Novos Anticoagulantes: Já Podemos Usar?
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Novos Anticoagulantes: Já Podemos Usar?
Novos Anticoagulantes: Já Podemos Usar?
Prof(a) Dra. Ana Thereza RochaProf. Colaboradora do Serviço de Pneumologia do Complexo HUPES e da FAMEB – UFBA Coordenadora do Núcleo de Atendimento e Tratamento do Tabagismo (NATTAB) – HUPES
Pneumologista, Intensivista e Mestre em Pesquisa Clínica, Duke University, NC, EUADoutora em Medicina e Saúde – UFBA
Prof(a) Dra. Ana Thereza RochaProf. Colaboradora do Serviço de Pneumologia do Complexo HUPES e da FAMEB – UFBA Coordenadora do Núcleo de Atendimento e Tratamento do Tabagismo (NATTAB) – HUPES
Pneumologista, Intensivista e Mestre em Pesquisa Clínica, Duke University, NC, EUADoutora em Medicina e Saúde – UFBA
XI CURSO NACIONAL DE ATUALIZAÇÃO EM PNEUMOLOGIA
DA SBPT
Rio de Janeiro, 2010
XI CURSO NACIONAL DE ATUALIZAÇÃO EM PNEUMOLOGIA
DA SBPT
Rio de Janeiro, 2010
Profilaxia de Tromboembolimo Venoso (TEV) SCAI Anticoagulação prolongada – fibrilação atrial Tratamento do TEV Pacientes com câncer
Profilaxia de Tromboembolimo Venoso (TEV) SCAI Anticoagulação prolongada – fibrilação atrial Tratamento do TEV Pacientes com câncer
Indicações de anticoagulantesIndicações de anticoagulantes
Novos Anticoagulantes na Profilaxia de TEV: Já Podemos Usar?
Novos Anticoagulantes na Profilaxia de TEV: Já Podemos Usar?
Porque precisamos de novos anticoagulantes?
Porque precisamos de novos anticoagulantes?
ATIIIPentasaccharide
section
Polysaccharide Chain
Heparina Não-fracionada
1,6-anhydro ring
Heparina de baixo peso molecular
Otimizando o tratamento com anticoagulantes para tromboembolismo venoso (TEV)
Tratamento DesfechosClínicos
ImplicaçõesPráticas
HNF ou
WarfarinaOu
HBPMOu
Novos Anticoagulantes
Orais?ou
Similares de HBPM?
Incidência de TEV
Sangramento, TIH
Mortalidade
Qualidade de vida
• Posologia simplificada
• Evitar uso de droga EV
• Tratamento ambulatorial mais prático e
< tempo de internação
• Evitar monitorização laboratorial, mas dispor de controle se necessário
• Economia de recursos
TIH = trombocitopenia induzida por heparina
1. Com relação aos novos anticoagulantes orais é correto afirmar que, exceto:
a) São moléculas não-peptídicas que inibem seletivamente o fator Xa ou o fator IIa da cascata da coagulação
b) Apresentam farmacocinética e farmacodinâmica muito mais previsíveis que a warfarina não sofrendo interferência na absorção e biodisponibilidade quando usadas VO
c) Não há antídoto específico para rivaroxabam e dabigatram, diferentemente da HNF que pode ter reversão da anticoagulação com a protamina
d) Rivaroxabam e dabigatram não precisam de monitorização ou ajuste para gênero ou peso, mas precisam de atenção com a função renal
1. Com relação aos novos anticoagulantes orais é correto afirmar que, exceto:
a) São moléculas não-peptídicas que inibem seletivamente o fator Xa ou o fator IIa da cascata da coagulação
b) Apresentam farmacocinética e farmacodinâmica muito mais previsíveis que a warfarina não sofrendo interferência na absorção e biodisponibilidade quando usadas VO
c) Não há antídoto específico para rivaroxabam e dabigatram, diferentemente da HNF que pode ter reversão da anticoagulação com a protamina
d) Rivaroxabam e dabigatram não precisam de monitorização ou ajuste para gênero ou peso, mas precisam de atenção com a função renal
Comparative efficacy and safety of the novel oral anticoagulants dabigatran, rivaroxaban and apixaban in preclinical and clinical development. Ufer, M et al. Thromb Haemost 2010; 103:1-12
Posologia simplificada Evitar uso de droga EV, SC Tratamento ambulatorial mais prático e < tempo de internação Seletividade na ação para evitar monitorização laboratorial, mas
dispor de controle, se necessário Economia de recursos
Posologia simplificada Evitar uso de droga EV, SC Tratamento ambulatorial mais prático e < tempo de internação Seletividade na ação para evitar monitorização laboratorial, mas
dispor de controle, se necessário Economia de recursos
Anticoagulante ideal Anticoagulante ideal
Eficácia: igual ou superior ao padrão ouro (controle ativo) Segurança: baixo risco de sangramento importante Antídoto: reversibilidade rápida, se necessário Baixo risco de outras reações adversas: hepatotoxicidade, eventos
cardiovasculares, trombose rebote, GI Efetividade testada em diversas situações clínicas
Eficácia: igual ou superior ao padrão ouro (controle ativo) Segurança: baixo risco de sangramento importante Antídoto: reversibilidade rápida, se necessário Baixo risco de outras reações adversas: hepatotoxicidade, eventos
cardiovasculares, trombose rebote, GI Efetividade testada em diversas situações clínicas
“Na prática, até o anticoagulante mais seguro e mais eficaz pode não ser usado ou ser usado
inadequadamente.”(Richard Becker. Editorial. NEJM 2009. 538;26:2827)
Quais são os novos anticoagulantes VO para profilaxia de TEV?
Quais são os novos anticoagulantes VO para profilaxia de TEV?
Trombo
Ativação por contato Ativação via fator tecidual
XII XIIa
FibrinaFibrinogênio
Va
FL
Ca2+
VII
X
IX
XI
II
FT
Ca2+
VIIa
VIIIaCa2+
FL
IXa
XIa
Xa
IIa
AT
Mecanismo de ação
trombina
Rivaroxabam (VO)Apixabam (VO)Fondaparinux(5-Sacarídeo SC)
Rivaroxabam (VO)Apixabam (VO)Fondaparinux(5-Sacarídeo SC)
BivalirudinaHirudina
Argatroban
BivalirudinaHirudina
Argatroban
HNFHBPM
HNFHBPM
Dabigatram (VO)Ximelagatram (VO)
Dabigatram (VO)Ximelagatram (VO)
Anticoagulantes em desenvolvimento –
indicações/eficácia/segurança
Anticoagulantes em desenvolvimento –
indicações/eficácia/segurança
2. Com relação aos novos anticoagulantes orais em desenvolvimento é correto afirmar que, exceto:
a) Estudos de fase III com dabigatram para profilaxia de TEV em ATJ e ATQ, têm demonstrado não-inferioridade em relação à enoxaparina quanto a incidência de sangramentos graves e clinicamente relevantes não graves
b) Estudos de fase III com rivaroxabam para profilaxia de TEV em ATJ e ATQ, têm demonstrado não-inferioridade em relação à enoxaparina quanto a incidência de sangramentos graves
c) A definição de eventos hemorrágicos em estudos fase III é padronizada e permite a comparação direta da segurança dos novos anticoagulantes
d) Apesar de não serem considerados graves (maior), sangramentos na ferida cirúrgica são considerados importantes desfechos pelos cirurgiões
2. Com relação aos novos anticoagulantes orais em desenvolvimento é correto afirmar que, exceto:
a) Estudos de fase III com dabigatram para profilaxia de TEV em ATJ e ATQ, têm demonstrado não-inferioridade em relação à enoxaparina quanto a incidência de sangramentos graves e clinicamente relevantes não graves
b) Estudos de fase III com rivaroxabam para profilaxia de TEV em ATJ e ATQ, têm demonstrado não-inferioridade em relação à enoxaparina quanto a incidência de sangramentos graves
c) A definição de eventos hemorrágicos em estudos fase III é padronizada e permite a comparação direta da segurança dos novos anticoagulantes
d) Apesar de não serem considerados graves (maior), sangramentos na ferida cirúrgica são considerados importantes desfechos pelos cirurgiões
Eventos hemorrágicos em Estudos Fase III de novos anticoagulantes na prevenção de TEV em cirurgia ortopédica
de grande porte
Hull, R et al. Clin Appl Thromb Hemost 2009; 15; 377
Inibidor direto do fator Xa
Uma vez ao dia
Efeito previsível: início de ação em 2-4 h, com 80% de biodisponibilidade VO
Não necessita monitorização ou ajuste para idade ou pesos extremos
Eliminação renal de 70%
Interação com inibidores da CYP3A4 (ex. cetoconazole, antiretrovirais)
Não interage com aspirina, digoxina, ranitidina, antiácidos em sadios
Roehrig et al, 2005; Perzborn et al, 2005; Kubitza et al, 2005; 2006; 2007
RivaroxabamRivaroxabam Características
Estudos RECORDEstudos RECORD
The REgulation of Coagulation in ORthopedic Surgery to Prevent Deep Vein Thrombosis and Pulmonary Embolism
The REgulation of Coagulation in ORthopedic Surgery to Prevent Deep Vein Thrombosis and Pulmonary Embolism
RECORD 1
• Rivaroxabam vs Enoxaparina 31 a 39 dias – ATQ
RECORD 2
• Rivaroxabam 31 a 39 dias vs Enoxaparina 10 a 14 dias– ATQ
RECORD 3
• Rivaroxabam vs Enoxaparina 10 a 14 dias – ATJ
RECORD 4
• Rivaroxabam vs Enoxaparina (30 mg 2x) 10 a 14 dias – ATJ
Enoxaparina 40 mg 1x d
Rivaroxabam 10 mg 1x/dVenografiabilateral
obrigatóriaR A
TQ
SEGUI
MENTO
1ª dose - 12 horas antes da cirurgia1ª dose - 12 horas antes da cirurgia
6–8 horas pós cirurgia6–8 horas pós cirurgia
2ª dose 6–8 horas pós cirurgia2ª dose 6–8 horas pós cirurgia
Dia 1Dia 1 Dia 36±6Dia 36±6
Duplo cegoDuplo cego
Última dose - diaantes da venografiaÚltima dose - diaantes da venografia
Até o dia 65Até o dia 65
Critério de inclusão Pacientes ≥18 anos, agendados
para ATQ eletiva
Critério de inclusão Pacientes ≥18 anos, agendados
para ATQ eletiva
Principais critérios de exclusão Sangramento ativo ou alto risco de sangramento
Doença hepática / renal importante
Terapia anticoagulante que não pode ser suspensa
Use de inibidores da protease – HIV
Principais critérios de exclusão Sangramento ativo ou alto risco de sangramento
Doença hepática / renal importante
Terapia anticoagulante que não pode ser suspensa
Use de inibidores da protease – HIV
RECORD 1 – Desenho do estudoRECORD 1 – Desenho do estudo
Objetivo primário
TEV total: qualquer TVP, TEP não fatal e morte por qualquer causa
Objetivo secundário
TEV maior: TVP proximal, TEP não fatal e morte associada a TEV
TVP: qualquer, proximal ou distal
TEV sintomático
Objetivo primário
TEV total: qualquer TVP, TEP não fatal e morte por qualquer causa
Objetivo secundário
TEV maior: TVP proximal, TEP não fatal e morte associada a TEV
TVP: qualquer, proximal ou distal
TEV sintomático
RECORD 1 – EficáciaRECORD 1 – Eficácia
Não inferioridade e superioridade
Objetivos avaliados por comitê central cego
Não inferioridade e superioridade
Objetivos avaliados por comitê central cego
Objetivos avaliados por comitê central cegoObjetivos avaliados por comitê central cego
Principal
Sangramento maior após a 1ª dose até ≤2 d após a últimaSangramento fatal, órgão vital, necessidade de cirurgia↓ Hb ≥ 2 g/dL ou transfusão ≥2 unidades
Outros Qualquer sangramento durante o tratamento Sangramento menor Complicação hemorrágica na ferida Eventos cardiovasculares Enzimas hepáticas
Principal
Sangramento maior após a 1ª dose até ≤2 d após a últimaSangramento fatal, órgão vital, necessidade de cirurgia↓ Hb ≥ 2 g/dL ou transfusão ≥2 unidades
Outros Qualquer sangramento durante o tratamento Sangramento menor Complicação hemorrágica na ferida Eventos cardiovasculares Enzimas hepáticas
RECORD 1 – SegurançaRECORD 1 – Segurança
Inci
dênc
ia (
%)
0,1%0,3%
3,7%
1,1%
2,0%
0,2%0,5%
0,3%
TEV totalRRR 70%
TEV maiorRRR 88%
TEVsintomático
Sangramentograve*
0
1
2
3
4 EnoxaparinaRivaroxabam
p<0,001 p<0,001 p=0,222 p=0,178
RECORD 1 – ResumoRECORD 1 – Resumo*Sangramento grave: fatal, em orgão crítico (ex retroperitoneal,
intracranial, intraocular e intraespinhal), reoperação, ou fora da cirurgia com transfusão de 2U.
Foram excluídos das análises sangramentos no local da cirurgia
Excelente biodisponibilidade em indivíduos sadios, interação com drogas inibidoras ou indutoras do CYP3A4
Eficácia superior no objetivo primário (TEV total e maior) de cada RECORD e em meta-análise dos 4 estudos
Perfil de segurança: em cada estudo, baixo poder para mostrar significância de sangramento como desfecho principal.
Na meta-análise dos 4 estudos, houve maior taxa de sangramentos graves e clinicamente relevantes, não-graves com rivaroxabam
Conclusões na profilaxia de TEVRECORD – Rivaroxabam vs enoxaparinaConclusões na profilaxia de TEVRECORD – Rivaroxabam vs enoxaparina
Inibidor direto da trombina (IIa)
Uma vez ao dia
Efeito previsível, mas 25% dos indivíduos têm absorção lenta
Não necessita monitorização
Eliminação renal de 90%
Interação com IBP (ex. pantoprazole diminui 20-30% da absorção)
Piccini JP et al. Expet Opin Invest. Drugs 2008;17(6): 925-37.
DabigatramDabigatram Características
Estudos Dabigatram na profilaxia de TEVEstudos Dabigatram na profilaxia de TEV
RE-NOVATE
• Dabigatram vs Enoxaparina 28 a 35 dias – ATQ
RE-MODEL
• Dabigatram vs Enoxaparina 6 a 10 dias– ATJ
RE-MOBILIZE
• Dabigatram vs Enoxaparina (30 mg 2x) 12 a 15 dias – ATJ
Venografiabilateral
obrigatória
SEGUI
MENTO
Dia 9±2Dia 9±2
Última dose - diaantes da venografiaÚltima dose - diaantes da venografia
Dia 90Dia 90
Critério de inclusão Pacientes ≥18 anos, > 40 Kg,
agendados para ATJ eletiva
Critério de inclusão Pacientes ≥18 anos, > 40 Kg,
agendados para ATJ eletiva
Principais critérios de exclusão Sangramento ativo ou alto risco de sangramento
Doença hepática / renal importante
Principais critérios de exclusão Sangramento ativo ou alto risco de sangramento
Doença hepática / renal importante
RE-MODEL – Desenho do estudoRE-MODEL – Desenho do estudo
Estudo de não-inferioridade; N= 2076; 105 centrosEstudo de não-inferioridade; N= 2076; 105 centros
Enoxaparina 40 mg 1x d
Dabigatram 1x/d150 ou 220 (1ª dose ½ )
R ATJ
1–4 horas pós cirurgia1–4 horas pós cirurgia
Dia 1Dia 1
Duplo cegoDuplo cego
1ª dose - 12 horas antes da cirurgia1ª dose - 12 horas antes da cirurgia
Eficácia e segurança não-inferiores à enoxaparina 40mg/dia em profilaxia de TEV para ATJ e ATQ
Cuidados na prática:Cuidado com uso com IBP (geralmente estes pacientes utilizam AINE)
Checar enzimas hepáticas (hepatotoxidade com outro droga da classe anti-Iia)
Não tem antídoto específico
Conclusões na profilaxia de TEVRE-MODEL/MOBILIZE – Dabigatram vs. EnoxaparinaConclusões na profilaxia de TEVRE-MODEL/MOBILIZE – Dabigatram vs. Enoxaparina
3. Com relação aos anticoagulantes para a profilaxia de TEV é correto afirmar que, exceto:
a) Quando se demonstra que um anticoagulante é eficaz em estudos fase III de cirurgia ortopédica de grande porte, é seguro utilizá-lo em outras cirurgias de grande porte
b) Ajuste na insuficiência renal, risco de sangramento e de trombocitopenia induzida por heparina (imunogenicidade) são cuidados com o uso de HNF e HBPM
c) As HBPM SC têm comprovada segurança e eficácia em várias situações clínicas para profilaxia de TEV em pacientes clínicos e cirúrgicos
d) Além do efeito anti-trombótico, as HBPM exercem outros efeitos farmacológicos, incluindo ações anti-inflamatórias e anti-tumorais
3. Com relação aos anticoagulantes para a profilaxia de TEV é correto afirmar que, exceto:
a) Quando se demonstra que um anticoagulante é eficaz em estudos fase III de cirurgia ortopédica de grande porte, é seguro utilizá-lo em outras cirurgias de grande porte
b) Ajuste na insuficiência renal, risco de sangramento e de trombocitopenia induzida por heparina (imunogenicidade) são cuidados com o uso de HNF e HBPM
c) As HBPM SC têm comprovada segurança e eficácia em várias situações clínicas para profilaxia de TEV em pacientes clínicos e cirúrgicos
d) Além do efeito anti-trombótico, as HBPM exercem outros efeitos farmacológicos, incluindo ações anti-inflamatórias e anti-tumorais
Produtos disponíveis no
Brasil
CLEXANEENOXAPARINA
SÓDICA
FRAXIPARINANADROPARINA
CÁLCICA
FRAGMINDALTEPARINA
SÓDICA
HNFHEPARINA
SÓDICA
Peso molecular 3500-5500 Dáltons 3600-5000 Dáltons 5600-6400 Dáltons 16.000- 30000
Dáltons
Processo de produção a partir da HNF
Clivagem/
benzilação
Clivagem deaminativa
Despolimerização
Regularidade dose-efeito
Alta Alta Alta Baixa
Relação de Atividade Anti-Xa/lla
4=1 3=2 2=1 1=1
Imunogenicidade (fator 4 plaquetário)
< HNF < HNF < HNF < HNF
Meia-vida plasmática 4,1 horas 3,5 horas 2,8 horas 1 hora
Ligação às proteínas plasmáticas
Baixa Baixa Baixa Alta
HBPM são compostos biológicos com propriedades anti-coagulantes e não anti-coagulantes. Foram estudadas criteriosamente para indicações diferentes e não
são intercambiáveis. (FDA, WHO, ACCP, AHA/ACC, ICS)
HBPM são compostos biológicos com propriedades anti-coagulantes e não anti-coagulantes. Foram estudadas criteriosamente para indicações diferentes e não
são intercambiáveis. (FDA, WHO, ACCP, AHA/ACC, ICS)
E as cópias similares das HBPM?
São iguais ou biossemelhantes?
E as cópias similares das HBPM?
São iguais ou biossemelhantes?
Molecular Weight Profile of Generic EnoxaparinsRI Detector
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Cutenox Dilutol Lovenox Sicor Dripanina040417
Dripanina040478
CutenoxDJ 306X
CutenoxDK 302X
Perc
en
tag
e
<1 kDa
1-2 kDa
2-3 kDa
3-4 kDa
4-5 kDa
5-6 kDa
> 6 kDa
Diferenças na distribuição do peso molecular de enoxaparina e cópias
Clexane
Assay Dependent Variations in the Anticoagulant & Protamine Sulfate Neutralization Profiles of Generic Copies of Enoxaparin. Abstract & Poster. ASH 2006
Pharmacodynamic Differentiation of Generic Low Molecular Weight Heparins.W.P.Jeske, J.Walenga. Abstract & Poster #75. ASH 2007
Modelos in vivo de trombose mostram diferenças de relevância clínica e atividade antiXa entre várias cópias de enoxaparina
Similares ≠ Similares ≠ genéricosgenéricos
Similares ≠ Similares ≠ genéricosgenéricos
Já podemos usar?Já podemos usar?
Pontos principais I Novos inibidores diretos de Xa e da trombina VO ainda estão sendo
estudados para anticoagulação a curto e longo prazos em várias situações de trombose venosa e arterial
Novos compostos biológicos devem atender a critérios estabelecidos para demonstrar biossemelhança (EMEA) para podermos usar com segurança
Rivaroxabam e dabigatram foram aprovados na União Européia e no Brasil para uso na profilaxia de TEV em ATQ e ATJ (aguardam revisão do FDA)
Pontos principais II Como já há drogas eficazes e seguras para a profilaxia de TEV (HBPM
– controle ativo), atenção à segurança têm importância fundamental no desenvolvimento de novas drogas
As indicações dos anticoagulantes para uso clínico não são necessariamente classe específicas (intercambiáveis) e extrapoláveis
Outros cuidados: efeito rebote potencial depois da descontinuação da droga, interações com alimento e com alguns medicamentos, monitoramento de hepatotoxicidade, CI na gravidez, CI na insuficiência renal moderada a grave, na insuficiência hepática
Evitar uso em populações não incluídas nos estudos clínicos
1. New Anticoagulants. Editorial. Becker, R. NEJM 2009; 538;26:2827
2. Comparative efficacy and safety of the novel oral anticoagulants dabigatran, rivaroxaban and apixaban in preclinical and clinical development. Ufer, M et al. Thromb Haemost 2010; 103:1-12
3. State-of-the-Art Review: Assessing the Safety Profiles of New Anticoagulants for Major Orthopedic. Hull, R et al. Clin Appl Thromb Hemost 2009; 15; 377
4. Beyond Unfractionated Heparin and Warfarin: Current and Future Advances. Hirsh, J and Eikelboom, JW. Circulation 2007;116;552-560
5. RECORD 1 – Eriksson BI et al. N Engl J Med 2008;358(26):2765-75
6. RECORD 2 – Kakkar AK et al. Lancet 2008;372(9632):31-9
7. RECORD 3 – Lassen MR et al. N Engl J Med 2008;358(26):2776-86
8. RECORD 4 – Turpie et al. 9th EFFORT Congress 2008 (European Federation of National Associations of Orthopaedics & Traumatology)
9. RE-MODEL – Eriksson BI et al. J Thromb Haemost 2007;5(11):2178-85
10. RE-NOVATE - Ginsberg JS et al. J Arthroplasty 2008. In press.
ReferênciasReferências
PM (Da) Método
HNF 5000-30,000 Extração de tecido suíno ou bovino
Enoxaparina-Na 3500-5500 Clivagem/benzilação – hidrólise alcalina
Nadroparina-Ca 3600-5000 Clivagem deaminativa – ácido nítrico
Reviparina-Na 4500-5000 Clivagem deaminativa – ácido nítrico
Dalteparina-Na 5600-6400 Despolimerização – ácido nítrico
Tinzaparina-Na 5600-7500 Clivagem/benzilação - heparinase
Certoparina-Na 6000-6700 Clivagem deaminativa - isoamyl nitrato
PM (Da) Método
HNF 5000-30,000 Extração de tecido suíno ou bovino
Enoxaparina-Na 3500-5500 Clivagem/benzilação – hidrólise alcalina
Nadroparina-Ca 3600-5000 Clivagem deaminativa – ácido nítrico
Reviparina-Na 4500-5000 Clivagem deaminativa – ácido nítrico
Dalteparina-Na 5600-6400 Despolimerização – ácido nítrico
Tinzaparina-Na 5600-7500 Clivagem/benzilação - heparinase
Certoparina-Na 6000-6700 Clivagem deaminativa - isoamyl nitrato
Linhardt RJ, Gunay NS. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):5-16
Diferenças entre a HNF e as as HBPMPeso molecular e método de fracionamento
Diferenças entre a HNF e as as HBPMPeso molecular e método de fracionamento