Núcleo de Estudos de Bronquiectasias Leiria, 28 Maio 2011ºcleo de... · Prova de Suor Resultados...

Fibrose Quística

Núcleo de Estudos de Bronquiectasias

Leiria, 28 Maio 2011

Carlos Lopes

Centro Especializado Fibrose Quística

Fibrose Quística - Agenda

� Introdução

� Epidemiologia

� Centros Especializados

2

� Centros Especializados

� Manifestações Doença

� Técnicas de Diagnóstico

Fibrose Quística - Introdução

• Doença genética letal mais frequente na raça branca

• Doença Multisistémica:

�� PulmãoPulmão

3

• Nas duas últimas décadas:

grandes avanços na terapêutica ► ↑ significativo da sobrevida

�� PulmãoPulmão�� PâncreasPâncreas�� FígadoFígado�� IntestinoIntestino

Mundo: 7 milhões de portadores65 000 doentes

Fibrose Quística - Epidemiologia

Grande variação geográfica e racial

4

Portugal: 1: 37 portadores saudáveis

1: 5500 doentes

±1800

Departamento de Genética

Raça negra

1: 14 000

Raça amarela


Portugal 1:5500?

Raça amarela

1: 25 500

Fibrose Quística - Portugal

H. S. João

H. S. António

H. Maria Pia

H. UC

H. PediátricoH. Divino Espírito Santo

H. S. Maria

H. S. Marta

H. D. Estefânia

H. Dr. Nélio Mendonça

± 330 doentes com FQ - diagnosticada e em seguimento34 % doentes adultos

30%

40%

50%

60%

Percent of Adults of Patients with CF

FQ: doença pediátrica?


0%

10%

20%

30%

1982 1987 1992 1997 2002 2007

Year

56% doentes do Canada > 18 anos em 2007

60

70

80

90

100

1974–1978

Evolução Esperança Evolução Esperança de Vida de Vida -- FQFQ


sobre

vive

nte

s

ano nascimento

0

10

20

30

40

50

60

0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

1974–1978

1979–1983

1984–1988

1989–1993

Frederiksen B et al. Pediatr Pulmonol 1996;21:153–158

anos

% s

obre

vive

nte

s

� 90% adultos seguidos centros especializados

� 63% adultos ≥ 4 consultas/ano


Definição

Dimensão > 50 doentes

Recursos humanos e físicos

Diferenciação dos recursos

Fibrose Quística – Centros Especializados

Diferenciação dos recursos

Protocolos clínicos escritos

Acessibilidade: 24h disponível - contato telefónico

- emergências

Standards of care for patients with CF: a European Consensus. JCF 2005 ; 4:7-26

• recursos humanos e instalações capazes de proporcionar cuidados adequados

• competência para a resolução de todas as complicações associadas

• coordenação e responsabilidade dos cuidados de saúde

Fibrose Quística – Centros Especializados

Requisitos

• coordenação e responsabilidade dos cuidados de saúde

• integrado em hospital universitário

• financiamento garantido

Standards of care for patients with CF: a European Consensus. JCF 2005; 4:7-26

Gene FQ braço longo cromossoma 7

Transmissão: autossómica recessivaIdentificadas 1871 mutações ∆∆∆∆F508

Fibrose Quística - Etiologia

Cystic Fibrosis Mutation Database

www.genet.sickkids.on.ca/cffr

12

Síntese deficiente de CFTR (Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator )

Mucoviscidose: secreções mucosas predominantemente viscosas

Regula movimentopassivo de cloreto

através das membranasdas células epiteliais

I II∆F508

IIIG551D

IV V


Pancreatic insufficient “Classic CF” Pancreatic sufficientPancreatic insufficient “Classic CF” Pancreatic sufficient

Tendency to more severe lung disease

Classes mutações CFTR

FenFenótipoótipo FQFQ

MutaçMutações gene CFTRões gene CFTR(>(>18001800))

PolimorfismosPolimorfismos(>(>300)300)

Fibrose Quística - Diagnóstico

FenFenótipoótipo FQFQ

Factores Factores ambienciaisambienciais

Genes Genes modificadoresmodificadores


> 95%

10-15%

± 85%

> 97%

1.1. DoençaDoença pulmonarpulmonar crcrónicaónica supurativasupurativa (>(>9595%%))

2.2. InsuficiênciaInsuficiência pancreáticapancreática exócrinaexócrina ((≈≈ 8585%%))

Tríade Clássica


2.2. InsuficiênciaInsuficiência pancreáticapancreática exócrinaexócrina ((≈≈ 8585%%))

3.3. ProvaProva dede suorsuor ⊕⊕ ((9797 aa 9898%%))

Mas:Mas:1 1 -- Heterogeneidade clHeterogeneidade clínicaínica2 2 -- FenótiposFenótipos atípicosatípicos

•• FenótiposFenótipos atatípicosípicos →→ 1010 aa 1515%%

•• ProvasProvas dede suorsuor normaisnormais ouou ““borderborder lineline”” →→ 22%%


•• ProvasProvas dede suorsuor normaisnormais ouou ““borderborder lineline”” →→ 22%%

•• MutaçõesMutações nãonão identificadasidentificadas →→ 1515%%

•• IleusIleus meconialmeconial

•• IcterIcterícia prolongadaícia prolongada

•• EsteatorreiaEsteatorreia

Fibrose Quística - Fenótipos

NeonatalNeonatal / Lactente/ Lactente

•• Diarreia crónicaDiarreia crónica

•• ProlapsoProlapso renalrenal

•• Má progressão Má progressão estaturoestaturo--ponderalponderal

•• BronquiolitesBronquiolites de repetiçde repetiçãoão

•• HiponatrémiaHiponatrémia

•• HipoproteinémiaHipoproteinémia / Edemas/ Edemas

•• SOID (síndrome de oclusãoSOID (síndrome de oclusão intestinal intestinal distaldistal))•• HepatomegHepatomegáliaália ou doença ou doença hepáticahepática

•• Doença pulmonar crónica Doença pulmonar crónica supurativasupurativa


InfânciaInfância

•• Doença pulmonar crónica Doença pulmonar crónica supurativasupurativa•• Tosse Tosse persistentepersistente•• Pieira Pieira recorrenterecorrente•• “Asma” + “Asma” + InfeçõesInfeções respiratrespiratórias de repetição + órias de repetição + AltsAlts. radiológicas. radiológicas•• HipocratismoHipocratismo digitaldigital

•• PoliposePolipose nasalnasal•• SinusopatiaSinusopatia crónicacrónica

•• Diabetes com Diabetes com sintomatologia sintomatologia pulmonar associadapulmonar associada

•• PancreatitePancreatite idiopáticaidiopática crónicacrónica


Adolescente / AdultoAdolescente / Adulto

•• PancreatitePancreatite idiopáticaidiopática crónicacrónica

•• Cirrose biliar focal ou Cirrose biliar focal ou multilobularmultilobular

•• Atraso na puberdadeAtraso na puberdade

•• Infertilidade masculina / Infertilidade masculina / azoospermiaazoospermia

•• ↓↓ fertilidade femininafertilidade feminina

Classe Classe

A A

Classe Classe

BB

-- Uma ou mais caracterUma ou mais características ísticas

fenotípicas*fenotípicas*

-- 2 provas de suor 2 provas de suor ⊕⊕⊕⊕⊕⊕⊕⊕

((ClCl-- ≥≥≥≥≥≥≥≥ 60mEq/l)60mEq/l)

ouou


ouou

-- História familiar História familiar de FQde FQ

ouou

-- Teste de diagnTeste de diagnóstico óstico neonatalneonatal ⊕⊕⊕⊕⊕⊕⊕⊕

-- 2 mutaç2 mutações identificadas no gene ões identificadas no gene

CFTRCFTR

ouou

--EvidEvidência alterações da função CFTR ência alterações da função CFTR

(diferença de potencial nasal )(diferença de potencial nasal )

ConfirmaçConfirmação diagnóstica ão diagnóstica ⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒⇒ mínimo 1 critério de cada classemínimo 1 critério de cada classe

* manifestações pulmonares típicas / GIPediatricPediatric PulmonologyPulmonology;1998;132:589;1998;132:589--9595

Fibrose Quística - Prova de suor

Guidelines for the Performance of the Sweat Test

for the Investigation of Cystic Fibrosis in the UK

The Royal College of Paediatric and Child Health (www.rcpch.ac.uk) November 2003

sistema de colheita de suor Macroduct ®

Wescor ® 3120 sweat.check

Wescor Macrodut Sweat Check xteste semiquantitativop

condutividadeNaCl > 90 mmol/L - Diagnóstico


Critérios de diagnósticoCritérios de diagnóstico

NaCl > 90 mmol/L - Diagnóstico60 – 90 mmol/L xborderline p

< 60 - negativo

Disponível nos hospitais

Prova de suor clProva de suor clássica ássica

((condutimetriacondutimetria) )

⇓⇓


SemiquantitativaSemiquantitativa

⇓⇓SensibilidadeSensibilidade↓↓

EspecificidadeEspecificidade↓↓

Pilar Azevedo

Prova de suor clássica →→→→ Gold Standard do diagnóstico de FQ

“Área cinzenta” de diagnósticos borderline

Diagnóstico de Fibrose Quística


↓↓↓↓

significado pouco claro

Não permite avaliação de recuperação da função da CFTR face a intervenções terapêuticas

Pilar Azevedo

• Realizada em laboratório credível (>50/ano)

Condições necessárias:

Rastreio Neonatal da Fibrose Quística


• Realizada em laboratório credível (>50/ano)

• A partir das 2 semanas de vida em crianças compeso à nascença ≥ 3Kg

• Criança bem hidratada e sem evidência de doençasistémica

Gene CFTR Gene CFTR →→ >1800 >1800 mutaçmutaçõesões


Portugal Portugal →→ IdentificamIdentificam--se pelo mse pelo método convencional étodo convencional ≈≈ 30 mutações 30 mutações

(90% das registadas na população portuguesa)(90% das registadas na população portuguesa)

Estudo genEstudo genético convencional:ético convencional:


-- Especificidade Especificidade ↑↑

-- Sensibilidade Sensibilidade ↓↓

((não identifica mutações em não identifica mutações em ≈≈ 15% dos casos)15% dos casos)


RequisiçãoRequisição


Relatório Estudo Genético

•• Heterogeneidade clHeterogeneidade clínicaínica

•• FenótiposFenótipos atípicosatípicos

•• Falibilidade dos Falibilidade dos Métodos de Diagnóstico ConvencionaisMétodos de Diagnóstico Convencionais: :

prova prova de suor de suor semiquantitativasemiquantitativa


prova prova de suor de suor semiquantitativasemiquantitativa

análise análise básica do básica do DNADNA

⇓⇓Novas Técnicas de Diagnóstico

1.1. Prova de suor Prova de suor quantitativaquantitativa

2.2. AnAnálise extensiva do DNAálise extensiva do DNA (identificação de (identificação de mutações rarasmutações raras))

3.3. Determinação da funcionalidade da proteína CFTR ao nível do Determinação da funcionalidade da proteína CFTR ao nível do epitélioepitélio nasalnasal

4.4. Quantificação Quantificação da secreção de da secreção de ClCl-- nas nas biópsiasbiópsias retaisretais


Novas Técnicas de Diagnóstico

4.4. Quantificação Quantificação da secreção de da secreção de ClCl-- nas nas biópsiasbiópsias retaisretais

5.5. Técnicas Técnicas de diagnóstico precoce:de diagnóstico precoce:

““screeningscreening” ” neonatalneonatal

diagnóstico diagnóstico prépré--natalnatal

Quantitative Pilocarpine IontophoresiscondutimetriaCl > 60mEq/L - Diagnóstico40-60 xborderline p sugestivo< 40 Negativo


Critérios de diagnósticoCritérios de diagnóstico

colheita incorreta (<1g/m2/min ± 90 microlitros no máx 30’)

técnica incorreta / metodologia pouco fiável

operador experiente (≥ 10 procedimentos / ano)laboratório especializado (≥ 50 provas/ano)


Prova de Suor Resultados com doseamento de Cloretos por Potenciometria

Total

2008 141 Foram doseados Cloretos com valor de Cloreto de Sódio superior a 45 (Guidellines >=50)

2009 112

2010 120 2008 2009 2010 2011

2011 42 NaCl Cl NaCl Cl NaCl Cl NaCl Cl

86 58 53 24 62 49 27

53 29 61 35 70 76 63

55 28 52 24 67 45 69

98 70 69 37 65 35 57

54 89 74 81 60 76 70

60 32 54 36 61 36 57 32

69 47 55 34 51 36 48 22

98 51 35 53 28 58 48

Condutimetria 81 62 76 68 50 22 47 23Condutimetria 81 62 76 68 50 22 47 23

NaCl 61 34 86 73 52 24

Negativo <60 mmol/L 61 50 83 59 84 62

positivo >90 71 59 38 84 64

Boderline 60-90 49 35 83 64 115 90

70 46 89 75 65 30

55 25 55 48 51 39

Potenciometria 62 29 53 31 48 25

Cl 126 119 127 124 55 44

negativo <40 mmol/L 48 24 124 116 70

Positivo >60 47 20 73 90 75

Boderline 40-60 51 30 65 48

58 33 123 108

57 27 46 26

52 33 55 32

73 43 50 39

50 28

61

70

48

70 45

55 28

58 41

83


↑Cl-• Idade• Doenças metabólicas

FQmucopolisacaridose tipo Ipseudohipoaldosteronismodoenças armazenamento glicogénio tipo Ideficiência G6FDhipotiroidismoinsuficiência da supra-renal

• Doenças dermatológicas• Doenças dermatológicasdisplasia ectodérmicadermatite atópica

• Ambientedesnutrição proteíca / calóricadesnutrição psicosocial / anorexia

• Outrass. Klinefelterhipogamaglobulinémiadisautonomianefrose


repetir sempre para confirmar provas +

TTécnica de doseamento quantitativo do ião écnica de doseamento quantitativo do ião ClCl-- no suor (> sensibilidadeno suor (> sensibilidade))

PotenciometriaPotenciometria

--N N < 40 < 40 mmolmmol/l/l--““BorderBorder lineline” 40 a 60 ” 40 a 60 mmolmmol/l/l-- Positivo Positivo ≥≥ 60 60 mmolmmol/l/l


FQFQ:: -- Prova de suor Prova de suor ⊕⊕ →→ 98%98%-- Prova Prova de suor de suor �� ou “ou “borderborder lineline” ” →→ 2%2%

Falsos negativosFalsos negativos (15%): (15%): -- Erro tErro técnicoécnico-- Edemas/Edemas/hipoproteinemiahipoproteinemia-- DesidrataçãoDesidratação-- Idade < 3MIdade < 3M

Prova de suor negativa nProva de suor negativa não exclui o ão exclui o

diagnóstico de FQ se o doente tiver clínica diagnóstico de FQ se o doente tiver clínica


diagnóstico de FQ se o doente tiver clínica diagnóstico de FQ se o doente tiver clínica

sugestivasugestiva

Casos Duvidosos

(Cl(Clínica sugestiva + Estudo genético convencional negativoínica sugestiva + Estudo genético convencional negativo))

AnAnálise extensiva do DNA para identificação de mutações rarasálise extensiva do DNA para identificação de mutações raras


AnAnálise extensiva do DNA para identificação de mutações rarasálise extensiva do DNA para identificação de mutações raras

PortugalPortugal--↑↑ nº de mutaçnº de mutações identificadas ões identificadas (98%)(98%)--((≈≈ 98% das registadas na populaç98% das registadas na populaçãoão portuguesaportuguesa))

EUAEUA

--↑↑↑↑↑↑ nº de mutaçnº de mutações ões identificadasidentificadas


Estudos moleculares de Fibrose Quística: 200 – 300 / ano

• casos índex• estudos de familiar/rastreio de portador • diagnóstico pré-natal

2010 240 testes2010 240 testes

Recebem amostras todo o país

Disponível: alguns hospitaisCentro Genética Médica Jacinto Magalhãeslaboratórios privados


Relatório Estudo Genético Alargado

A ausA ausêência de mutaçõesncia de mutações identificadas identificadas


não não exclui o diagnóstico de exclui o diagnóstico de FQFQ

se o doente tiver clínica sugestivase o doente tiver clínica sugestiva

DeterminaçDeterminação ão da funcionalidade da proteína CFTR da funcionalidade da proteína CFTR

ao nível do ao nível do epitélioepitélio

Fibrose Quística – Função CFTRFunção CFTR

ao nível do ao nível do epitélioepitélio

Bomba de perfusão

Catéter de

mediçãoVoltímetro

KCL 3M NaCl

DPN ≥ 30mV

Fibrose Quística - Diferença de Potencial NasalDiferença de Potencial Nasal

Métodos de medição da expressão e função da CFTR

Medições:diferença de potencial nasalsecreção de Cl‾ induzida pelo cAMP no cólon

Bomba de perfusão

Catéter de

referencia

KCL 3M NaCl

SensívelSensível

-- difícildifícil-- demorado demorado (crianças têm que ser sedadas)(crianças têm que ser sedadas)-- dolorosodoloroso


ExecutadoExecutado emem centroscentros muitomuitodiferenciadosdiferenciados porpor pessoalpessoal comcom grandegrandeexperiênciaexperiência

Repetir 2xRepetir 2x

N N →→ 0 a 30 0 a 30 mVmVFQ FQ →→ --34 a 34 a --60 60 mVmV

Pilar Azevedo

• Avaliação de função da CFTR (DPN):

- Casos controversos

Diagnóstico de Fibrose Quística


- Útil quando prova de suor borderline

- Identifica subgrupo de risco de envolvimento pulmonar

•• Sem funçSem função (Ausência de ão (Ausência de ClCl--)) FQFQ

QuantificaçQuantificação da secreção de ão da secreção de ClCl-- nas nas biópsiasbiópsias retaisretais

Fibrose Quística – Biópsias retais

•• Função residual FQ (suave)Função residual FQ (suave)

(presença de (presença de ClCl-- em concentração em concentração < ao N< ao N))

•• Função normalFunção normal Exclusão de FQExclusão de FQ

GastroenterologyGastroenterology 2004; 127: 10852004; 127: 1085--10951095

•• contributocontributo parapara diagnósticodiagnóstico

•• avaliaçãoavaliação gravidadegravidade dada doençadoença

•• planearplanear tratamentotratamento individualizadoindividualizado ee dirigidodirigido

Fibrose Quística – Exames auxiliaresExames auxiliares

•• função pancreática função pancreática –– elastaseelastase fecalfecal•• provas de função respiratória provas de função respiratória •• imagiologiaimagiologia tórax, SPN e abdómentórax, SPN e abdómen•• espermogramaespermograma

PelePele[[ClCl--] no ] no suorsuor

EpitélioEpitélio nasalnasalmediçãomedição ppotencialotencial nasalnasal

Fibrose Quística - Métodos de diagnóstico

mediçãomedição ppotencialotencial nasalnasal

PâncreasPâncreas

ElastaseElastase fecalfecalIntestinoIntestino

secreçãosecreção [[ClCl--] ?] ?

SangueSangue periféricoperiféricoanáliseanálise DNADNA

Algoritmo DiagnósticoAlgoritmo DiagnósticoClínica Sugestiva Clínica Sugestiva

Prova de Suor “Prova de Suor “screeningscreening” ” (condutividade/(condutividade/semiquantitativasemiquantitativa))

Positiva Positiva (repetição 1x) (repetição 1x)

FQFQ

Negativa ou “border line” Negativa ou “border line”

Análise básica do DNAAnálise básica do DNA


2 mutações CFTR 2 mutações CFTR

FQFQ

1 mutação ou 1 mutação ou ausência ausência de de mutações mutações

Análise extensiva do DNAAnálise extensiva do DNA

Secreção de Secreção de ClCl-- nas nas BiópsiasBiópsias retaisretais Medição Medição da DPNda DPN

Positivo Positivo (repetição 1x) (repetição 1x)

FQFQ

S/ funçãoS/ função

FQFQ

Função residualFunção residual

FQ FQ (menos grave)(menos grave)

Função normal Função normal

Exclusão de Exclusão de FQFQ

Negativo Negativo

Exclusão FQExclusão FQ

e/oue/ou

Pilar Azevedo

Terapêutica Pós TransplanteResearch Pre-clinical Phase

IPhase

IIPhase

IIITo

Patients

Gene therapy

CFTR Modulation

Restore Airways

Surface Liquid

Mucus Alteration

Compacted DNA

Potenciador VX-770Atalurec

Corrector VX-809

Hypertonic Saline

Denufosol

Bronchitol

SPI-8811

Moli 1901

GS9411

Pulmozyme

Iburpofen

Fibrose Quística - TerapêuticaTerapêutica

Anti-inflammatory

Anti-infective

Transplantation

Nutrition

IburpofenOral N-acetylcysteine

DHASildenafil

Unhaled GlutathioneGSK SB 656 933

PioglitazoneHydroxychloroquine

Simvastatin

HE-3286

TOBIAzithromycin

CaystonTIP (Tobramicin Inhaled Powder)

ArikaceBAY Q3939

MP-376GS 9310/11

KB001

Inhaled Cyclosporine

AquADEKs

Pacrelipase Products

Liprotomase

CFFoundation

DilemasDilemas

1.1. NãoNão diagnosticardiagnosticar formasformas atípicasatípicasprivandoprivando doentesdoentes dada terapêuticaterapêutica adequadaadequadacomprometendocomprometendo aa suasua qualidadequalidade ee esperançaesperança dede vidavida

Fibrose Quística – Comentários Finais

22.. “Rotular“Rotular”” erradamenteerradamente umum indivíduoindivíduo comcom FQFQconsequentesconsequentes implicaçõesimplicações psicológicas,psicológicas, sociaissociais ee económicaseconómicas daídaí decorrentesdecorrentes

DilemasDilemas


NovasNovas TécnicasTécnicas dede DiagnósticoDiagnóstico

•• ↑↑ segurançasegurança dodo diagnósticodiagnóstico

EvitarEvitar:: -- NãoNão diagnosticardiagnosticar formasformas atípicasatípicas-- FazerFazer diagnósticosdiagnósticos dede FQFQ erradoserrados

↑↑ sensibilidadesensibilidade


NovosNovos DesafiosDesafios

↑↑ sensibilidadesensibilidade↑↑ especificidadeespecificidade

FQ doença: pediátrica transição para adultos

Terapêutica agressiva deve ter início precoce

Centros especializados associados a MELHOR PROGNÓSTICO !!!

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