PERFIL DE MICRONUTRIENTES EM PACIENTES COM FIBROSE...

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CLAUDIA REGINA BARBOSA

PERFIL DE MICRONUTRIENTES EM PACIENTES COM FIBROSE CÍSTICA ACOMPANHADOS NO HC DA UNICAMP

CAMPINAS

Unicamp

2012

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UNIVERSIDADE ESTADUAL DE CAMPINAS Faculdade de Ciências Médicas

CLAUDIA REGINA BARBOSA

PERFIL DE MICRONUTRIENTES EM PACIENTES COM FIBROSE CÍSTICA ACOMPANHADOS NO HC

DA UNICAMP

ORIENTAÇÃO: PROF.DR.ANTONIO FERNANDO RIBEIRO

Tese de Doutorado apresentada à Pós-Graduação da Faculdade de Ciências Médicas da Universidade Estadual de Campinas para obtenção do título de Doutor

em Saúde da Criança e do Adolescente, área de concentração em Saúde da Criança e do Adolescente.

ESTE EXEMPLAR CORRESPONDE À VERSÃO FINAL DA TESE DEFENDIDA PELO ALUNO CLAUDIA REGINA BARBOSA E ORIENTADA PELO PROF.DR.ANTONIO FERNANDO RIBEIRO _______________________ Assinatura do Orientador

CAMPINAS 2012

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Dedicatória

A Deus, fonte segura de

Paz, Alegria e Força durante o meu

caminhar....

Ao João Carlos

meu filho, por todo

Amor, paciência e carinho

Aos meus pais, Luis e Vera,

Que sempre foram o meu apoio e a

minha segurança

Minha irmã Rossana sempre

Ao meu lado.

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AGRADECIMENTOS

• Ao meu orientador, Prof. Dr. Antonio Fernando Ribeiro, docente do

Departamento de Pediatria da Faculdade de Ciências Médicas da Unicamp,

um exemplo de sabedoria, seriedade científica e trabalho, pela orientação,

paciência e por acreditar em meu trabalho e minha motivação para concluir

esta tese.

• A Prof(a).Dr(a). Helena Teixeira Godoy, docente do Departamento de

Ciências de Alimentos da Faculdade de Engenharia de Alimentos da

UNICAMP, por ceder as instalações de seu laboratório para o

desenvolvimento deste trabalho e principalmente pelo exemplo de

seriedade científica e amizade.

• Ao Dr. Francisco O.F. dos Reis Filho, médico anestesista e coordenador do

Hospital Dia de Indaiatuba, e toda a equipe do centro cirúrgico, por me

receber carinhosamente, para a realização da coleta sérica do meu grupo

controle de crianças saudáveis.

• A Jaqueline Bezerra Shimizu Mores, técnica do laboratório de

gastropediatria, pela amizade que contribuiu imensamente, me estimulando

e dando forças para concluir este trabalho.

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• A Hilda Honorio, bióloga, do Departamento de Patologia Clínica, setor

bioquímica, do Hospital da Clínicas da UNICAMP, que realizou as análises

dos oligoelementos.

• Ao meu primo Guilhermo Mariano Barrera, por me ajudar na tradução dos

meus artigos para o idioma inglês.

• A Márcia Regina Goulart, secretaria da enfermaria de pediatria da FCM da

UNICAMP, por sempre me ouvir e me apoiar.

• Aos colegas de pós-graduação, Júlio, Fernando, Daniela, Taís, Kátia

Alberto, pela constante ajuda nos momentos difíceis e pelo

companheirismo.

• Ao grupo da Fibrose Cística, em especial, Dr. Gabriel Hessel, Dr. José

Dirceu Ribeiro, Dr. Negrão, que sempre com muito entusiasmo e paciência,

esclareciam minhas dúvidas.

• A equipe de enfermagem do ambulatório de Fibrose Cística, pela dedicação

do funcionamento do ambulatório.

• À Célia e voluntárias da Fibrocis e do ambulatório, que lutam para melhorar

a qualidade de vida e dignidade de todos os pacientes, sempre dispostos

ao incentivo às pesquisas fornecendo-nos informações importantes.

• Aos estatísticos Helymar da Costa Machado e Andrea Ferreira Semolini,

pelo auxílio na análise estatística dos dados e pelo profissionalismo.

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• A Capes, pelo apoio financeiro.

• Por ultimo e como homenagem, gostaria de agradecer aos pacientes e seus

pais, pela colaboração neste estudo e pela coragem e alegria em enfrentar

a vida, servindo-me de exemplo em como colocar os diversos aspectos da

vida em uma perspectiva correta.

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SUMÁRIO

Pág. RESUMO ----------------------------------------------------------------------------------- xvii

ABSTRACT-------------------------------------------------------------------------------- xviii

1-INTRODUÇÃO ------------------------------------------------------------------------- 1

1.1-DEFINIÇÃO -------------------------------------------------------------------------- 1

1.2 EPIDEMIOLOGIA ------------------------------------------------------------------- 1

1.3 HISTÓRICO ------------------------------------------------------------------------- 2

1.4 FISIOPATOGÊNIA DA FIBROSE CÍSTICA -------------------------------- 3

1.5 FUNÇÃO DA CFTR---------------------------------------------------------------- 4

1.6 CLASSIFICAÇÃO DAS MUTAÇÕES DA CFTR---------------------------- 4

1.7 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS ----------------------------------------------- 11

1.8 TRATAMENTO --------------------------------------------------------------- 12

1.8.1 ANTIBIÓTICOTERAPIA ------------------------------------------------------ 13

1.9 FISIOTERAPIA RESPIRATÓRIA--------------------------------------------- 16

1.10 OXIGENIOTERAPIA ----------------------------------------------------- 16

1.11TERAPIA GÊNICA ------------------------------------------ 17

1.12 TRANSPLANTE PULMONAR ------------------------------------------------------ 17

1.13 NUTRIÇÃO NA FC --------------------------------------------------------- 18

1.13.1 VITAMINAS E OLIGOELEMENTOS ----------------------------------------- 21

1.13.1.1 VITAMINA A ----------------------------------------------- 21

1.13.1.2 VITAMINA D---------------------------------------------------------------------- 22

1.13.1.3 VITAMINA E ---------------------------------------------------------------- 22

1.13.1.4 VITAMINA K ------------------------------------------------------------- 23

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1.13.1.5 CÁLCIO ------------------------------------------------------------------------------ 24

1.13.1.6 FERRO ---------------------------------------------------------------------------- 24

1.13.1.7 ZINCO --------------------------------------------------------------------------- 24

1.13.1.8 COBRE ------------------------------------------------------------------------- 25

1.13.1.9 MAGNÉSIO -------------------------------------------------------------------- 25

2 OBJETIVOS -------------------------------------------------------------------------- 26

2.1 OBJETIVO GERAL ----------------------------------------------------------------- 26

2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS ----------------------------------------------------- 26

3 CASUÍSTICAS E MÉTODOS ------------------------------------------------------ 26

3.1 SUJEITOS ----------------------------------------------------------------------------- 27

3.2 MÉTODOS ----------------------------------------------------------------------------- 27

3.2.1 ESTADO NUTRICIONAL -------------------------------------------------------- 27

3.2.1.1 MEDIDA DE PESO ------------------------------------------------------------- 27

3.2.1.2.MEDIDA DE ESTATURA------------------------------------------------------- 27

3.2.1.3 INQUÉRITO ALIMENTAR ----------------------------------------------------- 28

3.2.2 ESCORE CLÍNICO DE SCHWACHMAN (ES)------------------------------ 28

3.2.3 Coleta de sangue e Avaliações Bioquímicas---------------------------- 29

3.2.4 Análise Estatística ---------------------------------------------------------------- 32

4. Resultados -------------------------------------------------------------------------------- 33

4.1 Análises séricas das vitaminas lipossolúveis ----------------------------- 37

�4.2 Análises séricas dos oligolementos ------------------------------------------- 42

5. Discussão ---------------------------------------------------------------------------------- 46

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6. Conclusão --------------------------------------------------------------------------------- 52

7. Referências Bibliográficas ----------------------------------------------------------- 53

Artigo 1 Níveis Séricos de Vitaminas Lipossolúveis em Crianças Adolescentes com Fibrose Cística ---------------------------------------- 62

Artigo 2 Níveis Séricos de Oligoelementos em Crianças e Adolescentes com Fibrose Cística ----------------------------------------------------------------------------- 78

ANEXO 1 FICHA DE COLETA DE DADOS ---------------------------------------- 93

ANEXO 2 TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO ------ 95

ANEXO 3 BULA DO ADEKS------------------------------------------------------------ 98

ANEXO 4 ESCORE DE SCHWACHMAN ------------------------------------------- 100

APÊNDICE

PROJETO N:671/2005 ------------------------------------------------------ 101

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Lista de Abreviaturas

CFTR Proteína/Gene Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator

Ca Cálcio

Cl Cloro

Cu Cobre

DH Doença Hepática

DM Diabetes Mellitus

DP Doença Pulmonar

DNA Ácido desoxirribonucléico

DRIs Dietary Reference Intakes

FC Fibrose Cística

Fe Ferro

HC Hospital das Clínicas

HPLC High-Performance Liquid Chromatography

IP Insuficiência Pâncreática

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Mg Magnésio

Na Sódio

PaO2 Pressão de Oxigênio Alveolar

Zn Zinco

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Lista de Tabelas

Pag.

Tabela 1 Distribuição dos pacientes e controles estudados de acordo com a faixa etária e

gênero--------------------------------------------------------------------------------------- 33

Tabela 2 Adequação da ingestão alimentar de vitaminas e minerais, segundo DRI de

2002, das pessoas com fibrose cística atendidas no ambulatório de Fibrose Cística da

UNICAMP��36

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Tabela 3 Distribuição percentual estimada de calorias por macronutrientes e adequação de energia ingerida pelos pacientes ------------------------------------------- 37

Tabela 4 Distribuição� da população estudada quanto às vitaminas séricas (%) de

Pacientes e Controles ---------------------------------------------------------------------------- 40

Tabela 5 Distribuição das cinco mutações analisadas nos pacientes no estudo-- 41

Tabela 6 Distribuição de pacientes de acordo com o ES (Escore de Schwachman) e

doenças relacionadas ��42

Tabela 7 Distribuição da população estudada quanto aos oligoelementos séricos (%)

de Pacientes e Controles��46

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Lista de Figuras

Pág.

Figura 1 Representação esquemática das seis classes de mutações conhecidas como causadoras da FC, mostrando sua conseqüência para a formação da proteína(http://www.genet.sickkids.on.ca/)----------------------------------------------------- 5

Figura 1a Distribuição do estado nutricional das pessoas atendidas no ambulatório de Fibrose Cística do HC da UNICAMP ------------------------------------------------------- 34

Figura 1b Distribuição do peso (Z) e estatura para idade segundo a gravidade do estado nutricional de 86 pacientes,( legenda de acordo com a OMS 2009)------------ 35

Figura 2 Distribuição dos níveis séricos das vitaminas dos pacientes e controles 38-40

Figura 3 Distribuição dos níveis séricos dos Oligoelementos dos pacientes e controles----------------------------------------------------------------------------------------------- 43-45

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RESUMO

A Fibrose Cística (FC) é a doença de maior prevalência dentre as doenças

hereditárias incidentes nos indivíduos caucasóides. A doença é progressiva e

apresenta como manifestação clínica à obstrução respiratória crônica, infertilidade

masculina e deficiência de ganho de peso pelo dano ao pâncreas exócrino. A

maioria dos pacientes tem níveis elevados de eletrólitos no suor. O objetivo do

presente trabalho consistiu na importância do diagnóstico precoce das

repercussões nutricionais sobre a evolução e prognóstico da doença, pois avaliou

o perfil nutricional dos micronutrientes (vitaminas lipossolúveis e oligoelementos)

em pacientes com Fibrose Cística atendidos no ambulatório de Fibrose Cística do

Hospital das Clínicas da UNICAMP. Foram estudados 86 pacientes, além de 34

voluntários saudáveis para o grupo controle. Amostras de sangue foram coletadas

para quantificação dos parâmetros bioquímicos séricos, por métodos enzimáticos

colorimétricos. As vitaminas lipossolúveis foram determinadas após seu

isolamento por cromatografia líquida rápida de proteínas (High Protein Liquid

Chromatograpy-HPLC).Observamos que para a análise dos níveis séricos das

vitaminas lipossolúveis e dos oligoelementos na população estudada mostrou

valores adequados, exceto para a vitamina A e E, mesmo com uma dieta

insuficiente para elementos.

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ABSTRACT

The Cystic Fibrosis (FC) is the illness of bigger prevalence amongst the incident

hereditary illnesses in the caucasian subjects. The illness is gradual and presents

as clinical manifestation to the chronic respiratory blockage, masculine infertility

and deficiency of profit of weight for the damage to the exocrine pancreas. The

majority of the patients has high electrolyte levels in the sweat The present work

consisted of the importance of the precocious diagnosis of the nutrition

repercussions on the evolution and prognostic of the illness, therefore it evaluated

the nutritional profile of the micronutrients (fat-soluble vitamins and oligoelements)

in patients with Cystic Fibrosis taken care of in the clinic of Cystic Fibrosis of the

Hospital of the Clinics of the UNICAMP. We studied 86 patients and 34 healthy

volunteers in the control group. Blood samples were collected for measurement of

serum biochemical parameters for enzymatic colorimetric methods. Soluble

vitamins were determined after their isolation by fast protein liquid chromatography

(High Protein Liquid Chromatograpy-HPLC).We observe that for the analysis of the

serum levels of fat-soluble vitamins and the oligoelements in the studied population

it showed adjusted values, except for the vitamin A and the E, exactly with a

insufficient diet for elements.

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1. Introdução

1.1 Definição

A fibrose cística (FC) ou mucoviscidose é uma doença autossômica recessiva,

crônica, com manifestações sistêmicas, comprometendo os sistemas respiratório,

digestivo e reprodutor. (RIBEIRO JD et al., 2002).

1.2 Epidemiologia

Acomete aproximadamente 60000 indivíduos na Europa, Estados Unidos e Canadá e

estima-se que a incidência varie de um em cada 2000 a 5000 nascidos vivos (GIBSON et

al., 2003). É relativamente rara em populações negras, a prevalência entre os afro-

americanos é de 1/17000 (JORDE et al., 2000), enquanto que entre negros africanos é

encontrada uma incidência de um em cada 12000 nascidos vivos (FEUILLET-FIEUX et

al., 2004), porém esse dado pode estar sendo subestimado, pois algumas das

manifestações clínicas da doença, são comuns àquelas de outras causas como, por

exemplo, o quadro de desnutrição. No entanto, em populações asiáticas, a doença é

praticamente desconhecida, afetando apenas 1/90000.

No Brasil, a região sul assemelha-se à população caucasiano centro-européia. Em

outras regiões, a incidência diminui para 1/10000 nascidos vivos (REIS & DAMACENO,

1998; RASKIN et al., 1993; J.D. et al., 2002).

A expectativa de vida para pacientes com FC tem aumentado desde a sua

descrição. Muitos avanços em cuidados médicos, incluindo monitoramento mais próximo,

e intervenção precoce para má nutrição e infecção respiratória. O “screening” neonatal

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(SN) propicia o monitoramento e tratamento mais precoce, possibilitando aumento da

sobrevida do paciente (WAGGNER et al., 2003).

Segundo (ÁLVAREZ et al. 2004) em um dos estudos realizados no HC/UNICAMP,

observou-se que a idade de início de sintomas variou desde o nascimento até 20 anos de

idade. A mediana de diagnóstico nos países desenvolvidos é confirmado antes de 2 anos

de idade, e no Brasil a partir dos 3 anos (RIBEIRO et al.,2002).

Neste contexto, apesar da FC apresentar uma morbimortalidade muito elevada, o

prognóstico tem melhorado, chegando os índices de 75% de sobrevida até o final da

adolescência e de 50% até a terceira década de vida. Estudos anteriores demonstravam

que apenas 10% dos pacientes ultrapassavam 30 anos de idade no Brasil (BRASIL,

2003).

1.3 Histórico

No Folclore Escandinavo, entre os séculos XVI e XVII, as crianças que

tinham morte prematura e apresentavam “beijo salgado” ao serem lambidas, eram

denominadas pelos curandeiros crianças encantadas ou enfeitiçadas, mas foi

somente em 1905, que LANDSTEINER, realizou uma descrição

anatomopatológica de recém-nascidos falecidos no quinto dia de vida por íleo

meconial, provavelmente esta foi a primeira descrição anatomopatológica da FC.

Em 1936, FANCONI um pediatra suíço, descreveu o caso de uma criança com

síndrome celíaca com alterações pancreáticas e que apresentava sintomas

pulmonares e intestinais, cuja necropsia revelou bronquectasias e fibrose cística

do pâncreas.

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ANDERSEN, em 1938 ressaltou o caráter familiar e a patogenia da afecção,

formulou hipótese da etiologia da doença e propôs uma padronização de seu

tratamento. Esta publicação é considerada um marco no estudo da FC.

SHWACHMAN & KULCZYCKI, em 1958, elaboraram um escore para avaliação da

gravidade da doença o qual é utilizado até hoje.

Finalmente em 1985, o gene da FC foi localizado, no braço longo do

cromossomo 7 (TSUI, BUCHWALD, BARKER; KNOWLTON, COHEN-

HAGUENAUER, NGUYEN; WHITE, WOODWARD, LEPPERT; WAINWRIGHT,

SCRAMBLER, SCHIMIDTKE; SCAMBLER, WAINWRIGHT, FARALL). NO ano de

1989, foram publicados 3 artigos na revista “Science” por cientistas de Toronto e

Michigan, descrevendo o isolamento, a sequencia e mutação mais comum no

lócus FC (KEREN et al., RIORDAN et al., ROMMENS et al).

1.4 Fisiopatogenia da Fibrose Cística

O gene da FC está localizado no braço longo do cromossomo 7q31, com

cerca de 250 Kb de DNA genômico. O DNA codifica um RNAm, que é transcrito

em uma proteína de 1480 aminoácidos denominada CFTR (Regular

Transmembrane Condutance Cystic Fibrosis). A CFTR é constituída por dois

grupos simétricos de proteínas separadas por uma região citoplasmática central

denominadas reguladora ou R. Entre essas duas regiões hidrofóbicas

transmenbrânicas, forma-se um poro condutor de cloro e mutações nessa região

que podem alterar a seletividade do íon (REIS & DAMACENO, 1993; KOCH &

HφIBY, 1993).

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Normalmente, a CFTR é expressa na superfície das células epiteliais das

vias aéreas, pâncreas, glândulas salivares e sudoríparas, intestino e aparelho

reprodutor. A ausência de atividade do canal de cloro (CFTR) na superfície

epitelial é uma característica patognomônica da FC (ITO, 2003).

1.5 Função da CFTR

Em condições normais, existe um fluxo contínuo de sódio do líquido de

superfície das vias aéreas em direção ao meio intracelular e posteriormente, para

o espaço intersticial. Simultaneamente à entrada de sódio, ocorre o influxo d cloro

e potássio do interstício para o meio intracelular, pela ação da ATPase. O acúmulo

de cloro no ambiente intracelular provoca um gradiente eletroquímico,

proporcionando a saída do íon, através dos canais de cloro, para o líquido de

superfície das vias aéreas. O fluxo da água transepitelial acompanha o balanço do

transporte dos íons (KOCH & HφIBY, 1993; ROZOV, 1999).

Na FC, o funcionamento inadequado da CFTR provoca um acúmulo do íon

cloro dentro da célula, aumentando a eletronegatividade intracelular e causando

aumento do fluxo de sódio, através dos canais de sódio para fora da célula, com o

objetivo de preservar o equilíbrio eletroquímico interno (REIS & DAMACENO,

1988; KOCH & HφIBY, 1993; ROZOV, 1999).

1.6 Classificação das mutações da CFTR

In vitro, a CFTR após ser transcrita no RNA mensageiro (RNAm) da célula

epitelial, segue para o complexo de Golgi onde sofre a glicolisação e o

envelopamento. Após sofrer este processo de maturação, a CFTR é enviada para

a membrana celular onde irá atuar como um canal regulador de cloro. As diversas

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mutações no gene CFTR, atualmente cerca de 1700 descritas no Cystic Fibrosis

Mutation Database (http://www.genet.sickkids.on.ca/), têm efeitos sobre a síntese

da proteína, sendo estas classificadas em seis grupos:

As mutações de classe I e classe II caracterizam-se pela inexistência de moléculas de

CFTR, enquanto nas restantes está presente a atividade residual da molécula.

Classe I: (alteração da biossíntese) Existe uma ausência total da CFTR, devido

a uma terminação precoce do RNA (inclui muitos alelos nulos e os fenótipos mais

graves, por exemplo, G542X).

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Classe II: (alteração na maturação) A CFTR é sintetizada, mas não sofre o processo de

maturação e migração adequada até a membrana, ocorrendo degradação prematura. A

mutação �F508 é a mais relevante, ocorre no primeiro domínio que liga ATP (NBF1) e é

resultante de uma deleção de três pares de bases que causa a perda de um resíduo de

fenilalanina na posição 508 da proteína. Provavelmente uma proteína parcialmente

glicosilada é produzida, mas é reconhecida como anormal por um mecanismo de controle

celular e é consequentemente degradada.

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Classe III: (alteração na regulação) a proteína não responde a estimulação pelo

cAMP, com diminuição da ligação do ATP à CFTR e hidrólise. A consequência é a

alteração da regulação do canal iônico e diminuição de sua atividade, como é o

caso da mutação G551D.

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Classe IV: (alteração da condutância) identificam-se moléculas de CFTR na

superfície celular, mas o fluxo dos eletrólitos através dos canais iônicos é menor

(incluem numerosos alelos brandos, por exemplo, R117H).

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Classe V: existe uma menor síntese de CFTR, mas a sua função é normal.

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Mutações que afetam a estabilidade da proteína é uma classe adicional (Classe

VI) proposta por HAARDT et al. (1999). Esta nova classe inclui proteínas que

perdem resíduos da região C terminal ou que são resultantes de deleções de

grandes resíduos de aminoácidos que às vezes não são essenciais, mas que

levam a redução drástica da estabilidade da proteína e potencialmente levam a

fenótipos severos (exemplo, Q1412X) (ROWNTREE et HARRIS, 2003).

Classe VI: produção de CFTR normal, mas com remoção rápida da superfície

celular. Molécula com menor estabilidade, como é também o caso da mutação

Q1418X que leva a remoção de 50 resíduos de aminoácidos no C terminal.

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1.7 Manifestações Clinicas

Na forma clássica a doença FC apresenta como manifestações mais importantes:

• Doença pulmonar progressiva obstrutiva supurativa crônica;

• Insuficiência pancreática exócrina com má digestão e má absorção,

conseqüentemente desnutrição secundária;

• Níveis anormais (elevados) de eletrólitos no suor;

• Infertilidade masculina causada pela estenose ou ausência dos canais deferentes,

levando a azoospermia obstrutiva.

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1.8 Tratamento

O tratamento deve ser iniciado o mais precocemente possível e deve ser

individualizado, levando-se em conta os órgãos acometidos e a gravidade de cada caso.

Considerando o acometimento respiratório é importante o diagnóstico precoce das

inflamações e infecções pulmonares, com utilização de medicamentos antibióticos e

antiinflamatórios.Também é importante a fluidificação e remoção das secreções

brônquicas que podem ser realizadas com o uso de medicações fluidificantes mucolíticas

e terapêutica fisioterápica.

A insuficiência pancreática exócrina exige um tratamento com reposição das

enzimas pancreáticas (Terapia de Reposição Enzimática) diariamente antes de cada

refeição, na dose de 1000 a 1500 unid/lipase/kg/refeição para correção da má digestão.

Portanto, os principais objetivos do tratamento da FC são:

• A educação continuada do paciente e dos familiares em relação à doença;

• A profilaxia das infecções com um programa de vacinação completa;

• A detecção precoce e o controle da infecção pulmonar;

• A fisioterapia respiratória e melhora da obstrução brônquica;

• A correção da insuficiência pancreática através da administração de enzimas;

• O apoio nutricional, com orientações em relação à dieta e suplementação de vitaminas;

• O monitoramento da progressão da doença;

• O monitoramento de complicações;

• O aconselhamento genético familiar;

• O apoio psicológico para o paciente e seus familiares;

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• O acesso irrestrito às medicações;

• Manter os pacientes e familiares informados sobre os avanços nos

conhecimentos da FC (preservando uma atitude otimista em relação à

doença).

1.8.1 Antibioticoterapia

Os antibióticos são substancias químicas produzidas por microrganismos

ou de forma sintética com capacidade de inibir ou matar microrganismos. (ROSSI

e ANDREAZZI, 2005).

O tratamento com antibióticos é, provavelmente, o fator mais importante

responsável pela melhora dos pacientes com FC, tanto em termos de sobrevida

como em qualidade de vida. Os antibióticos são muito efetivos na redução da

infecção das vias aéreas, preservando a saúde pulmonar (ORENSTEIN, 1996).

Segundo DÖRING (2000) a antibioticoterapia pode ser realizada através de:

antibioticoterapia de demanda (quando o uso de antibióticos ocorre somente

quando houver sinais de exacerbações agudas da doença pulmonar); como

antibioticoterapia profilática (uso de antibióticos antes que P. aeruginosa seja

detectada); para prevenir colonização e infecção; como antibioticoterapia de

manutenção e; quando há uso de antibióticos por tempo prolongado (contínua ou

intermitentemente).

Os antimicrobianos são agrupados em classes, de acordo com sua

estrutura química e mecanismo de ação. A estrutura molecular define os

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mecanismos de ação. Dois grandes grupos podem ser divididos em beta-

bactâmicos e não-beta-lactâmicos (ROSSI e ANDREAZZI, 2005).

Para o estudo epidemiológico da FC, o consenso Europeu preconiza a maioria dos

pacientes com FC sucumbem às infecções crônicas respiratórias, de patógenos

oportunistas como a Pseudomonas aeruginosa. Portanto o fator determinante para

a escolha do antibiótico, a dosagem e a duração do tratamento, e o estudo de

novos antimicrobianos, devem seguir o contexto da infecção pulmonar pela P.

aeruginosa, pelo fato da importância clínica e epidemiologia nessa patologia

(DÖRING et al., 2000).

Um importante grupo de antimicrobianos que agem interferindo na síntese

da parede celular é o grupo dos �-lactâmicos, que constituem uma família de

substâncias caracterizadas pela presença de um grupamento químico

heterocíclico azetidiona denominado anel �-lactâmico. Este grupamento é o

responsável pela atividade antimicrobiana deste grupo de antibióticos e seu

rompimento em qualquer ponto resulta na perda completa da ação antibiótica da

droga (LIVERMORE, 1995).

Ao grupo dos �-lactâmicos pertencem duas das mais importantes classes

de antibióticos: as penicilinas (que podem ser naturais ou sintéticas) e as

cefalosporinas. O desenvolvimento da química e da farmacologia permitiu a

descoberta de novos �-lactâmicos que vêm sendo descritos, entre os quais se

destacam as Cefamicinas e Carbapenêmicos (HANCOCK, 1998).

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Segundo (LIVERMORE,1995), até a década de 1960, dentre os

antimicrobianos existentes, a P. aeruginosa só se mostrava sensível à ação das

polimixinas, sendo reconhecida por sua resistência natural às diferentes classes

de antimicrobianos disponíveis. Posteriormente, com a descoberta de novas

substâncias antimicrobianas, verificou-se a sensibilidade desta bactéria a alguns

Aminoglicosídeos (gentamicina, amicacina, tobramicina e metilmicina), as

carboxipenicilinas e ureidopenicilinas, a algumas cefalosporinas de terceira

geração, sobretudo a ceftazidima, as cefalosporinas de quarta geração, aos

Carbapenêmicos, ao aztreonam e as Fluoroquinolonas, especialmente a

ciprofloxacina.

No entanto, a facilidade deste microrganismo em adquirir resistência, por

fenômeno de mutação, conjugação, transposição e indução, tornou a ação dos

antimicrobianos obsoleta, como no caso da carbenicilina, ou imprevisível, como no

caso da ceftazidima ou da gentamicina.

A existência de genes de resistência intrínseca habitualmente confere

pequena permeabilidade da parede celular à penetração das drogas

antimicrobianas. Somadas a isso a aquisição de novos genes de resistência, p.

ex., determina a produção de �-lactamases inativadoras de antibióticos �-

lactâmicos através da hidrólise do anel heterocíclico; determina também a

produção de enzimas inativadoras de Aminoglicosídeos e a produção de um

mecanismo de efluxo que retira as drogas do meio intracelular como ocorre com

as quinolonas (HANCOCK, 1998).

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A emergência de resistência aos agentes antimicrobianos, detectada logo

após a introdução de cada um deles, esta relacionada à pressão seletiva exercida

pelo uso intenso indiscriminado desses medicamentos e a fatores relacionados às

bactérias (FRIEDRICH et al., 1999).

1.9 Fisioterapia respiratória

Devem ser utilizadas técnicas convencionais e modernas. Desta forma,

dependendo de cada paciente e de seu estado atual, bem como da presença ou não de

exacerbações, poderão ser utilizadas técnicas de drenagens posturais, manobras para

tosse assistida, percussões, compressões e vibração mecânica. Nos pacientes mais

velhos, deve ser estimulada a técnica de autopercussão, tosse espontânea, uso de

Flutter, técnicas de expiração forçada e de ciclo ativo da respiração, correção de postura

e treinamento da musculatura inspiratória. Dentre essas novas terapias destaca-se o

Flutter, que em alguns estudos apresentou melhores resultados quando comparado à

fisioterapia convencional (DAVIS, DRUMM, KONSTAN, 1996; GORDON et al., 1999).

1.10 Oxigenioterapia A oxigenioterapia deve ser indicada nos quadros de reagudizações sempre que

necessário, tendo-se o cuidado de não induzir retenção de CO2 por hipoventilação, o que

pode ocorrer nesses pacientes. A utilização de oxigênio também deve ser indicada para

uso domiciliar naqueles pacientes que apresentarem hipoxemia crônica, sempre nas

menores concentrações possíveis. Segundo a CYSTIC FIBROSIS FOUNDATION (2007),

deve ser indicada oxigenioterapia domiciliar para pacientes com uma das seguintes

condições:

• Durante o dia: PaO2 � 55 mmHg ou PaO2 � 59 mmHg se acompanhado de edema

ou hematócrito � 55% ou onda p – Pulmonale no eletrocardiograma.

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• Durante a noite: saturação transcutânea da hemoglobina pelo oxigênio � 90% por

mais que 10% do tempo.

• Durante atividade física: saturação transcutânea da hemoglobina pelo oxigênio �

90%.

A utilização de oxigênio para estes pacientes com hipoxemia crônica apresenta

grandes vantagens, pois diminui a resistência vascular pulmonar, retardando o

aparecimento de cor pulmonale, reverte a policitemia e aumenta a tolerância ao

exercício, aumentando então a sobrevida e a qualidade de vida (CYSTIC FIBROSIS

FOUNDATION, 2007).

1.11 Terapia Gênica A FC é uma das doenças com maiores possibilidades de serem tratadas com

sucesso através da terapia gênica, pois seu defeito está localizado em um gen. Além

disso, sabe-se que apenas 10% dos níveis normais de CFTR são suficientes para

prevenir a doença pulmonar.

Atualmente estão em estudos vetores virais e não virais (KUHN et al., 1995;

DAVIS et al., 1996), mas como relatado por ALTON & KITSON (2000) os resultados até

agora não tem sido animadores.

1.12 Transplante Pulmonar

Os pacientes FC com doença pulmonar têm como última opção terapêutica a

realização de transplante pulmonar. Em alguns grandes centros verificou-se uma taxa de

sobrevida de 85% no primeiro ano e 67% no segundo ano após realização de transplante

pulmonar duplo. Nos primeiros 6 meses as principais causas de óbito são infecções e

rejeição aguda, numa fase mais tardia a principal complicação é o desenvolvimento de

bronquiolite obliterante. (MALLORY, 1996). AURORA et al., (2000) referem que em uma

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população de 181 pacientes que tiveram indicação de transplante pulmonar, a sobrevida

mediana sem transplante após esta indicação foi de 1,9 anos, denotando a gravidade

destes casos.

1. 13 Nutrição na FC

A adequada nutrição na infância, isoladamente, é o fator determinante mais

importante do estado pulmonar dos adultos com FC (DODGE et al., 2006). A manutenção

de um bom estado nutricional, com ganho ponderal adequado para a faixa etária e sexo,

tem relação direta com a função pulmonar, reduzindo a morbidade e melhorando o

prognóstico da criança com fibrose cística (PETERSON ML et al., 2003). A idade do

diagnóstico também interfere no estado nutricional das crianças com FC. Lactentes

diagnosticados pela triagem neonatal, quando adequadamente tratados, apresentam um

melhor estado nutricional aos 10 anos, do que aqueles diagnosticados por causa da

sintomatologia clínica (FARREL et al., 2001). O agravo nutricional da FC tem origem

multifatorial. A má absorção dos nutrientes está relacionada à insuficiência pancreática

que atingem aproximadamente 85% dos pacientes, comprometimento hepato-biliar, além

do sobrecrescimento bacteriano. As infecções recorrentes e o processo inflamatório

crônico podem contribuir para um maior gasto energético e menor ingestão alimentar.

Enfermidades associadas, como refluxo gastro-esofágico, síndrome do intestino curto,

diabetes relacionada à FC, também contribuem para a baixa ingestão alimentar, má

absorção e alteração do metabolismo energético.

A deficiência de enzimas pancreáticas leva a alterações na digestão e absorção de

nutrientes e conseqüentemente, baixo ganho de peso e esteatorréia. Nos pacientes com

FC outros fatores também podem contribuir para piorar a absorção de gorduras, como por

exemplo, a diminuição na secreção ácida de bicarbonato pelo pâncreas. Sem o

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bicarbonato o ácido gástrico passa para o duodeno e não é neutralizado. Em pH ácido a

lípase tem sua atividade diminuída e os sais biliares perdem o seu poder de atuar na

digestão das gorduras. A espessura da superfície absortiva encontra-se aumentada pelo

excesso de muco intestinal, contribuindo para aumentar a esteatorréia.

A alteração na absorção de proteínas ainda não está totalmente compreendida.

Contribuem para o aumento da perda fecal a deficiência de enzimas pancreáticas, o

trânsito colônico aumentado e o uso de antibióticos (DURIE, PR; PENCHARZ, PB, 1992;

FORSTNER, GG; DURIE, PR, 1996).

Fatores nutricionais podem estar relacionados à deficiência de antioxidantes. Além

da má absorção de nutrientes, a dieta prescrita para o paciente com FC, hipercalórica e

com alto teor de gordura, pode estar relacionada à menor ingestão de outros alimentos,

como frutas e verduras, que apresentam vários nutrientes com função antioxidante

(WOOD et al., 2001).

A ingestão calórica pode estar prejudicada em algumas situações especiais como

na esofagite secundária ao refluxo gastroesofágico, infecções pulmonares agudas e

crônicas e síndrome de obstrução intestinal distal.

A diminuição do apetite e perda de peso podem ser os primeiros sinais de uma

infecção pulmonar aguda. A alcalose e o distúrbio eletrolítico também podem contribuir

para o aparecimento de anorexia, vômitos e baixo ganho ponderal (DURIE, PR;

PENCHARZ, PB, 1992; FORSTNER, GG; DURIE, PR,1996; DORKIN, HL, 1994).

Colaboram para aumentar o gasto energético a dispnéia, o esforço respiratório e tosse

devido a progressão da patologia, o uso prolongado de broncodilatadores e a febre

secundária a infecções pulmonares.

Devido ao déficit energético que ocorre nestes pacientes, normalmente

recomenda-se um consumo de 120 a 150% da energia estabelecida para indivíduos

saudáveis da mesma idade (segundo as DRIs – Recommended Dietary Allowances /

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DRIs, 2005). Também se indica um maior consumo de lipídeos (35 a 40% das calorias

totais), e proteínas (15%) que a recomendação para a população da mesma idade e sexo

(BOROWITZ D et al., 2002).

Alguns pacientes com FC mantém crescimento adequado com leite materno desde

que recebam a enzima pancreática antes das mamadas. Neste caso deve se dar atenção

especial a complicações como hipoproteinemia, hiponatremia e alcalose. O sódio pode

ser oferecido na forma de cloreto de sódio via oral (MACDONALD, A; 1996).

Calorias extras e proteínas são facilmente adicionadas aos alimentos tradicionais

sem aumentar o volume. A suplementação oral pode ser feita com dietas enterais

poliméricas sem lactose, módulos de proteínas e módulo de lipídios na forma de

triacilglicerol de cadeia média (TCM). Os módulos são encontrados na forma de pó e

líquido respectivamente, para serem adicionados a dieta (MACDONALD, A, 1996;

WILSON, DC, PENCHARZ PB, 1998; KUSSKE, AM, KATONA, DR, REBER, HA, 1997).

A suplementação de vitaminas e minerais faz parte da terapia nutricional. As

vitaminas hidrossolúveis são bem absorvidas na fibrose cística, já as vitaminas

lipossolúveis (A, D, E, K) são pouco absorvidas devido à má absorção das gorduras.

Deve-se tomar um cuidado especial com a vitamina K principalmente nos casos de

sangramento, doença hepática, ou uso crônico de antibióticos. A administração da

vitamina B12 é necessária nos pacientes com ressecção do íleo (DAVID C.WILSON,

PAUL B. PENCHARZ, 1998). Também podem ocorrer alterações nos níveis de ferro,

zinco, selênio, cálcio, magnésio, manganês e cobre (SINAASPPEL et al., 2002).

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1.13.1 Vitaminas e Oligoelementos

1.13.1.1 Vitamina A

É importante para a visão, integridade e proliferação da célula epitelial, e

imunidade. A sua deficiência causa cegueira noturna e pode progredir para severa

xeroftalmia e anormalidades na epitelização da mucosa brônquica (BOROWITZ et al.,

2002). Baixos níveis estão associados com a menor função pulmonar e alteração na

estatura (GREER RM et al., 2004).

Um estudo sugere que a deficiência desta vitamina é comum nos pacientes com

FC (HOMNICK DN et al., 1993). Durante a fase de infecção, a vitamina A plasmática está

reduzida, sendo assim além da má absorção, conta-se ainda com o estresse inflamatório

das exarcebações pulmonares (DUGGAN C et al., 1996). Baixos níveis da proteína

ligadora de retinol (PLR), a proteína que transporta a vitamina A do fígado para os

tecidos, são observados na FC, podendo ser a causa de sua deficiência. Além disso,

como o zinco é requerido para a liberação da vitamina A e PLR dos estoques hepáticos,

seu status deve ser também monitorado, sendo possivelmente necessária a

suplementação deste mineral. Desse modo, na ausência de um indicador confiável do

status da vitamina A, os resultados de seus níveis plasmáticos devem ser interpretados

com cautela. Como a sua absorção e metabolismo diferem entre os indivíduos, a sua

concentração sérica deve ser avaliada ao menos uma vez ao ano de 3 a 6 meses após

alteração na prescrição da dose (SINAASAPPEL et al., 2002).

A sua ingestão deve ser o suficiente para atingir as concentrações séricas normais

sem causar efeitos colaterais, podendo ser alcançado com doses diárias entre 4000 e

10000 UI de preparação lipossolúvel (SINAASAPPEL et al., 2002).

Consideração especial deve ser dada durante a gravidez na FC, pois tem sido associado

à incidência de defeitos congênitos em crianças cujas mães ingeriram doses elevadas de

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vitamina A (>10000 UI/dia). No início da gravidez o seu nível plasmático deve ser

monitorado. Se estiver alto, a dose deve ser reduzida, e se baixo ou normal, a

suplementação não deve ultrapassar 10000 UI (SINAASAPPEL et al., 2002).

1.13.1.2 Vitamina D

A deficiência de vitamina D na FC é rara. No entanto, a deficiência subclínica pode

contribuir para a doença óssea, a qual é relativamente comum. Os baixos níveis podem

ser derivados à inadequação dietética, má absorção de gordura e vitamina D, baixos

níveis de proteínas ligadoras de vitamina D e exposição solar inadequada (WOLF S et al.,

2006).

Crianças maiores e adultos residentes em altas latitudes estão mais susceptíveis

aos níveis inadequados de 25-hidroxi-vitamina D (25-OHD), por causa da limitada

exposição ao sol (BOROWITZ D et al., 2002). Em consequência disso, alguns estudos

tem relatado a necessidade da suplementação ser de acordo com a variaçào sazonal,

variando de 400 a 2000 UI/dia (WOLFE SP et al., 2001).

Evidências recentes sugerem que os níveis séricos deveriam ser mantidos nos

níveis máximos da normalidade para manutenção da saúde óssea. No caso de doença

hepatobiliar severa, a 25-hidroxilação está impedida, então a 25-OHD é recomendada

(SINAASAPPEL et al., 2002).

A vitamina D é usualmente oferecida em combinação com a vitamina A; no

entanto, um aumento da dose da vitamina A pode levar a ingestões potencialmente

tóxicas, e a preparação isolada de vitamina D pode ser necessária (WOLF S et al., 2006).

1.13.1.3 Vitamina E

O estado de deficiência leva à anemia hemolítica, degeneração neuromuscular,

assim como déficit cognitivo e alteração na retina (BOROWITZ et al., 2002). A vitamina E

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(alfa-tocoferol) é um importante antioxidante, protegendo as membranas celulares do

dano oxidativo através da redução do efeito dos radicais livres produzidos pela infecção

crônica (BROWN RK et al., 1996). O aumento da susceptibilidade da peroxidação lipídica

tem sido mostrado em pacientes com baixos níveis de vitamina E (SWANN IL et al.,

1998).Cinco a dez por cento dos pacientes com FC tem níveis séricos baixos de vitamina

E, apesar da suplementação (WINKLHOFER-ROOB BM, 1996).

A suplementação está recomendada na dose de 400 UI/d (=400 mg de acetato

todo-rac-a tocoferol = 450 mg de acetato dl a tocoferol ou 268 mg RRR – alfa-tocoferol), e

efeitos colaterais só ocorrem quando doses excessivamente altas são oferecidas.

Recomenda-se para melhor interpretação de seus níveis no plasma a relação alfa

tocoferol/lipídios ou colesterol total como um índice do status da vitamina E,

principalmente se seus níveis�estiverem baixos, porque os níveis de vitamina E aumentam

com os lipídios (SINAASAPPEL et al., 2002).

1.13.1.4 Vitamina K

A má absorção, deficiência de sais biliares, doenças hepáticas e antibioticoterapia

comumente contribuem para a deficiência de vitamina K na FC. A vitamina K age como

cofator na carboxilação, e está envolvida não só no processo de coagulação, mas

também na formação da osteocalcina, a qual está envolvida no metabolismo ósseo. A

deficiência subclínica pode ter um papel na osteopenia e osteoporose em pacientes com

FC (UK CYSTIC FIBROSIS TRUST NUTRITION WORKING GROUP, 2002).

Nos pacientes com deficiência e/ou suspeita devem ser oferecidos 10 mg/dia,

porém a dose correta para normalizar os níveis de PIVKA-II (proteína que é induzida pela

ausência da vitamina K) ainda não está estabelecida (SINAASAPPEL et al., 2002). Em

um estudo crossover, randomizado (com 2 períodos de 4 semanas de cada tratamento),

houve melhora significativa nos níveis de vitamina K com a suplementação de 5 mg

semanalmente, porém os níveis normais de PIVKA-II não foram atingidos por todos os

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pacientes adultos com FC, sugerindo que esta suplementação pode ser insuficiente para

alguns pacientes (BEKER LT et al., 1997). Além disso, como o tempo de turnover

metabólico desta vitamina é aproximadamente 24 horas, uma dose diária pode ser melhor

que semanal. A administração parenteral dever ser reservada para correção de

deficiências sintomáticas agudas, na doença hepatobiliar ou má absorção severas

(SINAASAPPEL et al., 2002).

1.13.1.5 Cálcio

O cálcio é importante para mineralização óssea, contração muscular e transmissão

de sinais no sistema nervoso. A má absorção e deficiência de vitamina D são as principais

causas da baixa absorção de cálcio (SALAMONI F, et al., 1996). O aumento da

prevalência de�osteopenia, osteoporose e um aumento do risco de fratura em crianças e

adultos com FC levaram à revisão da recomendação diária de cálcio (BOROWITZ D et al.,

2002), onde crianças necessitam de 400 a 800 mg e adolescentes de 800 a 1200 mg

diariamente (SINAASAPPEL et al., 2002).

1.13.1.6 Ferro

A deficiência de ferro é freqüente na FC e pode ser causada por vários fatores:

ingestão alimentar inadequada, má absorção, infecção crônica e perda sanguínea. As

crianças necessitam de 5 a 10 mg diariamente (SINAASAPPEL et al., 2002).

As enzimas pancreáticas podem diminuir a absorção de ferro, por isso o horário da

suplementação não deve ser próximo da reposição enzimática (ZEMPSKY WT et al.,

1989).

Os receptores de transferrina sérica são os mais sensíveis indicadores da

deficiência de ferro, porque eles não são afetados pela inflamação.

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1.13.1.7 Zinco

O zinco tem importante participação em várias enzimas. A sua deficiência está

caracterizada por retardo no crescimento, acrodermatite e distúrbio na função imune.

Crianças necessitam de 5 a 10 mg/dia e adultos acima de 15 mg. Recentemente mostrou-

se, através de isótopos estáveis, um aumento das perdas fecais e um decréscimo na

absorção de zinco em crianças e lactentes com FC (KREBS NF et al., 2000).

A deficiência de zinco é difícil de ser caracterizada, uma vez que pode estar

presente mesmo quando o nível de zinco plasmático esteja normal. Suplementação

empírica por um período de 6 meses pode ser considerada para pacientes de FC que

apresentam retardo no crescimento ou baixa estatura (BOROWITZ D et al., 2002).

A deficiência de zinco afeta o status da vitamina A, sendo assim a suplementação

de zinco também está indicada em pacientes com FC com níveis inadequados desta

vitamina ou� aqueles que apresentam cegueira noturna que não respondem com a

reposição da vitamina A (BOROWITZ D et al., 2002).

1.13.1.8 Cobre

O cobre ajuda o ferro a exercer a sua função de criar hemoglobina no sangue e é

essencial para um crescimento reprodução saudáveis. O cobre constitui ainda um

elemento chave na produção de colágeno, que afeta a pele e todo o tecido conjuntivo,

como tendões, ligamentos, bem como revestimento protetor dos nervos.

O cobre é igualmente importante na cicatrização de feridas. Um consumo

adequado de cobre é importante para a mulher grávida e para o desenvolvimento fetal.

Não está estabelecida uma dose para o cobre, mas recomendações futuras

deverão rondar os 1000 microgramas/dia.

1.13.1.9 Magnésio

O magnésio é um mineral que atua como coenzima em mais de 300 reações

bioquímicas, inclusive nas funções nervosa e muscular, na regulação da temperatura

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corporal, no metabolismo energético, na síntese de DNA e de RNA e na formação de

ossos (BENDICH A, 2000).

A deficiência manifesta-se clinicamente por formigamento, tremor, espasmo

muscular, mudanças de personalidade, hipocalemia associado a hipocalcemia, anorexia,

náusea e vômitos (COZZOLINO SMF, 2005).

2 .Objetivos

2.1 Objetivo Geral

• Avaliar o perfil nutricional dos micronutrientes (vitaminas A, D, E, K e Ferro, Zinco,

Cobre, Cálcio e Magnésio) em pacientes com fibrose cística atendidos no

ambulatório de Fibrose Cística do Hospital das Clínicas da UNICAMP.

2.2 Objetivos específicos

• Comparar os níveis dos micronutrientes (vitaminas lipossolúveis e oligoelementos)

entre os pacientes e um grupo controle

• Avaliar a variação do perfil nutricional dos pacientes FC com diferentes Escore

Schwachman

• Avaliar a variação do perfil nutricional para os diferentes genótipos

• Avaliar a variação do perfil nutricional dos pacientes com doenças relacionadas

3. Casuística e Métodos

A pesquisa foi realizada junto ao Ambulatório de Fibrose Cística (FC) do Hospital

das Clínicas da Universidade Estadual de Campinas (UNICAMP), tendo como população

alvo indivíduos portadores de FC, foi um estudo transversal.

Como critério de inclusão foram selecionados aqueles indivíduos com diagnóstico de FC

com pelo menos dois testes do suor, com valores de cloro iguais ou superiores a 60

mEq/L, e/ou a identificação de 2 mutações no estudo genético.

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Como critério de exclusão não foram selecionados aqueles indivíduos que não

quiseram participar desta pesquisa, prematuros e outras doenças.

3.1 Sujeitos Foram estudados 86 indivíduos dos 130 com FC acompanhados no ambulatório

de Fibrose Cística do Hospital das Clínicas da UNICAMP, que preencheram os critérios

de inclusão, além de 34 voluntários saudáveis para o grupo controle. Este grupo foi

formado por crianças e adolescentes submetidos a pequenos procedimentos cirúrgicos,

atendidos no Hospital Dia de Indaiatuba-SP.

3.2 Métodos Nos pacientes que assinaram o termo de compromisso esclarecido, foi aplicado

um questionário (anexo 1) no qual constou a sua identificação (idade, sexo), data do

diagnóstico, dados do diagnóstico (Sódio, Cloro e genética), insuficiência pancreática,

outras manifestações (Diabetes Mellitus, Doenças hepáticas, outras), medicação em uso,

Escore de gravidade (Schwachman), estado nutricional (Pesox Altura x Idade, Score Z) e

inquérito alimentar (Dia Alimentar).

3.2.1 Estado Nutricional

3.2.1.1Medida de peso

O peso foi obtido utilizando-se uma balança eletrônica de até 150 Kg; da marca

Filizola e apresentando a leitura da escala em Kg e g. A medida obedeceu às técnicas

descritas por Lohman e cols. 1989, e a leitura foram tomadas como base os 100g mais

próximos ao valor obtido.

3.2.1.2 Medida de estatura

Para medir a estatura, foi utilizado um antropômetro vertical fixo de madeira com

230 cm de comprimento; com a leitura da escala em milímetros e centímetros. A medida

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obedeceu às técnicas descritas por Lohman e cols. 1989, e a leitura foi dada tendo como

base o 0,1cm mais próximo do valor obtido.

O estado nutricional foi avaliado pelas médias finais das medidas de peso/idade,

altura/idade e Índice de Massa Corpórea (Peso [Kg]/ altura [m ²]) dos pacientes que

tinham pelo menos um registro das medidas durante o estudo. As medidas

antropométricas foram avaliadas de acordo com as curvas para escore Z fornecidas pelo

NCHS (2006).

Não foi possível incluir na avaliação nutricional o peso (escore Z) de pacientes

acima de 20 anos, e pelo IMC (escore Z), pacientes menores de 2 anos de idade, por falta

de curva de referência.

A classificação do estado nutricional segundo o peso pelo escore Z (OMS, 2009):

1. Normal: ZP � 0 dp

2.Desnutrição leve: 0 > ZP � -2 dp

3. Desnutrição moderada: -2 < ZP � -3

4. Desnutrição grave: ZP < -3

3.2.1.3 Inquérito alimentar

O inquérito dietético foi determinado por meio da aplicação do dia alimentar

habitual realizado, utilizando o método de entrevista, com a mãe ou responsável pelo

paciente. Para os cálculos da ingestão de energia e do percentual de macronutrientes, e

micronutrienetes as informações do registro alimentar foram analisadas no programa

computacional AVANUTRI versão 3.0.

3.2.2 Escore Clínico de Schwachman (ES)

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O ES foi utilizado para avaliar a gravidade do quadro clínico dos pacientes com

FC. Foram incluídos os critérios: atividade física, estado nutricional, exame físico e quadro

radiológico (SCHWACHMAN & KULCZYCKI, 1958). Este escore foi graduado de 0 a 100,

conforme a gravidade (excelente: 100-86; bom: 85-71; médio: 70-56; moderado: 55-41;

grave: < 40). Cada item da pontuação tem, no máximo, 25 pontos, e, no mínimo, cinco

pontos. Quanto maior o escore, menor a gravidade clínica. Neste estudo, a classificação

do ES foi modificado, pois analisamos 54 dos 86 pacientes devido a inexistência de

exames radiológicos. Os escores excelente e bom foram considerados escore leve, o

escore médio passou a ser considerado moderado e os escores moderado e grave foram

definidos como grave.

3.2.3 Coleta de sangue e Avaliações Bioquímicas

Foi realizada uma coleta de sangue venoso para dosagem séricas das vitaminas

lipossolúveis (A, D, E, K) e dos oligoelementos (Cálcio, Ferro, Zinco, Cobre e Magnésio).

A dosagem das vitaminas lipossolúveis (A, D, E, K), foi conforme o método

descrito por LAI-HAO WANG, SHIN-HUNG HUANG, 2002. Foram coletados (5 mL) de

sangue venoso dos voluntários e colocados em tubos contendo (5 mL) de etanol e

centrifugados a 2000g por 30 minutos. O soro (2 mL) foi transferido para outro tubo e

adicionados (3 mL) de hexano e (1 mL) de etil acetato. A camada orgânica foi lavada com

uma mistura de água com metanol (9 mL) e feita a agitação em vórtex por mais 1 minuto.

A extração era realizada em sistema ultra-som por 5 minutos. Logo as amostras foram

centrifugadas a 2000 rpm por 10 minutos e o sobrenadante (6 mL) foi evaporado até a

secura, sob fluxo de N2 comum. A redissolução em 100 µL de metanol, foi transferido para

o tubo de injeção do aparelho de cromatografia (High Protein Liquid Chromatograpy-

HPLC). As soluções padrões de estoque foram preparadas por uma quantidade

apropriada de vitamina em metanol. Uma série de soluções padrões foram preparadas

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por uma diluição de soluções estoques com metanol para 10mL em frascos graduados

âmbar.

O comprimento da coluna da fase reversa da cromatografia líquida foi de 25 cm

por 46 mm de diâmetro e o tamanho das partículas foi de 5 µm em coluna C18. A fase

móvel isocrática usada foi: 99:1 MeOH:H2O até 27 minutos com fluxo de 0,800 mL/minuto.

Para determinar a vitamina A foi usado o comprimento de onda 325nm, para a

vitamina D 265 nm, vitamina K 250 nm e o comprimento de onda da vitamina E foi 290

nm. Essas dosagens foram realizadas juntamente ao Laboratório de Análises de

Alimentos da Faculdade de Engenharia de Alimentos da UNICAMP. Os valores de

referências para cada uma das vitaminas analisadas foram: Vitamina A= ( 15 – 60 µg/dL ),

Vitamina D= ( 10 – 65 ng/mL ), Vitamina E= ( crianças=0,3 – 0,9 mg/dL;

adolescentes=0,6 – 1 mg/dL ) e Vitamina K = ( 0,13-1,19 ng/mL ), segundo Tietz Clinical

Guide to Laboratory Tests, Fourth Edition.

Quanto às concentrações dos oligoelementos, foram necessários mais (5mL) de

sangue venoso, conforme o método descrito por CAMPOS GONGORA, E et al, 2000;

LÓPEZ GARCIA, I et al, 2002.

Foi utilizado o método de espectroscopia por absorção atômica para o Cobre (Cu)

e Zinco (Zn) ( modelo SpectrAA-250 plus) . Esta técnica permite quantificar elementos

metálicos em fase aquosa em baixas concentrações. É baseada na absorção específica

que cada átomo metálico apresenta em suas transições do estado fundamental a estados

superiores de energia.

Na emissão atômica, excita-se o átomo metálico com determinada quantidade de

energia, ao retornar ao estado fundamental o átomo libera a energia absorvida em um

comprimento de onda especifico, que é proporcional a concentração do elemento metálico

na solução.

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As fontes de radiação utilizadas são lâmpadas de cátodo oco dos materiais: zinco,

cálcio, magnésio, ferro e cobre que emitem na faixa de comprimentos de onda absorvida

por cada elemento, permitindo assim a quantificação de cada um deles.

Parte importante na Absorção Atômica está nas técnicas de abertura de amostra,

processo através do qual a amostra coletada do paciente é tornada apta para ser

introduzida no espectrofotômetro.

Em dependência do elemento a ser quantificado foi obtida uma curva de

calibração usando compostos próprios a concentrações conhecidas. Depois, a amostra

preparada em solução aquosa foi injetada ou pulverizada na chama do espectrofotômetro.

O espectro de absorção da amostra é comparado com a curva de calibração o qual

permite obter a porcentagem do elemento que esta sendo analisado. Já o Cálcio (Ca),

Ferro (Fe) e o Magnésio (Mg), foram dosados por métodos enzimáticos colorimétricos

modular (Roche) em sistema automatizado (Roche Diagnostic Systems Inc., USA). As

análises dos oligoelementos foram realizadas no Departamento de Patologia Clínica,

setor Bioquímica do Hospital das clínicas da UNICAMP. Os Valores de referências para

cada oligoelemento foi:

Ca ( 11 dias a 2 anos= 9 – 11mg/dL ), Fe ( homen= 45 – 160 µg/dL, mulher= 30 – 160

µg/dL ), Zn ( 70 – 150 µg/dL ) Mg ( 5 meses a 6 anos= 1,42 – 1,88 mEq/L, 6 anos a 12

anos= 1,39 – 1,74 mEq/L, 12 anos a 20 anos= 1,35 – 1,77 mEq/L, adulto= 1,30 – 2,10

mEq/L ) Cu (90 – 190 µg/dL ), conforme Tietz Clinical Guide to Laboratory Tests, Fourth

Edition.

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3.2.4 Análise Estatística

O tratamento estatístico de todos os resultados foi efetuado por meio do

Programa SPSS (Statistical Package for Social Science) versão 16.0. Utilizou-

se a estatística descritiva (média, mediana, desvio padrão, mínimo e máximo)

para as variáveis contínuas. Para comparar as variáveis contínuas em relação

ao grupo controle, utilizou-se o teste não paramétrico de Mann-Whitney

(SIEGEL, 1975). O nível de significância adotado foi de 5%, ou seja, p-valor�

0,05.

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4. Resultados

Foram coletados dados referentes a 86 pessoas com fibrose cística, englobando

pacientes de 1 ano a 22 anos. O grupo foi constituído de 46 pessoas (53,48%) do

sexo masculino e 40 pessoas (46,5%) do sexo feminino. A mediana da idade dos

pacientes foi de 10 anos (dp=6,018) e do grupo controle foi de 5 anos (dp=4,28).

(Tabela 1).

Tabela 1: Distribuição dos pacientes e controles estudados de acordo com a faixa etária e gênero

n = número absoluto

Pacientes com Fibrose Cística Pacientes controles

Idade anos

n %

Distribuição de sexo

n %


Masculino Feminino Masculino Feminino

n % n % n % n %

< 02anos

1,00 1,16 1,00 2,17 0,00 0,00 2,00 5,88 2,00 8,69 0,00 0,00

2-6 anos

20,00 23,26 14,00 30,44 6,00 15,00 17,00 50,00 11,00 47,83 6,00 54,55

6-11 anos

28,00 32,56 12,00 26,09 16,00 40,00 10,00 29,41 9,00 39,13 1,00 9,09

11-16 anos

19,00 22,09 10,00 21,74 9,00 22,50 4,00 11,77 1,00 4,35 3,00 27,27

16-20 anos

15,00 17,44 8,00 17,39 7,00 17,50 1,00 2,94 0,00 0,00 1,00 9,09

>20 anos

3,00 3,49 1,00 2,17 2,00 5,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00

total 86,00 100,00 46,00 100,00 40,00 100,00 34,00 100,00 23,00 100,00 11,00 100,00

� �

Em relação ao estado nutricional, o grupo era composto em sua maioria, por pacientes

eutróficos (Figura 1). Apenas 5,76% foram classificados com desnutrição moderada e

1,92% com desnutrição severa

Figura 1a: Distribuição do estado nutricional das pessoas atendidas no ambulatório de Fibrose Cística do HC da UNICAMP

�

Eutrófico

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Figura 1b: Distribuição do peso e estatura para idade das pessoas atendidas no ambulatório de Fibrose Cística do HC da UNICAMP

Distribuição do peso (Z) e estatura para idade segundo a gravidade do estado

nutricional de 86 pacientes ( legenda de acordo com a OMS 2009)

Quanto ao estado nutricional (figura 1a) para o peso/idade (ZP � 0 dp)foi

normal em 88,46%, sobrepeso em 1,92%( ZP>+3:;). A desnutrição foi moderada (-

2 dp < ZP � - 3 dp) em 5,76%. A prevalência de desnutrição grave (ZP < - 3 dp)

ocorreu em 1,92%. A altura estava normal em 91,46% (ZA � 0 dp) (figura 1b)dos

casos e o nanismo grave ( ZA < - 3 dp) estava presente em 8,53% dos pacientes

com FC. A média do peso pelo escore Z (ZP), durante o estudo, foi de -

1,01(dp=1,42) e mediana de -1,11, enquanto a média da altura pelo escore Z (ZA)

foi de – 0,52 (dp=1,47) e mediana de – 0,46. A média do IMC pelo escore Z

(ZIMC) foi de -0,94 (dp=1,38) e mediana de -0,78.

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A tabela 2 mostra a estimativa realizada pelo AVANUTRI quanto a ingestão

alimentar de minerais e vitaminas. Constatamos que a maioria dos pacientes não

recebem as necessidades recomendadas.

Tabela 2.�Adequação da ingestão alimentar de vitaminas e minerais, segundo DRI de 2002, dos pacientes atendidos no ambulatório de Fibrose Cística da UNICAMP��

n= número absoluto

Adequação <120% 120-150% Adequação >150%

Vitaminas e minerais n % n % n %

Vit. A 71 82,55 5 5,81 10 11,62

Vit. D 79 91,86 - - 7 8,13

Vit. E 53 61,62 9 10,46 24 27,90

Cálcio 84 97,67 1 1,16 1 1,16

Magnésio 80 93,02 1 1,16 5 5,81

Ferro 42 48,83 5 5,81 39 45,34

Zinco 29 33,72 7 8,13 49 56,97

Cobre 86 100 - - - -

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A tabela 3 mostra a porcentagem do aporte calórico pelos macronutrientes

dietéticos

Tabela 3: Distribuição percentual estimada de calorias por macronutrientes e adequação de energia ingerida pelos pacientes

A mediana das calorias por proteínas foi de 20,47% (dp=6,35), valor

mínimo: 8,95% e máximo: 37,80%; para o carboidrato a mediana das calorias foi

45,07% (dp=9,44), valor mínimo: 25,49% e máximo: 69,87%; e para os lipídeos a

mediana foi 35,16% (dp=8,27), valor mínimo: 16,95% e máximo: 52,93%. A

mediana da ingestão calórica foi de 123Cal% em relação às necessidades diárias

recomendadas.

4.1 Análises séricas das vitaminas lipossolúveis

Dentre as vitaminas, as que apresentaram diferenças significativas, foram:

vitamina K3 (p=0,006), com mediana de 1,89 ng/mL e valor mínimo: 0,50 ng/mL e

máximo: 9,65 ng/mL; K1 (p=0,011), com mediana de 2,40 ng/mL, valor mínimo:

1,78 ng/mL e máximo: 10,40 ng/mL; Vitamina D2 (p=0,002), com mediana de

Distribuição dos macronutrientes Mediana (Mínimo e Maximo)

Proteína (%) 20,47 (8,95 e 37,80)

Carboidratos (%) 45,07 (25,49 e 69,87)

Lipídios (%) 35,16 (16,95 e 52,93)

Adequação de energia (%) 123 (53 e 306)

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2,57ng/mL e valor mínimo: 2,57 ng/mL e máximo: 78,50 ng/mL; vitamina D3

(p=0,000), com mediana de 21,80 ng/mL e valor mínimo: 2,6 ng/mL e máximo: 110

ng/mL; vitamina trans retinol (p=0,000), com mediana de 38,60 µg/dL e valor

mínimo: 1µg/dL e máximo: 204 µ/dL; e a alfa tocoferol (p=0,046) com uma

mediana de 0,0385 mg/dL e valor mínimo: 0,002 mg/dL e máximo: 0,398 mg/dL

(figuras 2 ).

Figuras 2a: Distribuição dos níveis séricos das vitaminas dos pacientes e

controles

Distribuição dos níveis séricos de vitamina K3 em ng/mL Distribuição dos níveis séricos de vitamina K1 em ng/mL

dos pacientes e controles (p�0,05) dos pacientes e controles (p�0,05) (VR=0,13-1,19ng/mL) (VR=0,13-1,19ng/mL)

� ��

Figuras 2b: Distribuição dos níveis séricos das vitaminas dos pacientes e

controles

Distribuição dos níveis séricos de vitamina A em µg/dL Distribuição dos níveis séricos de vitamina E em mg/dL

dos pacientes e controles (p�0,05) dos pacientes e controles (p�0,05)

(VR=15-60µg/dL) (VR=crianças=0,3-0,9 mg/dL;adolescentes=0,6-1mg/dL)

� �

Figuras 2c: Distribuição dos níveis séricos das vitaminas dos pacientes e

controles

Distribuição dos níveis séricos de vitamina D2 em ng/mL Distribuição dos níveis séricos de vitamina D3 em ng/mL


(VR=10-65 ng/mL) (VR=10-65ng/mL)

Tabela 4: Distribuição da população estudada quanto às vitaminas séricas (%) de

pacientes e controles

Pacientes Controles

N(%) A�(%) A�(%) N(%) A�(%) A�(%)

Vitamina A 39,53 26,74 33,73 8,83 - 91,17

Vitamina D 74,4 3,49 22,09 61,74 - 41,18

Vitamina E 6,98 - 93,2 11,76 - 88,23

Vitamina K 36,04 63,96 - 67,64 32,36 -

N= Valores dentro da faixa de normalidade, A�= Valores acima da faixa de normalidade, A�=Valores abaixo da faixa de normalidade

�

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Tabela 5: Distribuição das cinco mutações analisadas nos pacientes no estudo

n= número absoluto

Quando analisamos as mutações genéticas em nosso grupo (tabela 5), observamos que

19 (22%) dos pacientes eram homozigotos para a mutação F508; 45 (52,3%) foram

heterozigotos para essa mesma mutação; 2 (2,3%) apresentavam a mutação R1162X +/-;

7 (8%) apresentavam a mutação G542X +/; 1 (1%) apresentou a mutação R553X +/- e 2

(2%) apresentaram a mutação N1303K.

Mutações Genéticas n %

Outras mutações 10 11,63

Delta F508+/- 45 52,32

Delta F508+/+ 19 22,1

R1162X 2 2,32

G542X 7 8,14

R553X 1 1,16

N1303K 2 2,33

Total 86 100

� �

Tabela 6: Distribuição de pacientes de acordo com o ES (Escore de Schwachman) e

doenças relacionadas

O ES foi realizado em 50 pacientes e evidenciou 73,82% com escore excelente ou

bom. Quanto as doenças relacionadas, dos 86 pacientes: 4,2% (4) apresentaram DM,

96,51% (83) desenvolveram DP, 35% (30) desenvolveram DH e 85% (73) desenvolveram

IP.

4.2 Análises séricas dos oligolementos

Dentre os oligoelementos, os que apresentaram diferenças significativas foram:

Ferro (p=0,000), com mediana de 53,50 µg/dL, valor mínimo: 12µg/dL e máximo: 134

µg/dL; Cobre (p=0,001), com mediana de 109 µg/dL e valor mínimo: 52 µg/dL e máximo:

212 µg/dL e Zinco (p=0,001), com mediana de 76 µg/dL, valor mínimo: 32 µg/dL e

máximo: 135 µg/dL. Não houve diferenças significativas para: Magnésio ( p=0,940) e

Cálcio (p=0,502). (figura 3)

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n=número absoluto; ES=Escore de Schwachman; DM=Diabetes Mellitus; DP=Doença Pulmonar; DH=Doença Hepática; IP=Insuficiência Pancreática

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Figura 3a: Distribuição dos níveis séricos dos Oligoelementos dos pacientes e controles

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Figura 3b: Distribuição dos níveis séricos dos Oligoelementos dos pacientes e controles

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Figura 3c: Distribuição dos níveis séricos dos Oligoelementos dos pacientes e controles

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Tabela 7: Distribuição da população estudada quanto aos oligoelementos séricos (%) de

pacientes e controles


5. Discussão

A importância do estado nutricional para a sobrevida e o bem estar dos

pacientes com fibrose cística esta bem documentada na literatura (MARTÍNEZ-

COSTA C, ESCRIBANO A, GÓMEZ FN, GARCIA-MASET L, LUJÁN J,

MARTINEZ-RODRIGUEZ L, 2005), no entanto a má nutrição continua sendo um

dos mais graves e difíceis desafios no tratamento destes pacientes (ZEMEL BS,

KAWCHAK DA, CNAAN A, ZHAU H, SCANLIN TF,STALLINGS VA,1996). Os

problemas nutricionais são multifatoriais e relacionados com a progressão da

doença. Fatores como deterioração da função pulmonar, anorexia, vômitos,

insuficiência pancreática, complicações biliares e intestinais são responsáveis pelo

aumento das necessidades energéticas, que, associadas à ingestão alimentar

Pacientes Controles

N(%) A�(%) A�(%) N(%) A�(%) A�(%)

Ferro 70,93 - 29,06 88,23 - 11,77

Cobre 74,41 3,49 22,09 94,11 - 5,89

Zinco 68,60 - 31,04 91,17 - 8,83

Magnésio 82,55 17,45 - 82,35 17,65 -

Cálcio 77,90 1,17 20,93 85,29 - 14,71

� �

reduzida com consequente perda de massa magra e depressão da função

imunológica (CREVELING S, LIGHT M, GARDNER P, GREENE L, 1997), podem

levar a um balanço energético negativo e desencadear a desnutrição (MARTÍNEZ-

COSTA C, ESCRIBANO A, GÓMEZ FN, GARCIA-MASET L, LUJÁN J,

MARTINEZ-RODRIGUEZ L, 2005). O consumo alimentar diário adequado é um

componente essencial para o tratamento nutricional de pacientes com FC,

especialmente quando apresenta insuficiência pancreática.

Devido ao déficit energético que ocorre nestes pacientes, normalmente

recomenda-se um consumo de 120-150% da energia estabelecida para indivíduos

saudáveis da mesma idade e sexo (SINAASPPEL, M.; STERN, M.;

LITTLEWOOD, J.; WOHE, S.;STEMKAMP, J.; HEIJEIMAN, H. G. M.;

ROBBERECHT, E.; DORING, G 2002, UK CYSTIC FIBROSIS TRUST

NUTRITION WORKING GROUP 2002 WOOTON AS, MURPHY JL, BOND SA, et

al,1991)(segundo as DRIs – Recommended Dietary Allowances/DRIs, 2005) IOM

(Institute of Medicine) 2005 , embora algumas crianças possam crescer

normalmente com o consumo de 100% de suas necessidades energéticas(GAVIN

J, 2005). Também se indica um maior consumo de lipídios (35 a 40% das calorias

totais), e proteínas (15%) que a recomendação para a população de mesma idade

e sexo (BOROWITZ D, BAKER RD, STALLINGS V, 2002). A má absorção de

vitaminas lipossolúveis está provavelmente presente na maioria dos pacientes

com FC, particularmente naqueles com insuficiência pancreática. (UK CYSTIC

FIBROSIS TRUST NUTRITION WORKING GROUP, 2002). As evidências atuais

sugerem que apenas a suplementação de vitaminas A,D e E são necessárias em

�

pacientes não complicados. Aqueles com controle inadequado da absorção,

doença hepática, diagnóstico tardio, ressecção intestinal e aqueles que

apresentam pobre aderência ao tratamento permanecerão com o risco de

desenvolver deficiências clínicas ou subclínicas de vitaminas lipossolúveis (UK

CYSTIC FIBROSIS TRUST NUTRITION WORKING GROUP, 2002). Diante da

importância da nutrição e a descrição desses indivíduos quando analisamos a

distribuição da faixa etária e gênero da nossa casuística, observamos que a maior

parte dos pacientes (26%) masculino e (40%) feminino, constituiu-se de crianças

menores de 11 anos. Devido à manifestação precoce da doença e das

complicações pulmonares, cardíacas e gastrintestinais, que elevam a morbidade,

a mortalidade é grande antes que os pacientes atinjam a idade adulta (FARIAS L,

ROSÁRIO FILHO N A, KOVALHUK L, MIASOK N, CHAVES SM, RECCO A S,

PADILHA T M,1997).

Quanto ao estado nutricional, o grupo era composto em sua maioria, por

pacientes eutróficos. Nenhum paciente na faixa etária de 2 a 11 anos apresentou

estado nutricional comprometido, de acordo com os critérios da Organização

Mundial da Saúde de 2006. Nesta faixa etária as complicações pulmonares

(pneumonia) e gastrintestinais (diarréias) são menos freqüentes, porque o

diagnóstico já está concretizado e os pacientes já estão fazendo uso de enzimas e

outras terapêuticas que auxiliam na melhora do estado nutricional (CÉLIA REGINA

M. M. CHAVES, ANA LUCIA P. CUNHA, 2012).

Verificou-se que a mediana da ingestão calórica de 120-150% das

recomendações da DRI de 2002 atingiu valores próximos do recomendado

� �

(123%). Em relação à ingestão alimentar de vitaminas (A, D, E) e minerais (Ca,

Fe, Zn, Cu, Mg) a maioria dos pacientes não atingiu as necessidades nutricionais

com o acréscimo de 50%. (NATIONAL RESEARCH COUNCIL-USA,1989).

Setenta e um pacientes (82,55%) apresentaram ingestão insuficiente para a

vitamina A (< 120% DRI), assim como setenta e nove (91,86%) para a vitamina D

e cinqüenta e três (61,62%) para a vitamina E. Isto é um resultado negativo, visto

que cada uma destas vitaminas exerce funções específicas no organismo. Oitenta

e quatro pacientes (97,67%) apresentaram ingestão insuficiente de cálcio (< 120%

DRI). Este mineral está diretamente relacionado com a formação dos ossos e

dentes, além de participar no crescimento e co-fator/regulador em várias reações

bioquímicas. A deficiência deste mineral, por períodos prolongados pode levar a

um retardo no crescimento, palpitações cardíacas, hipertensão, raquitismo e

fraqueza muscular. Oitenta pacientes (93,02%) apresentaram ingestão insuficiente

de magnésio (< 120% DRI). Ele auxilia no metabolismo da glicose, na síntese de

proteínas, na produção de energia para as células e na transmissão de impulsos

elétricos. Além de ser essencial para a fixação do cálcio nos ossos, prevenindo

problemas como a osteoporose. A deficiência provoca quadros de ansiedade,

irritabilidade, depressão, perda de apetite, fraqueza muscular, cãibras e até

alterações no sistema nervoso central. Quarenta e dois pacientes (48,83%)

apresentaram ingestão insuficiente para o ferro (< 120% DRI). Este mineral

participa da formação de células sanguíneas e sua falta provoca: anemia,

cansaço, desânimo, queda acentuada de unhas e cabelos. 100% dos pacientes

apresentaram ingestão insuficiente de cobre (< 120% DRI), sua função é ajudar na

utilização do ferro na formação da hemoglobina, além de ser necessário para a

� �

formação do tecido conectivo e para o metabolismo dos ácidos graxos, Sua

deficiência pode causar anemia e edema.

Quando analisamos os níveis séricos das vitaminas lipossolúveis,

observamos que para a vitamina K, (31) 36,04% dos pacientes estavam dentro do

intervalo de normalidade e (55) 63,96% estavam com valores acima do esperado.

O que poderia ser explicado por uma produção normal de Vit K por bactérias

colônicas acrescida da Suplementação diária. Para vitamina D (64) 74,4% dos

pacientes apresentou valores dentro do intervalo de normalidade provavelmente

em razão de suplementação adequada e exposição solar de um país tropical. Para

a vitamina A, 34 pacientes ou 39,53% apresentaram valores dentro do intervalo de

normalidade e (29) 33,73% com índices abaixo da normalidade, mostrando uma

suplementação ainda ineficaz. Porém, quando analisamos a vitamina E

verificamos dosagens abaixo do intervalo de normalidade. Apenas 6 pacientes

(6,97%) estavam com valores normais, contra 80 ou (93,02%) abaixo do

esperado. e esta deficiência juntamente com a vitamina A pode estar relacionada

com o desenvolvimento da doença pulmonar ou inflamação durante a evolução da

doença [12]. Observamos também que a nossa amostra para o grupo controle,

apesar de pequena, apresentou deficiência de vitaminas A e E, porém esses

resultados também foram encontrados numa pesquisa realizada pelo IBGE em

parceria com o Ministério da Saúde com base em uma amostra de 24,2% dos

domicílios avaliados pela Pesquisa de Orçamentos Familiares (POF), realizada

entre maio de 2008 e maio de 2009. A pesquisa mostra que há baixo consumo de

legumes, frutas e verduras, mostrou carência para Cálcio e Vitamina A.

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Em relação às mutações genéticas, observou que a maioria dos pacientes

52%, são heterozigotos para delta F508.

Quanto à incidência de doenças relacionadas a FC, isto é, DM (Diabetes

Mellitus), DH (Doença Hepática), DP (Doença Pulmonar) e IP (Insuficiência

Pulmonar) a população estudada foi semelhante ao descrito na literatura

internacional.

As concentrações séricas dos oligoelementos avaliados (Ca, Fe, Zn, Cu,

Mg) estavam dentro do limite de normalidade para suas referencias e em relação

ao grupo controle, sugerindo uma suplementação adequada e talvez uma menor

interferência da doença nas concentrações séricas destes elementos.

Existem evidências atuais de que a maior sobrevida ocorre em pacientes

tratados em Centros de referências onde há atuação de uma equipe

multidisciplinar, que inclua profissionais da nutrição. No Hospital das Clínicas da

UNICAMP, a equipe multidisciplinar promove o atendimento periódico a crianças e

adolescentes com FC. E os pacientes recebem suplementação de Vitaminas,

oligoelementos e fórmulas dietéticas, fornecidas pelo Estado desde o ano de 2002

e prescritas de acordo com o diagnóstico nutricional dos pacientes.

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6. Conclusão

Com este trabalho, nós concluímos que:

• Não houve uma relação entre os níveis séricos das vitaminas e dos

oligoelementos estudados, com os valores observados nos inquéritos alimentares;

• Apesar dos pacientes apresentarem em sua grande maioria, quanto ao estado

nutricional eutróficos, observamos uma deficiência

• nos níveis séricos para a vitamina A e E e um aumento na dosagem da vitamina K;

• Observamos que para a dosagem sérica da vitamina D, a maioria dos pacientes

apresentou valores dentro da faixa de normalidade, assim como todos os

oligoelementos estudados apresentaram valores dentro do intervalo de

normalidade para sua referência;

• A incidência de doenças relacionadas à FC mostrou resultados semelhantes

descritos na literatura internacional;

� �

7. Referências Bibliográficas

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Níveis Séricos de Vitaminas Lipossolúveis em Crianças e Adolescentes com Fibrose Cística

Cláudia R. Barbosa 1, Gislaine Ghiselli 2, Helena T. Godoy 2, Francisco O. F. dos Reis Filho 3, Antonio F. Ribeiro 1

1 Departamento de Pediatria, Faculdade de Ciências Médicas, Universidade de Campinas

(UNICAMP), P.O. Box 61111 , 13083-970, Campinas, SP, Brasil

2 Departamento de Ciências de Alimento, Faculdade de Engenharia de Alimentos,

Universidade de Campinas (UNICAMP), P.O. Box 6121, 13083-862, Campinas, SP, Brasil

3 Médico Anestesista e Coordenador do Hospital, Hospital Dia, 13338-010, Indaiatuba,

SP, Brasil

�

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�

* Autor correspondente: Tel.: + 55 19 35217861; fax: + 55 19 35217233.

E-mail address: [email protected]

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1.Introdução

A Fibrose Cística (FC) é uma doença genética autossômica recessiva.� A

expressão clínica da doença é muito variada. Em geral, apresenta-se como insuficiência

multissistêmica, caracterizada por uma perda progressiva da função pulmonar,

insuficiência pancreática exócrina, doença hepática, perturbações da motilidade intestinal,

infertilidade masculina (azoospermia obstrutiva) e concentrações elevadas de eletrólitos

no suor [1]. O estado nutricional desempenha um importante papel no curso clínico da FC.

O seu comprometimento leva a alterações na função pulmonar e interfere na sobrevida do

paciente. A intervenção nutricional precoce evita a deterioração da função pulmonar,

tendo assim um efeito positivo na sobrevivência [2].

As vitaminas são compostos orgânicos, presentes nos alimentos, essenciais para

o funcionamento normal do metabolismo, na sua maioria possuem em sua estrutura

compostos nitrogenados (AMINAS), que o organismo não é capaz de sintetizar e que, se

faltarem, provocarão manifestações de carência [3]>

A má absorção de vitaminas lipossolúveis esta provavelmente presente na maioria

dos pacientes com FC, particularmente naqueles com insuficiência pancreática[4].

O objetivo do nosso estudo foi avaliar os níveis séricos das vitaminas lipossolúveis

em pacientes com Fibrose Cística atendidos no ambulatório de Fibrose Cística do

Hospital das Clínicas da UNICAMP.

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2. Casuística

2.1. Pacientes com Fibrose Cística e Grupo Controle

Foram avaliados oitenta e seis pacientes com diagnóstico de FC (quarenta do

gênero feminino, quarenta e seis do gênero masculino, com idades entre 1-35 anos

acompanhados no ambulatório de Fibrose Cística do Hospital de Clínicas da Universidade

Estadual de Campinas (UNICAMP) no período entre março de 2007 a março de 2009. O

grupo controle foi constituído por trinta e quatro voluntários saudáveis (onze do gênero

feminino, vinte e três do gênero masculino, com idades entre 1-19 anos). Este grupo foi

formado por crianças e adolescentes submetidos a pequenos procedimentos cirúrgicos,

atendidos no Hospital Dia de Indaiatuba-SP (Publico e Municipal).

O estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética Médica, e os pais ou responsáveis assinaram

o termo de consentimento.

3.Metodologia

O diagnóstico da FC foi confirmado por pelo menos dois testes de suor alterados e/ou

estudo genético.

Foi elaborada uma planilha para cada paciente com as seguintes informações:

peso, idade, gênero, IMC, recordatorio alimentar, o valor estimado de macro e

micronutrientes ingeridos diariamente (vitamina A, D, E). Foi realizada a dosagem

sérica de: all-trans-retinol (vitamina A, 68-26-8); acetato de retinol (vitamina A

acetato, 127-47-9); ergocalciferol (vitamina D2, 50-14-6); colecalciferol (vitamina

D3, 67-97-0); α-tocoferol e δ-tocoferol (vitamina E isomeros, e 119-13-1,

respectivamente); filoquinona (vitamina K1) e menadiona (vitamina K3) Sigma (St.

� �

Louis, MO, USA). Hexano, acetate de etila e metanol (grau HPLC) foram

adquiridos da J.T. Baker (Phillipsburg, USA).

3.2. Análises das vitaminas lipossolúveis

As dosagens foram realizadas por High-Performance Liquid Chromatography

(HPLC) em um instrumento Agilent (Hewlett Packard, 1100 series), segundo o método

descrito por Wang e Huang [5]. Essas dosagens foram realizadas no Departamento de

Ciências de Alimentos da Faculdade de Engenharia de Alimentos da UNICAMP.

3.3. Analise Estatística:

O tratamento estatístico de todos os resultados foi efetuado por meio do Programa SPSS

(Statistical Package for Social Science) versão 16.0. Utilizou-se a estatística descritiva

(média, mediana, desvio padrão, mínimo e máximo) para as variáveis contínuas. Para

comparar as variáveis contínuas em relação ao grupo controle, utilizou-se o teste não

paramétrico de Mann-Whitney [6]. O nível de significância adotado foi de 5%, ou seja, p-

valor� 0,05. Para os cálculos da ingestão de energia e do percentual de macronutrientes,

e micronutrienetes as informações do registro alimentar foram analisadas no programa

computacional AVANUTRI versão 3.0.

4. Resultados

Foram coletados dados referentes a 86 pessoas com fibrose cística, englobando

pacientes de 1 ano a 22 anos. O grupo foi constituído de 46 pessoas (53,48%) do

� ��

sexo masculino e 40 pessoas (46,5%) do sexo feminino. A mediana da idade dos

pacientes foi de 10 anos (dp=6,018) e do grupo controle foi de 5 anos (dp=4,28).

(Tabela 1).

Tabela 2: Distribuição dos pacientes e controles estudados de acordo com a faixa etária e gênero

n=número absoluto

Pacientes com Fibrose Cística Pacientes controles

Idade anos

n %


n %


Masculino Feminino Masculino Feminino

n % n % n % n %

< 02 anos

1 1,16 1 2,17 0 0,00 2 5,88 2 8,69 0 0,00

2-6 anos

20 23,26 14 30,44 6 15,00 17 50,00 11 47,83 6 54,55

6-11 anos

28 32,56 12 26,09 16 40,00 10 29,41 9 39,13 1 9,09

11-16 anos

19 22,09 10 21,74 9 22,50 4 11,77 1 4,35 3 27,27

16-20 anos

15 17,44 8 17,39 7 17,50 1 2,94 0 0,00 1 9,09

>20 anos

3 3,49 1 2,17 2 5,00 0 0,00 0 0,00 0 0,00

total 86 100,00 46 100,00 40 100,00 34 100,00 23 100,00 11 100,00

� ��

Em relação ao estado nutricional, o grupo era composto em sua maioria, por pacientes

eutróficos (Figura 1a). Apenas 5,76% foram classificados com desnutrição moderada e

1,92% com desnutrição severa

Figura 1a: Distribuição do estado nutricional das pessoas atendidas no ambulatório de Fibrose Cística do HC da UNICAMP

Eutrófico

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Figura 1b: Distribuição do peso e estatura para idade das pessoas atendidas no ambulatório de Fibrose Cística do HC da UNICAMP

Distribuição do peso (Z) e estatura para idade segundo a gravidade do estado nutricional de 86 pacientes ( legenda de acordo com a OMS 2009)

Quanto ao estado nutricional (figura 1a) para o peso/idade (ZP � 0 dp)foi normal

em 88,46%, sobrepeso em 1,92%( ZP>+3:;). A desnutrição foi moderada (- 2 dp <

ZP � - 3 dp) em 5,76%. A prevalência de desnutrição grave (ZP < - 3 dp) ocorreu

em 1,92%. A altura estava normal em 91,46% (ZA � 0 dp) dos casos e o nanismo

grave ( ZA < - 3 dp) estava presente em 8,53% dos pacientes com FC. A média

do peso pelo escore Z (ZP), durante o estudo, foi de - 1,01(dp=1,42) e mediana de

� ��

-1,11, enquanto a média da altura pelo escore Z (ZA) foi de – 0,52 (dp=1,47) e

mediana de – 0,46. A média do IMC pelo escore Z (ZIMC) foi de -0,94 (dp=1,38) e

mediana de -0,78.

A tabela 2 mostra a porcentagem do aporte calórico pelos macronutrientes

dietéticos

Tabela 2: Distribuição percentual estimada de calorias por macronutrientes e adequação de energia ingerida pelos pacientes

Kcal/d=quilocalorias/dia

A mediana de proteínas foi de 20,47 (dp=6,35), valor mínimo: 8,95 e máximo: 37,80; para

o carboidrato a mediana foi 45,07 (dp=9,44), valor mínimo: 25,49 e máximo: 69,87; e para

os lipídeos a mediana foi 35,16 (dp=8,27), valor mínimo: 16,95 e máximo: 52,93. A

mediana da ingestão calórica foi de 123.

macronutrientes Mediana(Kcal/d) (Mínimo e Maximo)(kcal/d)

Proteína 20,47(%) (8,95 e 37,80)

Carboidratos 45,07(%) (25,49 e 69,87)

Lipídios 35,16(%) (16,95 e 52,93)

Adequação de energia 123(%) (53 e 306)

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A tabela 3 mostra a estimativa realizada pelo AVANUTRI quanto a ingestão alimentar de

vitaminas. Constatamos que a maioria dos pacientes não recebem as necessidades

recomendadas.

Tabela 3.�Adequação da ingestão alimentar de vitaminas, segundo DRI de 2002, das pessoas com fibrose cística atendidas no ambulatório de Fibrose Cística da UNICAMP��

n= número absoluto; nd=necessidades diárias

4.1. Análises séricas das vitaminas lipossolúveis

Dentre as vitaminas, as que apresentaram diferenças significativas, foram:

vitamina K3 (p=0,006), com mediana de 1,89 e valor mínimo: 0,50 e máximo:

9,65; K1 (p=0,011), com mediana de 2,40, valor mínimo: 1,78 e máximo: 10,40;

Vitamina D2 (p=0,002), com mediana de 2,57 e valor mínimo: 2,57 e máximo:

78,50; vitamina D3 (p=0,000), com mediana de 21,80 e valor mínimo: 2,6 e

máximo: 110; vitamina trans retinol (p=0,000), com mediana de 38,60 e valor

mínimo: 1 e máximo: 204; e a alfa tocoferol (p=0,046) com uma mediana de

0,0385 e valor mínimo: 0,002 e máximo: 0,398 (figuras 2 ).

Adequação <120% 120-150% Adequação >150%

Vitaminas n % (nd) n %(nd) n %(nd)

Vit. A 71 82,55 5 5,81 10 11,62

Vit. D 79 91,86 - - 7 8,13

Vit. E 53 61,62 9 10,46 24 27,90

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Figuras 2a: Distribuição dos níveis séricos das vitaminas dos pacientes e

controles

Distribuição dos níveis séricos de vitamina K3 em ng/mL Distribuição dos níveis séricos de vitamina K1 em ng/mL

dos pacientes e controles (p�0,05) dos pacientes e controles (p�0,05) (VR=0,13-1,19ng/mL) (VR=0,13-1,19ng/mL)

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Figuras 2b: Distribuição dos níveis séricos das vitaminas dos pacientes e

controles

Distribuição dos níveis séricos de vitamina A em µg/dL Distribuição dos níveis séricos de vitamina E em mg/dL


(VR=15-60µg/dL) (VR=crianças=0,3-0,9 mg/dL;adolescentes=0,6-1mg/dL)

Figuras 2c: Distribuição dos níveis séricos das vitaminas dos pacientes e

controles

Distribuição dos níveis séricos de vitamina D2 em ng/mL Distribuição dos níveis séricos de vitamina D3 em ng/mL


(VR=10-65 ng/mL) (VR=10-65ng/mL)

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Tabela 4: Distribuição da população estudada quanto as vitaminas séricas (%) de

Pacientes e Controles

Pacientes Controles

N(%) A�(%) A�(%) N(%) A�(%) A�(%)

Vitamina A 39,53 26,74 33,73 8,83 - 91,17

Vitamina D 74,4 3,49 22,09 61,74 - 41,18

Vitamina E 6,98 - 93,2 11,76 - 88,23

Vitamina K 36,04 63,96 - 67,64 32,36 -


5 - Discussão:

Quanto à distribuição da faixa etária e gênero vimos que a maior parte dos

pacientes (26%) masculino e (40%) feminino, constituiu-se de crianças menores

de 10 anos. Devido à manifestação precoce da doença e das complicações

pulmonares, cardíacas e gastrintestinais que elevam a morbidade, a mortalidade é

grande antes que os pacientes atinjam a idade adulta [7]. Quanto ao estado

nutricional, o grupo foi composto em sua maioria, por pacientes eutróficos.

Nenhum paciente na faixa etária de 2 a 10 anos apresentou estado nutricional

comprometido, de acordo com os critérios da Organização Mundial da Saúde de

2006. Nesta faixa etária as complicações pulmonares (pneumonia) e

gastrintestinais (diarréias) são menos freqüentes, porque o diagnóstico já está

concretizado e os pacientes já estão fazendo uso de enzimas e outras

� �

terapêuticas que auxiliam na melhora do estado nutricional [8]. Verificou-se que a

mediana da ingestão calórica de 120-150% das recomendações da DRI de 2002

atingiu valores próximos do recomendado (123%). Em relação à ingestão

alimentar de vitaminas (A, D, E) a maioria dos pacientes não atingiu as

necessidades nutricionais com o acréscimo de 50%. [9]. Setenta e um pacientes

(82,55%) apresentaram ingestão insuficiente para a vitamina A (< 120% DRI),

assim como setenta e nove (91,86%) para a vitamina D e cinqüenta e três

(61,62%) para a vitamina E. Isto é um resultado negativo, visto que cada uma

destas vitaminas exerce funções específicas no organismo. Quando analisamos

os níveis séricos das vitaminas lipossolúveis, observamos que para a vitamina K,

(31) 36,04% dos pacientes estavam dentro do intervalo de normalidade e (55)

63,96% estavam com valores acima do esperado; enquanto que a vitamina D (64)

74,4% dos pacientes apresentou valores dentro do intervalo de normalidade. Já

para a vitamina A, 34 pacientes ou 39,53% apresentaram valores dentro do

intervalo de normalidade e (29) 33,73% com índices abaixo da normalidade.

Sugerindo assim, que a suplementação é eficaz para a vitamina D e K. Porém,

quando analisamos a vitamina E, ocorreu o inverso, isto é, os pacientes

apresentaram dosagens abaixo do intervalo de normalidade. Observamos que

apenas 6 pacientes (6,97%) estavam com valores normais, contra 80 ou (93,02%)

abaixo do índice, e esta deficiência juntamente com a vitamina A pode estar

relacionada com o desenvolvimento da doença pulmonar ou inflamação durante a

infância [10].

� �

6. Conclusão

A análise dos níveis séricos das vitaminas lipossolúveis na população de

pacientes com fibrose cística estudada mostrou valores adequados, exceto para a

vitamina A e E, mesmo com uma dieta insuficiente para elementos.

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2. Casuística

2.1. Pacientes com Fibrose Cística e Grupo Controle

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(22%) dos pacientes eram homozigotos para a mutação �F508; 45 (52,3%) foram

heterozigotos para essa mesma mutação; 2 (2,3%) apresentavam a mutação R1162X +/-; 7

(8%) apresentavam a mutação G542X +/; 1 (1%) apresentou a mutação R553X +/- e 2 (2%)

apresentaram a mutação N1303K .

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Magnésio 80 93,02 1 1,16 5 5,81

Ferro 42 48,83 5 5,81 39 45,34

Zinco 29 33,72 7 8,13 49 56,97

Cobre 86 100 - - - -

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Quanto à distribuição de pacientes de acordo com ES (Escore de Schwachman) e doenças

relacionadas observou-se que para o ES a pontuação foi de 73,82. Este escore foi graduado

de 0 a 100, conforme a gravidade (excelente: 100-86; bom: 85-71; médio: 70-56;

moderado: 55-41; grave: < 40). Quanto maior o escore, menor a gravidade clínica, portanto

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dos pacientes apresentaram doença pulmonar e 85% insuficiência pancreática exatamente

como descrito na literatura. A incidência de DM foi semelhante a de outros trabalhos da

literatura[5,6,7]. Em relação à ingestão alimentar de minerais (Ca, Fe, Zn, Cu, Mg) a

maioria dos pacientes não atingiu as necessidades nutricionais com o acréscimo de 50% [8].

Oitenta e quatro pacientes (97,67%) apresentaram ingestão insuficiente de cálcio (< 120%

DRI). Este mineral está diretamente relacionado com a formação dos ossos e dentes, além

de participar no crescimento e co-fator/regulador em várias reações bioquímicas. A

deficiência deste mineral, por períodos prolongados pode levar a um retardo no

crescimento, palpitações cardíacas, hipertensão, raquitismo e fraqueza muscular. Oitenta

pacientes (93,02%) apresentaram ingestão insuficiente de magnésio (< 120% DRI). Ele

auxilia no metabolismo da glicose, na síntese de proteínas, na produção de energia para as

células e na transmissão de impulsos elétricos. Além de ser essencial para a fixação do

cálcio nos ossos, prevenindo problemas como a osteoporose. A deficiência provoca quadros

de ansiedade, irritabilidade, depressão, perda de apetite, fraqueza muscular, cãibras e até

alterações no sistema nervoso central. Quarenta e dois pacientes (48,83%) apresentaram

ingestão insuficiente para o ferro (< 120% DRI). Este mineral participa da formação de

células sanguíneas e sua falta provoca: anemia, cansaço, desânimo, queda acentuada de

unhas e cabelos. 100% dos pacientes apresentaram ingestão insuficiente de cobre (< 120%

DRI), sua função é ajudar na utilização do ferro na formação da hemoglobina, além de ser

necessário para a formação do tecido conectivo e para o metabolismo dos ácidos graxos,

Sua deficiência pode causar anemia e edema.

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Anexo 1

Ficha de Coleta de Dados

Data do preenchimento do protocolo:

Nome:

HC: Sexo: Raça:

Data de nascimento:

Peso: altura:

Data do diagnóstico:

Insuficiência Pancreática: ( ) Sim ( ) Não

Suficiência Pancreática: ( ) Sim ( ) Não

Outros Manifestações:

Diabetes Mellitus: ( ) Sim ( ) Não

Doença Hepática ( ) Sim ( ) Não

Outras:

Medicação em uso:

Dosagem de Sódio, Cloro e Genética:

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Data

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Genética

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Dia Alimentar

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Anexo 2

Termo de Consentimento Livre e Esclarecido �

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ESCORE DE SCHWACHMAN

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PERFIL DE MICRONUTRIENTES EM PACIENTES COM FIBROSE...

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Transcript of PERFIL DE MICRONUTRIENTES EM PACIENTES COM FIBROSE...