos y de se-crecion traqueal buscando Hemophillus Per-tusis fueron siempre negatives.

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Dos 'hemogra.mas practicados, uno al in-greso y otro a las 3 semanas de estada en elservicio. mostraron una ligera anemia con:g!6bulos rojos: 3.970.000; 12 grs % de Hb.3,800 g!6bulos blancos con la formula: baci-liformes 22; segmentados 56; Linfocitos 11;rnonocitos 11.

Segundo hemograma, el 16 de Julio mues-tra: 4.280.000 globules rojos; 17.600 g!6bu-lo.s blancos, de los cuales 25 baciliformes; 63segmentados; linfocitos 10; monocitos 2.

Un proteinograma realizado mediante elec-troforesis mostr6 una cantidad total de pro-teinas de 5,95 grs %; de las cuales, serinas3,59, globulins total: 2,36. La alfa 2 ligera-nientc aurnentada, la gama levemente dismi-nuida con 0,55 %.

Tratamiento recibido durante sii hospita-llza-cion: En un comienzo recibio Penicilinay despues Cloramfenicol sin que se observa-ra modificacion de su cstado infeccioso nicurva termica. Saspechando una posible Neu-monia Intersticial tambi£n recibio una curade Acrornicina, sin resultado. Al final y unasemana antes de fallecer, ante la hi'p6tesisdiagnostica de que se pudiera tratar de unabecegeitis, recibi6 tratamiento de Hidrazidade acido nicotinico y Estreptomicina, pero sinresultado.

Autopsia: Se examina un cadaver desexo fernenino, de una longitud de 58 cmsy que pesa 3.050 grs.

Los hallazigos pato!6gicos en la autopsiamacrosc6pica mas importante son los siguien-tes:

En el craneo, al abrirlo, se enouentran al-gunos coagulos adheridos a la dura madre enla region parietal derecha; la leptomeninge aesc nivel, presents zonas de infiltracidn he-rnorragica. Al corte, la masa encefalica seprescnta hiperh^mica. En el hom~bro izquier-do en cl sitio habitual para colocar la va-cuna B.C.G. sc encuentra un pequeno abs-ceso del tamano de una lenteja. En el toraxen la -porcion media del esofago la mucosa,se aprecia recubierta de una substancia blan-quecina adherente. En la bifurcacion traquealse encuentran paquetes de ganglios aumenta-dos de tamano, duros, palidos al corte. Lospulmones, se encuentran libres en la cavi-dad pleural, de tamano normal, aumentadosde consistencia, se palpan granulosos. El pa-renquima al corte, presenta areas de conden-saci6n de color blanquecino, de mayor consis-tencia que el resto del parenquima. En elhilio no se encuentran ganglios linfaticos vi-sibles.

En la cavidad abdominal, el higado, nopresenta alteraciones pato!6gicas. El bazo, detamano normal, algo aumentado de consisten-cia, presenta en la superficie un punteadoblanquecino con el aspecto de una siembramiliar. Al corte se reconocen nodulos de di-versos tamanos.

Los rinones de tamano normal, no pre-sentan alteracion.

Pancreas: de tamano y consistencia nor-mal. En la region Iurnbo-a6rtica y pancrea-tico duodenal, se encuentran ganglios linfa-ticos aumentados de tamano y consistencia,palidos, amarillentos al corte.

Intestine: Las asas intestinales estan hi-perhemicas y cian6ticas. En el intestine gruc-so se reconocen pequefias ulceras redondea-das.

La m£dula 6sea de aspecto macrosc6piconormal.

Examen histologico:

La epidermis, sin alteraciones de impor-tancia. En la zona de inoculaci6n del hombroizquierdo, proceso extenso inflamatorio quecompromcte la dermis hasta la hipodermis,caracterizado 'por una extensa necrosis dc co-licuacion y exudacion, con predorninio de po-linucleares; ademas linfocitos e histiocitos glo-bulosos como celulas del exudado. En la pe-riferia de este loco, 'hay tendertcia a difercn-ciar celulas epitelioideas. (Fig. 1).

Fig. NQ 1. Corfc de picl a nivel del srtio de inocula-cion del B.C.G. Zona dc necrosis dc colicuadon y

exudacion.

Con tinciones especiales, se reconoce unacantidad enorme de bacilos acido-alcoihol re-sistentes, libres, aislados, en paquetes o fa-gocitados.

G EN E ft All Z AC I ON DE B.C.C. — Prof. Anibal Ariztia y cols. 73

Rg. N<? 2. Corte d€ ganglio linfatico. Estructura detej ido granulomatoso ton celulas reticmlares e histio-citarias. Tendencia a production fibroblastica y

fibrosa.

Ganglios linfdticos diversos: La arquitec-tura sufbstituida por extenso granuloma conescssos vasos y escasos elementos de infiltra-cion, como linfocitos y polinucleares y grancantidad de celulas reticulares e histiocita-rias; estas ultimas glo'bulosas y llenas de subs-tancia clara. En algunos ganglios h,ay ciertatendencia a la producci6n fibroblastica y fi-brosa y algnnos foquitos de exudacion polinu-clear. Con tinciones especiales, se aprecia laestructura descrita invadida por bacilo dcido-alcohol resistentes, aislados a>grupados dentrode las celulas reticulares o en forma de acii-mulos en los histiocitos. (Fig. 2 y 3).

Mg. N9 3. Ganglio linfatico. Las manchas ob&curas(—>) correaponden a acumulos de bacilos alcohol-

acido resistentes (rcconocibles en las piq:aracionescoloreadas) .

Pulmdn: Gran enigrosamiento interstitialy disminucion de tamano de los alveolos. Sereconoce un proceso inflamatorio, exudativeen el alv£olo, con signos de organizaci6n yproliierativo en los intersticios. El exudado

alveolar es polimorfo, con -predominio de po-linucleares, celulas redondas pequenas e his-tiocitos (Fig. 4) . En el intersticio hay proli-feracion de histiocitos y celulas reticularescon formation de gran cantidad de celulas gi-gantes m'ultinucleadas, (Fig. 5 y 6) las cua-Les participan en la organizacion del exuda-do intra-alveolar. Bronquitis cronica con exu-daci6n purulenta, apreciandose en partes me-taplasia epidermoide; en algunos 'cartes el

•proceso es discrete) y menos avanzado. Continciones especiales, no se encuentran bacilosacido-alcchol resistentes, pero si, pequenoscorpusculos redondeados acido-alcohol resis-tentes en gran cantidad, en las zonas en queel proceso es menos avanzado.

Fig. N<-' 4. Ccrte tli; pul 'mon, Proceso inflamatorioexudative en el alveole, con signos dc organizacion

V proliferation en los intersiicios.

Bazo: sembrado de nodulitos en relaci6ncon los corpusculos de Mal-pighi integradospor celulas reticulares epitelioideas y escasosfibro-blastos; en los m£s extensos no quedanni restos del corpusculo, el que se adivinapor la arteriola central; en la pulpa roja seaprecia pigmento h em aside rinico dentro deIcs celulas. Siemtora de bacilos acido-alcoholresistentes en los nodulos reticulares epite-lioideos descritos. (Fig. 7 y 8).

El estudio histologico del rin6nf suprarre-nalus y medula osea, no ofrecen particulari-dades pato!6gicas.

En el intestino grueso, se comprueban ul-ceras pequenas profundas que comprometenhasta la tunica muscular, con exudado cons-tituido rpor polinucleares e histiocitos.

En el esofago, epitelio en partes ulceradoy recubierto de exudado inflamatorio con co-lonias de Monilias.

Duramadre: hematoma subdural cronicoen organizaci6n.

74 GENERAUZACION DE B.C.G. — Prof. Anibal Ariztta y cots.

N.os 5 y 6. Pulmon, Tcjido del intersticio con bistiockos, celulasreticulates y celulas

:i£S, N.os 7 y 8. Corte histologko de bazo. Nodulos de tcjido reticularepitelioide en relacion con los conpusculos de Malphigi.

GENERALIZACION DE B.C.G. — Prof. Anibat Ariztia y cols. 75

Leptomeninge: hemorra>gica, con trombo-sis vascular venose,

Se envian al Laboratorio de Bacteriolo-gia muestras de pulmon bazo y ganglio, parainvestigacion de bacilos, por medio de exa-nien directo, de cultivo e inoculaci6n.

In forme del Laboratorio de Bacteriologia:

Los trozos de 6rganos mencionados fue-ron recibidos en el Laboratorio de Bacterio-logia del Dr. Garces, el dia '13 de Agosto.

Trozos obtenidos del cadaver de la pa-ciente M. O. autopsia del I9 de Agosto.

En el bazo; ae observan nodulos que tie-nen aspecto de tuber culos. Al examen micros-copico se comprueban bacilos acido-resisten-tes.

En el pulmdn: en los frotis de este 6rga-no se encuentran abundantes bacilos acido-resistentes; el material de estos organos fuetriturado y tratado en la forma habitual paraeliminar la flora no acido resistente y sem-brado en los medios adecuados del cultivo.Todas estas siemlbras dieron desarrollo abun-dante dentro de los 20 dias de inoculaci6n.Los caracteres de los cultivos correspondena una cepa de microbacterio tuberculoso defacil desarrollo en los medios adecuados decultivo, esto es, en papa glicerinada y en me-dio de Petragnani.

Con el fin de comiprobar si se encontra-ban formas virulentas en este material el fue,con la preparacidn previamente indicada,inoculado en cobayos. Uno de los animalesniuri6 de una enfermedad intercurrente des-pues de 34 dias de inoculado. A pesar de lagran cantidad de bacilos acido resistentes enel material inoculado no se encontraron lesio-nes ni locales ni en los organos de este ani-mal. Otro de los cobayos, fu4 sacrificado alos 52 dias de inoculado: en el se enoontr6chancro en la regi6n en que se inyecto elmaterial y un ganglio vecino inguinal caesi-ficado. Tanto en el dhan-cro como en el gan-glio, se observaron bacilos acido resistentes.Las siembras de este material dieron desarro-llo de bacilos acido resistentes en los mediosipropios del bacilo de Koch, papa glicerinada yPetragnani. El examen de los organos y gan-glios abdominales y del pulm6n no presenta-ron lesiones eospeohosas de tuberculosis eneste -cobayo, por lo cual se conchiyo, quea pesar de la abundancia de bacilos en las le-siones locales, no hubo generalizaci6n. Elmismo material obtenido de estos tfrganos, fu6sembrado en los medios apropiados en tubos

de Loewenstein-Jensen y uno de estos tubosfue enviado al Institute) Bacteriol6gico. Deotro de estos tubos se obtuvo material parainoculation en animales.

Resulta-do de las inoculaciones de estoscultivos: Se inocularon cobayos con 2 - 3 y5 mgrs de cultivo por via subcutanea en laproximiclad de la regi6n inguinal. Los ani-males fueron sacrificados despu£s de 100 dias.En dos de ellos, se encontr6 ganglio vecino ala region inguinal caseificado. La siembra deestos ganglios di6 desarrollo de un microbac-terium tuberculoso con los caracteres ya des-critos.

En las visceras, no se encontraron lesio-nes como -tampoco en otras zonas de ganglio.Otros 3 cobayos, cuyas autopsias practicamoscon el Dr. Moreno, dieron los siguientes pro-tocolos.

Cobayo W-' 3: No 'hay lesiones aparentes' enel luigar de la inoculaci6n. En el torax, pul-monss libres, superficie lisa, pleura normal.Abdomen: higado, eu la superficie, se ven es-casos nodulos blanquecinos. En el bazo, peri->o.neo y rinones: no se observa alteraciones;se tomaron muestras de pulmones1, higado ybazo para examen histo!6gico.

Cobayo Nf 4: Iguales (hallazgos con ex-cepci6n de que en el higado no se encuentranlos nodulos en la superficie ni en el corte;se tomaron las mismas muestras para exa-men histologico,

Cobayo Nf 5: Inoculado con 5 mgrs decultivo. T6rax: pulmones libres de lesionesajparentes, pleura normal. En el aibdomen, hi-gado, en la cara inferior del 16bulo de-recho se encuentra un n6dulo blanquecinode 2 6 3 mm, cercano a el en otras partesdel higado escasos n6dulos blanquecinos. Ba-zo de tamano normal, en su supenficie variosnodulitos blanquecinos. Mesenterio: cercanoa la insercion del intestino se ven gangliosaislados aumentados de tamano o en peque-nos grupos. Resto del peritoreo normal. Losrinones: lisos, sin lesiones aparentes. Tam-bien se tomaron muestras para examen his-toldgico de pulmon, higado, bazo, mesenterioy ganglios,

Inoculacion de conejos. Conejo Ny 1 : In-ye:Lado endovenoso con 3 mgrs de cultivo.Autopsia pr:cticada 100 dias despues.

Torax: pulmones. libres, en su superficiese encuentra discrete numero de n<5dulos deastpecto miliar.

Abdomen: Higado, liso, en su superficiese observaron nodulos pequenos coccideos.

7(5 GENERALIZAC1ON DE B.C.G. — Prof. Anibal Ariztia y cots.

Bazo: En su superficie, nodulas blanque-cinos de tamano miliar. No hay ganglios. Setoman muestras de pulmones, hlgado, bazopara examen histol6gico.

Conejo N? 2: Inyectado por via endoveno-sa con 3 mgrs de cultivo. Autopsiado a los100 dias.

Tor ax: pulmones, libres, de color rosado,en el 16bulo derecho se encuentran 2 nodu-los de tamano miliar,

Abdomen: hlgado, de superficie lisa, en lasuperficie ,se encuentran nodulos que se in-terpretan como de coccideos.

Bazo: tamano y forma normal; superficielisa.

Rinones: de tamano normal, superficie li-sa, no se observan nodulos, no se encuentranganglios. Tambien se toman muestras de pul-mon, hlgado, bazo y suprarrenales para elexamen hlstol<5gico.

Re sum en del Dr. Garc&s de estas inocula-ciones: Se encuentran en los trozos de 6rga-nos de la paciente un germen con los carac-teres de micro-bacterium tuberculoso quecrece facilmente en los medics de cultivo ade-cuado para esta especie microbiana.

Las inoculaciones experiment ales han pro-ducido irregularmente una Iesi6n localizadaen cobayos. En nirnguno de los animales seobserv6 dentro de los plazos de experimcn-taci6n, tuberculosis evolutiva, sino escasosnodulos cuyos caracteres histologicos se es-tudian. En conejos, la inyeccion endovenosade cantidad alta de germen de cultivo pro-dujo s61o 'discreita cantidad de tuberculos enpulmones y en el bazo sin caracteres de ge-neralizacion por lo que concluirnos que setrata de una cepa de micro-bacterium tu-berculoso dc escasa virulencia que puede co-rresponder a una cepa de B.C.G.

Informs histologico del Dr. Moreno:

El estudio histologico de las piezas de losanimales inoculados, autopsiados 100 diasdespue^s de la inoculacion con la cetpa bacte-riana obtenida originalmente de los organosde la paciente analizada da el sigxiiente re-sultado.

Estudio del Conejo N? 1: Los nodulitosencontrados en los pulmones correspond.!an alas siguientes alteraciones.

Pulmones: estructuralmente conservados,hiperh6micos, en la corteza se observan pe-quenos engrosamientos del epitelio en formade nodulitos alargados; cercanos a los vasosy a los bronquios se observan acumulos lin-

foideos. Alrcdedor de los vasos, se observanligeros infiltrados de linfocitos. No se en-cucnlran tuberculos.

El pequeiio nodulo encontrado en el hi-gado cerca de la capsula corresponde a unnodulo encapsulado, con una zona de org3-nizacion central provisto de celulas claras yleucocitos polimorfo-nucleares coccideos.

En el bazo: estructura conservada, pulparoja hiperh^mica con rea<bsorci6n de sangre.No se observan tuberculos. Diagnostico: Coc-ci riiosis.

Estudio histol6gico del Conejo N? 2: Enlos pulmones se ve uno que otro nodulo re-dcmdeado de tamano miliar, constituido *oorfoco de necrosis central, alrededor del cualse ven celulas epiteliofdeas y coronas linfo-citarias, tuberculo exudative. Con tincionesespeciales se demuestran bacilos alcohol-aci-do resistentes. En el higado: estructura con-servada con pequenos focos cicatriciales y pe-quenos tuberculos epitelioideos, con celulasgigantes en relacion con los espacios de Kier-nan. Tambien se observan pequenos foquitosde necrosis con escasa exudacion.

El estudio liistopatologico de los demasorganos, no revela nada anorrnal. El diagn6s-tico histo!6gico en este animal es: Tubercu-losis localizada leve del pulmon y del higado.

Examen histo-patologico de los cobayos:

Cobayo N^ 1: En los pulmones: se encuen-tra en relacion con los vasos y bronquios,.numerosos acumulos linfoideos, endo-bronqui-tis moderada, hemorragias alveolares difusas,no se observan tuberculos; en el resto no hayhallazgcs pa'ologicos. Diagnostico: endobron-qi.'itis, 'hc'morragiss alveolares difusas.

Cobayo N'-' 2: El estudio histo-patologicodc los orgar.os de este animal no revela pre-sent-la de tuberculos, ni lesiones tuberculosasy el diagnostico histo-patologico es de micro-hem orragiss pulmonares.

Cobayo AT(I 3: En el estudio histo-patologi-co de los organos de este animal, tampocose encuentran lesiones tuberculosas de nin-guna especie.

El informe del Instituto Bacterioldgico (Dr.Etchebarne) : reieronte a la siembra de bacilosobtenidos de la paciente M. O. R. enviada enun tubo de Loewenstein-Jensen dice lo si-guiente: se recibe un tubo de Loewenstein-Jensen con bacilos acido-resistentes sin carac-teristicas especiales. Se cornpar6 primerarnen-te el crecimiento en papa glicerinada, com-parandola con la cepa B.C.G. 883 del Institu-

GENERAL1ZACION DE B.C.G. — Pro/. Antbal Ariztia y cols.

to Pasteur. El Crecimiento de la cepa estudia-da y de B.C.G. fue rapido, dando velo espesoal primer trasplante. A partir del cultivo enpapas se inocularon 8 cobayos en 4 de ellosla inyeccion se tpractico en la region inguinaldereeha por via subcutanea con la suspensionde suero fisiologico que contenia 10 mgrs porcni:!. Dos animales recibieron l/2 cm3 o sea5 imgrs y dos, 1 cm3 o sea 10 mgrs.

Los animales se sacrificaron dos a las ochosemanas, o sea uno inoculado con 5 mgrs yotro con 10 mgrs; los dos restantes a las die-ciseis semanas. Se inocularon ademas con lamis-ma suspension 4 cobayos por via intra-peritoneal; 2 con 5 mgrs y .2 con 10 mgrs;de estos animales dos se mataron a las cuatrosemanas y dos a los seis meses. El examen delos animales inoculados por via subcutanea,no mostro nada mas que la adenopatia casei-ficada local en aqucllos animales inoculadoseon 10 mgrs y muertos a las cuatro semanas,los que no mostraban sino una induracion enel punto de inoculaci6n pero si, caseificacion.No se aprecian alteraeiones macroscopicas enlos organos internos, observandose especial-mente en el bazo, higado y yulmones; de estosorganos se hicieron subcultivos en Loewens-teisi-Jensen que resultaron negatives a lasoeho semanas; ademas de este estudio de co-bayos se inocularon tambie"n conejos por viasubcutanea y por via endovenosa dos anima-les, sacrificandosc a los seis meses. No seencontraron lesiones macroscopicas de nin-guna es'pecie. Los co-bayos inoculados por viaintra-peritoneal fueron sacrificados dos a lascuatro semanas y dos a los seis meses; lossacrificados a las 4 semanas, mostraron in-tensa reacci6n del epiplon, pero el bazo, hi-gado y pulrnones totalmente indemnes ma-crosc6picamente. Los animales sacrificados alos ,seis meses, mostraron que el epiplon ha-bia regresado considerablemente y el bazo,higado y pulmones estatoan totalmente indem-nes. Bel estudio anterior se desprende, que setrata de una cepa de bacilos acido resistentesde virulencia atenuada, en grado que con-cuerda con la de la cepa B.C.G. que usa elInstitute Bacterioldgico para preparar la va-cuna B.C.G.

COMENTARIO

Tenemos aqui un caso de un nino va-cunado con B.C.G. al nacer que fallecsa los 4x/2 meses de edad y en el cual enel estudio histo-patologico se encuentranlesiones tanto en el punto de inoculacion

como en los ganglios, pulmones y bazo,de un aspecto de reaccion infiamatoriaespecial como exudado de linfocitos, his-tiocitos, celulas epitelioideas que recuer-da en partes las lesiones de la tubercu-losis, pero sin que presenten hallazgos ca-racteristicos de ella, esto es. el tuberculoo la caseificacion. Alrededor y dentro deestas lesiones en los organos menciona-dos, se encuentran grandes cantidades debacilos acido-alcohol resistentes, cuyoscaracteres de cultivo y de inoculacion co-rresponden a las caracteristicas del B.C.G. Es de interes, hacer un analisis del ti-po de las lesiones histo-patologicas y delos caracteres del germen encontrado. Enel chancro de inoculacion se encuentrauna extensa zona de necrosis de colicua-cion y exudacion, con predominio de po-Hnucleares, linfocitos e histiocitos globo-sos como celulas del exudado, y alrede-dor de estas lesiones, se pueden diferen-ciar celulas epitelioideas; dentro de estaslesiones hay una enorme cantidad de ba-cilos acido-alcohol resistentes. En los gan-glios linfaticos, tambien se encuentra unextenso granuloma con linfocitos y po-linucleares y gran cantidad de celulas re-ticulares e histiocitarias, globulosas y lle-nas de una substancia clara. En algunosganglios hay cierta reaccion fibroblasti-ca y fibrosa: aqui tambien con tincionesespeciales se encuentra la estructura in-vadida por gran cantidad de bacilos acidoalcohol resistentes aislados.

En los pulmones, se reconoce un pro-ceso inflamatorio exudative y prolifera-tivo muy extenso, exudative en el alveolocon signos de organizacion y proliferati-vo en los instersticios. Tanto en el exu-dado alveolar como en el intersticial seencuentran celulas redondas pequenas ehistiocitos; celulas reticulares en forma-cion y gran cantidad de celulas gigantesmultinucleares. Con tincion.es especialesy mediante el examen del frotis, se en-cuentra tambien aqui gran cantidad debacilos acido-alcohol resistentes.

En el bazo. se encuentra la pulpa blan-ca alterada y los corpusculos de Malpighiestan integrados por celulas reticularesepitelioideas y escasos fibroblastos. Tam-bien aqui, se encuentra gran cantidad debacilos acido-alcohol resistentes en los no-dulos reticulares epitelioideas descritos;en ninguno de estos organos se han en-contrado tuberculos propiamente tales, ni

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tampoco zonas de caseificacion caracte-risticas de la tuberculosis grave en elnino.

En los animales inoculados con el ma-terial obtenido directamente del cadavercomo tambien con los cultivos obtenidosde este mismo material, se logran produ-cir lesiones discretas que van rapidamen-te a la cicatrizacion y en ninguno de es-tos animales, se logra obtener una dise-minacion tuberculosa como ocurre con lasinoculaclones con bacilos tuberculoses vi-rulentos, humanos o bovinos. Tanto elbacilo recogido directamente de los orga-nos de la paciente e inoculado en los ani-males, como el bacilo cultivado de estos, einoculado en otros animales, logra pro-ducir las lesiones descritas y se logra re-cuperar de los animales inoculados conel material obtenido directamente del ca-daver y sacrificados a los 54 dias despuesde inoculados, el mismo bacilo que se ob-tiene en los cultivos y con los mismos ca-racteres de cultivo y de virulencia. To-dos los caracteres culturales y de com-portamiento frente a los animales inocu-lados de estas cepas de bacilo, correspon-den a las caracteristicas semej antes a lasque tiene el bacilo B.C.G. de la cepa 888del Institute Pasteur que se utiliza ennuestro Institute Bacteriologico para lavacuna anti-tuberculosa de los nirios.

Llama tambien la atencion en el casoaqui presentado la evolucion tan particu-lar que hace la enfermedad en este nino,muy diferente de lo que es la evolucionde una tuberculosis humana o bovina vi-rulenta. Ni la evolucion clinica, con sin-tomatologia general apagada, con sinto-rnas locales y radiologicos que no corres-ponden tampoco a las lesiones producidaspor la tuberculosis humana en el nino,podrian interpretarse como una tubercu-losis atenuada sea por efectos de la va-cuna u otras circunstancias, ya que las le-siones anatomo-patologicas encontradasno corresponden tampoco a una tubercu-losis en vias de cicatrizacion. En cuantoa los caracteres bacteriologicos del baciloencontrado solo nos permite decir por elestudio aqui realizado, lo mismo que enlos estudios practicados en los casos pu-blicados por Falkner y otros en Suecia,que se trata de un bacilo, con todos loscaracteres funcionales de un B.C.G. Nipor su morfologia, ni por otras caracteris-ticas es posible asegurar de que se trata

de un bacilo B.C.G., obtenido por los cul-tivos originales y que conducen a su ate-nuacion por el metodo de Calmette yGuerin.

Su reconocimiento solo puede hacersea traves de ciertos caracteres diferencia-les de fermentacion de azucares en me-dios diferentes de cultivo, procedimientoque aqui no hemos empleado como en elcaso de los autores suecos, sino solo porlos efectos en los animales. Se ha vistopor los informes bacteriologicos que tan-to el cultivo en los medios de papa glice-rinada y medio de Petragnani como tam-bien el comportamiento, frente a los ani-males inoculados, cobayos y conejos, co-rresponde exactamente al comportamien-to de un bacilo B.C.G.

Su comportamiento en el ser huma-no es variable como ya se conoce en lalarga experiencia obtenida en los 40 ariosque lleva de ensayo este metodo. En lainmensa mayoria, la inoculacion evolucio-na con la produccion de un chancro pri-mario que cicatriza con su ganglio sate-lite, dejando una sensibilidad a reaccio-nes de tuberculina. Pero tambien vemosdiferentes comportamientos en algunoscasos, en el sentido de que el chancro sehace de evolucion mas cronica, supuracionque puede tomar meses. Los ganglios re-gionales pueden llegar a la supuracion,en otros casos se llega a producir adeni-tis dentro de la cavidad toracica: la Ua-mada becegeitis. Se han descrito casos deconjuntivitis flictenular y aiin de lupustuberculoso como ya se ha mencionado yfinahnente en algunos casos excepcionalescomo los que aqui relatamos puede lle-garse a una diseminacion. En estos casosen que se llega a la diseminacion, tantoen los casos por nosotros observados co-mo en los casos ya referidos de la litera-tura, se observa un comportamiento muyespecial de la evolucion de la enferme-dad. Hemos visto como esta es de evo-lucion con temperaturas bajas, que nocorresponden a la evolucion que obser-vamos en la tuberculosis virulenta. Laslesiones locales tanto en su sintomatolo-gia clinica como radiologica tambien sondiferentes a la observada en la tubercu-losis virulenta; no encontramos aqui lasadenopatias del complejo primario en eltorax, ya que el complejo primario se haproducido en el sitio de inoculacion. Seobserva ademas un distinto comporta-

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miento frente a las reacciones de tuber-culina. En nuestro primer caso las tuber-culinas fueron debilmente positivas. Tan-to en los casos de los autores suecos comoen el que actualmente relatamos las tu-berculinas fueron persistentemente nega-tivas hasta el ultimo momento y final-rnente, las lesiones anatomo patologicasencontradas, en todos estos casos de ge-neralizacion, como se ha visto, correst>on-den a lesiones de tipo inflamatorio, seme-jantes en parte a las lesiones tuberculo-sas pero aue no tienen los hallazgos ca-racterfsticos y especfficos de esta enfer-medad como es el tuberculo y la caseifi-cacion.

Frente a esta reaccion especial auenresentan estos casos excencionales aor lavacuna B.C.G. ouedaria Dlantearse la t>re-gunta de ;.cual es el motivo aue provo-ca esta ffeneralizacion? Caben dos hino-tesis: una serfa una evaltanion de la viru-lencia del germ en inoculado v la otra se-rfa el aue hav conrtiniones esneoiales deterr^no u otra afeccion aue crpa un te-rreno anroniaHo nara la £renerali7acion.

El caso presentado por el Dr. Aravaen el ano 1956 presentaba tambien unadiseminacion de bacilo B.C.G. pero laslesiones histo-patologicas encontradas tan-to en los ganglios como sobre todo en elsistema oseo, revelaban lesiones caracte-risticas de una retfculo endoteliosis.

En el caso referido por los autoressuecos y en este aue actualmente nresen-tamos, no cabe discutir la posibilidad deuna exaltacion de virulencia del eermen,ya aue como se ha visto, los germenes re-cut>erados del cadaver de la paciente y delas inoculaciones en los animales v de loscuftivos, conservan una virulencia ate-nuada para los animales que no lo^ranproducir la diseminacion como ocurrecon los bacilos virulentos sean de tipo bo-vino o humano.

En el Drimer caso relatado por uno denosotros en 1929 y aue fue estudia^o porel Prof. Krauss, promiso este autor lahipotesis de que pudiese, en ciertos casos,producirse una exaltacion relativa de la.\arulencia que lo haria pato^eno para elcobayo, y poco patoeeno para el conejo,e inoono r>ara la ternera.

El Prof. Krauss hacia la hipotesis deque en ciertas condiciones. como lo habiaya descrito Hormaeche en Uruguay, so-metiendo a los animales a infecciones es-

treptococicas podria o/btenerse esta gene-ralizacion y recuperar bacilos que pre-sentaban una patogenidad semejante, ele-vada para el cobayo, atenuada para elconejo y nula para la ternera.

En nuestro caso del ano 1929 el Prof.Kraus tambien sostuvo esta hiootesis pa-ra explicar la diseminacion del B.C.G. enel caso presentado. En nuestro caso actualcomo ya se ha visto esta hipotesis no pue-de plantearse, ya que los germenes sona-vlrulentos para los animales.

Durante la vida de este paciente, pu-do prestarse el diagnostico a dudas y aconfundirse con otras posibilidades dia^-nosticas. Se habia planteado la posibili-dad en una neumoma intersticial iDlasmo-celular dada la edad de la Daciente, lasintomntoloffia encontr^da y la evolucionpro?res^'amente fatal. Pudo h^berse nen-sado tambien en una fibrosis quistica delpancreas que, como se sahe, tambien dalugar a le^ones crom'cas broncooulmona-res; esta ultima fue descartada en vidaDor el hallazETa de cantidades norrrialesde fermento trinsina en las denosiciortes;la mi+or)sia vino a desechar l^s demas hi-notesis. erinontrando las lesiones descri-tas y el hallazgo de gran cantidad de ba-cilos acido-alcohol resistentes, corresioon-dientes a las caracteristicas de un B.C.G.

La otra explicacion del mecanismo degeneralizacion, serfa el que condicionesespeciales del terreno u otro factor conco-mitante facilitara la diseminacion.

Una deficiente resistencia o un esta-do ^e anergia como se llama, podria ex-plicar este fenomeno, pero en nuestro ca-so no encontramos otra enfermedad quehaya producido esa falta de resistencia uotros factores de terreno que pueden fa-vorecerla. Invocar una agama-^lobuline-mia en nuestro caso tampoco cabe, ya que,como se ha visto, en el proteinograma lascifras de gama-globulina estan solo unpoco por debajo del nivel normal, hallaz-go frecuente en muchos otros estados pa-tologicos. Frente al tipo de reaccion ti-sular encontrado aqui, en comparacion«on el caso descrito por el Dr. Arayadonde se encuentra una reaccion francade la reticulo-endoteliosis, cabria plan-tear la hiootesis de que evolucionase unaenfermedad de esta naturaleza cuva etio-lo^ia ignoramos y aue fuese este el asien-to o terreno aorooiado para la disemina-cion del bacilo. Sin embargo, en el caso

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nuestro la reaccion es discreta, semejan-te a la encontrada por los autores suecosy en cambio, dentro de estas lesiones, en-contramos la gran masa de bacilos conlos caracteres descritos que permiten su-poner que sean ellos los causantes de es-ta reaccion inflamatoria especial, en par-te semeiante a las reacciones de lesionestub^rculosas y que no sean simples sa-profitos dentro de una reaccion de otraetioloffia. Queda pues frente a estos ca-po^ Mslados y raros de generalizacion delB.C.G. planteando el problema para es-tudiar ;,cuales son los factores aue en es-tos casos permiten esta reaccion tan es-pecial y esta evolucion tan grave en losninos incculados con B.C.G.?

RESUMEN

Se hace una breve revision de las com-plicerrones a aue pueda dar lugar la ino-culacion del B.C.G en el nifio, que vandesde las lesiones locales benienas hastalas reacciones generales con adenopatias,lupus o generalizacion que han sido re-latadas en la literatura mundial.

Se relata enseguida la historia clfnicadetallada de un lactante que fue inocula-do al nacer con B.C.G. y presento desdeel mes de edad sintomas catarrales respi-ratorios, fiebre moderada, leves infiltra-ciones pulmonares y fnco sunurativo en elsitio de inoculacion. Fallecio con esta sin-tomatologfa a los 4V£ meses de edad.

Las reacciones de tuberculina fueronpersistentemente negativas durante todoel curso de la enfermedad.

La autopsia niostro lesiones inflama-torias con tendencia necrotizante en lapiel, inflamacion de tipo granulomatosoen los ganglios linfaticos, proceso infla-matorio exudative en los pulmones y elbazo. En los sitios de esas lesiones se po-nen de manifiesto con tinciones especia-les grandes cantidades de bacilos alcoholacido resistentes.

La inoculacion de animales y los cul-tivos de los organos dan desarrollo a ba-cilos tuberculosos con todos los caracte-res de cultivo y de virulencia atenuadasemejantes a las cepas B.C.G. utilizadasen la vacunacion del paciente (cepa 888del Institute Pasteur).

Se hacen diversas consideraciones pa-ra interpretar la posible patogenia del fe-nomeno de diseminacion del B.C.G. enalgunos casos de vacunados.

SUMMARY

FATAL CASE OF GENERALIZATION OF B.C.G.

The complications of the B.C.G. vacci-nation of the infant, may range from thebenign local lesions to the general reac-tions with adenopathies, lupus or gene-ralization, which have been made knownin the world literature, are briefly abs-tracted.

Next, the detailed case-history of aninfant who was inoculated with B.C.G. atbirth and presented symptoms of catarrhof the respiratory tract, moderate fever,slight pulmonary infiltrations and a sup-purative focus on the site of the inocul-ation from the age of one month, is re-ported. He died with this symptomatologyat the age of 41/2 months.

The tuberculin reactions were persist-ently negatives throughout the course ofthe disease.

The autopsy showed inflammatory cu-taneous lesions with tendency toward ne-crosis, inflamation of granulomatous typein the lymph nodes, inflammatory exuda-tive processes in the lungs and the spleen.A great many of alcohol-acid-fast bacilliwras evidenced on the sites of these lesionsby means of special stainings.

Whtii the organs were inoculated toanimals or to culture media, tuberclebacilli with all the cultural characteris-tics and of attenuated virulence, resem-bling the strain of B.C.G. used in the vac-cination of the patient (strain 888 of thePasteur Institute) developed.

Divers considerations are made, inorder to interpretet the possible patho-genesis of the phenomenon of the dis-semination of the B.C.G. in some vac-cinated persons.

ZUSAMMENFASSUNG

TODLICH AUSGEHENDER FALL VON

GENERALISATION DES B.C.G.

Es wird ein kurzer Ueberblick iiber dieKomplikationen gegeben, die die B.C.G.Impfung beim Kind hervorrufen kann,die von gutartigen ortlichen Schaden biszu den Allgemeinreaktionen mit Lym-ralisation reichen, und die in der Wei-

CENERALIZACION DE B.C.G, — Prof. Anlbal Aciztia y cols. 81

phknotenbeteiligung, Lupus oder Gene-ralisation reichen, und die in der Wel-tliteratur bekannt gegeben sind.

Sodann wird niit alien Einzelbeitendie Krankengeschichte eines Sauglingsgeschildert, der bei der Geburt mil B.C.G. geimpft wurde und seit dem Altervon einem Monat Symptome eines Kat-arrhs der Luftwege, massiges Fieber,leichte Lungeninfiltartionen und einemEiterherd an der Impfstelle bot. Erstarb mit dieser Symptomalologie imAlter von 4 1/2 Monaten.

Die Tuberkulin-Reaktionen waren wah-rend des ganzen Verlauis der Krankheitstets negativ.

Die Sektion ergab entziindliche Haut-lasionen mit Neigung zu Nekrose, Ent-ziindung granulomatoser Art in den Lyrn-phknoten, emzundlichexsudative Prozes-se in den Lungen und der Milz. GrosseMengen alkohol-saurefester Bazillen wur-den rnittels spezieller Farbeverfahren amOr dieser Lasionen nachgewiesen.

Bei Tierimpfungen und Beimpfung vonKulturmedien mit den Organen entwic-kelten sich Tuberkelbazillen mit alienkulturellen Eigenschaften und abgesch-wachter Virulenz, ahnlich den B. C. G.Stammen, die zur Impfung des Patientenverwandt wurden (Stamm 888 des Pas-teur-Instituts ).

Verschiedene Be!;rachtungen werdenangestellt, um die mogliche Pathogenesedes Phanomens der Dissemination desB.C.G. bei 'einigen Geimpften zu erklaren.

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