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O teste BRCA em mulheres com câncer de ovário: A

justificativa para uma abordagem inclusiva

© AstraZeneca 2015. USO APENAS POR PROFISSIONAL DA SAÚDE. Fevereiro de 2015 660,328.011 ATLAS validade Fevereiro de 2016.

Teste BRCA em mulheres com câncer de ovário: A justificativa para uma abordagem inclusiva

Câncer de ovário: Visão geral global e ônus da doença

Globalmente, cerca de 240.000 mulheres são diagnosticadas a cada ano, sendo responsável por ~4% de todos os casos de câncer* em mulheres1

Causa mais mortes do que qualquer outro câncer do sistema reprodutivo feminino – é responsável por mais de 150.000 mortes a cada ano no mundo1

BRCA1 e BRCA2 são os dois genes mais comumente mutados em câncer de ovário seroso de alto grau e em estágio avançado, que são responsáveis pela maioria das mortes por câncer de ovário2

Até 15% das mutações BRCA 1 / 2 são germinativas2

240.000 mulheres / ano

4% de todos os casos de câncer

em mulheres

150.000 mortes / ano

*Excluindo câncer de pele não melanoma. BRCA, câncer de mama. 1. GLOBOCAN 2012. Disponível em: http://globocan.iarc.fr/Pages/fact_sheets_population.aspx; 2. Cancer Genome Atlas Research Network. Nature 2011;474:609–15.

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Teste BRCA em mulheres com câncer de ovário: A justificativa para uma abordagem inclusiva

Mutações BRCA são umas das mutações mais comuns em pacientes com câncer de ovário

Mutações germinativas e somáticas nos genes HR ocorrem em aproximadamente 31% dos pacientes com carcinoma de ovário1

– Destas, 75% das mutações HR germinativas e 71% das mutações HR somáticas são em BRCA

Taxa de mutação HR geral Mutações HR germinativas Mutações HR somáticas

Mutação HR germinativa (22,6%) Mutação HR germinativa e somática (1,1%) Mutação HR somática (7,6%) Sem mutação (68,7%)

BARD1 (2%) BRIP1 (5%) CHEK1 (1%) CHEK2 (4%) FAM175A (2%) NBN (1%) PALB2 (2%) RAD51C (3%) RAD51D (5%) BRCA1 (54%) BRCA2 (21%)

BRCA2 (17%) ATM (8%) BRIP1 (6%) CHEK2 (9%) MRE11A (3%) RAD51C (3%) BRCA1 (54%)

Estudos realizados na Austrália e Canadá demonstraram que mutações BRCA podem ocorrer em aproximadamente 14% dos casos de câncer de ovário não mucinoso, aumentando para 17–20% nos casos de ovário seroso e ~22–25% nas amostras de câncer de ovário seroso em alto grau 2,3

HR, recombinação homóloga. 1. Adaptado de Pennington KP, et al. Clin Cancer Res 2014;20:764–75, com permissão de AACR; 2. Alsop K, et al. J Clin Oncol 2012;30:2654-63; 3. Schrader KA, et al. Obstet Gynecol 2012;120:235–40.

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O teste BRCA em câncer de ovário está se tornando mais acessível do que nunca Durante os últimos 37 anos, o sequenciamento de Sanger tem sido a tecnologia principal para o sequenciamento de DNA1

– Vantagens: sequenciamento de Sanger permanece mais barata para realizar uma única amostra, apesar do uso crescente e disseminado de NGS; também estará disponível em quase todos os laboratórios1

– Desvantagens: Capacidade de produção limitada e análises múltiplas não são possíveis, o que torna o processo custoso e relativamente lento1

NGS possibilita o teste disseminado de BRCA para câncer de ovário2

Métodos NGS 2 podem melhorar o custo-efetividade e capacidade de teste BRCA em comparação com sequenciamento Sanger

– Vantagens: Produção alta, capacidade para múltiplos, teste mais rápido (embora a análise de resultados seja uma etapa limitante de velocidade) capacidade maior e uso de menos DNA

– Desvantagens: Necessidade do sequenciamento Sanger para confirmação, necessidade de suportes de bioinformática e instalações de armazenamento de dados

– NGS está crescentemente disponível, inclusive em laboratórios comerciais públicos e comerciais e via kits de teste BRCA (atualmente com patente),3 significando que o teste BRCA pode ser mais rápido e mais custo efetivo4

NGS, sequenciamento de próxima geração. 1. Rizzo JM, Buck MJ. Cancer Prev Res 2012;5:887–900; 2. Walsh T, et al. PNAS 2010;107:12629–33; 3. BRACAnalysis® Myriad Genetics. www.myriad.com/; 4. Idris SF, et al. Expert Rev Mol Diagn 2013;13:167–81.

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Teste BRCA em mulheres com câncer de ovário: A justificativa para uma abordagem inclusiva

Por que oferecer atualmente o teste BRCA a todas as mulheres com câncer de ovário? Para informar a terapia da paciente

Ter conhecimento da condição de mutação BRCA apresenta uma utilidade clínica que pode afetar terapia da paciente1–3

– Pacientes portadoras de uma mutação BRCA demonstraram uma resposta favorável à terapia a base de platina1–3

Resposta ao tratamento com platina: – Em um estudo, 38% das pacientes com tumor de ovário sensível à platina recidivante foram constatadas

como tendo mutações BRCA, em comparação com 17% das pacientes com tumor de ovário resistente à platina4

– Uma frequência de mutação BRCA1 / 2 combinada de aproximadamente 15–50% foi reportada em tumores de ovário sensíveis à platina recidivantes; a frequência varia em tipos diferentes de tumor (por exemplo, seroso)5,6

A sobrevida melhorada para portadoras de mutação BRCA1 / 2 em comparação com casos com tipo selvagem foi impulsionada por portadoras de mutação conhecida7

– Condição BRCA poderia ser identificada no momento do diagnóstico para otimizar o resultado do tratamento, que poderia melhorar a sobrevida

Inibidores de PARP estão atualmente sendo desenvolvidos em estudos clínicos como um tratamento direcionado, que atua na via de reparo do DNA8

– Morte seletiva de célula tumoral pode ser obtida em portadoras de mutação BRCA, nas quais as células tumorais apresentam reparo DNA HR defeituoso

– Estes agentes estão sendo avaliados em diversos estudos clínicos PARP, poli (ADP-ribose) polimerase. 1. Lee JM, et al. J Natl Cancer Inst 2014;106:dju089; 2. Alsop K, et al. J Clin Oncol 2012;30:2654–63; 3. Pennington KP, et al. Clin Cancer Res 2014;20:764–75; 4. Dann RB, et al. Gynecol Oncol 2012;125:677–82; 5. Ledermann J, et al. N Engl J Med 2012;366:1382–92; 6. Ayers S, et al. Poster apresentado no 37th ESMO Congress, Vienna, Austria, 8 September–2 October 2012; 7. Norquist BM, et al. Gynecol Oncol 2013;128:483–7; 8. Fong PC, et al. J Clin Oncol 2010;28:2512–19.

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Teste BRCA em mulheres com câncer de ovário: A justificativa para uma abordagem inclusiva

Por que oferecer atualmente o teste BRCA a todas as mulheres com câncer de ovário? Para avaliar e reduzir o risco nos membros da família

A partir de uma série de estudos epidemiológicos realizados globalmente, foi constatado que entre 15 e 44% das pacientes com câncer de ovário, que também eram portadoras de BRCA, pareceram não ter fatores de risco familiares prévios e se tornaram o primeiro alerta para os membros da família1–6

Teste BRCA contribui para a avaliação de risco nas familiares7

– Por vigilância, em particular nos programas de triagem de câncer7

• The American Cancer Society recomenda RM da mama anual em indivíduos com BRCA germinativa além da mamografia de rotina

• Vigilância desejável para câncer de mama em homens, câncer de ovário e câncer pancreático, apesar de não geralmente recomendado ou disponível, como com câncer de próstata

– Prevenção total do câncer através de medidas cirúrgicas e não cirúrgicas. Estas abordagens foram usadas, mas não foram rigorosamente avaliadas em mulheres em alto risco, como aquelas com mutações BRCA7

• Cirurgia profilática envolve mastectomia e/ou ooforectomia • Ooforectomia profilática pode reduzir o risco de desenvolver câncer de ovário e mama em 80–96%

e 53%, respectivamente – Na idade de 70 anos, portadoras de mutação BRCA1 podem ter um risco de 65% de

desenvolver câncer de mama e risco de 39% de desenvolver câncer de ovário; portadoras da mutação BRCA2 podem ter um risco de 45% e 11%, respectivamente8

RM, ressonância magnética. 1. Alsop K, et al. J Clin Oncol 2012;30:2654–63; 2. Majdak EJ, et al. Eur J Cancer 2005;41:143–50; 3. Rafnar T, et al. Eur J Cancer 2004;40:2788–793; 4. Sarantaus L, et al. Eur J Hum Genet 2001;9:424–30; 5. Stratton JF, et al. N Engl J Med 1997;336:1125–30; 6. Yazici H, et al. Hum Mutat 2002;20:28–3; 7. Petrucelli N, et al. BRCA1 and BRCA2 hereditary breast and ovarian cancer; In: GeneReviews 2012; 8. Antoniou A, et al. Am J Hum Genet 2003;72:1117–30.

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Teste BRCA em mulheres com câncer de ovário: A justificativa para uma abordagem inclusiva

Por que oferecer atualmente o teste BRCA a todas as mulheres com câncer de ovário? Para possibilitar intervenção adequada nas pacientes e nos membros da família, oferecendo o potencial para reduzir custos de tratamento

Estratégias redutoras de risco também podem reduzir os custos de assistência à saúde com um diagnóstico tardio ou tratamento de câncer de mama e ovário em membros não afetados da família

Custos comparativos de estratégias redutoras de custos sugerem que em mulheres com idade entre 35–50 anos com mutação BRCA, ooforectomia cirúrgica isolada ou com mastectomia foi mais custo-efetiva do que vigilância1,2

– No entanto, isto não leva em consideração das recomendações mais recentes para fornecer RM anual além de vigilância de rotina3

Teste BRCA em todas as mulheres com câncer de ovário pode levar à identificação precoce de câncer2 em outros membros da família; esta abordagem também oferece o potencial para informar as decisões de tratamento4

1. Anderson K, et al. Ann Intern Med 2006;144:397–406; 2. Pruthi S, et al. Mayo Clin Proc 2010;85:1111–20; 3. Petrucelli N, et al. BRCA1 and BRCA2 hereditary breast and ovarian cancer; In: GeneReviews 2012; 4. NICE clinical guideline 164. 2013. Disponível em: www.nice.org.uk/guidance/cg1642.

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Teste BRCA em mulheres com câncer de ovário: A justificativa para uma abordagem inclusiva

Teste BRCA em estudos de câncer de ovário contribuirá para a avaliação de terapias direcionadas no desenvolvimento Pacientes com câncer de ovário e mutações BRCA podem ser oferecidas com tratamentos alternativos potenciais através da sua participação em estudos clínicos que estão investigando em terapias1

Estudos clínicos de fase I–II já demonstraram evidência de eficácia de um tipo de terapia direcionada, inibidores PARP, em câncer de ovário BRCA 2

Estudos clínicos de diversos inibidores PARP em câncer de mama e ovário BRCA estão atualmente a caminho

1. Fong PC, et al. J Clin Oncol 2010;28:2512–19; 2. Burgess M, Puhalla S. Front Oncol 2014;4:19.

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Teste BRCA em mulheres com câncer de ovário: A justificativa para uma abordagem inclusiva

O caso para testar BRCA em todas as mulheres com câncer de ovário

Custos e tempos de resposta para teste estão reduzindo com a introdução e disponibildidade de NGS1

– De ~$3000 para tão baixo quanto ~$600

Estudos realizados no Canadá e Austrália sugerem que mutações BRCA ocorrem ~22–25% dos pacientes com câncer de ovário seroso em alto grau2,3

Dados disponíveis de estudos epidemiológicos mundiais sugerem que algo entre 15% e 77% das pacientes com mutações BRCA podem não apresentar histórico familiar3–10

Limitar o teste a pacientes com histórico familiar provavelmente causará a perda de um número significante de casos

Identificar pacientes com mutações BRCA pode informar tratamento mais ideal no futuro – Em um estudo, 38% das pacientes com tumor sensível à platina recidivante apresentam BRCA, em

comparação com 17% das pacientes com tumor de ovário resistente à platina11

– Tratamentos direcionados em desenvolvimento (por exemplo, inibidores PARP) atuam na via de reparo do DNA e induzem seletivamente a morte de célula tumoral em portadoras de mutação BRCA12

Identificar uma paciente com uma mutação BRCA informará o teste dos membros da família – Membros da família podem adotar medidas preventivas / incluir em programas de triagem13

– Ação preventiva / de triagem poderia potencialmente ser uma abordagem custo-efetiva para o tratamentoT14

Teste BRCA é desejável em pacientes no momento do diagnóstico para otimizar resultados para pacientes e informar opções de gerenciamento de risco para pacientes e membros da família15

1. Walsh T, et al. PNAS 2010;107:12629–33; 2. Schrader KA, et al. Obstet Gynecol 2012;120:235–40; 3. Alsop K, et al. J Clin Oncol 2012;30:2654–63; 4. Majdak EJ, et al. Eur J Cancer 2005;41:143–50; 5. Malander S, et al. Eur J Cancer 2004;40:422–8; 6. Jacobi CE, et al. Genet Med 2007;9:173–9; 7. Rafnar T, et al. Eur J Cancer 2004;40:2788–93; 8. Sarantus L, et al. Eur J Hum Genet 2001;9:424–30; 9. Stratton JF, et al. N Engl J Med 1997;336:1125–30; 10. Yazici H, et al. Hum Mutat 2002;20:28–34; 11. Dann RB, et al. Gynecol Oncol 2012;125:677–82; 12. Fong PC, et al. J Clin Oncol 2010;28:2512–19; 13. Pruthi S, et al. Mayo Clin Proc 2010;85:1111–20; 14. Barham L. An Ovarian Cancer Action Briefing, Independent Health Economist, February 2014; 15. Norquist BM, et al. Gynecol Oncol 2013;128:483–7.

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