Opções de medicamentos no combate à COVID-19boletim.sbq.org.br/anexos/Apresentacao-Aula... ·...

Opccedilotildees de medicamentos no combate agrave COVID-19

Luiz Carlos Dias Instituto de Quiacutemica ndash UNICAMP

Campinas ndash SP BRASILldiasunicampbr

CRONOGRAMA

As doze letras que mudaram o mundo Estrateacutegias de combate agrave COVID-19 Reposicionamento de faacutermacos Corticoesteroacuteides Tamiflu (oseltamivir) Ivermectina Nitazoxanida NafamostatCamostat Heparina Imatinib Disulfiram LopinavirRitonavir ReyatazAtazanavir Ciclosporina Favipiravir RibavirinGalidesivir Remdesivir EIDD-2801 Siltuximab Sarilumab Tocilizumabe Baricitinib Interferons Arbidol (Umifenovir) Cloroquina Hidroxicloroquina Azitromicina

httpsfiacombrblogindustria-farmaceutica

httpswwwseuamigofarmaceuticocombrartigos-e-variedadescovid-19-nao-ha-evidencias-de-que-medicamentos-para-coracao-e-rins-aumentem-o-risco489

O RNA eacute formado por uma cadeia de nucleotiacutedeos

Cada um desses nucleotiacutedeos constitui-se de um grupo fosfato um accediluacutecar e uma base nitrogenada

No RNA o accediluacutecar eacute a ribose e as bases nitrogenadas satildeo a adenina guanina citosina e uracila

Um segmento de quatro nucleotiacutedeos do RNA mostrando todas as quatro nucleobases de RNA

RNAAdenina

Guanina

Citosina

Uracila

httpsbrasilelpaiscombrasil20200513ciencia1589376940_836113html

ccu cgg cgg gcaAs doze letras que mudaram o mundo

O SARS-CoV-2 eacute uma mensagem escrita com combinaccedilotildees das mesmas quatro letras

Cada uma delas eacute a inicial de um composto quiacutemico bases nitrogenadas

O genoma do novo coronaviacuterus tem 29903 letras com as instruccedilotildees para penetrar na ceacutelula sequestrar seu maquinaacuterio e fazer milhares de coacutepias de si mesmo

Adenina

Uracila

Guanina

Citosina

3881 letras desse texto compotildeem a principal arma do viacuterus sua proteiacutena da espiacutecula a chave com a qual os novos viacuterus abriratildeo muitas outras ceacutelulas



Proteiacutena Spike (S)

Espiacutecula 3831 letras

Espiacutecula



ACE2 (ECA2) Enzima conversora da angiotensina 2 A ECA 2 eacute uma proteiacutena transmembranar formada

por 805 aminoaacutecidos Importante alvo para tratamento de hipertensatildeo A losartana atua assim no tratamento da

hipertensatildeo arterial


Losartana

A espiacutecula do viacuterus eacute como umachave com duas partes A primeira se une agrave

fechadura o receptor ECA-2 da ceacutelula humana


Demogorgon o monstro da seacuterie Stranger Things uma criatura com corpo humanoide e a cabeccedila

como uma planta carniacutevora que devora a sua presa



Simulaccedilatildeo da espiacutecula do viacuterusUniversidade de Washington

Walls et al Cell Volume 181 Issue 216 April 2020 Pages 281-292e6httpsdoiorg101016jcell202002058

Representaccedilatildeo esquemaacutetica da espiacutecula do viacuterus

Espaccedilo para o receptor ECA-2



Para entrar nas ceacutelulas eacute preciso cortar a proteiacutena Spike (S) para ativaacute-la e iniciar o ataque

Aiacute aparecem as enzimas TMPRSS-2 as catepsinas e a furina que promovem a fusatildeo com a ceacutelula

TMPRSS-2 - protease transmembrana serina 2 Uma serina protease transmembrana tipo II A furina eacute essencial no processo de desenvolvimento

de renovaccedilatildeo celular Inibir furina natildeo parece uma boa ideia

A segunda parte da chave se encarrega dafusatildeo da membrana viral com a membrana

celular



A grande novidade do SARS-CoV-2 com relaccedilatildeo aos outros coronaviacuterus satildeo as 12 letras adicionais inseridas em seu genoma Essa breviacutessima sequecircncia eacute a principal responsaacutevel por sua virulecircncia e capacidade de contaacutegio




Aiacute aparecem as enzimas TMPRSS-2 as catepsinas e a Furina que promove a fusatildeo com a ceacutelula

Adenina

Uracila

Guanina

Citosina

A anaacutelise dos genomas dos coronaviacuterus mais semelhantes mostra que soacute o SARS-CoV-2 possui as 12 letras que permitem que sua espiacutecula seja ativada pela furina facilitando a invasatildeo de diversos tipos de ceacutelulas

Aqui estatildeo as 12 letras que fazemque o novo coronaviacuterus seja uacutenico

Animal Genomacompartilhado

Morcego 96Pangolim 91Humano 80

A presa do Demogorgon eacute o receptor ACE2 a fechadura da ceacutelula humana

A chave do novo coronaviacuterus se une a esta fechadura com uma afinidade ateacute 20 vezes maior que o viacuterus da SARS

Mas haacute outro fator que parece ainda mais decisivo para explicar por que aquele SARS-CoV-1 irmatildeo do atual matou menos de 800 pessoas enquanto o SARS-CoV-2 jaacute matou centenas de milhares de pessoa a enzima furina

Entatildeo tem a interaccedilatildeo entre a proteiacutena Spike com a ACE-2 participaccedilatildeo de TMPRSS2 catepsinas e furina para ajudar o viacuterus a infectar as ceacutelulas

O viacuterus usa um mecanismo de ativaccedilatildeo em duas etapas nas ceacutelulas infectadas a proteiacutena spike deve ser clivada pela protease furina para que viacuterus receacutem-formados possam usar a protease TMPRSS2 para entatildeo realizar a clivagem adicional da proteiacutena spike que eacute importante para a entrada nas ceacutelulas pulmonares

furinaViacuterus preacute-ativados

pela furina

hellipe continue o processo de infecccedilatildeo e multiplicaccedilatildeo

Esse ponto de corte pela furina transforma o viacuterus em uma arma letal

Eacute uma das razotildees pelas quais o SARS-CoV-2 eacute tatildeo transmissiacutevel

A implicaccedilatildeo da furina pode permitir tambeacutem que o viacuterus invada ceacutelulas do aparelho digestivo e dos rins natildeo soacute as do sistema respiratoacuterio

Eacute uma enzima essencial para o viacuterus mas tambeacutem para as pessoas

Inibir a furina geraria efeitos toacutexicos nas ceacutelulas

Poderia ser um alvo para medicamentos contra a COVID-19 mas natildeo parece o ideal

Cell entry mechanisms of SARS-CoV-2Shang et al PNAS first published May 6 2020httpsdoiorg101073pnas2003138117

Para um artigo com as estrateacutegias do viacuterus para entrar nas ceacutelulas humanas burlando o sistema imunoloacutegico ver

furinaViacuterus preacute-ativados pela furina

De onde saem estas 12 letrasA origem do SARS-CoV-2 ainda natildeo eacute conhecida

Este processo pode ter ocorrido de duas formas

Recombinaccedilatildeo dediferentes viacuterus

Mutaccedilotildees aleatoacuterias doproacuteprio viacuterus

Criaccedilatildeo em um laboratoacuterio a partir de vaacuterios viacuterus

RNA modificado artificialmente

A possibilidade de que algueacutem introduza estas mudanccedilas eacute

improvaacutevel

RNA combinado RNA alterado por mutaccedilatildeo

O SARS-CoV-2 apresenta muacuteltiplas mudanccedilas em seu genoma com relaccedilatildeo aos demais coronaviacuterus conhecidos natildeo soacute as 12 letras

O viacuterus mais parecido eacute o RaTG13 de morcegos que soacute compartilha 96 de seu genoma com o atual SARS-CoV-2

Em termos evolutivos esta semelhanccedila eacute ldquomais ou menos a que existe entre uma pessoa e um porcordquo

Glicoproteiacutena spike (S) que reconhece a enzima 2 de conversatildeo da angiotensina humana no estaacutegio inicial da infecccedilatildeo

As proteiacutenas estruturais mais importantes satildeo as espiacuteculas (S1 e S2) proteiacutena de membrana (M) proteiacutena do envelope (E) e proteiacutena do nucleocapsiacutedeo (N)

O genoma de SARS-CoV-2 codifica aproximadamente 25 proteiacutenas necessaacuterias ao viacuterus para infectar seres humanos e se replicar

RNA polimerase sintetiza RNA viral

Proteases Mpro 3CLPro satildeo importantes para a siacutentese de proteiacutenas essenciais para atividades do viacuterus

Nucleocapsiacutedeo protege o RNA estrutura viral formada pela associaccedilatildeo do capsiacutedeo com o aacutecido nucleacuteico do viacuterus

Viacutedeo bem legal httpsyoutubey6VC9UqAXHA

How to Discover Antiviral Drugs QuicklyParks et al NEJM May 20 2020DOI 101056NEJMcibr2007042

SARS-CoV-2


Os viacuterus respiratoacuterios infectam habitualmente a garganta ou os pulmotildees Os que se concentram na garganta provocam sintomas mais leves mas se espalham muito facilmente Os viacuterus que entram nos pulmotildees causam doenccedilas mais graves mas satildeo muito menos contagiosos O SARS-CoV-2 eacute ao mesmo tempo muito contagioso e potencialmente muito virulento


54 milhotildees de casos345000 morteslt 5 meses

01-03 ~200 mil mortesano

No mundo


Estrateacutegias no combate agrave COVID-19

MEDICAMENTOS Reposicionamento de medicamentos ndash Pequenas moleacuteculas Natildeo garantem imunidade

ANTICORPOS SINTEacuteTICOS Moleacuteculas gigantes ndash proteiacutenas sinteacuteticas Se ligam aos viacuterus e desativam os viacuterus Natildeo garantem imunidade

VACINAS Podem garantir imunidade

httpsbitlyInfoCiecircnciaPT1

REPOSIONAMENTO DE FAacuteRMACOS

Viacutedeo 1 httpswwwfacebookcomdivisaodequimicaorganicavideos265197301281304

Medicamentos investigados no combate agrave COVID-19

Eacute fundamental saber se estes medicamentos funcionam para a COVID-19 Se satildeo seguros e qual a dose segura Quais pacientes podem ser tratados e em qual fase da doenccedila podem ser aplicados Se podemos produzir o IFA (Insumos Farmacecircuticos Ativos) no Brasil para conter este surto Eacute fundamental manter o foco nos tratamentos de suporte no isolamento social Testes de diagnoacutestico leitos de UTI e respiradores para desafogar o sistema de sauacutede

Natildeo existe agente antiviral que seja ativo contra muacuteltiplos viacuterus Para o SARS-CoV-2 noacutes natildeo temos nada no nosso arsenal Antivirais natildeo seratildeo a cura infelizmente Mas podem aumentar giro de leitos

Faacutermacos disponiacuteveisjaacute aprovados para diferentes

aplicaccedilotildees terapecircuticas

Pequenas moleacuteculas

Estudos computacionais(em proteiacutenas especiacuteficas)

Testes in vitro (em cultura de ceacutelulas infectadas)

Ensaios in vivo em modelo animal(Nem sempre disponiacuteveis)

Triagens cliacutenicas (Fases I II III e IV)Na fase IV o medicamento jaacute foi lanccedilado

Eacute tambeacutem chamada fase de farmacovigilacircncia

Fluxograma simplificado das etapas da estrateacutegia de reposicionamento de faacutermacos

Marco Edilson Freire de LimaProfessor Titular

Universidade Federal Rural do Rio Janeiro (UFRRJ)

Testes em animais para COVID-19

Guy et al Science 22 May 2020 Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332

Reposicionamento no uso para outras doenccedilasprescindiria de estudos iniciais de seguranccedila de fase I realizado em pessoas sadias

MAS ISTO NAtildeO VALE PARA NOVAS COMBINACcedilOtildeES

ENSAIOS CLIacuteNICOS

Objetivos do projeto Definir as principais perguntas cliacutenicas Minimizar ao maacuteximo variabilidade nos resultados Reduzireliminar desvios e tendecircncias

Estudo randomizado Distribuiccedilatildeo dos participantes escolhidos de forma aleatoacuteria para

minimizar a diferenccedila entre grupos

Cegamento Estudo Cego participantes desconhecem a intervenccedilatildeo designada

medicamento ou placebo Os investigadores estatildeo cientes Duplo-cego os participantes do estudo e os investigadores desconhecem

a intervenccedilatildeo designada para o paciente medicamento ou placebo Estudo aberto (Open-label trial) todos conhecem as intervenccedilotildees

medicamento ou placebo

Controles Controle por placebo os pacientes recebem medicamento ou placebo SOC (Standard of Care) os pacientes recebem medicamento ou padratildeo

de atendimento Algo que funciona ou minimiza anti-inflamatoacuterios antibioacuteticos


Estudo retrospectivo aquele em que o pesquisador estuda os pacientes a partir de um desfecho

Estudo prospectivo aquele em que o desfecho ainda natildeo ocorreu

Estudo de coorte Associa comorbidade com o progresso da doenccedila Tipo de estudo em que o investigador limita-se a observar e analisar a relaccedilatildeo existente entre a presenccedila de fatores de riscos ou caracteriacutesticas e o desenvolvimento de enfermidades em grupos da populaccedilatildeo

O estudo de coorte eacute um estudo observacional no qual os indiviacuteduos satildeo classificados (ou selecionados) segundo o status de exposiccedilatildeo (expostos e natildeo expostos) sendo seguidos para avaliar a incidecircncia da doenccedila em determinado periacuteodo de tempo

Os estudos in vitro satildeo feitos em laboratoacuterio de seguranccedila niacutevel 3 em culturas de ceacutelulas infectadas(ceacutelulas geneacutericas do tipo Vero obtidas a partir do rim de macacos ou Calu-3 ceacutelulas de pulmatildeo

Publicaccedilotildees disponiacuteveis em repositoacuterios de preprints

Estas plataformas se tornaram populares como forma de compartilhar rapidamente dados de uma pesquisa e obter retorno de cientistas

Nesses casos inexiste a revisatildeo teacutecnico-cientiacutefica feita por profissionais especializados no assunto

Anuacutencio ldquoCuidado Os preprints satildeo relatoacuterios preliminares de trabalho que natildeo foram certificados pela revisatildeo e natildeo devem ser invocados para orientar a praacutetica cliacutenica ou comportamento relacionado agrave sauacutede Natildeo devem ser relatados na miacutedia como informaccedilatildeo estabelecidardquo

Nenhum artigo preacute-publicado nessas plataformas serve de referecircncia para recomendar uso como faacutermaco

Apoacutes a revisatildeo pelos pares o artigo eacute publicado ou natildeo

Julgamento criterioso segundo normas internacionais centenaacuterias que regem a boa ciecircncia

As conclusotildees dos estudos internacionais multicecircntricos e randomizados em curso com previsatildeo de divulgaccedilatildeo para algumas semanas satildeo as uacutenicas garantias de oferta de tratamentos seguros e eficazes a pacientes com COVID-19

Em situaccedilatildeo de emergecircncia global de sauacutede puacuteblica como na pandemia cabe ao Poder Puacuteblico garantir o bem-estar da populaccedilatildeo de forma responsaacutevel e embasada em conhecimento produzido pela ciecircncia

Nunca submeter ao risco adicional de um tratamento sem garantias de seguranccedila e eficaacutecia sob a chancela de uma poliacutetica nacional de sauacutede

INFORMACcedilOtildeES GERAIS

httpswwwinvivogencomspotlight-covid-19-treatment-repurposed-drugs

Inibem replicaccedilatildeo do viacuterus reduzindo a glicosilaccedilatildeo terminal dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2)

Interferem na ligaccedilatildeo dos receptores SARS-CoV e ACE2

Ligam-se ao receptor de IL-6 Impedem ativaccedilatildeo do receptor de IL-6

Inibem a sinalizaccedilatildeo de IL-6

Inibem TMPRSS2 (serina protease transmembranar)

Impedem entrada de ceacutelulas virais

Arbidol

Inibem entrada viral e endocitose (invaginaccedilatildeo) por muacuteltiplos mecanismos

Inibem 3CL e PL proteases semelhantes agrave quimotripsina

Inibem RdRp viral (RNA polimerase dependente de RNA)

GalidesivirRibavirin

Interfere nas interaccedilotildees proteicasafetando a replicaccedilatildeo viral

Controle da resposta da citocina do hospedeiro

Apoacutes a liberaccedilatildeo do RNA viral no citoplasma do hospedeiro este eacute

usado para traduzir as poliproteiacutenas virais essenciais (pp1a e pp1ab) que incluem as proteases virais

3CLpro e PLpro responsaacuteveis pela proteoacutelise das poliproteiacutenas

As proteases furinas expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de

clivagem da SARS-CoV2

HeparinaAnticoagulante

Inibiccedilatildeo da acidificaccedilatildeo endossocircmica necessaacuteria para infecccedilatildeo eficiente das ceacutelulas hospedeiras

SiltuximabBaricitinib

a-ceto amidasAtazanavir

Gordon DE Jang GM Bouhaddou M et alNature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2286-9

Russell et al ecancer 14 1023 2020 httpsdoiorg103332ecancer20201023

Russell et al The Lancet 395 473 2020 httpsdoiorg101016S0140-6736(20)30317-2

Corticosteroacuteides combatem inflamaccedilatildeo nos pulmotildees Inibem resposta imune a patoacutegenos (Indesejado) Usados nos surtos de SARS-CoV e ERS-CoV SARS-CoV quatro estudos foram conclusivos Todos indicaram prejuiacutezos para os pacientes MERS-CoV grande estudo retrospectivo Sem diferenccedilas em mortalidade Depuraccedilatildeo viral atrasada Natildeo estatildeo sendo usados para COVID-19

Dexametasona Prednisona Methylprednisolona Hidrocortisona

Consenso atual de especialistas e recomendaccedilotildees da OMS evitar o uso sistecircmico de corticosteroacuteides a menos que indicado por um motivo diferente das infecccedilotildees por covid-19

CORTICOSTEROacuteIDES

ImunossupressoresInibem ceacutelulas T e CD8

Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836Doi101001jama20206019

Caso o paciente em uso crocircnico de corticoide (prednisona 20 mg pormais de 2 semanas ou prednisona 5 mg por mais de 30 dias ou outrocorticoide em dose equivalente) apresente sintomas de gravidade daCOVID-19 a terapia com corticoide natildeo pode ser suspensa de formaabrupta em virtude do risco de insuficiecircncia suprarrenal secundaacuteria

Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica

Entre os faacutermacos pouco promissores estaacute o Tamiflu (oseltamivir) Inibidor da neuraminidase Tamiflu foi desenhado especificamente para combater influenza (H1N1) Natildeo possui atividade in vitro documentada contra o SARSCoV-2 Estudo cliacutenico (NCT04261270 2720)

TAMIFLU (OSELTAMIVIR)

ROCHE

Publicaccedilatildeo no JAMA 138 pacientes com COVID-19 admitidos no hospital Terapia empiacuterica com oseltamivir ateacute a descoberta do SARS-CoV-2 Tempo meacutedio de 7 dias a partir do iniacutecio dos sintomas Dos 138 pacientes 124 receberam oseltamivir A dose natildeo foi relatada Os autores relatam que natildeo foram observados resultados efetivos Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica

Wang et al JAMA 2020 Feb 7323(11)1061-1069Doi 101001jama20201585

Huang et al The Lancet 2020 Feb 15395(10223)497-506Doi 101016S0140-6736(20)30183-5

Chen et al The lancet 2020 Feb 15395(10223)507-513Doi 101016S0140-6736(20)30211-7

Outros ensaios cliacutenicos grupo comparaccedilatildeo natildeo como uma proposta terapecircutica para intervenccedilatildeo


Wang et al JAMA Published online February 7 2020 doi10 1001jama20201585

httpsclinicaltrialsgov

JAMA - Journal of the American Medical Association

Teste com 2 mil medicamentos procurando inibir a replicaccedilatildeo viral (CNPEM) Teacutecnicas de biologia molecularestrutural computaccedilatildeo cientiacutefica quimioinformaacutetica inteligecircncia artificial Os pesquisadores identificaram seis moleacuteculas promissoras Estas seguiram para teste in vitro com ceacutelulas infectadas com o SARS-CoV-2 (Laboratoacuterio Niacutevel 3 IBUnicamp) Dois medicamentos reduziram significativamente a replicaccedilatildeo viral em ceacutelulas O medicamento mais promissor (Nitazoxanida) apresentou 94 de eficaacutecia em ensaios com ceacutelulas infectadas No dia 14 de abril o MCTIC obteve a autorizaccedilatildeo da CONEP para realizar ensaios cliacutenicos em humanos Primeira etapa do protocolo envolveu um grupo de 500 pacientes Segunda etapa do protocolo envolveraacute outros 500 pacientes com sintomas leves e assintomaacuteticos O ministro natildeo forneceu informaccedilotildees sobre quando os estudos devem ser finalizados Testado antes para outros coronaviacuterus sem sucesso (Journal of Infectious and Public Health 2016 9 227-230) Egito Meacutexico e EUA tambeacutem avaliam nitazoxanida para tratar COVID-19 Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica

GOVERNO TESTA MEDICAMENTO CONTRA A COVID-19

5-nitro-tiazolVermiacutefugo

Descoberto em 1974 no Instituto Pasteur

NITAZOXANIDA


Wang et al Cell Res 202030(3)269-271 Doi101038s41422- 020-0282-0 59

Rossignol J Infect Public Health 20169(3)227-230 Doi101016jjiph2016 04001


As proteases furinas altamente expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2

Heparinaanticoagulante

Inibe TMPRSS2 (serina protease transmembranar)

Impede a entrada de ceacutelulas virais

SARS-CoV-2 duas entradas nas ceacutelulas

Via de membrana plasmaacutetica precoce

Rota endossocircmica ldquotardiardquo

A entrada do SARS-CoV-2 eacute governada pela proteiacutena do Spike (S) (ligaccedilatildeo ao receptor e fusatildeo da membrana)

Uma clivagem de furina prevista no SARS-CoV-2 o diferencia do SARS-CoV e parece afetar sua entrada e transmissibilidade

A proteiacutena Spike (S) pode ser ativada para a entrada precoce da membrana plasmaacutetica ou da membrana endossocircmica (tardia) dependendo da disponibilidade de protease

Tang et a Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104792

httpsdoiorg101016jantiviral2020104792

Receptor ECA-2

TMPRSS-2+ furina

Catepsina L

FURINAgera novo capsiacutedeo

Catepsina L

Ruptura da membrana plasmaacutetica do hospedeiro

Endocitose por muacuteltiplos mecanismos

Hoffmann et al Cell 181 271ndash280 2020 httpsdoiorg101016jcell202002052

Mesilato de nafamostat (nome comercial Fusan)Medicamento para tratar a pancreatite aguda

NAFAMOSTATCAMOSTAT

O SARS-CoV-2 usa o receptor SARS-CoV ACE2 para entrada nas ceacutelulas

A proteiacutena spike de SARS-CoV-2 eacute iniciada pela serina protease TMPRSS2

Estes compostos podem bloquear a entrada do SARS-CoV-2 inibindo a serino protease TMPRSS2

Experimento em ceacutelulas Calu-3 (ceacutelulas pulmonares) concentraccedilotildees na faixa 1-10 nM de Nafamostat suprimiram a fusatildeo com a membrana

Nafamostat inibiu a fusatildeo iniciada pela proteiacutena Spike (S) em concentraccedilatildeo BEM menor que para o Camostat

Yamamoto et al bioRxiv 20200422054981httpsdoiorg10110120200422054981

Ko bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200512090035


Camostat mesilate

Nafamostat

A heparina eacute recomendada para pacientes que tecircm sintomas mais severos com insuficiecircncia respiratoacuteria Estudo do Hospital Siacuterio-Libanecircs apresenta bons resultados preliminares no uso do anticoagulante heparina Estudo em ambiente hospitalar - para pacientes diagnosticados com a COVID-19 O estudo preliminar apontou que a heparina ajuda a desfazer os coaacutegulos que satildeo formados no pulmatildeo Tomar sem prescriccedilatildeo e acompanhamento meacutedico pode levar agrave hemorragia interna sangramentos no

sistema nervoso central e sistema gastrointestinal e morte Apenas para uso em ambiente hospitalar - Natildeo tome anticoagulantes sem indicaccedilatildeo meacutedica

Dolhnikoff et alThe Journal of Thrombosis and Haemostasis 2020httpsdoiorg101111jth14844

Negri et al medRxiv 2020041520067017doi httpsdoiorg1011012020041520067017

A heparina eacute um polissacariacutedeo polianiocircnico sulfatado

Eacute composta por unidades dissacariacutedeas repetidas de aacutecido urocircnico e um accediluacutecar aminado

Possui accedilatildeo farmacoloacutegica atuando como medicamento anticoagulante em vaacuterias patologias

As proteases furinas expressas nos pulmotildees podem estar envolvidas no processo de clivagem da SARS-CoV2

Heparina natildeo eacute inibidor de furina e natildeo eacute NAtildeO Eacute ANTIVIRAL

Eacute usada para tratar complicaccedilotildees do sistema cardiovascular decorrentes de formaccedilatildeo de coaacutegulos

HEPARINA

Asakura et alPotential of Heparin and Nafamostat Combination Therapy for COVID-19doi 101111JTH14858

Estudo restrospectivo - European Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapy

449 pacientes com COVID-19 severa confirmada

99 pacientes dos 449 pacientes receberam heparina por 7 dias

Natildeo foi encontrada diferenccedila significativa na mortalidade em 28 dias entre usuaacuterios de heparina e natildeo usuaacuterios (303 vs 297)

Mas a mortalidade em 28 dias dos usuaacuterios de heparina foi menor do que a dos natildeo usuaacuterios em pacientes com niacuteveis de diacutemero D (mais que seis vezes o limite superior do normal (328 vs 524) e naqueles com escores de coagulopatia (distuacuterbios da coagulaccedilatildeo sanguiacutenea) induzida por sepsegtgt 4 (400 vs 642)

Diacutemero D Quando haacute uma lesatildeo ao corpo ou vaso sanguiacuteneo dando iniacutecio do processo de coagulaccedilatildeo haacute um aumento nos niacuteveis de diacutemero D um fragmento que eacute produto da degradaccedilatildeo da fibrina

Atallah et alEuropean Heart Journal - Cardiovascular Pharmacotherapyhttpsdoiorg101093ehjcvppvaa036

HEPARINA

Sepse eacute uma resposta desregulada do organismo a uma infecccedilatildeo

Natildeo use este medicamentosem orientaccedilatildeo meacutedica



Ruptura na membrana plasmaacutetica do hospedeiro

IVERMECTINA

Universidade de Monash Austraacutelia antiparasitaacuterio inibiu SARS-COV-2 em culturas de ceacutelulas infectadas em laboratoacuterio (testes in vitro)

Uso como anti-parasitaacuterio em animais Pessoas infestadas de piolhos tratamento eacute com ivermectina e shampoo Causa diarreacuteia e naacuteusea dor abdominal anorexia

vocircmitos tontura sonolecircncia vertigem e tremor Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica

potente propriedade anti-helmiacutentica e inseticida

Derivado sintetizado em 1975 maior potecircncia

e menor toxicidade

Avermectina eacute produto de fermentaccedilatildeo por Streptomyces avermitilis um actinomiceto do solo

O Precircmio Nobel de Fisiologia ou Medicina 2015 foi concedido para Campbell e Ōmura pela descoberta da Avermectina e a Youyou Tu por suas descobertas na terapia contra a malaacuteria (Artemisina)

Caly et al Antiviral ResearchVolume 178 June 2020 104787httpsdoiorg101016jantiviral2020104787

Momekov et almedRxiv 2020 httpsdoiorg1011012020041120061804

Clinical trialsClinicalTrialsgov Identifier NCT04374279 ndash Johns Hopkins - EUAEudraCT Number 2020-001474-29 ndash Universidad de Navarra - EspanhaEudraCT Number 2020-001994-66 ndash Fundacioacute Assistencial Muacutetua Terrassa - Espanha

Avermectina

Ivermectina

Inibe a replicaccedilatildeo de SARS-CoV-2 in vitro (em cultura de ceacutelulas de rim de macaco) com um IC50 de 25 microM

As doses utilizadas na cultura de ceacutelulas exigiriam doses 103 a 104 maiores em humanos Natildeo parece promissor como tratamento eficaz para COVID-19 Experimentos em cultura de ceacutelulas tambeacutem mostraram promessas para o tratamento

da infecccedilatildeo pelo viacuterus Dengue mas falharam em modelos animais Em 10042020 o FDA orientou para natildeo usar ivermectina destinada a animais

como tratamento para COVID-19 em humanos


Diagrama da accedilatildeo antiviral proposta pela ivermectina no coronaviacuterusO IMPαβ1 (transportador) se liga agrave proteiacutena de carga do coronaviacuterus no citoplasma (em cima) e a transloca atraveacutes do complexo de poros nucleares (NPC) para o nuacutecleo onde o complexo se desintegra e a carga viral pode reduzir a resposta antiviral da ceacutelula hospedeira

A ivermectina se ligaria e desestabiliza o heterodiacutemero Impαβ1 impedindo a ligaccedilatildeo de Impαβ1 agrave proteiacutena viral (inferior) impedindo que ela entre no nuacutecleo

Isso resultaria em inibiccedilatildeo reduzida das respostas antivirais levando a uma resposta antiviral normal e mais eficiente

IVERMECTINA

ENHANCED INFECTIOVREDUCEDANTIVIRAL RESPONSE

INFECTIOV NOT ENHANCED

ROBUST ANTIVIRAL RESPONSE

Medicamento anticacircncer Imatinibe inibe a fusatildeo do viacuterus com a membrana endossocircmica e possui atividade anti-SARS-CoV-2 MOA inibe a fusatildeo de coronaviacuterus com ceacutelulas das membranas bloqueando a entrada Andamento Estudo cliacutenico com 90 pacientes - Versailles Hospital ndash Franccedila (ClinicalTrialsgov NCT04357613) Pacientes gt 70 anos hospitalizados (Recrutando) Doenccedila COVID-19 natildeo grave por menos de 7 dias Estudo randomizado - 50 usando atendimento padratildeo e 50 com 800 mg de imatinibe pdia durante 14 dias Desfecho primaacuterio seraacute a taxa de mortalidade em 30 dias Desfecho secundaacuterio incluiraacute progressatildeo para doenccedila grave COVID-19 seguranccedila resultado em 3 meses Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica

IMATINIB

Weston et al bioRxiv 2020httpsdoiorg10110120200325008482




Apoacutes a liberaccedilatildeo do RNA viral no citoplasma do hospedeiro este eacute usado para traduzir as poliproteiacutenas virais essenciais (pp1a e pp1ab) que incluem as proteases virais 3CLpro e PLpro responsaacuteveis pela proteoacutelise das poliproteiacutenas

Inibem 3CLpro e PLpro proteases semelhantes agrave quimotripsina



Proteases clivam proteiacutenas virais e humanas (TMPRSS2 catepsinas e furina)

As proteiacutenas estruturais mais importantes satildeo a espiacutecula (S) proteiacutena de membrana (M)proteiacutena do envelope (E) e proteiacutena donucleocapsiacutedeo (N)

Bicamada lipiacutedica exposta O genoma de SARS-CoV-2 codifica

aproximadamente 25 proteiacutenas necessaacuterias ao viacuterus para infectar seres humanos e se replicar




SARS-CoV-2

Zhang et al Science 24 Apr 2020Vol 368 Issue 6489 pp 409-412DOI 101126scienceabb3405

Principal protease (Mpro ou 3CLpro) do viacuterus

Mpro desempenha um papel central na mediaccedilatildeo de replicaccedilatildeo e transcriccedilatildeo viral e no processamento de poliproteiacutenas traduzidas a partir do RNA viral

Alvo atraente para medicamentos

Estrutura de raios-X da SARS-CoV-2 Mpro com inibidor α-cetoamida 13b (resoluccedilatildeo 175Aring)

Estrutura cristalina da principal protease do SARS-CoV-2 com inibidor

p aumentar t12 aumentar solubilidade em plasma e diminuir ligaccedilatildeo a proteiacutenas do plasmaprepararam 13a (lead) 2-piridona mais riacutegida diminuindo clivagem da amida por proteases

11r 13a 13bIC50 018mM IC50 239mM IC50 067mM t12 plasma 03h t12 plasma 1h t12 plasma 18hSol cin 6mM Sol cin 112mM Sol cin -Sol term 41mM Sol term 530mM Sol term -PPB 99 PPB 97 PPB 90

InactiveGrupo Boc hidrofoacutebico e

volumoso eacute necessaacuterio para

atravessar membranas celulares

DISULFIRAMLiberaccedilatildeo de Zn2+ por moleacuteculas ejetoras de Zn como o disulfiram

Possiacutevel mecanismo de ataque pelo disulfiram no siacutetio ativo da cisteiacuteno protease

Especulativo Disulfiram eacute um medicamento anti-alcoolismo Utilizado desde 1951 com uma dose diaacuteria recomendada de 500 mg Eacute seguro e natildeo muito barato (~US$ 2 por comprimido) Disulfiram inibe o SARS-CoV PLpro ejetando Zn2+ desestabilizando a proteiacutena Zn2+ eacute necessaacuterio para a replicaccedilatildeo do viacuterus e desempenha um papel fundamental em infecccedilotildees virais Estudo propotildee que moleacuteculas ejetoras de Zn2+ podem interromper a estruturafunccedilatildeo da proteiacutena SARS-CoV PLpro Em combinaccedilatildeo com interferon-a o disulfiram pode inibir sinergicamente a replicaccedilatildeo do COVID-19 Pode inibir a replicaccedilatildeo do COVID-19 inibindo cisteiacutenas ligadas ao Zn2+

Estas cisteiacutenas catalisam a clivagem de poliproteiacutenas Mutaccedilotildees na ligaccedilatildeo de Zncisteiacutenas cataliacuteticas tornariam o viacuterus inviaacutevel Natildeo haacute resultados in vitro Natildeo use este medicamento sem orientaccedilatildeo meacutedica

Luyan et al (2020) Targeted Oxidation Strategy (TOS) for Potential Inhibition of Coronaviruses by Disulfiram mdash a 70-Year Old Anti-AlcoholismDrug ChemRxiv Preprint httpsdoiorg1026434chemrxiv11936292v1

Serafim et al International Journal of Antimicrobial AgentsAvailable online 9 April 2020 105969httpsdoiorg101016jijantimicag2020105969

LOPINAVIRRITONAVIR

Resultados in vitro (ceacutelulas Vero E6 infectadas)

Uso oral ndash combinaccedilatildeo para tratar HIV Lopinavir sofre extenso metabolismo pela CYP3A4 Eacute co-formulado com o inibidor de cytochrome P450 CYP3A4 (Ritonavir) Ritonavir atua atrasando o metabolismo do Lopinavir Lopinavir manteacutem alta concentraccedilatildeo plasmaacutetica

Lopinavir eacute antiral mais potente PK ruim Ritonavir eacute inibidor de CYP3A4 aumenta exposiccedilatildeo de lopinavir Lopinavir inibe a principal protease de SARS-CoV-2 Ritonavir natildeo inibe a SARS-CoV-2 Efeitos citopaacuteticos EC50 = 25mM Reduccedilatildeo do viacuterus EC50 = 27mM Reduccedilatildeo do RNA EC50 = 36mM

Choy et al Antiviral Res 2020 Jun 178 104786Published online 2020 Apr 3 doi 101016jantiviral2020104786


No editorial do artigo no NEJM os autores satildeo ceacuteticos pois apesar de alguns sinais de melhora cliacutenica natildeo houve reduccedilatildeo da viremia o que na opiniatildeo deles poderia indicar algum vieacutes

LOPINAVIRRITONAVIR

Revisatildeo de ensaios cliacutenicos ndash 2 estudos randomizados

SOC = Standard Of Care (padratildeo de atendimento)

Cao et al N Engl J Med 2020 3821787-1799DOI 101056NEJMoa2001282

LOPINAVIRRITONAVIR

A AbbVie afirmou abre matildeo dos direitos de patente de sua terapia para o HIV Kaletra para que possa ser disponibilizado mais amplamente

para pacientes afetados pelo coronaviacuterus em caso de sucesso

Medicamento antiretroviral usado para tratar HIVAIDS

Pesquisadores da Fiocruz testaram o Atazanavir contra o coronaviacuterus

O experimento foi feito em cultura de ceacutelulas Vero

Atazanavir mostrou ser capaz de reduzir em ateacute 100 vezes a velocidade de replicaccedilatildeo do viacuterus SARS-CoV-2

Os resultados sugerem que o Atazanavir interage no siacutetio ativo da SARS-CoV-2 Mpro bloqueando sua atividade

Atazanavir inibe a replicaccedilatildeo do SARS-CoV-2 isoladamente ou em combinaccedilatildeo com ritonavir (RTV)

Devido ao histoacuterico com a Aids sabemos que esse medicamento eacute potencialmente menos toacutexico do que a cloroquina

A descoberta natildeo significa que o Atazanavir poderaacute ser empregado imediatamente no tratamento de viacutetimas da COVID-19

Tem resultados bons o suficiente para ser testado em estudos maiores e seraacute testado em humanos

Em tese ele tambeacutem pode reduzir a inflamaccedilatildeo generalizada associada aos casos mais graves da doenccedila

REYATAZ (ATAZANAVIR)


Fintelman-Rodrigues bioRxiv 2020doi httpsdoiorg10110120200404020925


Parece interferir nas interaccedilotildees proteicas afetando a replicaccedilatildeo viralCiclosporina A inibe replicaccedilatildeo da HCoV-229E proteiacutena que interage com a ciclofilina A necessaacuteria para a replicaccedilatildeo do viacuterus mas natildeo garante accedilatildeo antiviral

CICLOSPORINA

Proposta incipiente de usar ciclosporina A como terapia de primeira linha na pneumonia - COVID-19 Imunossupressor doses altas satildeo perigosas Ciclosporina A mostrou atividades antivirais em uma variedade de viacuterus de RNA incluindo a famiacutelia de betacoronaviacuterus Ciclosporina A pode conferir proteccedilatildeo contra a tempestade de citocinas em pacientes infectados com COVID-19 Ciclosporina A liga-se agrave ciclofilina celular A inativando sua funccedilatildeo cis-trans peptidil-prolil isomerase Hipoacutetese seraacute testada em um ensaio cliacutenico randomizado

Sanchez-Pernaute O et al Reumatol Clin 2020

httpsdoiorg101016jreuma202003001

Ma-Lauer et al Antiviral ResearchVolume 173 January 2020 104620httpsdoiorg101016jantiviral2019104620

Mehta et al The Lancet March 16 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)30628-0

Ensaio cliacutenico randomizado



GalidesivirRibavirina



O primeiro viacutedeo apresenta uma visatildeo geral da estrutura de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM4_ESMmp4

O coronaviacuterus SARS-CoV-2 usa uma RNA polimerase dependente de RNA (RdRp) para replicaccedilatildeo de seu genoma e transcriccedilatildeo de seus genes

Os autores mostram uma estrutura microscoacutepica do SARS-CoV-2 RdRp na forma ativa imitando a enzima replicadora

Extensotildees helicoidais longas no nsp8 se projetam ao longo do RNA existente formando poacutelos deslizantes com carga positiva

Esses polos deslizantes podem explicar a processabilidade conhecida do RdRp necessaacuteria para replicar o genoma do coronaviacuterus longo

O segundo viacutedeo mostra a animaccedilatildeo da replicaccedilatildeo de RNA de SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp) 41586_2020_2368_MOESM5_ESMmp4

A estrutura RdRp eacute representada como um modelo de fita codificado por cores Um duplex de produto-modelo de RNA contiacutenuo eacute animado para sair da fenda

do centro ativo nsp12 e ao longo das extensotildees nsp8 previstas para servir como polos deslizantes durante a replicaccedilatildeo processual

O alongamento do RNA para a esquerda resulta da adiccedilatildeo de novos substratos de nucleosiacutedeo trifosfato (NTP) que satildeo modelados para serem adicionados agrave extremidade do produto 3rsquo agrave direita

Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase

Hillen HS Kokic G Farnung L et al Structure of replicating SARS-CoV-2 polymerase

Nature (2020) httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8

Anaacutelogos de nucleosiacutedeos entram nas ceacutelulas atraveacutes de transportadores de nucleosiacutedeos da membrana plasmaacutetica

Baixa permeabilidade prejudica atravessar a membrana

Na ceacutelula satildeo fosforilados pelas nucleosiacutedeo quinases formando nucleotiacutedeos mono- di- e trifosfatos

A primeira fosforilaccedilatildeo eacute a etapa limitante da taxa da conversatildeo em trifosfato que eacute acelerada pelo uso de proacute-faacutermaco de monofosfato introduzindo um grupo fosforilado na posiccedilatildeo 5rsquo do nucleosideo

Objetivo eacute aumentar a hidrofobicidade e facilitar a captaccedilatildeo celular do proacute-faacutermaco

Os proacute-faacutermacos de monofosfato entram nas ceacutelulase e os grupos protetores satildeo removidos por esterases intracelulares ou fosforamidases apoacutes a penetraccedilatildeo das ceacutelulas

Os trifosfatos de nucleosiacutedeos satildeo as formas ativas de anaacutelogos de nucleosiacutedeos que atuam inibindo enzimas celulares ou virais como polimerases de RNA

Durante a replicaccedilatildeo do RNA os anaacutelogos de nucleosiacutedeos satildeo incorporados agraves cadeias de RNA nascentes resultando no teacutermino da siacutentese de aacutecidos nucleicos ou no acuacutemulo de mutaccedilotildees nos genomas virais suprimindo a replicaccedilatildeo viral

Eyer et al Antiviral Chemistry and Chemotherapy 2018 Vol 26 1ndash28 httpsdoiorg1011772040206618761299

Anaacutelogos de nucleosiacutedeos como uma fonte de antivirais

Baixa permeabilidade

Estes compostos competemcom os trifosfatos das 4 bases nitrogenadas pela

incorporaccedilatildeo ao RNA inibindoa accedilatildeo da RNA polimerasedependente de RNA viral

FAVIPIRAVIR

Inibidor de RNA-dependent RNA polymerase (RdRp)

Bixler et al Antiviral Research 2018 50-54httpsdoiorg101016jantiviral201712020

Wang et al The Journal of Infectious Diseases 2020 1688-1698httpsdoiorg101093infdisjiz656

Favipiravir versus Arbidol for COVID-19 A Randomized Clinical Trial

Chen et al httpswwwmedrxivorgcontent1011012020031720037432v4


Umifenovir (Arbidol)

LD = dose ataque (1o dia)MD = dose manutenccedilatildeo

Furuta et al Antiviral Res 2013 Nov 100(2) 101016jantiviral201309015Published online 2013 Sep 29 doi 101016jantiviral201309015

Antimicrobial Agents and Chemotherapy Feb 2005 49 (3) 981-986DOI 101128AAC493981-9862005

Galidesivir antiviral com atividade contra diversos patoacutegenos

Inibe o processo de reproduccedilatildeo do viacuterus e foi usado com sucesso em pacientes com ebola zika e febre amarela

RIBAVIRINGALIDESIVIR

httpswwwnaturecomarticlesd41573-020-00016-0

Eastman et al ACS Cent Sci 2020Publication Date May 4 2020httpsdoiorg101021acscentsci0c00489

Remdesivir e sua conversatildeo intracelular

Proacute-droga

Proacute-droga do GS-441524

monofosfato

RNA-dependente de

RNA polimerase (RdRp)

Proacute-droga GS-441524

monofosfato

O remdesivir eacute um proacute-faacutermaco uma forma inativa do medicamento O remdesivir eacute metabolizado gerando a sua forma ativa GS-441524 Ocorre o bloqueio da transcriccedilatildeo de RNA e diminuiccedilatildeo da produccedilatildeo de RNA viral

Hillen HS Kokic G Farnung L et al Nature (2020)httpsdoiorg101038s41586-020-2368-8

Maior permeabilidade

REMDESIVIR

FosfatoAccediluacutecarBase

Nucleotiacutedeo Inibe RdRp

Nucleotiacutedeo

Nucleosiacutedeo

NucleosiacutedeoNucleosiacutedeo

Nucleotiacutedeo

Inibe RdRp

RemdesivirGS-5734Remdesivir

GS-5734

GS-704277Metaboacutelito de alanina

Carboxilato Anidrido ciacuteclico

RemdesivirGS-5734

RemdesivirGS-5734

Nucleotiacutedeo

REMDESIVIR

Siacutentese J Med Chem 2017 60 1648~1000 anaacutelogos de nucleosiacutedeos

Sheaham et al Nat Commun 11 222 (2020)httpsdoiorg101038s41467-019-13940-6

Wang et al Cell Res 30 269ndash271 (2020)httpsdoiorg101038s41422-020-0282-0

Este medicamento seguro em pessoas falhou em ensaios cliacutenicos contra o Ebola em 2014

Pesquisas com MERS mostraram que o medicamento impediu a replicaccedilatildeo do viacuterus

Para todos os grupos experimentais as ceacutelulas foram infectadas com 2019-nCoV e a presenccedila

do viacuterus nos sobrenadantes das ceacutelulas infectadas foi quantificado por qRT-PCR

EC50thinsp=thinsp077thinspμM SIthinspgtthinsp12987


(EC50thinsp=thinsp212thinspμM SIthinspgtthinsp1676)

Estes compostos competem com os trifosfatosdas 4 bases nitrogenadas pela incorporaccedilatildeoao RNA inibindo a accedilatildeo da RNA polimerase

dependente de RNA viral

REMDESIVIRGrein et al The New England Journal of Medicine 2020DOI 101056NEJMoa2007016


Guy et al Science 22 May 2020Vol 368 Issue 6493 p 829-830DOI 101126scienceabb9332

Grein NEJM DOI 101056NEJMoa2007016 Estudo aberto de 18 dias uso compassivo 53 pacientes analisados com COVID-19 (moderadasevera) Dose Dia 1 200 mg (iv) Dias 2-10 100 mg (iv) 36 pacientes (68) tiveram melhora cliacutenica 17 de 30 pacientes (57) recebendo ventilaccedilatildeo mecacircnica foram extubados 25 pacientes (47) foram liberados e 7 pacientes (13) morreram Mortalidade foi de 18 (6 de 34) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo invasiva Mortalidade foi de 5 (1 de 19) entre pacientes recebendo ventilaccedilatildeo natildeo invasiva

ventilaccedilatildeo

CONCLUSOtildeES Neste coorte de pacientes hospitalizados por COVID-19 grave tratados com remdesivir de uso compassivo houve melhora cliacutenica em 36 dos 53 pacientes (68) A confirmaccedilatildeo da eficaacutecia exigiraacute ensaios cliacutenicos randomizados em andamento controlados por placebo (Financiado pela Gilead Sciences)

REMDESIVIR

Apesar dos resultados conflitantes o FDA emitiu uma ordem em 1ordm de maio para o uso emergencial do remdesivir

httpswwwfdagovmedia137564download

Estudo randomizado controlado duplo-cego Periacuteodo 06022020 a 12032020 237 pacientes com COVID-19 severa Grupo remdesivir n = 158 Grupo placebo n = 78 (1 paciente foi removido) Dose remdesivir Dia 1 200 mg (iv)

Dias 2-10 100 mg (iv) Efeitos adversos remdesivir 102 (66)

placebo 50 (64) Mortalidade dia 28 remdesivir 22 (14)

placebo 10 (13)

Conclusotildees

Embora natildeo seja estatisticamente significativo os pacientes que receberam remdesivir tiveram um tempo de melhora cliacutenica numericamente mais raacutepido do que aqueles que receberamplacebo entre pacientes com duraccedilatildeo dos sintomas de 10 dias ou menos

Wang et al the Lancet 1569-1578 2020April 10 2020DOI 101056NEJMoa2007016

Grande nuacutemero de pacientes duplo-cego randomizado e controlado por placebo 1059 pacientes (538 atribuiacutedos ao remdesivir e 521 ao placebo) Pacientes internados com COVID-19 e evidecircncias de comprometimento do trato respiratoacuterio inferior Pacientes que receberam remdesivir tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 11 dias Pacientes com placebo tempo meacutedio de recuperaccedilatildeo de 15 dias Mortalidade grupo remdesivir 71 Mortalidade grupo placebo 119 Eventos adversos graves 114 dos 541 pacientes grupo remdesivir (21) Eventos adversos graves 141 dos 522 pacientes grupo placebo (27) O remdesivir foi superior ao placebo na reduccedilatildeo do tempo de recuperaccedilatildeo em

adultos hospitalizados com COVID-19 e evidecircncia de infecccedilatildeo do trato respiratoacuterio inferior FDA (oacutergatildeo que regula os medicamentos nos EUA) autorizou em 01052020 o uso do remdesivir para

tratamento de pacientes com casos graves de COVID-19

Beigel et al NEJM May 22 2020DOI 101056NEJMoa2007764

REMDESIVIR

Resultados preliminares de um ensaio cliacutenico apoiam o uso do Remdesivir em pacientes internados com COVID-19 que necessitam de ventilaccedilatildeo mecacircnica ou de administraccedilatildeo de oxigecircnio

Em carta aberta agrave Gilead Sciences mais de 150 organizaccedilotildees sociais e ativistas pedem que a empresa abra matildeo de reivindicar direitos exclusivos sobre o medicamento remdesivir

Iniciativa da fundaccedilatildeo Meacutedicos Sem Fronteiras (MSF) A Gilead abriu matildeo da patente sobre o medicamento para facilitar acesso em 127 Paiacuteses Brasil estaacute fora Na Ameacuterica do Sul apenas Guiana e Suriname estatildeo na lista Empresa assinou acordos permitindo que 5 empresas de geneacutericos da India e do Paquistatildeo

possam produzir em larga escala Cipla Ferozsonsm Hetero Jubilant e Mylan Podem baixar preccedilos em paiacuteses de baixa renda na Ameacuterica Latina Aacutesia e Aacutefrica Aacutefrica do Sul Egito

Nigeacuteria India Indonesis Paquistatildeo Tailacircndia No Brasil o uso de remdesivir ainda natildeo eacute permitido ANVISA negocia Esperamos mais da Gilead a boa vontade natildeo garante acesso equitativo a todas as populaccedilotildees

REMDESIVIR

EIDD-2801 comeccedilou ensaios cliacutenicos Reino Unido em abril EUA no final de maio

George Painter CEODrug Innovation Ventures at Emory

EIDD-1931 existe como dois tautocircmerosUm imita a citidina com ligaccedilatildeo simples entre C e N-OH Outro imita a uridina com uma oxima

A alternacircncia entre estes tautocircmeros causa incompatibilidade durante a transcriccedilatildeo Quando o viacuterus cresce na presenccedila de EIDD-1931 sua RNA polimerase dependente de RNA lecirc o composto

como uridina em vez de citidina e coloca uma adenosina onde deveria inserir uma guanosina Essa leitura incorreta cria mutaccedilotildees no genoma viral e os viacuterus copiados natildeo podem funcionar Em testes com camundongos infectados com VEEV o EIDD-1931 entrou no ceacuterebro e interrompeu a replicaccedilatildeo viral

Citidina

Uridina














O EIDD-1931 funcionou em ratos e catildees mas natildeo em macacos Estudos revelaram que o 5-OH do EIDD-1931 estava ficando preso nas ceacutelulas que revestem as entranhas dos macacos

Para contornar isso a equipe da Emory projetou um proacute-faacutermaco ou uma moleacutecula que fica inativa ateacute o metabolismo Usaram um grupo eacutester para bloquear o 5-OH onde a fosforilaccedilatildeo estava ocorrendo permitindo que a moleacutecula pudesse alcanccedilar a corrente sanguiacutenea onde as enzimas clivam o eacutester e liberam a forma ativa da moleacutecula Em 2019 entrou em Fase I para influenza Aiacute veio a COVID-19

Painter diz que escreveram o pedido de novo medicamento experimental para o EIDD-2801 em 48 horas Em abril a FDA e a Agecircncia Reguladora de Medicamentos e Produtos de Sauacutede do Reino Unido abriram caminho para iniciar a Fase I de testes em humanos O composto parece promissor mas para ter impacto ele precisaraacute ser administrado mais cedo antes que o viacuterus tenha tido tempo de prejudicar o corpo

A histoacuteria do EIDD-2801 comeccedila em 2014O grupo da Emory University procurava um composto antiviral para combater o viacuterus da encefalite equina venezuelana (VEEV) Durante a Guerra Fria os EUA e a Uniatildeo Sovieacutetica estudaram o VEEV como uma arma bioloacutegica em potencial Transmitido atraveacutes de picadas de mosquito o VEEV causa febre alta dores de cabeccedila e agraves vezes encefalite inchaccedilo do ceacuterebro que pode ser mortal

O EIDD-2801 ataca a mesma enzima viral a RNA polimerase dependente de RNA como o remdesivir Mas o remdesivir deve ser administrado por via intravenosa enquanto o EIDD-2801 pode ser tomado por via oral como um comprimido

Sheahan et al Science Translational Medicine29 Apr 2020Vol 12 Issue 541 eabb5883DOI 101126scitranslmedabb5883







As ILs satildeo produzidas como resposta inflamatoacuteria

Aqui natildeo eacute mais processo viral eacute controle do quadro

inflamatoacuterio

Citocinas causam lesatildeo tecidual e fibrose leva

a falta de ar

Moore et al Science 01 May 2020Vol 368 Issue 6490 pp 473-474DOI 101126scienceabb8925

A infecccedilatildeo por SARS-CoV-2 resulta na ativaccedilatildeo de macroacutefagos ceacutelulas dendriacuteticas e monoacutecitos que podem secretar InterLeucinas (IL-6)

Normalmente haacute um aumento na expressatildeo de InterLeucina-6 (IL-6) uma citocina na presenccedila de inflamaccedilatildeo ou trauma

Liberaccedilatildeo de IL-6 leva a uma cascata de amplificaccedilotildees que resultam em outras alteraccedilotildees em muitos tipos de ceacutelulas como as ceacutelulas endoteliais

Objetivo eacute inibir a expressatildeo de IL-6 ou a accedilatildeo da IL-6

O aumento na produccedilatildeo sistecircmica de citocinas contribui para a fisiopatologia da COVID-19 grave incluindo hipotensatildeo e Siacutendrome do Desconforto Respiratoacuterio Agudo (SDRA) que pode ser tratada com antagonistas da IL-6 como tocilizumabe sarilumabe e siltuximabe

Caminhos que levam agrave siacutendrome de liberaccedilatildeo de citocinas

A cascata de sinalizaccedilatildeo JAK-STAT consiste em trecircs componentes principais Um receptor de superfiacutecie celular A Janus quinase (JAK) que quando ativada causa danos a niacutevel vascular

doenccedilas autoimunes luacutepus artrite Quando a via JAK-STAT eacute desregulada com aumento da ativaccedilatildeo pode

resultar em siacutendromes de imunodeficiecircncia ou ateacute mesmo cacircncer Duas proteiacutenas de transdutor de sinal e ativador de transcriccedilatildeo (STAT)

fundamentais para o desenvolvimentos produccedilatildeo de ceacutelulas de gordura

Liberaccedilatildeo de IL-6leva agrave ativaccedilatildeo

da Janus quinase (JAK)

Anticorpos monoclonais quimeacutericos anti-IL-6

SARI anticorpo monoclonal humano

contra o receptor da interleucina-6


ANTICORPOS ANTI-IL-6

C6450H9932N1688O2016S50

Desenvolvido pela Hoffmann-La Roche e Chugai sob as marcas Actemra e RoActemra

Anticorpo monoclonal humanizado que atua bloqueando os receptores de interleucina 6 (IL-6)

Inibidores de JAK (Janus quinase eacute uma tirosina quinase) e IL-6 satildeo propostos como alvos terapecircuticos importantes nos processos inflamatoacuterios

Foacutermula Quiacutemica

C6428H9976N1720O2018S42

Tocilizumabe

Abou-Auda Saudi Pharm J 2010 257ndash259doi 101016jjsps201007009

Roumier et al medRxiv 2020doiorg1011012020042020061861

Fu et al J Transl Med 2020 18 164doi 101186s12967-020-02339-3

Tocilizumabe acalma a tempestade inflamatoacuteria atraveacutes do bloqueio de receptores de IL-6

Glicoproteiacutena 130 (gp130) Proteiacutena transmembranar em receptores de citocinas

Tocilizumabe

Klopfenstein et Al Med Mal Infect 2020 May 6doi 101016jmedmal202005001

Resultado no grupo tocilizumabe (TCZ) e no grupo de tratamento padratildeo (ST)

Apesar do pequeno tamanho da amostra e da natureza retrospectiva do trabalho esse resultado sugere que o TCZ pode reduzir o nuacutemero de internaccedilotildees na UTI eou mortalidade em pacientes com pneumonia grave por SARS-CoV-2

Estudo retrospectivo 45 pacientes (estado grave)Grupo STtratamento padratildeo (n=25)Grupo TCZ (n=20)


Bloquear a Janus quinase (transdutor de sinal e ativador da transcriccedilatildeo - JAK-STAT)

Importante para bloquear citocinas cruciais em uma seacuterie de doenccedilas reumaacuteticas


Baricitinibe



Prevenir a tempestade de citocinasAumentam a imunidade do hospedeiro

Acendem alertas para ceacutelulas TCD8

INTERFERONS

Os IFNs-αβ do tipo I antivirais de amplo espectro satildeo proteiacutenas produzidas pelos leucoacutecitos e fibroblastos Exibem efeitos inibitoacuterios na replicaccedilatildeo viral suportando uma resposta imune agrave infecccedilatildeo viral Atuam inibindo a replicaccedilatildeo de fungos viacuterus bacteacuterias e ceacutelulas de tumores Estudo exploratoacuterio - curso cliacutenico da doenccedila em 77 pacientes confirmados com COVID-19 Union Hospital Tongii Medical College Wuhan China Pacientes de 3 grupos tratados com interferon (IFN)-α2b com bloqueadores dos receptores da angiotensina II (arbidol)

ou uma combinaccedilatildeo de IFN-α2b mais arbidol Arbidol eacute usado para controlar a pressatildeo alta tratar a insuficiecircncia cardiacuteaca e prevenir a insuficiecircncia renal O IFN-α2b inalado reduziu a duraccedilatildeo do viacuterus detectaacutevel no trato respiratoacuterio superior e os niacuteveis de Interleucina-6 e proteiacutena

C-reativa no sangue duas proteiacutenas inflamatoacuterias Acelerou a eliminaccedilatildeo do viacuterus em 7 dias comparado com o arbidol Limitaccedilotildees significativas baixo nuacutemero de pacientes (77) natildeo randomizado dados demograacuteficos desequilibrados entre

os grupos de tratamento tamanho desigual disparidades em idade sexo e comorbidades O tratamento com interferon talvez tenha mais benefiacutecios nos estaacutegios iniciais da infecccedilatildeo

Zhou et al Front Immunol 15 May 2020httpsdoiorg103389fimmu202001061

Karpusas et al PNAS October 28 1997 94 (22) 11813-11818httpsdoiorg101073pnas942211813

Os interferons satildeo nossa primeira linha de defesa contra todo e qualquer viacuterus mas os coronaviacuterus evoluiacuteram para bloquear especificamente uma resposta dessa substacircncia

Shalhou eta al The Lancet May 08 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31101-6


Totura et a Expert Opin Drug Discov 201914(4)397-412doi101080 1746044120191581171


A CQ inibe replicaccedilatildeo do viacuterus reduzindo a glicosilaccedilatildeoterminal dos receptores da enzima conversora de angiotensina 2 (ACE2) na superfiacutecie das ceacutelulas Vero E6 e interferindo na ligaccedilatildeo dos receptores SARS-CoV e ACE2

Arbidol

Inibem entrada viral e endocitose por muacuteltiplos mecanismosEfeitos imunomoduladores do hospedeiro

ARBIDOL (Umifenovir)

Antiviral para infecccedilatildeo por influenza (Ruacutessia e na China)

Inibidor da fusatildeo de membranas

50 pacientes com COVID-19 confirmados em dois grupos Grupo lopinavirritonavir (34 casos) Grupo arbidol (16 casos) Grupo lopinavirritonavir recebeu 400 mg100 mg 2x dia 7 dias Grupo arbidol recebeu 02 g de arbidol 3x dia 7 dias


Natildeo randomizado

Tem bastante tempo de farmacovigilacircncia (fase 4)

Cloroquina eacute utilizada no Brasil para tratamento de malaacuteria causada

pelo Plasmodium vivax (25mgkg 3 dias)

Hidroxicloroquina eacute um medicamento utilizado para tratamento de artrites e luacutepus

Acompanhamento meacutedico exames rotina eletrocardiograma etc

Ningueacutem deve usar estes medicamentos esperando um efeito de proteccedilatildeo

profilaacutetico pois natildeo satildeo vacinas

Estes medicamentos podem ser altamente toacutexicos em dose alta pois eles interferem

no intervalo QT causando problemas cardiacuteacos cegueira e morte

Alta basicidade tempo de meia vida elevado (~40-45 dias) leva a acuacutemulo nos lisossomos Alto volume de

distribuiccedilatildeo e clearance renal longo

Estes medicamentos natildeo podem ser usados em combinaccedilotildees pois tem interaccedilotildees medicamentosas perigosas

HIDROXICLOROQUINA(Siacutentese em 1946)

CLOROQUINA(Siacutentese em 1934)

Inibiccedilatildeo de canais hERG ndash alta basicidade

AZITROMICINA

CLOROQUINAHIDROXICLOROQUINAAZITROMICINA

O coraccedilatildeo se contrai - tem um sistema eleacutetrico proacuteprio O coraccedilatildeo descarrega a sua eletricidade ao bater Precisa ser recarregado para o proacuteximo batimento Essa fase de recuperaccedilatildeo eacute o intervalo QT Quando o intervalo QT se prolonga eacute sinal que as ceacutelulas do

muacutesculo cardiacuteaco estatildeo demorando para ser recarregadas O coraccedilatildeo tenta bater assim mesmo com recarga eleacutetrica incompleta O muacutesculo cardiacuteaco natildeo bombeia o sangue e para a circulaccedilatildeo Sanders et al JAMA 2020 323 (18)1824-1836

Doi101001jama20206019

Souto Maior et alRev Bras Cardiol 201124(1)42-51

Hidroxicloroquina em pacientes com COVID-19 foram publicados em revistas renomadas e conceituadas

Estudo (1) foi observacional Analisou 1446 pacientes de COVID-19 hospitalizados 70 pacientes foram intubados morreram ou receberam

alta dentro de 24 horas e foram excluiacutedos da anaacutelise A administraccedilatildeo de HCQ natildeo foi associada a uma menor

ou maior taxa de intubaccedilatildeo ou morte dos pacientes Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado

Estudo (2) envolveu 1438 pacientes com COVID-19 Hospitalizados na regiatildeo metropolitana de Nova York Tratamento com HCQ azitromicina ou ambos natildeo foi

associado a menor taxa de mortalidade Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado

httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2766117 httpswwwnejmorgdoifull101056NEJMoa2012410


Estudo (3) envolveu 181 pacientes de COVID-19 Pacientes necessitando de oxigecircnio Tratamento com HCQ natildeo alterou a sobrevivecircncia nem necessidade de oxigecircnio ou a alta do hospital Pacientes com menos sintomas e melhores prognoacutesticos na admissatildeo natildeo respondem melhor ao uso da HCQ Natildeo foi um estudo cliacutenico randomizado e controlado httpswwwbmjcomcontent369bmjm1844

British Medical Journal


Estudo (4) cliacutenico randomizado e controlado Analisou taxa de eliminaccedilatildeo do viacuterus em 150 pacientes Pacientes com COVID-19 - sintomas leves ou moderados Administraccedilatildeo de HCQ natildeo alterou a eliminaccedilatildeo do viacuterus Eventos adversos foram maiores nos pacientes com HCQ do que nos pacientes natildeo tratados 148 de 150 pacientes apresentaram doenccedila leve a moderada e dois tiveram doenccedila grave Duraccedilatildeo meacutedia desde o iniacutecio dos sintomas ateacute a randomizaccedilatildeo foi de 166 dias 109 (73) pacientes (56 cuidado padratildeo 53 padratildeo mais HCQ) tiveram conversatildeo negativa antes de 28 dias 41 (27) pacientes (19 cuidados padratildeo 22 cuidados padratildeo mais HCQ) natildeo atingiram a conversatildeo negativa do viacuterus Eventos adversos graves registrados em 780 (9) dos natildeo receptores de HCQ e em 2170 (30) dos receptores de HCQ httpswwwbmjcomcontent369bmjm1849



Mehra et al The Lancet May 22 2020DOIhttpsdoiorg101016S0140-6736(20)31180-6

Uma das mais importantes revistas meacutedicas do mundo Ensaio robusto em larga escala 96032 pacientes 671 hospitais em seis continentes Pacientes hospitalizados com SARS-CoV-2 confirmado Periacuteodo de 20122019 a 14042020 43 - 81 de arritmias ndash provavelmente

subnotificados pois os pacientes natildeo foram monitorados o tempo todo (holter)

CONTROLE CQ CQANT HCQ HCQANT

81144 1868 3783 3016 6221

93 164 222 18 238


81144 1868 3783 3016 6221

03 43 65 61 81

PROBLEMAS CARDIacuteACOS INCLUINDO INFARTO

MORTALIDADE

Estudo randomizado duplo-cego

Combinaccedilotildees de CQazitromicina e CQoseltamivir

81 pacientes hospitalizados com COVID-19 na

cidade de Manaus

Cancelamento ocorreu apoacutes 11 pessoas morrerem

Receberem doses em torno de 600mg BID

Natildeo houve benefiacutecios para o grupo que recebeu

dosagem de 450 mg BID

A Secretaria de Seguranccedila-Puacuteblica do Amazonas (SSP-AM) e a Poliacutecia Civil informaram que investigam ameaccedilas de morte feitas ao meacutedico da Fundaccedilatildeo de

Medicina Tropical e pesquisador da Fiocruz-AM Marcus Lacerda

Borba et al ldquoEffect of high vs low doses of chloroquine diphosphate as adjunctive therapy for patients hospitalized with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection a randomized clinical trialrdquo JAMA Netw Open 2020 3 e208857 DOI 101001jamanetworkopen20208857

Prevent Senior Estudou grupo com 721 pacientes recrutados por telemedicina Com ldquosuspeitardquo de COVID-19 mas sem confirmaccedilatildeo Dos 721 pacientes listados 85 natildeo foram acompanhados sobrando 636 Desses 224 se recusaram a receber o tratamento e viraram grupo de controle Grupo com 412 pessoas tomou hidroxicloroquinaazitromicina Doses natildeo conhecidas Estudo terrivelmente mal feito e tendencioso ndash Natildeo publicado httpsstaticpoder360combr20200420200415-journal-manuscript-finalpdf

COMO NAtildeO SE FAZER UM ESTUDO CLIacuteNICO

Estudo Prevent Senior sobre impacto do uso de HCQ+AZ na taxa de hospitalizaccedilatildeo de pacientes de COVID-19 natildeo diz nem se pacientes tinham mesmo COVID-19 trabalho desinforma e omite conflito de interesse httpsbuffly2z9ZFWJ

httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato20200418uma-aula-de-como-nao-se-deve-testar-um-medicamentofbclid=IwAR02o3BVtJqaLatud-qQFewtAfLxsfUYYnUZZcywYtHWqvsJmaxqOxvDRIw

AUTORIZA MAS NAtildeO RECOMENDA

Conselho Federal de Medicina (CFM) informou que autoriza mas natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquinapara pacientes em tratamento de COVID-19

O oacutergatildeo liberou os meacutedicos a receitarem o medicamento em trecircs casos

Paciente em estado criacutetico internado em UTI com lesatildeo pulmonar A hidroxicloroquina pode ser usada pelos meacutedicos por compaixatildeoldquo o meacutedico com autorizaccedilatildeo da famiacutelia utiliza a substacircncia

Paciente com sintomas da COVID-19 chega ao hospital Existe um momento de replicaccedilatildeo viral em que o medicamento pode ser usado pelo meacutedico com autorizaccedilatildeo do paciente e familiares

Paciente com sintomas leves parecidos com o da gripe comum o meacutedico pode usar a hidroxicloroquina descartando a possibilidade de que o paciente tenha influenza A ou B dengue ou H1N1 A decisatildeo deve ser compartilhada com o paciente

O Conselho Federal de Medicina natildeo recomenda o uso da hidroxicloroquina O que estamos fazendo eacute dando ao meacutedico brasileiro o direito de em decisatildeo compartilhada com seu paciente utilizar esse medicamento

Uma autorizaccedilatildeo natildeo eacute recomendaccedilatildeo disse o presidente do CFM Mauro Luiz de Britto Ribeiro

Nota da Fiocruz sobre seguranccedila da cloroquinahttpsportalfiocruzbrsitesportalfiocruzbrfilesdocumentosorientacoes_sobre_a_cloroquina_nota_tecnica_pdf

Nota com trabalhos disponiacuteveis na literatura meacutedico-cientiacutefica sobre o uso da cloroquinahidroxicloroquinapara o tratamento da Covid-19

Inclui estudos observacionais ou prospectivos e exclui artigos de opiniatildeo e expressa um posicionamento claro de que natildeo haacute razatildeo para o uso da cloroquina (CQ) no tratamento da COVID-19 tanto no niacutevel individual quanto sob a chancela de uma poliacutetica puacuteblica de sauacutede

Produzido por sugestatildeo do ex-Ministro da Sauacutede Joseacute Gomes temporatildeo

httpsdrivegooglecomfiled10fX03Xzxai57mVgXIrtMYJTtLEKXeuDFviewfbclid=IwAR3Rdt1uy1Xi7xIbvMrQ1l1SNg4sGjqyLAKvCDVNyYF8yCt2Iz-ANHU8kfc


httpswwwrevistaquestaodecienciacombrquestao-de-fato2020052250-tons-de-nada-ver-os-estudos-usados-para-vender-cloroquina

httpsseisaudegovbrseicontrolador_externophpacao=documento_conferirampcodigo_verificador=0014934763ampcodigo_crc=9DF7CA1Eamphash_download=4d41794470cc484995b1b996c63ef3816fc01fe919dd8e383e1268562ebbffdb0ba288641fd358d848698ac1fba5c18516da7890acd1bcef1b47b1001b74f7f4ampvisualizacao=1ampid_orgao_acesso_externo=0

Nota Informativa - SEIMS - Brasiacutelia 20 de Maio de 2020


Compendio com estudos favoraacuteveis agrave CQ e HCQ

Excelente fonte httpswwwrevistaquestaodecienciacombr

A questatildeo em debate se refere agrave accedilatildeo de CQHCQ como antivirais com objetivo de diminuir a quantidade de viacuterus reduzindo as complicaccedilotildees graves da evoluccedilatildeo da infecccedilatildeo

A falta de atividade in vitro da HCQ em ceacutelulas do trato respiratoacuterio humano eacute explicada pela necessidade de receptores especiacuteficos para entrada dos viacuterus na ceacutelula

Esses receptores natildeo satildeo encontrados em ceacutelulas geneacutericas do tipo Vero nas quais a atividadeinibitoacuteria de HCQ havia inicialmente sido demonstrada

Haacute estudos cliacutenicos em humanos infectados com COVID-19 com resultados positivos Sim poucos A grande maioria envolveu testes sobre a accedilatildeo do faacutermaco isolado ou em combinaccedilatildeo com azitromicina em

todas as fases do COVID-19 (fase profilaacutetica fase inicial fase intermediaacuteria e fase grave) Natildeo foram observados reduccedilatildeo da carga viral dos sintomas nem do comprometimento pulmonar CQAZT e HCQAZT nunca foram avaliados em combinaccedilatildeo em Fase I Precisa provar eficiecircncia no comeccedilo da doenccedila seguindo o rigor cientiacutefico Haacute relatos pessoais de meacutedicos mas falta provar isso num ensaio cliacutenico bem controlado Fundamental respeitar a estreita margem de seguranccedila desses medicamentos Doses acima de 25 mgkg e interaccedilotildees medicamentosas podem ser fatais Esse fato parece natildeo impedir o uso com consentimento dos pacientes ou familiares Necessidade de seguir os tramites eacuteticos que meacutedicos devem seguir Pessoas podem sair do isolamento achando que tem cura - PERIGO Pessoas infectadas podem e estatildeo sendo curadas pelos anticorpos



httpswwwsciencedirectcomsciencearticlepiiS1359644620301458via3Dihub

REPOSICIONAMENTO DE FAacuteRMACOS


httpswwwthiemedestaticsdokumentethiemefinalendokumentetw_chemistryWhitepaper_APIs20of20Interest20in20COVID-1920Treatment_DINA4pdf

httpsjamanetworkcomjournalsjamafullarticle2764727

Tanaka et al Preprints 2020 2020050134DOI 1020944preprints2020050134v1)

Viacutedeo bem legal httpswwwyoutubecomwatchv=3kDg_zyps7Eampfeature=youtube

Profa Liacutedia Moreira Lima

Farmacecircutica formada pela Faculdade de Farmaacutecia da Universidade Federal do Rio de Janeiro (1994) Possui Mestrado (1997) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Doutorado (2001) em Quiacutemica ndash UFRJ (especialidade Quiacutemica Medicinal) Poacutes-Doutorado em Quiacutemica Medicinal pela Universidade de Navarra (UNAV Pamplona Espanha) Professora Associada do Instituto de Ciecircncias Biomeacutedicas (ICB) da UFRJ

httpquidsbqorgbrlidia-moreira-lima

AGRADECIMENTO ESPECIAL

Aacuterea de atuaccedilatildeo Quiacutemica Medicinal e Metabolismo de Faacutermacos

Opccedilotildees de medicamentos no combate agrave COVID-19 Luiz Carlos Dias

Instituto de Quiacutemica ndash UNICAMPCampinas ndash SP BRASIL

ldiasunicampbr

CRONOGRAMA

As doze letras que mudaram o mundo Estrateacutegias de combate agrave COVID-19 Reposicionamento de faacutermacos Corticoesteroacuteides Tamiflu (oseltamivir) Ivermectina Nitazoxanida NafamostatCamostat Heparina Imatinib Disulfiram LopinavirRitonavir ReyatazAtazanavir Ciclosporina Favipiravir RibavirinGalidesivir Remdesivir EIDD-2801 Siltuximab Sarilumab Tocilizumabe Baricitinib Interferons Arbidol (Umifenovir) Cloroquina Hidroxicloroquina Azitromicina

httpsfiacombrblogindustria-farmaceutica

httpswwwseuamigofarmaceuticocombrartigos-e-variedadescovid-19-nao-ha-evidencias-de-que-medicamentos-para-coracao-e-rins-aumentem-o-risco489





RNAAdenina

Guanina

Citosina

Uracila






Adenina

Uracila

Guanina

Citosina






Espiacutecula







Losartana



















celular








Adenina

Uracila

Guanina

Citosina











pela furina


















improvaacutevel













SARS-CoV-2






No mundo





























































Arbidol





























ROCHE














NITAZOXANIDA

















Receptor ECA-2

TMPRSS-2+ furina

Catepsina L


Catepsina L





NAFAMOSTATCAMOSTAT









Camostat mesilate

Nafamostat











HEPARINA









HEPARINA






IVERMECTINA






e menor toxicidade






Avermectina

Ivermectina









IVERMECTINA





IMATINIB
















SARS-CoV-2


















LOPINAVIRRITONAVIR







LOPINAVIRRITONAVIR




LOPINAVIRRITONAVIR


















CICLOSPORINA





































FAVIPIRAVIR

















Proacute-droga


monofosfato

RNA-dependente de



monofosfato




REMDESIVIR



Nucleotiacutedeo

Nucleosiacutedeo


Nucleotiacutedeo

Inibe RdRp


GS-5734



RemdesivirGS-5734

RemdesivirGS-5734

Nucleotiacutedeo

REMDESIVIR



















REMDESIVIR






placebo 10 (13)

Conclusotildees







REMDESIVIR






REMDESIVIR






Citidina

Uridina




























inflamatoacuterio


a falta de ar



















C6450H9932N1688O2016S50





C6428H9976N1720O2018S42

Tocilizumabe






Tocilizumabe









Baricitinibe





INTERFERONS













Arbidol























AZITROMICINA




Doi101001jama20206019




















81144 1868 3783 3016 6221

93 164 222 18 238


81144 1868 3783 3016 6221

03 43 65 61 81


MORTALIDADE




cidade de Manaus





















































ldiasunicampbr





RNAAdenina

Guanina

Citosina

Uracila






Adenina

Uracila

Guanina

Citosina






Espiacutecula







Losartana



















celular








Adenina

Uracila

Guanina

Citosina











pela furina


















improvaacutevel













SARS-CoV-2






No mundo





























































Arbidol





























ROCHE














NITAZOXANIDA

















Receptor ECA-2

TMPRSS-2+ furina

Catepsina L


Catepsina L





NAFAMOSTATCAMOSTAT









Camostat mesilate

Nafamostat











HEPARINA









HEPARINA






IVERMECTINA






e menor toxicidade






Avermectina

Ivermectina









IVERMECTINA





IMATINIB
















SARS-CoV-2


















LOPINAVIRRITONAVIR







LOPINAVIRRITONAVIR




LOPINAVIRRITONAVIR


















CICLOSPORINA





































FAVIPIRAVIR

















Proacute-droga


monofosfato

RNA-dependente de



monofosfato




REMDESIVIR



Nucleotiacutedeo

Nucleosiacutedeo


Nucleotiacutedeo

Inibe RdRp


GS-5734



RemdesivirGS-5734

RemdesivirGS-5734

Nucleotiacutedeo

REMDESIVIR



















REMDESIVIR






placebo 10 (13)

Conclusotildees







REMDESIVIR






REMDESIVIR






Citidina

Uridina




























inflamatoacuterio


a falta de ar



















C6450H9932N1688O2016S50





C6428H9976N1720O2018S42

Tocilizumabe






Tocilizumabe









Baricitinibe





INTERFERONS













Arbidol























AZITROMICINA




Doi101001jama20206019




















81144 1868 3783 3016 6221

93 164 222 18 238


81144 1868 3783 3016 6221

03 43 65 61 81


MORTALIDADE




cidade de Manaus





















































ldiasunicampbr






Adenina

Uracila

Guanina

Citosina






Espiacutecula







Losartana



















celular








Adenina

Uracila

Guanina

Citosina











pela furina


















improvaacutevel













SARS-CoV-2






No mundo





























































Arbidol





























ROCHE














NITAZOXANIDA

















Receptor ECA-2

TMPRSS-2+ furina

Catepsina L


Catepsina L





NAFAMOSTATCAMOSTAT









Camostat mesilate

Nafamostat











HEPARINA









HEPARINA






IVERMECTINA






e menor toxicidade






Avermectina

Ivermectina









IVERMECTINA





IMATINIB
















SARS-CoV-2


















LOPINAVIRRITONAVIR







LOPINAVIRRITONAVIR




LOPINAVIRRITONAVIR


















CICLOSPORINA





































FAVIPIRAVIR

















Proacute-droga


monofosfato

RNA-dependente de



monofosfato




REMDESIVIR



Nucleotiacutedeo

Nucleosiacutedeo


Nucleotiacutedeo

Inibe RdRp


GS-5734



RemdesivirGS-5734

RemdesivirGS-5734

Nucleotiacutedeo

REMDESIVIR



















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placebo 10 (13)

Conclusotildees







REMDESIVIR






REMDESIVIR






Citidina

Uridina




























inflamatoacuterio


a falta de ar



















C6450H9932N1688O2016S50





C6428H9976N1720O2018S42

Tocilizumabe






Tocilizumabe









Baricitinibe





INTERFERONS













Arbidol























AZITROMICINA




Doi101001jama20206019




















81144 1868 3783 3016 6221

93 164 222 18 238


81144 1868 3783 3016 6221

03 43 65 61 81


MORTALIDADE




cidade de Manaus





















































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Espiacutecula







Losartana



















celular








Adenina

Uracila

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Citosina











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improvaacutevel













SARS-CoV-2






No mundo





























































Arbidol





























ROCHE














NITAZOXANIDA

















Receptor ECA-2

TMPRSS-2+ furina

Catepsina L


Catepsina L





NAFAMOSTATCAMOSTAT









Camostat mesilate

Nafamostat











HEPARINA









HEPARINA






IVERMECTINA






e menor toxicidade






Avermectina

Ivermectina









IVERMECTINA





IMATINIB
















SARS-CoV-2


















LOPINAVIRRITONAVIR







LOPINAVIRRITONAVIR




LOPINAVIRRITONAVIR


















CICLOSPORINA





































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Proacute-droga


monofosfato

RNA-dependente de



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REMDESIVIR



Nucleotiacutedeo

Nucleosiacutedeo


Nucleotiacutedeo

Inibe RdRp


GS-5734



RemdesivirGS-5734

RemdesivirGS-5734

Nucleotiacutedeo

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placebo 10 (13)

Conclusotildees







REMDESIVIR






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Citidina

Uridina




























inflamatoacuterio


a falta de ar



















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C6428H9976N1720O2018S42

Tocilizumabe






Tocilizumabe









Baricitinibe





INTERFERONS













Arbidol























AZITROMICINA




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81144 1868 3783 3016 6221

93 164 222 18 238


81144 1868 3783 3016 6221

03 43 65 61 81


MORTALIDADE




cidade de Manaus





















































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Losartana



















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Uracila

Guanina

Citosina











pela furina


















improvaacutevel













SARS-CoV-2






No mundo





























































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ROCHE














NITAZOXANIDA

















Receptor ECA-2

TMPRSS-2+ furina

Catepsina L


Catepsina L





NAFAMOSTATCAMOSTAT









Camostat mesilate

Nafamostat











HEPARINA









HEPARINA






IVERMECTINA






e menor toxicidade






Avermectina

Ivermectina









IVERMECTINA





IMATINIB
















SARS-CoV-2


















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LOPINAVIRRITONAVIR


















CICLOSPORINA





































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Proacute-droga


monofosfato

RNA-dependente de



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Nucleotiacutedeo

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Nucleotiacutedeo

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GS-5734



RemdesivirGS-5734

RemdesivirGS-5734

Nucleotiacutedeo

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placebo 10 (13)

Conclusotildees







REMDESIVIR






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Citidina

Uridina




























inflamatoacuterio


a falta de ar



















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C6428H9976N1720O2018S42

Tocilizumabe






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INTERFERONS













Arbidol























AZITROMICINA




Doi101001jama20206019




















81144 1868 3783 3016 6221

93 164 222 18 238


81144 1868 3783 3016 6221

03 43 65 61 81


MORTALIDADE




cidade de Manaus





















































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celular








Adenina

Uracila

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No mundo





























































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ROCHE














NITAZOXANIDA

















Receptor ECA-2

TMPRSS-2+ furina

Catepsina L


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Avermectina

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Nucleotiacutedeo

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Conclusotildees







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Citidina

Uridina




























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a falta de ar



















C6450H9932N1688O2016S50





C6428H9976N1720O2018S42

Tocilizumabe






Tocilizumabe









Baricitinibe





INTERFERONS













Arbidol























AZITROMICINA




Doi101001jama20206019




















81144 1868 3783 3016 6221

93 164 222 18 238


81144 1868 3783 3016 6221

03 43 65 61 81


MORTALIDADE




cidade de Manaus





















































ldiasunicampbr







Adenina

Uracila

Guanina

Citosina











pela furina


















improvaacutevel













SARS-CoV-2






No mundo





























































Arbidol





























ROCHE














NITAZOXANIDA

















Receptor ECA-2

TMPRSS-2+ furina

Catepsina L


Catepsina L





NAFAMOSTATCAMOSTAT









Camostat mesilate

Nafamostat











HEPARINA









HEPARINA






IVERMECTINA






e menor toxicidade






Avermectina

Ivermectina









IVERMECTINA





IMATINIB
















SARS-CoV-2


















LOPINAVIRRITONAVIR







LOPINAVIRRITONAVIR




LOPINAVIRRITONAVIR


















CICLOSPORINA





































FAVIPIRAVIR

















Proacute-droga


monofosfato

RNA-dependente de



monofosfato




REMDESIVIR



Nucleotiacutedeo

Nucleosiacutedeo


Nucleotiacutedeo

Inibe RdRp


GS-5734



RemdesivirGS-5734

RemdesivirGS-5734

Nucleotiacutedeo

REMDESIVIR



















REMDESIVIR






placebo 10 (13)

Conclusotildees







REMDESIVIR






REMDESIVIR






Citidina

Uridina




























inflamatoacuterio


a falta de ar



















C6450H9932N1688O2016S50





C6428H9976N1720O2018S42

Tocilizumabe






Tocilizumabe









Baricitinibe





INTERFERONS













Arbidol























AZITROMICINA




Doi101001jama20206019




















81144 1868 3783 3016 6221

93 164 222 18 238


81144 1868 3783 3016 6221

03 43 65 61 81


MORTALIDADE




cidade de Manaus





















































ldiasunicampbr











pela furina


















improvaacutevel













SARS-CoV-2






No mundo





























































Arbidol





























ROCHE














NITAZOXANIDA

















Receptor ECA-2

TMPRSS-2+ furina

Catepsina L


Catepsina L





NAFAMOSTATCAMOSTAT









Camostat mesilate

Nafamostat











HEPARINA









HEPARINA






IVERMECTINA






e menor toxicidade






Avermectina

Ivermectina









IVERMECTINA





IMATINIB
















SARS-CoV-2


















LOPINAVIRRITONAVIR







LOPINAVIRRITONAVIR




LOPINAVIRRITONAVIR


















CICLOSPORINA





































FAVIPIRAVIR

















Proacute-droga


monofosfato

RNA-dependente de



monofosfato




REMDESIVIR



Nucleotiacutedeo

Nucleosiacutedeo


Nucleotiacutedeo

Inibe RdRp


GS-5734



RemdesivirGS-5734

RemdesivirGS-5734

Nucleotiacutedeo

REMDESIVIR



















REMDESIVIR






placebo 10 (13)

Conclusotildees







REMDESIVIR






REMDESIVIR






Citidina

Uridina




























inflamatoacuterio


a falta de ar



















C6450H9932N1688O2016S50





C6428H9976N1720O2018S42

Tocilizumabe






Tocilizumabe









Baricitinibe





INTERFERONS













Arbidol























AZITROMICINA




Doi101001jama20206019




















81144 1868 3783 3016 6221

93 164 222 18 238


81144 1868 3783 3016 6221

03 43 65 61 81


MORTALIDADE




cidade de Manaus





















































ldiasunicampbr


















improvaacutevel













SARS-CoV-2






No mundo





























































Arbidol





























ROCHE














NITAZOXANIDA

















Receptor ECA-2

TMPRSS-2+ furina

Catepsina L


Catepsina L





NAFAMOSTATCAMOSTAT









Camostat mesilate

Nafamostat











HEPARINA









HEPARINA






IVERMECTINA






e menor toxicidade






Avermectina

Ivermectina









IVERMECTINA





IMATINIB
















SARS-CoV-2


















LOPINAVIRRITONAVIR







LOPINAVIRRITONAVIR




LOPINAVIRRITONAVIR


















CICLOSPORINA





































FAVIPIRAVIR

















Proacute-droga


monofosfato

RNA-dependente de



monofosfato




REMDESIVIR



Nucleotiacutedeo

Nucleosiacutedeo


Nucleotiacutedeo

Inibe RdRp


GS-5734



RemdesivirGS-5734

RemdesivirGS-5734

Nucleotiacutedeo

REMDESIVIR



















REMDESIVIR






placebo 10 (13)

Conclusotildees







REMDESIVIR






REMDESIVIR






Citidina

Uridina




























inflamatoacuterio


a falta de ar



















C6450H9932N1688O2016S50





C6428H9976N1720O2018S42

Tocilizumabe






Tocilizumabe









Baricitinibe





INTERFERONS













Arbidol























AZITROMICINA




Doi101001jama20206019




















81144 1868 3783 3016 6221

93 164 222 18 238


81144 1868 3783 3016 6221

03 43 65 61 81


MORTALIDADE




cidade de Manaus





















































ldiasunicampbr












SARS-CoV-2






No mundo





























































Arbidol





























ROCHE














NITAZOXANIDA

















Receptor ECA-2

TMPRSS-2+ furina

Catepsina L


Catepsina L





NAFAMOSTATCAMOSTAT









Camostat mesilate

Nafamostat











HEPARINA









HEPARINA






IVERMECTINA






e menor toxicidade






Avermectina

Ivermectina









IVERMECTINA





IMATINIB
















SARS-CoV-2


















LOPINAVIRRITONAVIR







LOPINAVIRRITONAVIR




LOPINAVIRRITONAVIR


















CICLOSPORINA





































FAVIPIRAVIR

















Proacute-droga


monofosfato

RNA-dependente de



monofosfato




REMDESIVIR



Nucleotiacutedeo

Nucleosiacutedeo


Nucleotiacutedeo

Inibe RdRp


GS-5734



RemdesivirGS-5734

RemdesivirGS-5734

Nucleotiacutedeo

REMDESIVIR



















REMDESIVIR






placebo 10 (13)

Conclusotildees







REMDESIVIR






REMDESIVIR






Citidina

Uridina




























inflamatoacuterio


a falta de ar



















C6450H9932N1688O2016S50





C6428H9976N1720O2018S42

Tocilizumabe






Tocilizumabe









Baricitinibe





INTERFERONS













Arbidol























AZITROMICINA




Doi101001jama20206019




















81144 1868 3783 3016 6221

93 164 222 18 238


81144 1868 3783 3016 6221

03 43 65 61 81


MORTALIDADE




cidade de Manaus





















































ldiasunicampbr






No mundo





























































Arbidol





























ROCHE














NITAZOXANIDA

















Receptor ECA-2

TMPRSS-2+ furina

Catepsina L


Catepsina L





NAFAMOSTATCAMOSTAT









Camostat mesilate

Nafamostat











HEPARINA









HEPARINA






IVERMECTINA






e menor toxicidade






Avermectina

Ivermectina









IVERMECTINA





IMATINIB
















SARS-CoV-2


















LOPINAVIRRITONAVIR







LOPINAVIRRITONAVIR




LOPINAVIRRITONAVIR


















CICLOSPORINA





































FAVIPIRAVIR

















Proacute-droga


monofosfato

RNA-dependente de



monofosfato




REMDESIVIR



Nucleotiacutedeo

Nucleosiacutedeo


Nucleotiacutedeo

Inibe RdRp


GS-5734



RemdesivirGS-5734

RemdesivirGS-5734

Nucleotiacutedeo

REMDESIVIR



















REMDESIVIR






placebo 10 (13)

Conclusotildees







REMDESIVIR






REMDESIVIR






Citidina

Uridina




























inflamatoacuterio


a falta de ar



















C6450H9932N1688O2016S50





C6428H9976N1720O2018S42

Tocilizumabe






Tocilizumabe









Baricitinibe





INTERFERONS













Arbidol























AZITROMICINA




Doi101001jama20206019




















81144 1868 3783 3016 6221

93 164 222 18 238


81144 1868 3783 3016 6221

03 43 65 61 81


MORTALIDADE




cidade de Manaus





















































ldiasunicampbr




























































Arbidol





























ROCHE














NITAZOXANIDA

















Receptor ECA-2

TMPRSS-2+ furina

Catepsina L


Catepsina L





NAFAMOSTATCAMOSTAT









Camostat mesilate

Nafamostat











HEPARINA









HEPARINA






IVERMECTINA






e menor toxicidade






Avermectina

Ivermectina









IVERMECTINA





IMATINIB
















SARS-CoV-2


















LOPINAVIRRITONAVIR







LOPINAVIRRITONAVIR




LOPINAVIRRITONAVIR


















CICLOSPORINA





































FAVIPIRAVIR

















Proacute-droga


monofosfato

RNA-dependente de



monofosfato




REMDESIVIR



Nucleotiacutedeo

Nucleosiacutedeo


Nucleotiacutedeo

Inibe RdRp


GS-5734



RemdesivirGS-5734

RemdesivirGS-5734

Nucleotiacutedeo

REMDESIVIR



















REMDESIVIR






placebo 10 (13)

Conclusotildees







REMDESIVIR






REMDESIVIR






Citidina

Uridina




























inflamatoacuterio


a falta de ar



















C6450H9932N1688O2016S50





C6428H9976N1720O2018S42

Tocilizumabe






Tocilizumabe









Baricitinibe





INTERFERONS













Arbidol























AZITROMICINA




Doi101001jama20206019




















81144 1868 3783 3016 6221

93 164 222 18 238


81144 1868 3783 3016 6221

03 43 65 61 81


MORTALIDADE




cidade de Manaus





















































ldiasunicampbr














ROCHE














NITAZOXANIDA

















Receptor ECA-2

TMPRSS-2+ furina

Catepsina L


Catepsina L





NAFAMOSTATCAMOSTAT









Camostat mesilate

Nafamostat











HEPARINA









HEPARINA






IVERMECTINA






e menor toxicidade






Avermectina

Ivermectina









IVERMECTINA





IMATINIB
















SARS-CoV-2


















LOPINAVIRRITONAVIR







LOPINAVIRRITONAVIR




LOPINAVIRRITONAVIR


















CICLOSPORINA





































FAVIPIRAVIR

















Proacute-droga


monofosfato

RNA-dependente de



monofosfato




REMDESIVIR



Nucleotiacutedeo

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Nucleotiacutedeo

Inibe RdRp


GS-5734



RemdesivirGS-5734

RemdesivirGS-5734

Nucleotiacutedeo

REMDESIVIR



















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placebo 10 (13)

Conclusotildees







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Citidina

Uridina




























inflamatoacuterio


a falta de ar



















C6450H9932N1688O2016S50





C6428H9976N1720O2018S42

Tocilizumabe






Tocilizumabe









Baricitinibe





INTERFERONS













Arbidol























AZITROMICINA




Doi101001jama20206019




















81144 1868 3783 3016 6221

93 164 222 18 238


81144 1868 3783 3016 6221

03 43 65 61 81


MORTALIDADE




cidade de Manaus





















































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