Novos Mecanismos para Acelerar a P&D em Doenças Tropicais … · 2016-11-03 · • Organização...

Novos Mecanismos para Acelerar a P&D em

Doenças Tropicais Negligenciadas (NTDs)

Jadel M. Kratz – Lead Optimization Latin America Coordinator

[email protected]

• Organização de P&D sem fins lucrativos, orientada pelas necessidades dos pacientes, virtual, que desenvolve tratamentos para pessoas afetadas por doenças negligenciadas através de PDPs

• Nobel da Paz 1999 para Médicos sem Fronteiras

• Foco no “Fatal Imbalance” e “90/10 Gap”

• Criada em 2003

• Diversos Grupos Fundadores ao redor do mundo

Origem da DNDi Drugs for Neglected Diseases initiative

• ENIFARMED, 17-18 de Outubro de 2016

Pacientes

Negligenciados

HIV

Pediátrico

Filariose

Doença

do Sono

Doença de

Chagas

Leishmaniose

Malaria Micetoma

…from Bench to Bedside

Respondendo às necessidades de Pacientes com Doenças Negligenciadas…

Hepatite

C ©

Sa'

adia

Kh

an-M

SF


Atender às necessidades imediatas dos pacientes &

Entregar medicamentos inovadores

Novas Formulações

Novas indicações

(repurposing)

Dossiê de registro

Extenção geográfica

Pesquisa

Development

Novas entidades químicas

(NCEs)

Projetos Longo Prazo

Translacional Desenvolvimento Implementação

Projetos Médio Prazo Projetos Curto Prazo

> 5

anos

3-5

anos

1-2

anos


7 novos tratamentos entregues, recomendados e implementados

• 30 projetos

• 8 áreas terapêuticas

• > 160 parceiros

• 160 staff & > 700 FTE em projetos

• 4 plataformas regionais para

condução de estudos clínicos

• 3 consórcios internacionais de

otimização de compostos Fácil uso

Acessível

Robusto

Sem patentes

2016

SUPERBOOSTER

THERAPYPaediatric HIV/TB

HIV/TB


Goal 2023: entregar 16 a 18 tratamentos com EUR 650M

Influenciar o

ambiente de P&D

para pacientes

negligenciados

Desenvolver

tratamentos para

pessoas com

doenças

negligenciadas

Fortalecer as

capacidades

regionais de

pesquisa em NTDs • Liderança política

em P&D focado

em necessidades

• Criação de um

fundo global para

NTDs

• Evidência em

modelos

alternativos de

P&D

• Entregar 16-18

tratamentos

• 3 novas entidades

químicas (NCEs)

• ~10 áreas

terapêuticas

• Foco em acesso e

indicadores

• Plataformas de

P&D em países

endêmicos

• Iniciativas focadas

em necessidades

regionais

• Acesso aos

tratamentos

• Transferência de

tecnologia

2023 16-18 tratamentos

2023 9 -11 novos

tratamentos entregues

2016 7 tratamentos entregues


Mix de fármacos conhecidos e 17 novas entidades químicas no pipeline

Screen Hit to Lead Pre-clinical Phase I Phase IIa/PoC Lead Opt. Registration Phase IIb/III Access

New Chemical Entity (NCE); Fexinidazole (for HAT, VL, and Chagas disease) = 1 NCE; Fosravuconazole = 1NCE

Fosravuconazole

DNDi P&D Portfólio Junho 2016

Research Development Translation Implementation

Mycetoma

Ravidasvir/

Sofosbuvir HCV

Two ‘4-in-1’

LPV/r FDC

granules

LPV/r pellets

with dual NRTI

Superbooster

Therapy

Paediatric HIV/TB

Pediatric

HIV

Screening Emodepside AbbV4083

TylaMac Macro

Filaricide 3 Filaria

New Benz

Regimens +/-

fosravuconazole

Screening

Biomarkers

Chagas

H2L

Fexinidazole

Benznidazole

Paediatric Dosage

Form

Chagas

Lead Opt Chagas

SSG&PM

Africa

New Treatments

for HIV/VL

Anfoleish

(CL)

Screening DNDI-5421

DNDI-5610

oxaborole

Leish

H2L

DNDI-0690

nitroimidazole

Fexi/MF

Combination

New VL Treatments

Asia

New Treatments

for PKDL

New VL

Treatments

Latin America

New CL

Combination

CpG-D35

(CL)

Amino

pyrazoles

DNDI-6148

oxaborole

CGH VL

Series 1

MF/Paromomycin

Combo for Africa

Leishmaniasis

Fexinidazole SCYX-7158

oxaborole SCYX-1330682

SCYX-1608210

oxaborole

NECT

Nifurtimox-Eflornithine

Combination Therapy

HAT

Malaria

FDC ASAQ

Malaria

FDC ASMQ

Doença de Chagas: melhora dos tratamentos

disponíveis e esforço em NCEs

2016-2020

Tratamento curto e simplificado

• Fexinidazol (NCE)

• Novos regimes de tratamento com Benznidazol

até 2023

Trazer NCEs

até etapas de

desenvolvime

nto tardias

2011

Dosagem pediátrica de Benznidazol

• Adaptada a idade

• Fácil de usar

• Acessível

13 anos atrás

Benznidazol

Nifurtimox

Treatment limitations • Toxicidade

• Eficácia limitada

• Indisponibilidade

• Formulação adulta


EUR 400M garantidos do budget de EUR 650M

estimados até 2023 Novos mecanismos & Países

Emergentes (Pub e Priv) ~20-25%

Gastos 2003-2015: €260 m

Garantido: €140 m

Novos Investimentos

€390 m

A obter: €250 m

Investments Resources

2003-2015 2016-2023

~ € 650 m

Incluindo 12.5 % overhead

Doadores

Públicos

~35-40%

Doadores

Privados

~35-40%


O sucesso da DNDi só é possível através de

parcerias inovadoras – PDPs

Universidades

& Centros de Pesquisa

PDPs

Organizações Internacionais

& ONGs

Biotechs

CROs

Indústrias

Farmacêuticas

CRITÉRIOS PARA O SUCESSO

Compartilhar a mesma visão

Entendimento mútuo e prévio

Envolvimento por todo o processo

PESQUISA

TRANSLACIONAL

DESENVOLVIMENTO

IMPLEMENTAÇÃO

PAÍSES MEMBROS DE PLATAFORMA

DNDi

PARCEIROS FUNDADORES

> 160 parcerias por todo mundo


Fatores que contribuem para o sucesso

da DNDi até hoje • Modelo descentralizado e colaborativo – PDP virtual

– Sem laboratório central – conexão global de P&D

– Interação com experts, governos e associações de

pacientes

– Acesso a técnicas essenciais por menor preço

– Consultores (muitas vezes in kind)

– Diversificação de fontes de fomento (público e privado)

• Pouco pressão competitiva

– Sem gastos com marketing – projetos focados apenas na

ciência

• Negociação ábil de acordos e licenciamentos

– Imagem pública

– Divisão de custos, riscos e etapas de desenvolvimento

– Não patenteável, direitos não exclusivos, produto acessível

• Projeto iniciais menos complexos

– Foco em associações e novas formas farmacêuticas

– Redução de custos preclínicos • ENIFARMED, 17-18 de Outubro de 2016

Consórcios de Otimização de Compostos De compostos ativos até candidatos clínicos

Pesquisa pré-clínica evolutiva (NCEs)

3 consórcios (budget anual de ~EUR 5M)

1 em país endêmico (LOLA – UNICAMP &

USP)

Alta taxa de atrito

Compartilhamento de recursos e expertise

Prioridade para Chagas e Leishmaniose

Triagem inicial de bibliotecas de

Pharmas

Séries adicionais em otimização

NCEs já em estudo clínico para HAT e

Chagas:

Fexinidazol / SCYX-7158

Suporte à pesquisa translacional

Novos ensaios e ferramentas

Entendimento de PK/PD

Parceiros Chave:

CDCO/Monash University, Epichem, Griffith

University, WuXi, iThemba, Sandexis, LMPH,

LSHTM, Swiss TPH, UNICAMP, Anacor,

Pfizer, Sanofi, AbbVie, GSK

Rede Global:

Austrália, Bélgica, Brasil, China, África do Sul,

EUA, Suíça, UK, Japão


Lições dos 10 anos iniciais de P&D em NCEs

para NTDs • Um modelo em evolução para Drug Discovery

– Mudança de editais/chamadas pra estabelecimento de consórcios de pesquisa

– Interação cada vez maior com indústrias farmacêuticas e CROs

– Criação e ampla divulgação do Target Product Profile (TPP) e Target Candidate Profile

(TCP)

• Foco em triagens fenotípicas e compartilhamento de informação

– Alvos moleculares ainda escassos e carentes de validação

– Evitar duplicação de esforços – triagem de bibliotecas já disponíveis e

compartilhamento dos dados para comunidade científica

– Suporte ao estabelecimento e manutenção de centros de excelência em triagem e

estudos

• Fontes de Compostos

– Acesso a bibliotecas grandes e de alta qualidade (AbbVie, Astellas, AZ, Eisai, GSK, Merck, Celgene,

Pfizer, Sanofi,…)

– Repurposing & bibliotecas focadas em diversidade química (produtos naturais)

– Acordos de licenciamento claros e sem competência por alvos e nicho

• Consórcios de Otimização

– Estrutura internacional e colaborativa (biotech/academia/pharma/consultores) • ENIFARMED, 17-18 de Outubro de 2016

Target Candidate Profile (TCP) para VL Seleção de compostos otimizados com potencial para atender o TPP

Acceptable

(Functional Cure)

Ideal

(Sterile Cure)

In vivo:

Efficacy

In vitro:

>95% reduction in parasitemia in liver &

spleen in mouse or hamster model with L.

donovani

Consistent activity within 10 fold vs. a panel of

drug sensitive and drug resistant strains and

isolates from India and E. Africa

In vitro: Emax >99%1

100% reduction in parasitemia in liver & spleen

in mouse or hamster model - L. donovani & L.

infantum

Consistent activity within 10 fold vs. a panel of

drug sensitive and drug resistant strains and

isolates from India and E. Africa

In vitro: Emax >99%, Cidal mechanism of action

In vitro:

Safety

In vivo

TI:

No in vitro signals preventing development2

(AUC at NOAEL3)/(AUC at MED954 ) > 35

No in vitro signals preventing development

(AUC at NOAEL)/(AUC at MED1006) > 3

CMC Synthesis and formulation acceptable to

enable PO or IV dosing for 1-10 days in

human

Synthesis and formulation acceptable to enable

PO or IV dosing for 1-10 days in human

DMPK Human dose prediction < 30mg/kg/day given

QD or BID

Human dose prediction < 30mg/kg/day given

QD or BID Explanatory notes:

1 Compound able to give in vitro >99% reduction of intracellular amastigotes relative to untreated control

2 Includes: mammalian cytotoxcity, HERG, Ames, micronucleus, broad profiling

3 Determined in rat repeat dose toxicology for duration ≥ length of treatment in efficacy model

4 Minimum dose required to achieve >95% reduction in parasitemia in vivo

5 Applies equally to both total AUC and free AUC comparisons.

6 Minimum dose required to achieve 100% reduction in parasitemia in vivo

Direções futuras para P&D pré-clínico

• Continuar evoluindo com base na experiência dos 10 primeiros anos

• Aumentar o número de parceiros de P&D em NTDs, incluindo países

endêmicos

– e.x. CROs locais, colaborações com Universidades

– Lead Optimization Latin America (LOLA)

• Novas colaborações bilaterais e multilaterais com indústrias farmacêuticas

– NTD Drug Discovery Booster (modelo híbrido - in silico e experimental)

• Novas tecnologias, open innovation & open access

– Continuar suporte a ciência básica e translacional

– Compartilhamento de dados e projetos colaborativos open source

– Portfólio Interativo (diferentes níveis de interação) e novas formas de fomento


“Fatal Imbalance” ainda existe...

Uma alternativa de P&D é necessária!

756 produtos (2000-2011)*

(excluindo vacinas e biológicos)

* Fonte: Pedrique B et al. The drug and vaccine landscape for neglected diseases (2000-11): a systematic assessment. Lancet Global Health, Early Online Publication, 24 Oct 2013.


O cenário de P&D em NTDs mudou...

… mas grandes lacunas permanecem

• Prioridades de P&D não são originadas nos pacientes e

suficientemente de países emergentes e em

desenvolvimento

• Contínuo aumento dos custos dos medicamentos

• Inovação não está conectada ao acesso universal

mesmo quando há interesse comercial na área

terapêutica (ex. HCV)

• Incentivos de mercado aliados à propriedade intelectual

ou exclusividade nem sempre atendem as necessidades

de saúde (ex. AMR)

1

2

3

4

Esses são desafios fundamentais para o futuro da inovação biomédica!


Obrigado!

by


Novos Mecanismos para Acelerar a P&D em Doenças Tropicais … · 2016-11-03 · • Organização...

Documents

Transcript of Novos Mecanismos para Acelerar a P&D em Doenças Tropicais … · 2016-11-03 · • Organização...