Novos Serviços e Metodologias - Metodologias a adoptar Manhãs Informativas do Infarmed 15 de...

Novos Serviços e Metodologias

-

Metodologias a adoptar

Manhãs Informativas do Infarmed

15 de Janeiro de 2004


• Metodologia de avaliação para medicamentos em renovação/revisão

• Harmonização de datas de renovação

• Alteração de estatuto de dispensa do medicamento

Paulo Reis

Director da DATC


Metodologia de avaliação para medicamentos em renovação/revisão

Metodologia de avaliação

Situação actual dos medicamentos em renovação e revisão

• medicamentos com AIM aprovada com base em graus heterogéneos de suporte para indicações

• dúvidas quanto ao benefício-risco

• necessidade de reapreciar este grupo

Medicamentos emrenovação e revisão

- +Revogação

RenovaçãoManutenção AIM

Critérios de avaliação


Medicamento em renovação / revisão

Avaliação da segurança

Avaliação de segurança

“Note for guidance on the non-clinical documentation of medicinal

products with well established use”

CPMP/SWP/799/95/draft


Segurança

1. Farmacovigilância

2. Segurança pré-clínica


Dados de farmacovigilância

relativos às substâncias activas:

1. das autoridades regulamentares

2. da empresa


Dados de segurança pré-clínica

relativa às substâncias activas


Tipo de estudo Necessário Não necessário

Se se suspeita de efeitos difíceis ou impossíveis de detectar clinicamente podem ser necessários de acordo com a descrição abaixo

1. Estudos de fertilidade e “performance“ reprodutiva em geral

N/A Geralmente não (excepto se existir alguma razão de preocupação)

2. Potencial toxicológico reprodutivo relativo a desenvolvimento embrio-fetal e peri-pós natal

Deve ser avaliado (geralmente existem dados disponíveis mas a sua qualidade é por vezes insuficiente para uma adequada avaliação de segurança)

Não, se existem dados suficientes de exposição em mulheres grávidas e recém-nascidos e se não se destina a ser usado durante a gravidez e lactação, nem por mulheres em idade fértil





3. Potencial genotóxico da substância activa

Deve ser avaliado (geralmente existem dados disponíveis mas a sua qualidade é por vezes insuficiente para uma adequada avaliação de segurança). Se não for possível uma adequada avaliação de mutagenicidade e/ou lesão cromossómica, devem realizar-se estudos de genotoxicidade.

Não, quando se podem extrapolar as propriedades genotóxicas de uma substância activa a partir de outras da mesma classe (por exemplo agentes citostáticos)





4. Carcinogenicidade Podem ser necessários dependendo de uma avaliação que inclua um conjunto de questões (*)

Não, nos casos em que não existe suspeita de potencial carcinogénico

5. Toxicocinética Necessários apenas se existirem novos testes em animais

Impurezas Revisão de acordo com os requisitos ICH e CPMP acerca de impurezas, produtos de degradação e solventes residuais.



Informações de segurança pré-

clínica

relativa às substâncias activas

em associações fixas


Associações

1. Como regra geral, devem realizar-se estudos de segurança com as substâncias da associação na proporção presente no medicamento

2. Esses estudos não são necessários quando as substâncias têm sido usadas em associações idênticas ou similares e sem problemas de segurança


Associações

3. Quando houver base para suspeitar que a associação fixa tem maior toxicidade que as substâncias isoladas, deve ser fornecida evidência de que tal não se verifica ou de que os benefícios clínicos ultrapassam as desvantagens


Medicamento “antigo”

Avaliação da segurança negativa

+

“Limpeza” deindicações

Revo

gação

de A

IMMedicamento em

renovação / revisão

“Limpeza” de indicações...


Estados asténicos...

Estados psicasténicos...

Dores terríveis...

Infecções rebeldes como eczema...


O que é uma indicação?

• uma doença bem caracterizada

• uma modificação de um estado fisiológico

• um estado disfuncional

• uma síndrome ou entidade patológica


Como se identifica uma indicação?

FI:• deve ser apresentada usando uma

linguagem compreensível pelo consumidor


Como se identifica uma indicação?

RCM:• A indicação deve definir a doença-alvo

distinguindo:• tratamento• prevenção primária• prevenção secundária• indicações para diagnóstico

definindo, se adequado, a população-alvo




+

Sobram indicações não

+Avaliação de eficácia

Não associações

UBE +Avaliação adaptada

Revo

gação

de A

IMMedicamento em

renovação / revisão

Avaliação de eficácia dos

medicamentos de UBE


Como resolver este problema?

• Medicamentos de uso bem estabelecido (UBE) devem ser avaliados de forma específica

• Os níveis de evidência exigida nestes medicamentos devem ser adaptados


UBE e eficácia

O requerente não terá que fornecer os resultados de ensaios se puder demonstrar:

(ii) ...por referência detalhada a literatura científica publicada... que o componente ou componentes do medicamento tem um uso medicinal bem estabelecido, com eficácia reconhecida e um nível aceitável de segurança.

Directiva 65/65 EEC (26/01/1965) Artigo 4, nº 8 a) ii


UBE e eficácia

Mas...

... o UBE refere-se sempre ao uso de uma determinada substância numa indicação terapêutica bem específica

Directiva 65/65 EEC (26/01/1965) Artigo 4, nº 8 a) ii

Interpretação do Comité Farmacêutico (Março 2000)


UBE e eficácia

Na demonstração do UBE devem ser considerados os seguintes factores relativos à substância:

• o tempo ao longo do qual tem sido usada

• os aspectos quantitativos do seu uso

• o grau do interesse científico do seu uso (reflectido na publicação de artigos científicos)

• a coerência das avaliações científicas

Directiva 1999/83/EEC (08/09/1999)


Avaliação da eficácia

• Que critérios de avaliação usar na avaliação de medicamentos UBE?

• Que níveis de evidência se devem exigir?



Critérios de avaliação

• são rigorosos e, na essência, idênticos aos dos outros medicamentos

• distinguem-se dos usados actualmente porque recorrem a um tipo de prova específico (bibliografia e não estudos clínicos)



Níveis de evidência

• o tipo de prova de eficácia deve relacionar-se com a indicação terapêutica requerida




No caso de medicamentos UBE, os requisitos de demonstração de eficácia e a documentação requerida para suportar as indicações terapêuticas podem depender da natureza e nível das indicações. Para o tratamento de doenças pouco graves, é admissível um nível de evidência mais baixo, especialmente se esse medicamento for usado desde há longo tempo.

EMEA/HMPWP/23/99


Tipo de indicação

Média

“Minor”

“Major”

Nível de “exigência”

Alto nível de evidência

Nível de evidência médio

Nível de evidência baixo

Articulação entre a indicação pretendida e a evidência necessária

Tipo de indicação Recomendação “Major” - tratamento, cura ou abordagem de

qualquer situação patológica ou doença grave; - prevenção de qualquer doença ou situação patológica grave

Alto nível de

evidência (Grau A: nível Ia, Ib)

Níveis de evidência em função do tipo de indicação



Grau de Recomendação A(níveis de evidência Ia e Ib)

Requer pelo menos um ensaio clínico aleatorizado e controlado como parte da literatura que deve ter boas características de consistência global e adequar-se às recomendações específicas

US Agency for Health Care Policy and Research and World Health Organization


Tipo de indicação Recomendação Média - redução do risco de uma doença

ou situação patológica - redução da frequência de um fenómeno pouco grave - participação / efeito positivo na abordagem de um sintoma / doença / situação patológica - alívio sintomático em determinada doença ou situação patológica

Nível de evidência

médio (Grau B: nível IIa,

IIb e III)




Grau de Recomendação B(níveis de evidência IIa, IIb e III)

Requer ensaios clínicos bem conduzidos mas não aleatorizados no âmbito do tópico “recomendação”



Tipo de indicação Recomendação “Minor” - alívio ou abordagem de sintomas

de uma doença ou situação patológica não grave, auto-limitada, que não requer intervenção médica no diagnóstico e monitorização

Nível de evidência

baixo (Grau C: nível IV)


MNSRM



Grau de Recomendação C(níveis de evidência IV)

Requer evidência obtida a partir de relatórios ou opiniões de grupos de peritos e/ou experiência clínica de autoridades de reconhecida competência. Resulta da ausência de estudos clínicos robustos.



Associações

UBE +Avaliação adaptada +Guideline “fixed combinations”



+

não


Não associações


Revo

gação

de A

IM

Sobram indicações


Avaliação de eficácia de

associações fixas

de medicamentos de UBE

Guideline on fixed combination medicinal products (Out 1996), CPMP/EWP/240/95


Porque existem dificuldades na avaliação de eficácia de associações?

1. Os requerentes têm de justificar uma associação particular de substâncias activas. Uma associação fixa só pode ser aceitável se se basear em princípios terapêuticos válidos

2. Para cada associação fixa, é necessário avaliar as vantagens potenciais na situação clínica contra as desvantagens possíveis


O que são “vantagens potenciais”?


Quais as vantagens potenciais?

2.1 uma melhoria do perfil benefício/risco devida a:

a) adição ou potenciação dos efeitos terapêuticos

b) uso duma substância para obter redução dos EA de outra

2.2 simplificação da terapêutica que melhora a adesão do doente. Se esta for a razão, deve ser restrita a situações particulares (Explo: MNSRM)


O que são “desvantagens possíveis”?


Quais as desvantagens possíveis?

• o facto de uma associação fixa, mesmo que responda às necessidades do doente médio, não ser ideal para de cada doente individual

• o facto de ocorrer adição dos EA de cada substância activa


Princípios gerais

• associações não racionais se a duração de acção das substâncias diferir significativamente

• é pouco adequada a inclusão numa associação de substâncias com uma estreita margem terapêutica

• cada substância da associação deve poder documentar a sua contribuição na mesma


Indicações

• as substâncias individuais da associação podem destinar-se a tratar simultaneamente diferentes sintomas de um estado de doença

• neste caso, deve ser necessário que os sintomas ocorram geralmente simultaneamente e com uma intensidade e relevância clínica e por um período de tempo relevante


Eficácia

• se uma associação corresponde aproximadamente a uma que esteja em uso disseminado (desde que esse uso esteja documentado de modo fiável), deve ser submetida uma análise de dados bibliográficos bem fundamentada como instrumento útil para reduzir necessidade de estudos clínicos e para suportar a selecção de dosagens de cada substância


Eficácia

• são necessários estudos clínicos para provar a eficácia, preferivelmente comparando grupos paralelos às substâncias individuais sendo recomendável a inclusão de um grupo placebo

• podem ser necessários estudos clínicos comparativos de associações fixas contra tratamentos de referência


Nova metodologia

Nas situações clínicas incluídas no

Grupo “Minor”, pode ser aceitável

dispensar os estudos clínicos

recomendados na Guideline




+

não


Não associações


Associações

UBE +Avaliação adaptada +Guideline “fixed combinations”

sobram indicações ? não

Revo

gação

de A

IM

+

Medicamento com AIM

Sobram indicações


Nova metodologia

Avaliação de medicamentos em renovação e revisão baseada em fluxograma de decisão

• simplicidade e clareza de critério

• harmonização com soluções europeias

• resolução de problemas acumulados



Harmonização de datas de renovação

Renovações

Diagnóstico de situação numa lógica de análise de processo


Inovador

AIM REN01 REN02 REN03

Genérico 01


Genérico 02


Genérico 03

AIM REN01 REN02 REN03Genérico n


Inovador


Genérico 01


Genérico 02

AIM REN03

AIM REN03

AIM REN01 REN03

REN01

REN01

REN02

REN02

REN02

Genérico 03

Genérico n

A mudança

Racionalidade do processo de produção: não gastar recursos escassos sem

qualquer vantagem


Inovador


Genérico 01

AIM

Genérico 02

AIM

Genérico 03

AIMGenérico n

AIM

REN03

REN03

REN03

REN03

REN02

REN02

REN02

REN02

Inovador


Genérico 01

AIM REN01

Genérico 02

AIM REN01

Genérico 03

AIM REN01Genérico n

AIMREN01

Nova metodologia

Harmonização das datas de renovação

• solução em estudo a nível europeu para genéricos

• poupança de recursos em avaliação

• maior garantia de harmonização de critérios



Alteração de estatuto de dispensa do medicamento

MSRM MNSRM?Estatuto de dispensa


MSRM - MNSRM

Situação actual

•a lista de indicações passíveis de automedicação é restritiva

•necessário reapreciar o conceito de lista de situações passíveis de automedicação, privilegiando a aplicação de critérios que reflictam a Guideline on changing the classification for the supply of a medicinal product for human use


Critérios de classificação de

medicamentos como MNSRM


Enquadramento

Grande diversidade de critérios na classificação de MSRM/MNSRM nos vários EM

“A Guideline on changing the classification for the supply of a medicinal product for human use”

Sept 1998


Critérios

Critério 1

os medicamentos serão sujeitos a receita médica quando tenham uma probabilidade de constituir um risco, directa ou indirectamente (mesmo quando utilizados correctamente), se utilizados sem supervisão médica


Critérios

Critério 1

Factores a considerar - Perigo directo (toxicidade, interacções e RA)

- Perigo indirecto (mascarar doença subjacente, aumentar risco de resistência)

- Auto-avaliação (capacidade de auto-diagnóstico e avaliação)

- Riscos e consequências de utilização incorrecta

- Informação do doente (a forma de uso de um MNSRM difere da do mesmo medicamento em MSRM)


Critérios

Critério 2

os medicamentos serão sujeitos a receita médica quando se saiba que são utilizados frequentemente e amplamente de forma incorrecta, sendo por isso provável que constituam um perigo directo ou indirecto para a saúde humana


Critérios

Critério 3

os medicamentos serão sujeitos a receita médica quando contenham substâncias ou preparações acerca das quais a actividade e/ou efeitos adversos requeiram mais investigação


Critérios

Critério 3

Factores a considerar - AIM recente ou experiência limitada

- Novas doses, vias de administração, indicações, grupos etários ou associações de substâncias


Critérios

Critério 4

os medicamentos serão sujeitos a receita médica quando sejam normalmente prescritos por um médico para administração por via parentérica


Critérios

Critério 5

os medicamentos serão sujeitos a receita médica quando sejam normalmente prescritos com recurso a receituário especial ou segundo um regime de receita restrita


Critérios

Critério 6

os medicamentos serão não sujeitos a receita médica quando...

a dose única máxima, a dose máxima diária, a dosagem, a forma farmacêutica, o tipo de embalagem e/ou outras circunstâncias de utilização...

tornam adequada a dispensa sem prescrição médica


Como mudar o estatuto de dispensa?


Como mudar de estatuto?

A documentação relativa a segurança e eficácia que suporta um requerimento de mudança de classificação quanto a estatuto de dispensa depende da natureza da substância activa e da extensão das alterações à AIM


Obrigatoriamente

Relatório de perito (*)

• análise crítica da proposta na dose e indicações requeridas

• deve conter uma posição explícita do perito em defesa do que é requerido à luz do conhecimento científico actualizado

(*) NTA Vol IIB- Rel Perito


Obrigatoriamente

Relatório de perito

• deve demonstrar porque não se aplicam os critérios de obrigatoriedade de receita médica

• todos os pontos da parte 1 da Guideline devem ser abordados explicitamente com documentação de suporte


Obrigatoriamente


Segurança

a) Estudos de animais ou estudos em humanos que demonstrem baixa toxicidade e ausência de toxicidade reprodutiva, genotoxicidade ou carcinogenicidade em função da experiência e da exposição ao medicamento


Obrigatoriamente


Segurança

b) A experiência quanto à exposição de doentes deve ser analisada. Os EA resultantes da utilização deste medicamento em MNSRM deverão ser minor e deverão desaparecer com a interrupção da terapêutica


Obrigatoriamente


Segurança

c) Deve ser analisada a informação acerca de EA, interpretando dados acerca do número de doentes tratados, indicações para o seu uso e dose usada


Obrigatoriamente


Segurança

d) Deve ser analisado o perfil de segurança do medicamento de acordo com as Guidelines europeias (relatórios de estudos pós-marqueting, ensaios clínicos e literatura publicada)


Obrigatoriamente


Segurança

e) Deve ser analisado o potencial para interacções e as suas consequências sobretudo em relação a medicamentos de utilização comum


Obrigatoriamente


Segurança

f) Devem ser analisadas as consequências de uma má utilização (mais tempo que o recomendado, uso acidental ou sobredosagem intencional e em doses maiores que o recomendado)


Obrigatoriamente


Segurança

g) Devem ser analisadas as consequências de uma utilização incorrecta por um doente que tenha interpretado erradamente a sua situação clínica


Obrigatoriamente


Segurança

h) Devem ser analisadas as consequências de uma má interpretação do diagnóstico ou de um diagnóstico tardio dependentes da utilização do medicamento


Obrigatoriamente


Eficácia

a) Só necessário se houver mudança de indicações ou posologia

b) Necessário se houver alterações de outras partes do dossier (dosagem)


Obrigatoriamente


Eficácia

c) deve ser justificado o período adequado de tratamento para a indicação requerida e deve ser prevista a embalagem adequada


Obrigatoriamente

Informação do medicamento

a) O FI e a rotulagem devem conter a informação adequada

b) A informação deve ser legível


Critériosde

decisão

Critérios de classificação

± Grupo de consenso

Decisão final

quanto ao estatuto de dispensa

Medicamento com AIM

Nova metodologia

Metodologia de classificação por estatuto de dispensa baseada em critérios

• solução mais flexível que uma lista de indicações

• vantagens sobre uma lista positiva


Novas metodologias

• avaliação de medicamentos em renovação e revisão

• sincronização de datas de renovações pelo inovador

• classificação por estatuto de dispensa

resultando em

soluções estratégicas para problemas não

resolvidos

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