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Novos Fármacos Antiagregantes PlaquetáriosTailur Alberto Grando

TSA - SBA

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Novos fármacos antiagregantes plaquetários

Nas últimas duas décadas o uso de antiadesivos plaquetários tem sido o foco de novos estudos na prevenção de SCA usando o tratamento dual em mais de 75% dos pacien tes. Apesar do tratamento com novos e mais potentes antiadesivos plaquetários (prasugrel e ticagrelor) as complicações CV continuam altas.


Mesmo com a eficácia da terapêutica dual com aspirina e um dos antagonistas do receptor P2Y12 (clopidogrel) em pacientes com aterosclerose, o risco de efeitos isquêmicos permanece e o risco de sangramento aumentou.

A incompleta proteção contra a isquemia é decorrente do fato que estas terapias não bloqueiam todas as vias da ativação plaquetária, deixando uma via livre como a do receptor da protease ativada (PAR-1) estimulada pela trombina.


A disfunção endotelial envolve a formação da placa e o posterior estreitamento da coronária.

Após a lesão vascular as plaquetas aderem ao subendotélio exposto, tornando-se ativadas e liberam mediadores como o TXA2 e nucleotídeos estocados nos granulos densos. Estes liberam novas plaquetas e amplificam as respostas induzidas pela trombina e colageno.

As plaquetas são essenciais no desenvolvimento da aterosclerose e síndrome coronariana aguda e o ADP é a chave mediadora da trombose, da agregação plaquetária através de 3 receptores P2; P2Y1 e P2Y12 e um ligado à canais ionicos P2X1 ativado por ATP e envolvido na alteração da forma, com ativação da GP IIb/IIIa promovendo adesão e agregação.


AHA (2010)

785.000 – Nova isquemia coronária610.000 novo AVC recurrente

Trombose venosa e arterial causam mais de 50% das mortes.

PLAQUETA

Cura (hemostasia)

Doença (trombose)


Plaqueta: receptores – GP I b/V/IX – liga vWF GP VI – liga colágeno GP IIb IIIa – liga fibrinogênio

organelas – peroxisoma; metabolismo lipídicomitocondria; metabolismo oxidativolisosoma (estímulos poderosos)grânulos; denso (Ca, ADP, ATP, serotonina)

alfa (pró-coag., mitogênico, f. inflamatória)

21ª JARGS 4ª JORNADA DE DOR 2ª SAU - SARGS

MANEJO PERIOPERATÓRIO do PACIENTE com STENT CORONARIANO

Mecanismo e resultados:

Inibidores GP IIbIIIa(eptifibatide, tirofiban,

abciximab)


Antagonistas do TxA2 Aspirina

Antagonistas do ADP1 geração TiclopidineIrreversível Clopidogrel

Prasugrel2 geração CangrelorReversível Não competitivo Ticagrelor3 geração Reversível/Competitivo Elinogrel

Antagonistas da trombina PAR-1 VorapaxarAtopaxar


Mecanismo:

A ativação plaquetária tem um importante papel na trombose, sendo responsável por manifestações clínicas agudas de doenças vasculares aterotrombóticas ( SCA, IM, AVC e doenças arteriais periféricas).

A ativação e deposição de plaquetas é mediada pela interação de uma glicoproteina de superfície (PG) com proteínas subendoteliais como o colágeno e o fator vWF.

Os agonistas plaquetários (TXA2, ADP e trombina) ligam com a PG na superfície da plaqueta degranulando-a e liberando agonistas solúveis.


Mecanismo e resultados:

O inibidor de 2ª geração ticagrelor mais aspirina demonstrou resultados superiores em relação à isquemia e redução da mortalidade comparado com aspirina e clopidogrel mas as complicações ainda continuam altas.

Um novo antagonista P2Y12 elinogrel (VO ou IV) pode fornecer um favorável risco-benefício através de uma competitiva e reversível ligação com o receptor.


Trombose e tromboembolismo:

Profilaxia satisfatória Bioavaliabilidade Efeito anticoagulanteAnticoagulantes + Antiadesivos plaquetários 20 anos limitado sucessoTrials AAS + Warfarin não mostraram superioridadeDeltaparin X AAS + placebo (6sem) mortalidade e pequeno sangramento. Efeitos desaparecem no tratamento longo.Inibidor da trombina(ximelagastran) X placebo – resultados moderados.Inibidor da trombina X inibidor Xa (apixaban e rivaroxaban) hepatopatiaBom efeito no tromboembolismo e trombose venosa profundaMau efeito sangramento (hemor IC) Efeitos CV similares.Idosos > 75 anos, Baixo peso < 60 kg, reduzida função renal.


Prasugrel (Effient)

Triton-Timi 38 (Trial of Assess Improvement in Therapeutic Outcomes – Trombolysis in MI)13608 pacs com angina ou IM comparativo de clopidogrel 300/75 mg com prasugrel 60/10 mgMaior benefício em DM e IAM com supraAumenta sangramento 3,2/13,4% 1000 pacientes 3 mortes

Ø

Risco : idade > 75 anos

Ø

peso < 60 kg usar dose menor

Ø

AVC, AIT prévio

qqq


Prasugrel (Effient)

Pacientes usando prasugrel comparando com clopidogrel obtém melhor inibição da agregação plaquetária com baixo índice de respostas negativas.

Eur Heart J 2006;27:1166

Prasugrel foi associado com risco aumentado de hemorragia intracraniana em pacientes com história de doença cerebrovascular, sendo contra-indicado em pacientes com prévio AVC e AIT. FDA não recomenda o seu uso em pacientes com mais de 75 anos e doses maiores de 5 mg em pacientes com menos de 60 kg.

N Engl J Med 2007;357:2001.

A superioridade do prasugrel em relação com o clopidogrel foi confirmada em voluntários humanos com doença coronariana aguda e intervenções coronárias percutâneas.

Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2008;5:766.

qqq


Ticagrelor (Brilinta)

Plato ( Platelet Inibition and Patients Outocomes) S. cor. aguda18624 pacs 43 países comparativo clopidogrel 75/300/600 + AAS 75 mg 11,7%

ticagrelor 180/90 + AAS 75 mg 9,8%Desfecho: morte, IAM, AVC Efeitos 2º causas isoladas de morte CVMortalidade: 21% para causas cardíacas ( T 4% x C 5,1% )

AVC hemorrágico > com ticagrelor (0,2%) X clopidogrel (0,1%) Paraefeitos: dispnéia 14%, hemorragia, enzimas hepáticas, alergia 1% rush, urticáriaContraindicações: sangramento intracraniano, hepatopatasInterações: cetoconazole, sinvastatina, digoxina, ciclosporinaMecanismo: bloqueia ADP , reversível no receptor P2Y12


Elinogrel

Antagonista de 3ª geração do receptor P2Y12 VO e IVNão é uma pró-droga com ação competitiva e reversívelGrande frequência de sangramento, dispnéia e elevação de enzimas hepáticasEstudo na fase 3 em pacientes com MI (Eclipse)


Vorapaxar e AtopaxarVorapaxar

Antagonista do receptor da trombina em humanos (PAR-1)Não tem efeito significativo na coagulação e sangramentoNão altera agregação plaquetária induzida por ADP, ác. aracdônico e colágeno

AtopaxarElevação de enzimas hepáticasGrande inibição plaquetária sem aumento do sangramentoProlongamento do intervalo QT


Pradaxa (150 mg) – dabigatrana Inibidor da trombinaAlto risco de eventos agudos coronarianos IM e SCAFavorável uso em FA com redução de episódios isquêmicos agudos

Xarelto (10 mg) – rivaroxaban Inibidor do fator XaMais usado em ortopedia após prótese total do quadril e joelhoMaior risco de sangramento e hemorragia ICPossível antídoto rFVII a = fator VIIa recombinante e PCC = complexoprotrombínico concentrado


Outros agentes

Pradaxa : dabigatrana (150 mg 2x) Inibidor direto da trombinaXarelto : rivaroxaban (10 mg) Inibidor do fator Xa ou trombinaTerutrobam: inibidor seletivo do receptor de TXPicotamide: inibidor do receptor e da enzima TxA2 sintetaseRevacept: Inibidor da PG V (PR-15) inibe adesão e ativação

plaquetária.AZD-6482: inibidor seletivo da fosfoinositide 3-kinase βDZ-697b: inibidor da ativação do colágeno


Conclusão:

Terapêutica com aspirina ou dual com aspirina e antagonistas o P2Y12(clopidogrel ou prasugrel) tem eficácia documentada na prevenção e tratamento da doença aterosclerótica.Terapêutica dual tem sido associada com maior eficiência que a terapia simples mas o sangramento é aumentado e os eventos isquêmicos continuam altos.

Ticagrelor mostra uma redução da mortalidade em relação com clopidogrel embora associado com aumento do sangramento. Novos antagonistas do P2Y12 e agentes inibidores do PAR-1 podem reduzir eventos isquêmicos e oferecer melhor profilaxia do sangramento.


Referências indicadas:Giossi A, Pezzini A et als – Advances in antiplatelet therapy for stroke prevention: the new P2Y12 antagonists. Cur Drug Targets 2010;11:380.Hed C, Asenbla N et als – Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes undergoing cronary artery bypass surgery. JACC 2011;672.Harvey D, White mb et als – Oral antiplatelet therapy for atherothrombotic disease: current evidence and new directions. Am Heart J 2011;161:450.Martin M, Nutescu E – Emerging antiplatelet therapies in percutaneous coronary intervention: a focus on prasugrel. Clin Ther 2011;33:425.Nawarkas J, Clarh S. – Ticagrelor a novel reversible oral antiplatelet agent. Cardiol in Review 2011;19:95.Deeks E. - Ticagrelor: a review of is use in the management of acute coronary syndromes. Drugs 2011;71:909.Roe M, Ohman E – A new era in secundary prevention after acute coronary syndrome. Editorial The N. Eng JM – 2011;10:1.Vandvik PO – Primary and sewcondary prevention of cardiovascular disaease. Chest 2012;141:638.

Novos fármacos antiagregantes plaquetáriosFrequência de isquemia e sangramento em trials de SCoA

Evento Triton-Timi Plato Apraise-2 Atlas ACS –Timi%

Prasu ClopiTica Clopi Apixa Plac Rivaro Plac Morte, IM, AVC 10,7 12,7 10,2 12,3 8,8 8,9 9,1 10,7Morte /causas CV 2,1 2,4 4,0 5,1 2,8 3,0 2,7 4,1

Sangramento Maior s/CEC 2,4 1,8 2,8 2,2 1,3 0,5 1,8 0,6Fatal 0,4 0,1 0,3 0,3 0,1 0,0 0,1 0,2Intracraniano 0,3 0,3 0,3 0,2 0,3 0,1 0,4 0,2

The NEJ of Medicine Editorial 2011

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