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PENICILINAS

Dr. Estevão Urbano Silva

CLASSIFICAÇÃO:

Penicilinas naturais (G ou benzilpenicilina):

• Penicilina G cristalina sódica ou potássica (IV ou IM)

• Penicilina G procaina (IM)

• Penicilina G benzatina (IM).

Obs: derivado do P. notatum (chrysogenum).

PENICILINAS NATURAIS:

(Fenoximetilpenicilina OU V):

• Penicilina V sódica ou potássica.

PENICILINAS SEMI - SINTÉTICAS:

Penicilinas anti - estafilocócicas;

• Oxacilina (IV, IM,VO);

• Meticilina (IV,IM);

• Nafcilina (IV,IM);

• Cloxacilina (VO);

• Dicloxacilina (VO);

• Flucloxacilina (VO).


Aminopenicilinas (incluindo as associações com os

inibidores de beta - lactamases):

• Ampicilina (IV, VO) ;

• Amoxicilina (IV, VO);

• Ampicilina/sulbactam (IV, VO);

• Amoxicilina/ácido clavulânico (IV, VO);

• Amoxicilina/sulbactam (IV, VO).


Carboximetilpenicilinas (incluindo as associações com os

inibidores de beta - lactamases):

• Carbenicilina (IV) ;

• Indanilcarbenicilina (VO);

• Ticarcilina (IV,IM);

• Ticarcilina/Ácido clavulânico (IV).


Ureidopenicilinas:

• Azlocilina (IV,IM) ;

• Mezlocilina (IV,IM) ;

• Piperacilina (IV,IM);

• Piperacilina/Tazobactan (IV).

MECANISMOS DE AÇÃO:

As penicilinas agem pela inibição da síntese da parede celular

bacteriana, através de ligações com enzimas bacterianas

específicas (proteínas fixadoras de penicilina) e, também,

estimulam a produção de autolisinas bacterianas.

Bactericidas

MECANISMOS DE RESISTÊNCIA:

• Produção de enzimas que hidrolisam os antimicrobianos

(beta - lactamases);

• Incapacidade do antibiótico em atingir o sítio de ligação

na parede celular bacteriana (proteínas fixadoras de

penicilinas);

• Modificação das proteínas fixadoras de penicilinas, com a

conseqüente diminuição de sua afinidade pelos antibióticos

beta - lactâmicos.

ABSORÇÃO ORAL:

As seguintes Penicilinas apresentam boa absorção enteral:

• Penicilina V*;

• Cloxacilina;

• Dicloxacilina;

• Flucloxacilina;

• Ampicilina*;

• Amoxicilina;

• Amoxicilina/Ácido clavulânico;

• Ampicilina/sulbactam;

• Amoxicilina/sulbactam.

* Absorção reduzida por alimento.

DISTRIBUIÇÃO CORPORAL:

A distribuição corporal é ampla, incluindo a placenta, mas com baixa

penetração no sistema nervoso central, olhos e próstata.

Porém, algumas penicilinas podem atingir níveis liquóricos para tratamento de

patógenos específicos na presença de inflamação maníngea (penicilina G,

oxacilina, ampicilina, ticarcilina, piperacilina).

Obs: A ticarcilina e a piperacilina não atingem concentrações liquóricas

suficientes para o tratamento da Pseudomonas aeruginosa

METABOLISMO:

• As penicilinas geralmente são pouco metabolizadas, variando de 10 a

55%.

Obs: podem ser inativadas por enzimas de secreções purulentas

(amidases).

LIGAÇÃO PROTEICA:

• A ligação proteica é variável (17 a 97%), sendo que as aminopenicilinas e as

penicilinas anti - estafilocócicas apresentam as menores e as maiores taxas de

ligação, respectivamente.

½ VIDA SÉRICA

• Penicilina G cristalina: 0,5 horas;

• Penicilina G procaína: 12 horas;

• Penicilina G benzatina: 21 dias;

• Oxacilina: 0,5 horas;

• Ampicilina: 1 hora;

• Amoxicilina: 1 hora;

• Ticarcilina: 1 hora;

• Piperacilina: 1,5 horas.

EXCREÇÃO :

• A excreção se dá pela via renal, por secreção tubular, sendo que:

- a naficilina, as carboxipenicilinas e as ureidopenicilinas apresentam excreção biliar importante;

- a probenicida, por inibir a secreção das células tubulares renais, aumenta a meia-vida das

penicilinas.

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INSUFICIÊNCIA RENAL E HEPÁTICA

• Com exceção da oxacilina, reajustar as posologias na

insuficiência renal avançada;

• Ajustar posologia da piperacilina na insuficiência hepática

grave;

• Proceder dose de reposição pós- hemodiálise para

penicilina G, ampicilina, ticarcilina e piperacilina;

• Não clareadas pela diálise peritoneal.

ESPECTRO DE AÇÃO (1):

Penicilina G:

Cristalina sódica ou potássica (E.V)

Procaina (I.M)

Benzatina (I.M)

Espectro Estreptococo, enterococo, Listeria monocytogenes,

anaeróbios gram +, clostridium sp, espiroquetas,C. diphteriae,

Streptobacillus moniliformes, Spirillum minus, Bacillus

anthracis,Bartonella bacilliformes, Erysipelotrix, meningococo,

gonococo, leptospiras, actinomiceto.

Penicilina V:

Espectro Estreptococo, anaeróbios gram +, clostridium tetani


Aminopenicilinas:

Ampicilina

Amoxicilina

Espectro Estreptococo, Enterococo, Listeria monocytogenes,

clostridium tetani, outras espiroquetas Haemophylus influenzae,,

Moraxella catharralis, Proteus mirabilis, E. coli, anaeróbios

Gram +, salmonella, shigella, brucella, yersinia, pasteurella.


Aminopenicilinas + inibidores de beta - lactamases:

Ampicilina/sulbactan (E.V / V.O)

Amoxicilina/clavulanato (E.V / V.O)

Espectro Estreptococo, Estafilococo multi-sensível, Enterococo, E.

coli, Proteus sp, klebsiella, Shigella, Salmonella, Haemophylus

influenzae, Moraxella catharralis, anaeróbios, Acinetobacter,

Actinomyces, Eikenella, Pasteurella, Brucella.

Penicilinas anti - estafilocócicas:

Oxacilina (E.V)

Espectro Estreptococo, Estafilococo multi – sensível.


Penicilinas anti - pseudomonas + inibidores de beta - lactamase:

Piperacilina / tazobactam (E.V)

Ticarcilina / clavulanato (E.V)

Espectro Gram positivos (exceto MARSA e VRE), Gram negativos,

incluindo germes MR, anaeróbios.

Obs: Ticarcilina é inefetiva contra klebsiella.

PRINCIPAIS INDICAÇÕES CLÍNICAS:

Penicilina G

- Infecções estreptocócicas, incluindo as provocadas pelo Enterococcus faecalis (pneumonias, celulites, endocardites, meningites, sepse neonatal, etc);

- Infecções por estafilococos não produtores de beta-lactamases

(pneumonias, endocardites, abscessos, etc.).

Penicilina G

- Infecções por germes anaeróbios Gram - positivos,incluindo clostridium

perfringens, o Peptostreptococcus, o Actinomyces israeli etc. (gangrena gasosa,

pneumonia aspirativa, actinomicose etc.);

• Difteria;

• Celulites por erysipelothrix rhusiopathiae;

• Leptospirose;

• Meningite meningocócica e/ou meningococcemia.

Penicilina G

• Blenorragia e/ou gonococcemia;

• Sífilis;

• Infecções por Pasteurella multocida (mordida animal);

• Infecções por Streptobacillus moniliformis ou Spirillum minus (febre da mordida do rato);

• Infecções por Eikenella corrodens (mordida animal e humana);

• Profilaxia da febre reumática (incluindo a penicilina V);

• Profilaxia da endocardite bacteriana (especialmente a penicilina V).

FENOXIMETILPENICILINA (Pen - V):

• De forma geral, substitui a penicilina G sempre que

houver possibilidade de terapêutica oral.

AMINOPENICILINAS:

• Infecções estreptocócicas (pneumonias, celulites, endocardites, meningites, sepse neonatal.etc.);

• Infecções enterocócicas (1° escolha);

• Infecções por germes anaeróbios Gram - positivos, incluindo o Clostridium perfringens, o peptostreptococcus e o Actinomyces israeli, entre outros (pneumonias aspirativas, actinomicose, gangrena gasosa, etc.);

• Celulites por Erysipelothrix rhusiopathiae;

• Infecções por Listeria monocytogenes (meningites, sepse neonatal, etc.);

• Infecções por cepas sensíveis de E. coli e Proteus mirabilis (infecções urinárias, diarréia, etc.).

AMINOPENICILINAS:

• Diarréias por cepas sensíveis de Shigella sp e Salmonella sp;

• Infecções respiratórias por cepas sensíveis de Haemophylus

influenzae e moraxella catarrhalis

(otites, sinusites, pneumonias,etc.);

• Infecções por N. meningitides e N. gonorrhoeae;

• Infecções intra - abdominais polimicrobianas (colangites, peritonites,

etc.), quando associadas aos inibidores de beta - lactamases;

• Profilaxia de infecções por H. influenzae e S. pneumoniae em

pacientes agamaglobulinêmicos e/ou esplenectomizados.

PENICILINAS ANTI - ESTAFILOCÓCICAS:

• Infecções estafilocócicas provocadas por germes

oxacilina - sensíveis (pneumonias, endocardites,

abscessos, etc).

CARBOXIPEPENICILINAS E

UREIDOPENICILINAS:

• Infecções hospitalares provocadas por Gram -

negativos multi - resistentes, incluindo a Pseudomonas

aeruginosa (pneumonias, infecções de cateteres,

infecções urinárias, etc.);

• Infecções hospitalares polimicrobianas, incluindo

aquelas com a participação de germes Gram - negativos

multi-resistentes (peritonites, pneumonias, etc.).

EFEITOS ADVERSOS:

• Gravidez e lactação - utilizar apenas quando claramente

indicado;

• Não são disponíveis estudos controlados em seres

humanos;

• Atravessam a barreira placentária;

• Baixa eliminação no leite materno.

EFEITOS ADVERSOS DAS PENICILINAS

Mecanismos imunológicos e reações alérgicas:

- Hipersensibilidade imediata (medida por IgE): anafilaxia e

urticária nas primeiras 72 horas (0,004 a 0,04%);

- Citotoxicidade dependente de anticorpo: anemia hemolítica

(rara);

- Complexo antígeno-anticorpo: doença do soro (rara);

- Hipersensibilidade tardia: dermatite de contato (4 a 8%)


Sistema vascular - dor, induração, equimose, trombose

venosa profunda e/ou flebite no local da administração

Sistema nervoso central (raro):

- convulsões;

- sensações bizarras

Obs: idosos, nefropatas, doença cerebral prévia, doses elevadas.


Manifestações Hematológicas:

- anemia hemolítica (raro);

- neutropenia (1 a 4 %);

- disfunção plaquetária (3%), em especial com carboxipenicilinas

(3%).

Trato Gastro - intestinal:

- diarréia (2 a 5%);

- enterocolite (1%);

Fígado: elevação dos níveis de Transaminases (1 a 4%).


Flora microbiana: seleção de bactérias multiresistentes e/ou fungos

Distúrbios hidroeletrolíticos:

- Sobrecarga de sódio (especialmente ampicilina e

carboxipenicilinas);

- Hipocalemia (variável);

- Hipercalemia (raro).

Renal:

- Nefrite intersticial (1 a 2%);

- Cistite hemorrágica (raro).

REAÇÕES ALÉRGICAS

• Penicilina, peniciloilamina , peniciloato, procaína,

benzatina, impurezas.

• Menos comuns em idosos, crianças e nas administrações

orais.

• Reações podem ocorrer na primeira administração ou após

várias doses.

REAÇÕES ALÉRGICAS:

• > Predisposição em indivíduos alérgicos a outras drogas.

• Teste cutâneo:

- Determinantes maiores (ácido benzil – penicilinico )

formas aceleradas ou tardias;

- Determinantes menores (metabólitos) formas imediatas,

aceleradas ou tardias.

TESTE CUTÂNEO

• Antígenos propostos: peniciloilpolisina (PLP) +

metabólitos diversos;

• Antígeno utilizados: penicilina G

Obs: Não detecta reações aceleradas ou tardias.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS:

• A probenicida aumenta em aproximadamente 2 vezes a meia -

vida sérica das penicilinas;

• As penicilinas, especialmente as carboxi e as ureidopenicilinas,

podem inativar os aminoglicosídeos e, portanto, não devem ser

administradas em uma mesma solução;

• As penicilinas podem ser antagonizadas quando administradas

concomitantemente a antibióticos bacteriostáticos

(cloranfenicol, macrolídeos, sulfonamidas e tetraciclinas).

ARPESENTAÇÕES COMERCIAIS

• Penicilina G cristalina: frascos com 1,5 e 10 milhões;

• Penicilina G procaína: frascos com 300.000 u de penicilina G

procaína e 100.000 u de penicilina cristalina;

• Penicilina G benzatina: frascos com 600.000 e 1.200.000 u;

• Penicilina V: - comp 500.000

- sol 400.000 u/5ml;

• Oxacilina: ampola com 500mg;

• Ampicilina: - cap com 0,5 e 1g;

- sol com 250 e 500mg/5ml;

- Frasco com 0,5 e 1g

APRESENTAÇÕES COMERCIAIS:

• Ampicilina/sulbactam: - amp 1,5g

- comp 375mg

- susp 250mg/5ml

• Amoxicilina: - cap 500mg

- susp 125, 250 e 500mg/5ml

- comp solúveis: 875mg

- frasco 1g


• Amoxicilina/clavulanato: - comp 500/125mg

- sol 250/62,5mg/5ml

- sol 125/31,25mg/5ml

- frasco 0,5/0,1g

- frasco 1/0,5g


• Amoxicilina/sulbactam: - comp 0,5/0,5g

- comp 0,25/0,25g

- susp 0,25/0,25/5ml

- susp 0,125/0,125/5ml

- frasco 500/250mg

- frasco 1000/5000mg


• Ticarcilina/clavulanato: - frasco com 3g/100ml

• Piperacilina/tazobactam: - frascos com 4,5g

- frascos com 2,25g

POSOLOGIAS

Penicilina G benzatina:

- Profilaxia reumática: 1.200.000 u cada 3 semanas;

- Amigdalite: 1.200.000 u;

- Sífilis: 1.200.000 u.

Penicilina G procaína:

- 300 a 600.000 u cada 12 – 24 horas;

Penicilina G cristalina:

- 300 a 500.000 u/kg/dia (dividir em 6 doses)

Obs: doses menores poderão ser administradas para infecções menos

severas e em recém - nascidos.

POSOLOGIAS:

• Penicilina V: 20 a 40mg/kg/dia, dividido em 4 tomadas;

• Oxacilina: 100 a 200mg/kg/dia, dividido em 4 a 6

tomadas;

• Ampicilina oral: 500 a 100mg/kg/dia, dividido em 4

tomadas;

• Ampicilina venosa: 100 a 200mg/kg/dia (meningite: 200 a

400mg/kg/dia).

POSOLOGIAS:

• Ampicilina/sulbactam: 100 a 150mg/kg/dia (adultos: 1,5 a

3g cada 6 horas);

• Amoxicilina: 20 a 40mg/kg/dia (50 a 100mg/kg/dia nos

casos graves);

• Amoxicilina/clavulanato: 20 a 40mg/kg/dia (50 a

100mg/kg/dia nos casos graves).

POSOLOGIAS:

• Ticarcilina/clavulanato: 200 a 300mg/kg/dia, dividido em

4 tomadas.

• Piperacilina/tazobactam: 200 a 300mg/kg/dia, dividido em

4 tomadas.

POSOLOGIA

Ajustar doses nos neonatos e nefropatas.

PONTOS FUNDAMENTAIS

• Bactericidas (inibição da parede celular);

• Resistência crescente;

• Penetração liquórica adequada: penicilina G cristalina, ampicilina, oxacilina;

• Penetração inadequada na próstata e olhos;

• Baixo metabolismo, excreção preferencialmente renal;

• Ajuste posológico na insuficiência renal moderada a severa (exceto oxacilina);

• Espectro de ação variável (ticarcilina e piperacilina apresentam > expectro);

• Inativas contra atípicos;

• Seguras, baixa incidência de efeitos colaterais.

CASO CLÍNICO (1):

• Paciente 62 anos, internado a 21 dias em CTI para tratamento de pneumonia

comunitária grave, utilizou 14 dias da associação ceftriaxona + azitromicina.

Apresenta piora respiratória súbita, secreção traqueal purulenta, febre,

leucocitose e novo infiltrado radiológico. Paciente encontra - se hipotenso e

com elevação de escórias renais.

Solicitados os seguintes exames: cultura quantitativa de aspirado traqueal e 3

hemoculturas.

Germes prevalente na unidade: Pseudomonas aeruginosa,

Enterobacter aerogenes e MRSA.

CASO CLÍNICO (1):

1 - Diagnóstico provável:

a) Tromboembolismo pulmonar;

b) Pneumonia nosocomial;

c) Edema pulmonar cardiogênico;

d) Atelectasia lobar

CASO CLÍNICO (1):

2 - Terapia antimicrobiana empírica:

a) Clindamicina + ceftriaxona;

b) Oxacilina + amicacina;

c) Vancomicina + cefepima + gentamcina;

d) Linezolida + piperacilina/tazobactam +

ciprofloxacina

CASO CLÍNICO (1):

Paciente evoluiu favoravelmente após 72 horas de

antimicrobianos, com estabilização pressórica e

dos parâmetros respiratórios. Hemocultura e

aspirado traqueal revelam crescimento de S.

aureus multi-sensível .

CASO CLÍNICO (1):

3 - Conduta mais adequada:

a) Manutenção do esquema antimicrobiano;

b) Manutenção de linezolida e suspensão de

piperacilina/tazobctam e ciprofloxacina;

c) Suspensão do esquema antimicrobiano empírico e

inicio de oxacilina;

d) Suspensão do esquema antimicrobiano empírico e

inicio de oxacilina + gentamicina.

CASO CLÍNICO (2):

Paciente 44 anos interna - se em unidade de terapia

intensiva em pós - operatório imediato de peritonite

difusa secundária a apendicite aguda. Encontra-se

entubado, em ventilação mecânica devido a SARA,

hipotenso e em insuficiência renal aguda. Obtidos

secreção peritoneal e 3 amostras de sangue para culturas.

CASO CLÍNICO (2):

1 - Agentes etiológicos mais prováveis:

a) Bastonetes gram - negativos;

b) Bastonetes gram - negativos + enterococcus;

c) Enterococcus + anaeróbios;

d) Bastonetes gram - negativos + anaeróbios.

CASO CLÍNICO (2):

2 - Terapia empírica mais indicada:

a) Gentamicina + metronidazol;

b) Gentamicina + metronidazol + ampicilina;

c) Ceftriaxona + metronidazol;

d) Amicacina + clindamicina;

e) Ampicilina/sulbactam + medronidazol.

CASO CLÍNICO (2):

Paciente mantém instabilidade clínica e quadro séptico

após 72 horas de terapia antimicrobiana empírica.

Hemocultura revela crescimento de Enterococcus faecalis

multi - sensível e há drenagem de secreção purulenta pela

laparostomia.

CASO CLÍNICO (2):

3 - Qual a conduta mais adequada:

a) Associação de ampicilina ao esquema de ceftriaxona + metronidazol;

b) Retorno ao bloco cirúrgico para revisão da cavidade abdominal;

c) Retorno ao bloco cirúrgico para revisão da cavidade abdominal e

associação de vancomicina;

d) Revisão da cavidade abdominal + um dos seguintes esquemas:

associação de ampicilina ao esquema de ceftriaxona + metronidazol

ou monoterapia com ampicilina/sulbactam.

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