Patogenia y epidemiología - academia.cat€¦ · Coloniza nasofaringe humana en especial en...

Infección por NeumococoPatogenia y epidemiología

Guillermo LudwigR4 Microbiología y Parasitología

Hospital SJD Barcelona

Streptococcus pneumoniae

Coloniza nasofaringe humana en especial en niños

Agente etiológico mas frecuente de NAC, meningitis y otitis media aguda (OMA)

Agente etiológico importante de bacteriemia/sepsis, sinusitis y conjuntivitis

Enfermedad neumocócica invasiva (ENI)

• Importante morbi-mortalidad a nivel mundial• ~ 1.000.000 muertes/año• ~ 500-600.000 <5 años (90% neumonía, 7% meningitis; OMS 2008)

• Países del tercer mundo • Incidencia mas alta en niños y personas mayores

Otitis media aguda (OMA)

• 50-80% < 3 años uno o mas episodios• Una de los principales causas de visita medica y tratamiento ATB a nivel pediátrico• 30-50% S. pneumoniae

KL O’Brien, Lancet 2009

Streptococcus pneumoniae

Infecciones tracto respiratorio inf. 2016S. pneumoniae• 1.189.937 muertes (de 2.377.697)

• 341.029 (652.572) < 5 años• 494.340 (1.080.958) >70 años

• Neumococo > resto de etiologías juntas

Lancet Infect Dis 2018

Colonización - diseminación

Comensal • altamente adaptado• Reservorio principal: epitelio nasofaringe• asintomático

Diseminación local• OMA• Sinusitis

Bacteriemia

Diseminación secundaria• Meningitis

• Artritis - Osteomielitis

Aspiración• Neumonía

Gotitas/Fómites/Contacto• Transmisión

• Conjuntivitis

Streptococcus pneumoniae: transmission, colonization and invasionJN Weiser, Nature Reviews Microbiology 2018

Factores asociados a paso de colonizador a patógeno

Neumococo

HuéspedFactores micro- y macro-ambientales

Factores de virulenciaVariabilidad genotípica Variabilidad fenotípica

Barreras biológicasInmunidad innataInmunidad adquiridaOtros factores de riesgo

Colonización

Enfermedad

Co-infecciónesMicrobiotaAcinamiento/GuarderiasTabaquismoFármacos/ATB

Factores asociados al patógeno - Factores de virulencia

Factores de virulencia Función

Capsula Antifagocitica, -opsonizaciónPreviene eliminación por mocoReducción de autolisis

Neumolisina (PLY) CitotóxicoInhibe movimiento ciliarActivación de complementoProinflamatorio

Autolisina (LytA) Autolisis

Proteinas superficie LPXTGPrtA, Hyl, NanA, Iga/ZmpA

Diseminación, adhesiónProteasa de IgA

Pili (PI-I/pilus islet-2) No en todas las cepas (~30%)Adhesión, proinflamatorio

LipoproteinasPsaA/B/C, SlrA, PpmA, Pia, Piu

Transporte iones metálicos

Choline-binding-proteins (CBPs)LytA/B/C, PspA/C, PcpA

Enzimas hidrolíticasAnti-complementoProinflamatorio

PsrP, PavA, Eno, GAPDH Adherencia células endotelialesDiseminación, migración

Variabilidad génica/genómica Altas tasa de transformación y recombinación

A. M. Mitchell, Clin Microbiol Infect 2010

LRK Brooks, Front. Immunol., 22 June 2018

Factores asociados al patógeno - Variabilidad genetica

Competencia natural de transformación y recombinaciónTransferencia horizontal entre misma especie y relacionadas (S. mitis, S. oralis)

Genoma neumococo: >2.000 genesGenoma core: ~ 1.400-1.500 genes

Islas de patogenicidad (PAIs): (Pili, PsrP, PiaA)

ProfagosMúltiples alelos (PspC, PLY)

Factor virulencia mas importante• Colonización• Invasión• Diseminación

Inmunogénico• >95 serotipos• Diferencias en capacidad invasiva• Locus cps contiene genes síntesis

“Capsular switching” (intercambio de capsula)

S. pneumoniae no capsulados (NESp)• 3-19% de flora colonizadora• 6-8% de OMA• 25-85% conjuntivitis

Factores asociados al patógeno – Capsula polisacárida

I

II

I

B

A

B

“Capsular switching”

LE Keller, MBio. 2016JM Marimón, Clin Microbiol Infect 2013

Factores asociados al patógeno - capacidad invasiva

Serotipos ordenados por potencial invasivo en < 5 años. Frecuencia de EIN y colonización.

1, 5, 7F, 14, 18C, 3, 19A12F, 8, 33F, 24F (no vacunales)

JY Song, J Korean Med Sci. 2013

E Balsells, Journal of Infection 2018


Neumococo



Colonización

Enfermedad

Co-infecciónesFarmacos/ATBVacunasMicrobiota


Factores asociados a huesped – Grupos de riesgo

Grupos de riesgo

Asplenia (anatómica o funcional)Drepanicitosis

Fístulas de LCR Implantes cocleares Inmunodeficiencias

Neoplasias hematológicasHIVTratamiento inmunosupresor

Enfermedad respiratoria crónicaEnfermedad hepática crónicaEnfermedad renal crónicaEnfermedad cardiovascular crónica Diabetes mellitus

Consenso sobre la vacunación anti-neumocócica en el adulto por riesgo de edad y patología de base. Actualización 2017. Revista Española de Quimioterapia, 2017

Risk Factors for Invasive Pneumococcal Disease inChildren in the Era of Conjugate Vaccine Use. Pilishvili Pediatrics. 2010

1980-2008

0-15 años con ENI recurrente sin factores de riesgo (n=15)

• 6 deficiencias en sistema de complemento C2

• 1 deficiencia de TLR

• 6 deficiencia en respuesta de células B a vacuna polisacárida

Factores asociados a huesped - Inmunodeficiencia

Immunodeficiency Among Children with RecurrentInvasive Pneumococcal Disease. H Ingels. Pediatr Infect Dis J. 2015

Estudio prospectivo 2011-2013, n=147

ENI en pacientes < 2 años vs ≥ 2 años sin factores de riesgo

• Mas genotipos asociados a déficit de MBL (31% vs 11,9%, p=0,03)

• Mas ENI causada por serotipos con potencial invasivo bajo (46,2% vs 13,2%, p=0,02)

Factores asociados a huesped - Inmunodeficiencia

Muñoz-Almagro C. Clin Microbiol Infect. 2014

Inmunidad innata, especialmente en niños pequeños, como barrera defensiva.Deficiencias → favorecen ENI por cepas colonizadoras con potencial invasivo bajo.


Neumococo



Colonización

Enfermedad

Co-infecciónesFarmacos/ATBVacunasMicrobiota


Factores ambientales

Factores macro-ambientales

• Hacinamiento

• Guarderías

• Residencias

• Humo del tabaco

• Meses de invierno

Factores micro-ambientales

• Co-infecciones (virus respiratorios)

• Microbiota

Virus Influenza - Neumococo

Factores ambientales – Coinfección virus respiratorios

Lethal Synergism between Influenza and Streptococcus pneumoniae. JM Rudd, J Infect Pulm Dis. 2016

ADaño epitelial, alteración de receptores extracelulares

↓Adhesión/migración bacteriana

BAmplificación de respuesta innata mantenida por coinfección

↓Respuesta inmune deficiente, daño tisular

CDaño epi-/endotelial

↓Invasión tisular, torentesanguineo/Bacteriemia

Factores ambientales – Coinfección VR y serotipos

Viral coinfection in children less than five years old with invasive pneumococcal disease. Launes C. Pediatr Infect Dis J. 2012

Respiratory viruses, such as 2009 H1N1 influenza virus, could trigger temporal trends in serotypes causing pneumococcal disease. Launes C. Clin Microbiol Infect. 2014

Pacientes ENI < 5 años (2008 – 2009)• 62% (44/71) coinfección VR

• (Rhinovirus 52%, Influenza 36%)• 48% (15/31) en serotipos mas invasivos• 72% (29/40) en serotipos menos inv.

Pacientes ENI < 18 años (2007 – 2012)• 40,6% (156/384) durante epidemia gripe

• 51% (51/156) pandemia 2009• Serotipo 1

• 23,9% (11/46) pre-pandemia• 3,9% (2/51) pandemia 2009• 25,4% (15/59) post-pandemia

→ Coinfección favorece infección por serotipos colonizadores menos invasivos

Factores ambientales - Microbiota

Nasopharyngeal Microbiota in Children With Invasive Pneumococcal Disease: Identification of Bacteria With Potential Disease-Promoting and Protective Effects. Camelo-Castillo et al., Front Microbiol. 2019

ADolosigranulum (44,3%)

BStreptococcus (36,9%)Staphylococcus (21,3%)Anaerobios

CHaemophilus (52.1%) Moraxella (31.4%)

2014-2015, ENI <18 años casos (n=28), controles (n=28)

Epidemiología - Vacunas antineumocócicas

Vacuna neumocócica polisacárida 23-Valente (PPV23)

• Polisacáridos purificados • Solo activa células B (no induce memoria inmunitaria)• No inmuniza niños menores 2 años• Recomendado para > 65 años y grupos de riesgo > 2 años• Efecto limitado en estado de portador

Vacunas neumocócicas conjugadas (PCV)

• Polisacáridos conjugadas covalentemente a proteína transportadora • Activa células B y T (induce memoria inmunitaria)• Inmuniza niños menores 2 años• Elimina estado de portador

2001 PCV7 4 6B 9V 14 18C 19F 23F

2009 PCV10 4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 5 7F

2010 PCV13 4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 5 7F 3 6A 19A

1983 PPV23

1 2 3 4 5 6B 7F 8 9N 9V 10A 11A

12F 14 15B 17F 18C 19A 19F 20 22F 23F 33F

Epidemiología – ENI post 7-valente

The worldwide impact of the seven-valent pneumococcal conjugate vaccine. Fitzwater SP, Pediatr Infect Dis J. 2012

Invasive pneumococcal disease among children in a health district of Barcelona: early impact of pneumococcal conjugate vaccine. Calbo E, Clin Microbiol Infect. 2006

Reduccion significativa de ENI en niños en países que introducen vacuna en programa universal.

España: resultados variables según cobertura vacunal

Barcelona (< 5 años):Cobertura 4.8% (2002) – 34% (2004)• Sin cabios en incidencia• Aumento significativo de

empiemas (serotipos no vac.)

Epidemiología – ENI post 7-valente

V <2 años

2-4 años

5-17 años

Muñoz-Almagro C, E, Clin Infect Dis. 2008

Ardanuy C, E, Clin Infect Dis. 2009

18-64 años

>64 años

Aumento de incidencia de ENIAumento de SNV:• 1 (ST306), 5, 7F, 19A (ST276, ST320)

Epidemiología - Vacunas antineumocócicas

Vacuna neumocócica polisacárida 23-Valente (PPV23)

• Polisacáridos purificados • Solo activa células B (no induce memoria inmunitaria)• No inmuniza niños menores 2 años• Recomendado para > 65 años y grupos de riesgo > 2 años• Efecto limitado en estado de portador

Vacunas neumocócicas conjugadas (PCV)

• Polisacáridos conjugadas covalentemente a proteína transportadora • Activa células B y T (induce memoria inmunitaria)• Inmuniza niños menores 2 años• Elimina estado de portador

2001 PCV7 4 6B 9V 14 18C 19F 23F

2009 PCV10 4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 5 7F

2010 PCV13 4 6B 9V 14 18C 19F 23F 1 5 7F 3 6A 19A

1983 PPV23

1 2 3 4 5 6B 7F 8 9N 9V 10A 11A

12F 14 15B 17F 18C 19A 19F 20 22F 23F 33F

Epidemiología - ENI post 13-valente

V

Rapid increase in non-vaccine serotypes causing invasive pneumococcal disease in England and Wales, 2000–17: a prospective national observational cohort study. Ladhani SN, Lancet Infect Dis. 2018

Inglaterra/Gales(2000/01 – 2016/17)

Incidencia 2016/17• -37% (pre 7-Valente)• -7% (pre 13-valente)

• Aumento importante SNV (8, 12F, 9N)

• Estable en niños• Reemplazo en adultos

27,71

7,05

32,48

13,08

20,64

6,71

38,46

13,33

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

<5 5 a 65 >65 Total

Incidencia ENI por 100.000 habitantes

16,36

3,66

15,65

6,797,86

2,44

14,22

4,92

0

5

10

15

20

25

<5 5 a 65 >65 Total

Incidencia ENI serotipos PCV13

2011-13 2014-16


23 Hospitales de Catalunya, 2142 episodios de ENI

2 periodos: 2011-2013 (EVP) y 2014-2016 (LVP)

Total:• Descenso significativo de incidencia en <5 años• Aumento significativo de incidencia en >65 años

Serotipos PCV13:• Descenso significativo de incidencia en ≤65 años

Serotipos no vacunales:• Aumento significativo de incidencia en ≥5 años

11,35

3,39

16,83

6,29

12,78

4,26

24,23

8,41

0

5

10

15

20

25

<5 5 a 65 >65 Total

Incidencia ENI serotipos no vacunales

↓26%

↑ 18%

↓52%

↓33%

↓27%↑ 26%

↑ 44%

↑ 34%

P <0,05

0,0

1,0

2,0

3,0

4,0

5,0

24F 10A23B 12F 38 15A 33F 16F 15B23A 35F 11A 22F 24B 8 31 15C 35B 6C 9N 13 27 21 20 NT

Epidemiología - ENI post 13-valenteSerotipos PCV13 Descenso significativo: ↓ 1, 19A, 7F

Principales serotipos: 14, 24F

8*

12F* 9N 22

F

11A 31 24F

10A

15A

16F 6C 23B

33F

23A NT

15B

15C

17F 27 21 35F 38 34 35B 13

0,0

0,5

1,0

1,5

2,0

3 1* 14 7F*

19A* 9V 19

F

23F 4* 18C 6B 6A 5

5-65 años

0,0

1,0

2,0

3,0

4,0

5,0

3 14 19A

7F* 9V 19F 1

18C 6A 6B 23F 4 5

EVP LVP

12F 8* 22F 6C 15A

24F

35B* 11

A

33F* 9N 10A 31 23A

16F

38*

17F

23B

15B 20 35F 13 NT 7C 21 15C

>65 años

<5 años

Descenso significativo: ↓ 1, 4, 19A, 7F

Aumento sigificativo: ↑ 8, 12F

Serotipos no-PCV13

Descenso significativo: ↓ 7F

Aumento sigificativo: ↑ 8, 35B, 33F, 38

Principales serotipos: 3, 14

Inci

denc

ia/

100.

000

Inci

denc

ia/

100.

000

Inci

denc

ia/

100.

000

Mapa de composición clonal

Epidemiología - ENI post 13-valenteAislados 2136

Sequence types (ST) 304

Complejos clonales (CC) 49

Singletons 114

Complejos clonales mas frecuentes(serotipo mayoritario)

ST989 (12F), CC156 (14), CC306 (1), CC180 (3), CC53 (8), CC230 (24F)

12F

14

1

3

8

24F


Descenso significativo: ↓ CC306, CC191, CC320

Aumento sigificativo: ↑ CC156, ST989, CC53, CC404

Sin cambios (vacunales): CC180, ST260

100%

100%

7F

100%

100%

3

77%

80%

14

0,00%

2,00%

4,00%

6,00%

8,00%

10,00%

12,00%

CC156* CC180 CC306* CC260 CC191* CC320* ST989* CC53* CC230 CC404* CC433 CC63

2011-2013

2014-2016

Changes in clonal distribution

99%

100%

12F

98%

100%

3

95%

100%

8

87%

98%

24F

99%

94%

1

100%

100%

8

100%

100%

22F

76%

85%

15A/B/F

100%

100%

19A

Major serotype

Other serotypes

PCV13 serotypes

* P <0,05

Resumen - mensajes

• S. pneumoniae es un patógeno oportunista

• La invasión y diseminación es un proceso multifactorial: • patógeno ↔ huesped ↔ micro-/macroambiente

• Capacidad invasiva variable según serotipo

• Vacuna conjugada ha reducido de forma efectiva incidencia

• Emergencia de serotipos no vacunales y evasión de clones exitosos por intercambio capsular reducen la efectividad de vacuna

• Vigilancia epidemiológica, desarrollo de nuevas vacunas con mas polisacáridos o vacunas proteicas para prevenir enfermedad neumocócica en el futuro.

GRÀCIES · GRACIAS

Patogenia y epidemiología - academia.cat€¦ · Coloniza nasofaringe humana en especial en...

Documents

Transcript of Patogenia y epidemiología - academia.cat€¦ · Coloniza nasofaringe humana en especial en...