Paulo R. Margotto/ESCS-DFwww.paulomargotto.com.br; pmargotto@gmail.com I Congresso Materno-Infantil e Adolescente do Piauí

19 a 22 de agosto de 2008

Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP) do Recém-Nascido

Como tratar sem Óxido Nítrico

Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP)Como tratar sem óxido nítrico

- Caracteriza-se por ausência da ↓ fisiológica da pressão artéria pulmonar ao nascer

- Manutenção do shunt D – E (canal arterial / forame oval)↓

- Hipoxemia refratária(Rx de Tórax – normal)

Anatomia cardíaca normal - Freqüentemente está associada a:

- baixa pressão sistêmica- baixo débito cardíaco (devido pós carga ventr. Dir (VD)- Disfunção cardíaca

Margotto,2006 ; Belik ,2007 ; Tourneux P,2008

Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP)

- Fisiopatologia dividida em 3 fatores- Vasoconstricção: ↓ do lumen do vaso: 1/3 dos casos (responde a vasodilatadores pulmonares)- Remodelação vascular: Extensão da musculatura lisa ao longo das artérias pulmonares – zona intracinarGrande deposição de colágeno e elastina com obstrução do lúmen do vaso (não responde a vasodilatadores pulmonares) - Diminuição da vasculatura pulmonar Hipoplasia pulmonar: não responde ao NOi de forma agudaCom 7 dias: melhora da HPP (devido ao efeito angiogênico do NO)

Belik ,2007

Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP)

Murphy J D et al – The structural basis of persistent hypertension on the newborn infant J Pediatr 1981, 98: 962 - 7

Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP)

Grave remodelação vascular pulmonar

Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP): CLINICA

- Cianose (shunt D – E)- Flutuação da PSaO2: 70-% - 95% (descarta cardiopatia)

- RN a termo e pós-maturos com complicações perinatais:

-Asfixia perinatal

-Sind de Aspiração Meconial (SAM)

(13% nascidos vivos tem LA meconial – 5% SAM

- Pode ocorrer em RN pré-termo

-Asfixia, sepse, oligohidrâmnio,displasia broncopulmonar

(RN <29 semanas- deficiente resposta ao NOi)

- Gêmeos monocoriônicos: transfusão feto-fetal (3% x 0,9%)

-Aumento da pré-carga

-Aumento de substancias vasoativas (angiotensina, endotelina-1

-Policitemia (aumento da resistência vascular pulmonar)Delsing B,2007;Farrow K,2005; Kumar VH,2007

Zaconeta CA

– -Mães em uso de antidepressivo após 20a semana (citalopram, fluoxetine, paroxetine and sertraline)

-inibição da síntese do óxido nítrico (NO)– Cesariana (aumento de 7 x em relação ao parto

normal)– -Corioamnionite (Odds Ratio=7,3; IC a 95%:1,3-38,8;

Necessidade de alta frequência: Odds Ratio = 11; IC a 95%:1,2-109)

Dificuldade respiratória desproporcional ou quadro hipoxêmico

Sonia-Hernández-Dias,2007 ;Wooltorton E, 2006; Woldesenbet, 2005

Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP): CLINICA

Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP) Diagnóstico 1. Rx de tórax: Casos graves: hipofluxo pulmonar2. Ecocard. bidimensional com Doppler colorido: padrão ouro:

-avalia a magnitude da hipertensão -diagnóstico diferencial com cardiopatias congênitas (drenagem anômalas total das veias pulmonares)3. Gasometria: Diferença de PaO2 ≥ 20 mmHg entre o pré-ductal (membro sup. direito) e pós-ductal (catet. arterial, membro inf.)

Sugere shunt D – E (canal arterial) Ausência da diferença: não exclui (shunt forame oval) 4. Oximetria de Pulso: mão direita e pé: shunt canal arterial.

Margotto, PR, 2006

• Objetivo:

• PIM: 20cm H2O PEEP: + 4 cm H2O FR: 40ipm Tinsp: 0,4 seg

Uso de Altas pressões: lesão pulmonar aguda– ↑ edema pulmonar– ↓ da complacência pulmonar– Inflamação pulmonar

• Hiperventilação: efeito dependente do ↑ do pH e não na ↓ do PaCO2

Riscos: ↓ perfusão cerebral, desvio da curva Hb para esq, hipoacusia• Mudança de parâmetros: de forma gradual

– ↓ FiO2 de 1% CADA VEZ (PaO2 ≥ 100 mmHg)

– FiO2 de 70% - ↓ PIM e FR lentamente

Tratamento- Ventilação mecânica : com sedoanalgesia (fentanil e midazolam) (Margotto PR,2008 )

Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP)

Fabres J,2007 ;Margotto, PR ,2006 ; Farrow ,2005; Aschner, 2005

PaO2 : 50 – 80 mmHg PaCO2: 40 – 60 mmHg – pH ≥ 7,25

• Controverso• Corrigir sempre a acidose metabólica• Antiga (proposto em 1965)• Efeito específico sobre a circulação pulmonar • NaHCO3: 8,4% - 0,5 – 1 mEq/Kg/h (descontar o Na da hidratação venosa)

Manter o pH entre 7,50 – 7,55 (limite máximo aceitável de PaCO2 é de 60 mmHg)

Tratamento - Alcalinização

Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP)

Margotto, PR ,2006 ; Belik ,2007 ;Chu J(1965)

• SAM – disfunção do surfactante

• Uso do surfactante na SAM ↓ a necessidade de ECMO

• Dose 100mg/Kg se necessário usar 2ª dose com 12 h

Tratamento

- Surfactante Pulmonar

-HPP com doença parenquimatosa;

-Melhora a ação do NOi

Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP)

Farrow ,2005; Margotto, PR ,2006

Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP) Tratamento- Tratar a hipotermia, hipocalcemia, hipoglicemia - Agressivo suporte da função cardíaca e perfusão -Volume -Agente inotrópico: melhora a contratilidade do VD

-Dopamina: aumenta a P. sistêmica com risco potencial de ↑ RV pulmonar -Dobutamina: aumenta o débito cardíaco/efeitos limitados na p. sistólica -Norepinefrina: ↓ tonus vascular pulmonar ↑ fluxo sanguineo pulmonar(ativação da α 2-adrenoreceptores e produção de NO ↑ PA sistêmica -Milrinona: ↑ contratilidade VD e ↓ pó-carga (vasodilatação pulmonar)

Farrow K ,2005: Tourneux, 2008; Belik ,2007

Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP) Tratamento -Agente Ideal: ↓ RV pulmonar e a pós-carga VD

NOi: agente de escolha (pelos efeitos na vasc. pulmonar)30 – 40 % dos RN não respondem

Médicos relutam em usar agentes redutores da pós-carga: - Risco de hipotensão- Desejo: manter a PA alta para reverter shunt ductal

(uso de altas doses de vasopressores)Distúrbio fisiológico primário: leito vascular pulmonar com ↑

da pós-carga VDO uso de altas doses vasopressores: vasocontricção periférica e pulmonar piora da hipertensão pulmonar

MacNamara, 2006

Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP)- Norepinefrina : HPP com disfunção cardíaca

Tourneux P et al (agosto/2008)

18 RN (37 ± 3 sem); 2800 ± 700g

Norefinefrina diluída em SG 5% : (1 ml = 100µg) EV (cateter central): 0,5 µg/Kg/min com aumento a cada 30 seg até atingir PAM desejável

Resultados:

- ↑ da PAM, ↑ Débito cardíaco, ↑ PSaO2 (saturação de O2)

Diminuição da relação pressão pulmonar/pressão sistêmica e melhora da performance cardíaca

Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP)- Milrinona: inibidor da fosfodiesterase 3 (miócitos cardíacos e vasculatura pulmonar) - ↑ AMP cíclico

- melhora a contratilidade VD e VE e ↓ resistência vasc.pulmonar

- Indicação: RN sem resposta ao NOi, sildenafil e prostaciclina

- McNamara et al (2006): 9 RN (39 sem, 3668g deficiente resposta ao NOi) em combinação com NOi

- Dose: 0,33 µg/Kg/min 9não usou ataque: risco de hipotensão sistêmica)

-(↑ dose: 0,33 até 0,99 µg/Kg/min)

- Sem risco de hipotensão arterial

- ↓ significativo no IO (Índice de Oxigenação)

Belik ,2007 ; Bassler ,2006

Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP)- Milrinona:

-McNamara et al (2006)

-Variação de IO após o uso do NOi e NOi + milrinona

Variação do IO (índice de oxigenação) após o uso do NOi e NOi + milrinona.

IO: MAP x FiO2/PaO2

Vasoconstricção

(Vasculatura constrita)

Estagio precoce

Responde

Tratamento

- Vasodilatadores: Na avaliação da resposta

Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP)

Farrow ,205; Margotto, PR ,2006

Remodelação

(alteração da arquitetura do vaso)

Estagio tardio

Não responde

Remodelação VascularRemodelação Vascular

Hipertrofia da túnica médiaHipertrofia da túnica média

Espessamento fibroso Espessamento fibroso da adventíciada adventícia

CÉLULA PRÉ-ACINARCÉLULA PRÉ-ACINAR

Bárbara de Alencar Viana Paula Veloso Aquino, Sueli R. Falcão, Paulo R. Margotto

Existem 2 caminhos que levam ao relaxamento da musculatura lisa:-AMP cíclico (cAMP)-GMP cícilico (cGMP)

Ação do óxido nítrico e dos inibidores da fosfodiesterase 5 na musculatura lisa arterial

NO cGMP na musculatura lisa arterial Fosfodiesterase 5 (PDE5) inativa a cGMP ativa cGMP proteinaquinase

abertura dos canais cálcio sensíveis ao K+

inibidores da PDE-5 hiperpolarização da membrana

cGMP que mantém

inibição do influxo de Ca através dos inibição do influxo de Ca através dos canais de Ca tipo Lcanais de Ca tipo L

Importante: A hipoxemia ↑a expressão da PDE 5 ↓ação do NOi (Farrow, 2007)

GMPcGMPc Fosfodiesterase 5Fosfodiesterase 5

NONO

SildenafilSildenafil[Ca2+][Ca2+]

VasodilataçãoVasodilatação

++

++

Mecanismo de Ação do Sildenafil

O cAMP estimula a PKA (quinase da proteína A) e esta estimular a PKG (quinase da proteína G)

PKG: AGENTE COMUM

Prostaglandina NO cAMP cGMP PKA PKC Fosfatase da miosina Relaxamento Ca++ sai do intracelular da Musculatura lisa.

Belik, 2007 ; Deb, 2000

MilrinonaInibe PDE 3

PDE 3InativacAMP

Aumenta cAMP

PKG

- Inibe a destruição do cAMP- ↑ capacidade de contração VD/VE- ↑ a resposta do miocárdio ao ↑ do cAMP)- RN sem resposta ao NOi (age no braço do cGMP)

Com milrinona - ↓ importante do IO - Sem efeito importante na PA

- Os que não respondem? Remodelação vascular?- É melhor que a dopamina e dobutamina ?

Tratamento - Milrinona: Inibidor da fosfodiesterase: (especifica do cAMP) Efeito duplo:

Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP)

Belik ,2007 ; Deb ,2000

Shekerdemian e cl (2000): leitões com HPP (SAM)(6:NOi; 6:Sildenafil; 6:controles)

Resultados: NOi:queda da RVP em 40% (2hs)Sildenafil: reversão completa da alta RVP em 1hControles: alta RVP durante o estudo

Shekerdemian e cl (2004): leitões com HPP (SAM)(6:NOi + Sildenafil; 6:Controles

Resultados: NOi + Sildenafil: profunda hipoxemia arterial

Explicação: redireção do FS de regiões ventiladas e seletivamente dilatadas pelo NOi para regiões não ventiladas (shunt intrapulmonar): inibição da resposta (fisiológica) vasoconstrictora pulmonar

Resposta fisiológica: vasoconstrição pulmonar em resposta à hipoxia, com desvio do fluxo sang para áreas ventiladas

Inibidor da fosfosdiesterase 5: sildenafilHipertensão Pulmonar Persistente (HPP)

Margotto,PR,2007

Tratamento:

Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP)

• Tadalafil (Ciabs): novo inibidor da PDE5

-11 porquinhos RN – 1mg/Kg X placebo

-Queda de 54% da pressão art pulmonar

-↑ de 88% no débito cardíaco

-↑ oxigenação (PaO2 ↑ 48%)

-↓ 74% no P(A- a) O2

Tessler RB et al (2008) experimental

Tratamento: Uso do sildenafil

Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP)

Baquero et al (2006): estudo piloto

• 13 RN com severa HPP (IO> 25), IG > 35,5 sem

• 7 - sildenafil 6 – controles (placebo)

• Dose: 1mg/Kg 6/6 h SOG 2 mg/Kg (máximo 8 doses)

• Melhora do IO em todos tratados/

• Sobrevivência: tratado 6 de 7 / controle 1 de 6

• Sem ocorrência de hipotensão arterial

Tratamento: Uso do sildenafil

Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP)

Juliana e Abbod (2006)

• 1 RN de 38 sem, 3215 g , P (A – a) O2 = 510mmHg

• Sildenafil: 1,5 mg/Kg SOG

• Melhora da oxigenação imediata (10min após)

• Hipotensão arterial corrigida com soro fisiológico (20ml/Kg)

(durou 5-7 minutos)

Dose Preconizada 1mg/kg/dose de 6/6 horas ou 8/8 horas via sonda orogástrica

(dose acima de 2mg/kg/dose de 4/4 horas não provêem benefícios

adicionais). A dose deve ser ajustada segundo a resposta Buck ML,2004

Sildenafil no tratamento da hipertensão pulmonar severa

neonatalHon KE et al

Biol Neonate 2005 ; 88: 109-112 -RN de 24 semanas; 640g-Dependência de VM até 3 meses e de O2 sob cânula até 4 meses-Hipertensão pulmonar persistente – iniciado Sildenafil-48 após:

Óxido nítrico Óxido nítrico suspenso em 3 diassuspenso em 3 dias

8 meses de vida = criança sem vent. 8 meses de vida = criança sem vent. mecânica e SaOmecânica e SaO22 > 95 % > 95 %

(0,1 l/min de O(0,1 l/min de O22 suplementar nasal) suplementar nasal)

Redução da insuficiência tricúspideRedução da insuficiência tricúspideMelhora da contratilidade cardíacaMelhora da contratilidade cardíacaRedução na necessidade de altas Redução na necessidade de altas frações inspiradas de oxigênio.frações inspiradas de oxigênio.

Viagra Viagra para para

bebês?!bebês?!

Quem Quem diria...diria...

Outras drogas: faltam estudos randomizados e controlados em recém-nascidos

-Inibidores da endotelina(ET-1) -bosentan (TracleerR):bloqueia receptor A

(vasoconstricção) e B (vasodilatação) -sitaxsentan: bloqueia receptor A (pode ser

mais vantajoso) -L-arginina (precursora do óxido nítrico) -Anti-oxidantes: superóxido dismutase (rhSOD)

Aschner, 2005

Hipertensão Pulmonar Persistente (HPP)

Suguihara, 2006

OBRIGADO!

Unidade de Neonatologia do Hospital Regional da Asa Sulpmargotto@gmail.com