Perturbações do Espectro do Autismo · foram analisados os sinais precoces do autismo, que surgem...

ARTIGO DE REVISÃO BIBLIOGRÁFICA

PERTURBAÇÕES DO ESPECTRO DO AUTISMO

FACTORES ASSOCIADOS À IDADE DE DIAGNÓSTICO

Joana Sofia Teixeira da Silva

6ºAno Profissionalizante

Mestrado Integrado em Medicina

[email protected]

Orientadora:

Prof. Doutora Paula Maria Figueiredo Pinto de Freitas

Porto, 2011

Perturbações do Espectro do Autismo - Factores associados à idade de diagnóstico

Joana Teixeira Silva 1

RESUMO

Introdução: O autismo é uma perturbação crónica do neurodesenvolvimento que se

caracteriza por dificuldades na comunicação e na interacção social, por interesses restritos

e comportamentos rígidos e repetitivos. É cada vez maior o número de crianças

diagnosticadas com perturbações do espectro do autismo, e em Portugal a prevalência

estimada é de aproximadamente 1 caso em cada 1000 crianças em idade escolar. Embora

o autismo esteja habitualmente presente desde o nascimento, e a maioria dos pais

identifique os primeiros sinais numa idade precoce, o diagnóstico definitivo raramente é

feito antes dos três anos de idade. Apesar de ainda não existir cura para o autismo, sabe-

se que o diagnóstico e intervenção precoces podem alterar o curso do desenvolvimento e

melhorar significativamente o prognóstico da doença.

Objectivo: Sintetizar o actual conhecimento científico sobre os principais factores e sinais

que influenciam a idade de diagnóstico das perturbações do espectro do autismo.

Desenvolvimento: A revisão bibliográfica foi dividida em duas partes: etiopatogenia e

sinais precoces. Na primeira parte, foram discutidos os factores genéticos, epigenéticos e

ambientais que poderão contribuir para o desenvolvimento do autismo. Posteriormente,

foram analisados os sinais precoces do autismo, que surgem habitualmente durante o

primeiro e segundo anos de vida, e incluem por exemplo dificuldades no contacto visual, na

imitação, na orientação quando chamados pelo nome, na partilha de atenção e de afecto.

O conhecimento dos factores de risco e dos sinais precoces contribuirá para um

diagnóstico antecipado da doença.

Conclusões: O diagnóstico de autismo em familiares próximos e nomeadamente nos

irmãos, a idade parental avançada, a imigração materna, a prematuridade e o baixo peso

ao nascer foram apontados como factores de risco para o autismo, mas são necessários

mais estudos que repliquem e expliquem estes resultados. Os sinais precoces são bons

indicadores das crianças que necessitam de avaliações mais frequentes mas não são

necessariamente bons indicadores do diagnóstico de autismo.

Palavras-chave: Autismo, perturbações do espectro do autismo, factores de risco, sinais

precoces, identificação precoce



ABSTRACT

Introduction: Autism is a chronic neurodevelopmental disorder, which is characterized by

difficulties in communication and social interaction, restricted interests and rigid and

repetitive behaviors. There has been an increasing number of children diagnosed with an

autism spectrum disorder, and the prevalence in school-aged children in Portugal is close to

1 case per 1 000. Although autism is usually present from birth, and most parents identify

its first signs at an early age, definitive diagnosis is rarely made before three years old.

Even though there is still no cure for autism, it is known that early diagnosis and

intervention can change the course of development and significantly improve the prognosis

of the disease.

Objective: To summarize the current knowledge about the signs and factors that influence

the age of diagnosis of autism spectrum disorders.

Results: This review was divided into two sections: etiopathogenesis and early signs. In the

first section are discussed the genetic, epigenetic and environmental factors which may

contribute to the autism's development. The second section analyzes the early signs of

autism, which commonly arise during the first two years of life. Eye contact, imitation,

orienting to name, joint attention and affect sharing are some of this signs. The knowledge

of risk factors and early signs will contribute to the early diagnosis of this disease.

Conclusions: The diagnosis of autism in close family members and especially in brothers,

advanced parental age, maternal immigration, prematurity and low birth weight were

reported as risk factors for autism, but more studies are needed to replicate and explain

these results. The early signs are good markers of children who need more screenings

tests but they are not necessarily good markers for autism diagnosis.

Keywords: Autism, autism spectrum disorders, risk factors, early signs, early identification



ADVERTÊNCIAS

O termo autismo é utilizado neste artigo num sentido lato e como sinónimo de

perturbações do espectro do autismo.

Os irmãos de crianças com autismo são referidos como crianças de alto risco ou grupo

de risco e os irmãos de crianças com um desenvolvimento típico são referidos como

crianças de baixo risco ou grupo de controlo.



LISTA DE ABREVIATURAS

ADN – Ácido Desoxirribonucleico

CID-10 – Classificação Estatística Internacional de Doenças e Problemas Relacionados com

a Saúde, 10ª Revisão

CNV – Copy Number Variations

DSM-IV-TR – Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th Edition, Text

Revision

GWAS – Genome-Wide Association Studies

M-CHAT – Modified Checklist for Autism in Toddlers

PEA – Perturbações do Espectro do Autismo

PGD – Perturbações Globais do Desenvolvimento

SF – Still Face

VASPR – Vacina trivalente contra o Sarampo, Papeira e Rubéola



INTRODUÇÃO

O autismo é uma perturbação crónica do neurodesenvolvimento que se manifesta

precocemente e se repercute clinicamente numa tríade de dificuldades: (1) interacção social

recíproca, (2) comunicação verbal e não verbal, (3) interesses restritos e comportamentos

repetitivos e estereotipados.57

Em 1943, o psiquiatra Leo Kanner descreveu esta entidade pela primeira vez e

introduziu na língua inglesa o termo autismo precoce infantil ou Síndrome de Kanner.37 No

mesmo ano, o médico austríaco Hans Asperger descreveu um quadro clínico semelhante,

num grupo mais alargado e diversificado de crianças com boas competências na fala, mais

tarde designado por síndrome de Asperger.3 O autismo e a síndrome de Asperger integram,

nas classificações de diagnóstico DSM-IV-TR, da Associação Americana de Psiquiatria, e

CID-10, da Organização Mundial de Saúde, o grupo das Perturbações Globais do

Desenvolvimento (PGD), juntamente com a perturbação de Rett, a perturbação

desintegrativa da segunda infância e as PGD sem outra especificação.2,76 Na próxima

revisão destes sistemas de classificação (DSM-V e CID-11), as actuais categorias

diagnósticas englobadas dentro das PGD (com excepção da perturbação de Rett) darão

lugar a uma entidade única, as Perturbações do Espectro do Autismo (PEA), que realça a

grande variabilidade clínica dos indivíduos que mantêm em comum a tríade de dificuldades.

Apesar das incertezas que persistem na definição dos critérios de diagnóstico, os

estudos epidemiológicos demonstram que cada vez mais indivíduos são diagnosticados com

PEA, tendência que se acentuou a partir da década de 90. Uma meta-análise de Fombonne

revelou que entre 1966 e 1991 a prevalência média das PEA foi de 4,4 por 10 000,

comparativamente à prevalência de 12,7 por 10 000 no período entre 1992 e 2001.24 Isto

significa que, a partir dos anos 90, a prevalência de autismo praticamente triplicou. A análise

de estudos epidemiológicos publicados até 2008 aponta para uma prevalência de 60 a 70

por 10 000, aproximadamente 1 criança afectada em cada 150.25 Este aumento na

prevalência não pode ser directamente atribuído a um aumento na incidência das PEA, ou a

uma “epidemia” de autismo. Existem boas evidências que os critérios de diagnóstico mais

abrangentes, a maior capacidade de diagnóstico e a maior divulgação de informação,

desempenharam um papel importante neste aumento. Alternativamente, isto pode também

reflectir o efeito de influências ambientais a actuarem simultaneamente em diferentes partes

do mundo. No entanto, ainda nenhum factor de risco foi proposto e legitimado como

responsável por este efeito à escala mundial.26 Em Portugal continental, a prevalência

estimada de PEA é de aproximadamente um caso em cada 1 000 crianças em idade escolar



(6-9 anos).56 Ainda não existem dados relativos à frequência das PEA na população adulta.

As PEA atingem mais homens do que mulheres (4 para 1), sendo esta proporção maior na

perturbação de Asperger e menor quando há um atraso mental associado.24

Embora o autismo esteja habitualmente presente desde o nascimento, a idade em que

se manifesta pode variar. No autismo clássico de Kanner ou quando ocorrem atrasos do

desenvolvimento, os primeiros sinais manifestam-se nos primeiros 2 anos de vida e na

maioria dos casos o diagnóstico definitivo é feito por volta dos 3 anos. No entanto, quando

não ocorre um atraso significativo da linguagem, como nas crianças com perturbação de

Asperger, os primeiros sinais podem manifestar-se ou ser identificados apenas após a ida

para a escola, pelos 7 anos de idade.48 Actualmente está documentado um atraso de um a

dois anos entre o início das queixas dos cuidadores e o diagnóstico de autismo.54 O sintoma

inicial mais frequentemente reconhecido pelos pais é o atraso ou o anormal

desenvolvimento da fala porém, muitos outros sintomas, especialmente sociais e

comunicativos, parecem preceder as anomalias da linguagem.62 Estes comportamentos, que

aparecem habitualmente durante o primeiro e segundo anos de vida, incluem dificuldades

no contacto visual, na imitação, na partilha de atenção e de afecto e ausência de resposta

quando chamados pelo nome.60

Ainda não há cura para as PEA, mas um diagnóstico precoce e uma intervenção

atempada, durante a fase de maior plasticidade cortical e consequentemente fase de maior

potencial evolutivo, podem alterar o curso do desenvolvimento e o futuro das pessoas com

autismo.54



OBJECTIVOS

Este artigo tem como objectivo sintetizar o actual conhecimento científico sobre os

principais factores e sinais que influenciam a idade de diagnóstico das PEA. Encontra-se

dividido em duas partes: etiopatogenia e sinais precoces. Na primeira parte são abordados

os factores genéticos, epigenéticos e ambientais que poderão contribuir para o

desenvolvimento das PEA. Na segunda parte são discutidos os sinais precoces,

identificados em estudos com irmãos de crianças com autismo, que podem alertar para o

diagnóstico das PEA. O conhecimento dos factores de risco e dos sinais precoces

contribuirá para um diagnóstico antecipado da doença.

MÉTODOS

De modo a alcançar o objectivo proposto, foi efectuada uma pesquisa na base de

dados PubMed, de artigos publicados entre 1990 e 2011, em português e inglês. As

palavras-chave utilizadas foram: autism, autism spectrum disorders, risk factors, early signs

e early identification. Da pesquisa automática resultaram 167 artigos, tendo-se seleccionado

apenas aqueles cujo título e/ou resumo foram considerados relevantes, no contexto da

revisão em causa. As referências bibliográficas dos artigos previamente encontrados foram

analisadas no sentido de identificar bibliografia adicional. Foram depois obtidos os referidos

artigos em texto integral.



ETIOPATOGENIA

A etiopatogenia das PEA ainda não é clara mas as evidências científicas apontam

diversos factores que poderão estar na base destas perturbações. Os factores genéticos

parecem ter um papel relevante mas é cada vez mais provável que factores epigenéticos e

ambientais influenciem o seu aparecimento e gravidade.68

Factores Genéticos e Epigenéticos

O autismo é um dos distúrbios psiquiátricos para o qual existe a mais forte evidência

sobre a participação dos factores genéticos na etiologia, sendo calculada uma

hereditabilidade de aproximadamente 90%.45 Os estudos de gémeos demonstraram que a

concordância nos monozigóticos varia entre 70% e 90%, e nos dizigóticos não ultrapassa os

10%.4,45 A concordância nos gémeos monozigóticos inferior a 100% apoia a teoria

multifactorial, sugerindo que outros factores contribuem para o desenvolvimento das PEA.

Os irmãos (não gémeos) de crianças com autismo têm um risco de recorrência que ronda os

3-8%, sendo este risco muito superior ao da população geral.51

O risco genético estende-se não apenas ao diagnóstico das PEA, mas também a

expressões mais leves da doença, como por exemplo atrasos da linguagem, dificuldades na

integração sensorial, e dificuldades potenciais na regulação das emoções e na

comunicação.5,72 Portanto, os comportamentos e traços que são conceptualmente idênticos

aos sintomas do autismo clássico, mas insuficientes para fazer um diagnóstico, são

referidos como fenótipo alargado.64,75 Lainhart et al. (2002)41 constataram que 32% dos pais

de crianças com autismo apresentam um fenótipo alargado da doença. Quanto aos irmãos,

Bolton et al. (1994)9 reportaram uma prevalência de aproximadamente 20% e Losh et al.

(2008)47 uma prevalência de cerca de 40%. As diferenças nas prevalências devem-se à

ausência de uma definição padronizada de fenótipo alargado, o que faz com que cada

estudo caracterize de forma diferente o grupo de crianças de alto risco que não cumpre os

critérios de diagnóstico das PEA.66

Embora os estudos familiares e de gémeos em muito tenham contribuído para o

conhecimento actual sobre o papel dos genes nas PEA, muitas questões continuam por

responder, nomeadamente: (1) É uma doença familiar? (2) Se sim, a transmissão familiar

deve-se a factores genéticos? (3) As regiões cromossómicas que carregam os genes de

susceptibilidade podem ser identificadas? (4) Quantos genes estão envolvidos? (5) As

variações no código genético ocorrem apenas num único gene ou são necessárias



variações simultâneas em diferentes genes, isoladas ou combinadas com factores

epigenéticos ou ambientais, para surgir uma PEA? (6) Genes diferentes causam diferentes

sintomas do autismo?23

Sabe-se que as PEA são doenças genéticas complexas, provavelmente causadas

pela interacção entre diferentes genes ou loci de susceptibilidade. Nas investigações mais

recentes, o EN2, MET e CNTNAP2 são alguns dos genes apontados como fortes candidatos

a genes de susceptibilidade para as PEA. Os três localizam-se no braço longo do

cromossoma 7, uma região cromossómica que parece estar afectada nos indivíduos com

autismo. Apesar dos resultados de estudos posteriores não serem tão claros quanto à

associação destes genes com as PEA, eles devem continuar a ser considerados como

fortes candidatos.21

Os estudos que envolvem todo o genoma (GWAS) em vez de incidirem a pesquisa em

genes candidatos, têm a vantagem de identificar novas associações genéticas, mas até

agora obtiveram resultados pouco significativos.68 Praticamente todos os cromossomas

revelaram evidências a favor de uma possível associação com as PEA, mas nenhuma

região cromossómica mostrou uma associação verdadeiramente significativa.23

Foi possível detectar alterações submicroscópicas na estrutura cromossómica, como

delecções ou duplicações, conhecidas como variações no número de cópias (CNV). Vários

estudos mostraram que as CNV, especialmente as que envolvem delecções, são

encontradas em 5-10% dos casos de PEA e em menos de 1% da população geral.77 Uma

possível explicação para a frequência aumentada de CNV no autismo é a idade parental

avançada, considerada um factor de risco para estas perturbações. A evidência sugere que

a maioria das CNV surge de novo e, como tal, não podem ser responsáveis pela expressão

familiar. Além disso, quando herdadas, as CNV podem estar presentes em membros da

família não afectados por autismo. Portanto, apesar de os estudos sugerirem um papel

causal para as CNV no autismo, esse papel não será necessariamente determinante.68

Algumas das mutações de novo que mostraram forte associação com as PEA foram

mutações raras relacionadas com as neuroliginas (NLGN4X e NLGN3), neurexinas (NRXN1)

e SHANK3, responsáveis por uma pequena proporção dos casos (cerca de 1%). Embora o

quadro clínico associado a estes genes inclua características autistas, verifica-se

frequentemente um predomínio do défice intelectual. A falta de especificidade levanta

dúvidas sobre em que medida estes achados podem ser informativos para a maioria dos

casos de PEA.68

Existe hoje um grande interesse na possibilidade de muitos efeitos genéticos

derivarem de efeitos epigenéticos, mais do que de mudanças na sequência genética. A



epigenética refere-se a alterações neuroquímicas que influenciam a expressão dos genes. A

expressão genética é específica de cada tecido e de cada fase do desenvolvimento e pode

envolver múltiplos elementos de ADN, efeitos do acaso e influências ambientais. Porém, as

evidências quanto ao envolvimento dos mecanismos epigenéticos nas PEA são limitadas e

o seu papel continua incerto.68

Factores Ambientais

Está em curso uma reapreciação do papel etiológico dos factores ambientais que

possa esclarecer o aumento da prevalência das PEA a partir da década de 90.

Colocou-se a hipótese de existir uma associação entre o timerosal (composto de

mercúrio usado como conservante em algumas vacinas e preparados de imunoglobulinas)

ou a vacina trivalente contra o sarampo, a parotidite e a rubéola (VASPR) e o autismo. A

análise de vários estudos epidemiológicos sobre o tema, com amostras de dimensões

consideráveis permitindo um poder estatístico suficiente para detectar mesmo associações

raras, veio refutar esta hipótese.28

O aumento da idade média de maternidade e paternidade paralelamente ao aumento

da prevalência das PEA apontou a idade parental avançada como um possível factor de

risco para o autismo. Os primeiros estudos sobre o tema obtiveram resultados

contraditórios, devido a amostras e métodos inadequados. Estudos recentes comprovaram

que as idades materna e paterna avançadas são factores de risco independentes para as

PEA.14,22,69 Além disso, a idade paterna avançada mostrou conferir um risco aumentado de

PEA maioritariamente em mães com menos de 30 anos e ter pouco efeito sobre esse

mesmo risco quando as mães têm mais de 30 anos.69 Como referido anteriormente, uma

das hipóteses que justifica a relação com a idade paterna é o aumento no número de

mutações de novo com o aumento da idade.

Alguns estudos tentaram encontrar uma relação entre a idade materna e a severidade

do autismo, embora sem sucesso.7,15,63 No entanto, esses estudos apresentam como

limitação avaliarem a severidade do autismo apenas do ponto de vista cognitivo e/ou social,

quando existem muitos outros factores que a influenciam, nomeadamente o grau de

comportamentos motores estereotipados, interesses restritos, desenvolvimento da

linguagem, entre outros.

Um número crescente de estudos europeus sugere uma associação entre a imigração

materna e um risco aumentado de PEA, variando esse risco de acordo com a região de

origem da mãe e, possivelmente, de acordo com a etnia.38 No entanto continua incerto se



esta associação representa um efeito causal e, no caso de representar, o mecanismo

sujacente continua obscuro.68

As crianças prematuras têm um maior risco de alterações no desenvolvimento

neuropsicomotor, problemas comportamentais, dificuldades sociais e prejuízo de funções

executivas, também presentes nas crianças com PEA.36 Dois estudos demonstraram que

mais de 20% dos prematuros obtiveram resultados positivos em testes de rastreio para PEA,

nomeadamente no M-CHAT (Modified Checklist for Autism in Toddlers).40,44 No entanto, a

especificidade destes testes nos prematuros é baixa, em virtude do alto grau de atraso no

desenvolvimento desta população. Assim, esperava-se que a prevalência de diagnósticos

confirmados em idades mais avançadas fosse consideravelmente menor, o que se veio

realmente a verificar num estudo prospectivo realizado em 2009, que seguiu até aos 11

anos de idade 219 crianças prematuras (nascidas antes das 26 semanas de gestação).35

Desses prematuros, 8% foram diagnosticadas com uma PEA, contrariamente aos 0%

registados no grupo de controlo (crianças nascidas a termo), concluindo-se assim que a

prematuridade é um factor de risco para as PEA.36

Além da prematuridade, o baixo peso ao nascer foi igualmente considerado um factor

de risco para as PEA por diversos estudos e, como tal, é razoável pensarmos que as

características maternas que predispõem a estas duas condições sejam também potenciais

factores de risco.44,49 As infecções maternas genito-urinárias, o consumo de tabaco durante

a gravidez e a pré-eclampsia/eclampsia são exemplos de factores de risco para

prematuridade e baixo peso ao nascer. Contudo, destes três factores apenas a pré-

eclampsia/eclampsia mostrou ser um factor de risco significativo para as PEA, e o seu

impacto foi apenas parcialmente explicado pelo baixo peso, sugerindo a existência de outros

mecanismos que contribuem para esta associação. 49

As crianças com PEA surgem mais vezes associadas a sofrimento fetal, restrição do

crescimento intra-uterino, parto por cesariana e apgar diminuído no primeiro e quinto

minutos.30,32 O perfil de complicações obstétricas parece estar directamente relacionado com

a severidade das PEA, uma vez que as crianças diagnosticadas com autismo estiveram

mais vezes associadas a complicações durante a gravidez e o parto do que as crianças

diagnosticadas com perturbação de Asperger.30

As crianças com PEA têm um risco de anomalias congénitas quase duas vezes

superior ao da população geral. Esta associação deve-se provavelmente a factores

genéticos e/ou ambientais comuns às PEA e às anomalias congénitas, ou as anomalias

congénitas funcionam como factores predisponentes para as PEA. Quando comparadas as

diferentes PEA, o risco de anomalias congénitas foi idêntico entre as crianças com autismo



e as com PGD sem outra especificação, mas foi menor nas crianças com perturbação de

Asperger.20

SINAIS PRECOCES

Inicialmente pensou-se que o aparecimento das PEA seguia um de dois padrões:

início precoce ou regressão. O padrão de início precoce, que provavelmente ocorre na

maioria dos indivíduos com autismo, caracteriza-se por défices no desenvolvimento social e

comunicativo, que surgem habitualmente nos dois primeiros anos de vida, antecedendo os

atrasos da linguagem. No padrão regressivo, as crianças apresentam um desenvolvimento

típico durante o primeiro ou segundo ano e, a partir daí, demonstram uma perda das

capacidades previamente adquiridas e os sintomas de autismo começam a manifestar-se.60

Os mecanismos responsáveis pela regressão não são conhecidos, mas sabe-se que ela é

mais comum no autismo do que nas outras perturbações do desenvolvimento, o que leva a

admitir a regressão como um possível indicador das PEA.68 Mais tarde, verificou-se que esta

classificação dicotómica não permitia explicar todas as formas de aparecimento do autismo.

Ozonoff et al. (2005)59 identificaram um grupo de crianças que não evidenciaram um

desenvolvimento normal antes da regressão. Esta combinação dos sinais precoces e

regressão representa um terceiro padrão, que parece ser relativamente comum. Outros

estudos sugeriram ainda um padrão de início adicional, referido como pseudo-regressão ou

estagnação do desenvolvimento, que se caracteriza por um desenvolvimento social normal

e/ou anormalidades não específicas seguidos, não por uma perda de capacidades, mas por

uma falha na progressão e na aquisição de novas capacidades. Surgiu entretanto a hipótese

de os padrões de início das PEA serem encarados como um continuum, com os padrões de

início tradicionais (início precoce e regressivo) como extremos, associados a muitos outros

padrões intermediários.60 Os padrões de início do autismo que se caracterizam pelo

aparecimento de sinais precoces durante a primeira infância serão mais facilmente

identificados, se esses sinais forem reconhecidos.

Os sinais precoces do autismo foram estudados, ao longo de décadas de

investigação, através de uma série de métodos retrospectivos, nomeadamente pela análise

de relatos dos pais e análise de vídeos caseiros. Perante as limitações destes métodos, os

investigadores perceberam a necessidade de estudos prospectivos longitudinais que

permitissem seguir as crianças desde uma fase precoce da infância e se possível desde o

nascimento. Dada a prevalência do autismo, os estudos teriam de envolver um número

elevado de crianças durante um período de tempo demasiado longo para obterem



resultados viáveis. Tendo-se demonstrado que os irmãos de crianças com autismo têm um

risco muito aumentado para desenvolverem a doença, propôs-se estudar prospectivamente

estas crianças, desde os primeiros meses de vida, para identificar os precursores de

autismo.66

De seguida serão abordados alguns desses estudos e as características do

desenvolvimento apontadas como possíveis indicadores precoces das PEA.

Desenvolvimento Motor e Reactividade Sensorial

Atrasos no desenvolvimento motor foram um achado recorrente em estudos de

crianças com autismo. Utilizando amostras de crianças de alto e baixo risco, Landa e Garret-

Mayer (2006)42 identificaram, aos 14 e aos 24 meses, mas não aos 6 meses, diferenças no

desenvolvimento motor fino e grosso das crianças que desenvolveram autismo. Toth et al.

(2007)74 não encontraram diferenças entre as crianças de alto risco sem autismo e as

crianças de baixo risco, aos 20 meses. A amostra de Toth et al. não incluía crianças com

PEA, factor que terá contribuído para as diferenças nos resultados dos dois estudos.

Apesar dos comportamentos repetitivos fazerem parte dos critérios de diagnóstico das

PEA, alguns desses comportamentos podem ser considerados normais ou apropriados, em

determinadas idades, contribuindo para o desenvolvimento motor da criança.73 Os primeiros

estudos concluíram que os comportamentos repetitivos e padrões anormais de movimento

não permitiam diferenciar as PEA no segundo ano de vida, mas esta hipótese tem sido

colocada de parte por estudos mais recentes com crianças de alto risco.66

Ozonoff et al. (2008)61, num estudo sobre a exploração de objectos em crianças com

12 meses, codificaram quatro comportamentos adequados à idade (levar à boca, agitar,

atirar e bater) e quatro comportamentos atípicos (girar, rodar, rolar e olhar peculiar). Na

amostra utilizada, 9 crianças foram diagnosticadas com PEA, 47 sem atraso do

desenvolvimento e 10 com outros atrasos do desenvolvimento. Relativamente aos

comportamentos adequados à idade, os três grupos evidenciaram diferenças significativas

em apenas um (atirar), que ocorreu com maior frequência no grupo de crianças com outros

atrasos do desenvolvimento. Quanto aos comportamentos atípicos, o grupo com autismo

revelou níveis significativamente mais altos dos seguintes comportamentos: girar, rodar e

olhar peculiar. O comportamento atípico mais frequente neste grupo foi o olhar peculiar,

demonstrado em 7 das 9 crianças.

Iverson e Wozniak (2007)34 avaliaram o desenvolvimento motor em crianças entre os 5

e os 14 meses. Apesar das crianças de alto risco atingirem alguns marcos do



desenvolvimento motor (sentar sem apoios, mostrar, andar) mais tardiamente, as diferenças

entre os grupos não eram significativas. Além disso, as crianças de alto risco passavam

significativamente menos tempo num maior número de posturas, o que sugere uma menor

estabilidade postural. O único comportamento atípico identificado consistia em movimentos

repetitivos dos braços e, contrariamente ao que se esperava, surgiu mais significativamente

no grupo de controlo.

Loh et al. (2007)46 estudaram os movimentos repetitivos aos 12 e aos 18 meses. Os

movimentos que ocorreram significativamente mais vezes no grupo de risco foram agitar os

braços aos 12 meses e tapar as orelhas aos 18 meses. Nas crianças que mais tarde

desenvolveram autismo, o movimento de agitar os braços foi aquele que se verificou

significativamente mais vezes, aos 12 e aos 18 meses.

Relativamente à reactividade sensorial, Zwaigenbaum et al. (2005)82 demonstraram

que aos 12 meses, mas não aos 6 meses, a hiper ou hiporreactividade a estímulos

sensoriais (sons, reflexos, brilhos, texturas, cheiros, dor) permite diferenciar as crianças que

mais tarde desenvolverão uma PEA.

Temperamento

Zwaigenbaum et al. (2005)82 concluíram que, aos 6 meses, as crianças de alto risco

que desenvolveram autismo mostraram uma passividade marcada, não evidenciando um

temperamento mais difícil que as crianças de alto risco que não desenvolveram autismo ou

que as crianças de baixo risco. No entanto, ao longo do tempo, as diferenças no

temperamento tornaram-se mais evidentes e, aos 12 meses, as crianças que

desenvolveram uma PEA evidenciavam reacções de sofrimento mais frequentes e intensas

quando confrontadas com uma série de estímulos. Aos 24 meses, estas crianças

demonstraram menor controlo inibitório do comportamento e menos respostas afectivas. A

ausência de diferenças no temperamento aos 6 meses sugere que ele não precede, mas

antes acompanha, as alterações do comportamento que marcam o aparecimento de

sintomas de autismo em crianças afectadas.

Desenvolvimento Social

Por volta dos 4-6 meses, as crianças com um desenvolvimento típico observam as

expressões afectivas dos outros e respondem de forma diferente a faces que expressam

emoções distintas. Vários estudos utilizaram situações de still face/face inexpressiva (SF)

para examinar a sensibilidade social das crianças de alto risco. Este modelo experimental



envolve interacções entre a mãe e a criança e divide-se em três fases: fase de interacção

activa (a mãe sorri, conversa com a criança e estabelece contacto visual), fase de SF (a

mãe deixa de interagir, mantém o contacto visual mas com uma expressão neutra e sem

falar), e nova fase de interacção activa. Normalmente, as crianças reagem à SF reduzindo

significativamente o contacto visual e o sorriso, e aumentando o número de afectos

negativos.1

Yirmiya et al. (2006)78 concluíram que, aos 4 meses, o grupo de risco mostrou-se

menos incomodado/irritado perante a SF e evidenciou um maior número de expressões

neutras durante as 3 fases de interacção. Aos 6 meses, as crianças de alto risco sorriram

significativamente menos vezes e exibiram um maior número de expressões neutras.11

Merin et al. (2007)50 não comprovaram a hipótese do perfil neutro durante a SF no grupo de

risco, aos 6 meses. Neste estudo, todas as crianças demonstraram uma diminuição

significativa do número de sorrisos e um aumento significativo de mudanças no olhar e

afectos negativos, em resposta à SF.

Os problemas na orientação social (capacidade das crianças se orientarem

espontaneamente para estímulos sociais) representam um dos défices sociais mais básicos

e precoces no autismo.17,52 Existem várias explicações possíveis para a existência destas

dificuldades: as relações sociais requerem um desvio rápido na atenção entre diferentes

estímulos; os estímulos sociais são complexos e imprevisíveis, e as crianças com autismo

podem ter dificuldade em processá-los e representá-los, pelo que a sua atenção não é

naturalmente desviada para eles; o autismo pode associar-se a uma falha nos mecanismos

motivacionais, não atribuindo valor à recompensa que advém dos estímulos sociais.13,16,18,29

Os problemas na orientação social podem alterar o desenvolvimento das crianças com

autismo, porque as privam de uma estimulação social apropriada.52

Swettenham et al. (1998)71 verificaram que as crianças de 20 meses com autismo

olham durante menos tempo para pessoas e durante períodos mais longos para objectos.

Dawson et al. (2004)19 reportaram que as crianças com PEA respondiam menos vezes a

estímulos auditivos sociais (vozes ou sons feitos com o corpo, por exemplo estalar os

dedos) e não sociais (sons mecânicos por objectos), embora este défice de orientação fosse

mais severo para os estímulos sociais. Ibanez et al. (2008)33 concluíram que, aos 6 meses,

a duração média dos olhares não dirigidos à face dos cuidadores era maior no grupo de

risco, mas não identificaram diferenças entre os grupos na duração média dos olhares

dirigidos aos cuidadores. Portanto, os irmãos de crianças com autismo não apresentaram

um interesse visual reduzido pelos cuidadores, mas demonstraram um maior interesse por

outros estímulos. Rozga et al. (2011)67 também estudaram a interacção criança-cuidador e

inferiram que a frequência de olhares, sorrisos e vocalizações dirigidas aos cuidadores



permitiram diferenciar, aos 12 mas não aos 6 meses, as crianças de alto risco que

desenvolveram autismo.

Merin et al. (2007)50 colocaram ainda a hipótese do grupo de risco apresentar menos

olhares para a região dos olhos e mais para a região da boca, baseando-se no trabalho

prévio de Klin et al. (2002)39 que mostrou estas diferenças no olhar de adultos com PEA.

Apesar da maioria das crianças evitar repetidamente o olhar da mãe durante a SF, quando

olhavam para ela o olhar era significativamente mais vezes dirigido para os olhos. Isto é

consistente com a teoria da atenção visual das crianças para os olhos da mãe ser uma

estratégia para extrair significado de uma situação ambígua. Embora a maioria das crianças,

independentemente do grupo, exibisse um maior número de olhares para os olhos da mãe,

10 das 11 crianças que demonstraram mais olhares para a boca, durante as 3 fases de

interacção, pertenciam ao grupo de risco. No entanto, estas diferenças no padrão do olhar

aos 6 meses não mostraram qualquer relação com os sintomas de autismo aos 24 meses.

Três crianças do grupo de risco desenvolveram autismo e olharam para os olhos da mãe

durante todo o episódio de SF. Uma criança do grupo de controlo observou a boca da mãe

durante toda a fase de SF, porém não evidenciou sintomas de autismo aos 24 meses.

Apenas uma variável mostrou associação com o desenvolvimento da criança aos 24 meses:

a duração do olhar dirigido aos olhos da mãe durante a SF, aos 6 meses, estava

negativamente relacionada com o desenvolvimento da linguagem expressiva aos 24

meses.81

Comunicação Verbal e Não Verbal

Atrasos no desenvolvimento da comunicação verbal e não-verbal (gestos) foram

documentados, apenas a partir dos 12 meses, nas crianças de alto risco que desenvolveram

autismo.42,78,80,82 Os achados não foram tão consistentes para as crianças de alto risco que

não desenvolveram autismo.

Toth et al. (2007)74 concluíram que, aos 20 meses, o grupo de risco apresentava

défices maiores em parâmetros como a linguagem receptiva, comportamentos adaptativos e

comunicação social. Além disso, um número significativo de crianças de alto risco

demonstrou níveis mais baixo de linguagem expressiva. Finalmente, estas crianças

demonstraram também menos comportamentos simbólicos e sorrisos sociais, e uso menos

frequente de palavras e gestos distais incluindo apontar.

Gamliel et al. (2007)27 estudaram crianças de alto risco que não desenvolveram

autismo e crianças de baixo risco entre os 4 e os 54 meses, e dividiram-nas em quatro

subgrupos: (1) crianças de alto risco com atrasos cognitivos ou de linguagem significativos



aos 14 meses; (2) crianças de alto risco com atrasos cognitivos ou de linguagem

significativos aos 24 meses, mas não aos 14 meses; (3) crianças de alto risco sem atrasos

significativos em qualquer idade; (4) crianças de baixo risco. Os subgrupos 1, 2 e 3

evidenciaram atrasos significativos no desenvolvimento da linguagem aos 14 meses. Aos 24

meses, estes três subgrupos mostraram atrasos significativos na linguagem receptiva, e os

subgrupos 1 e 2 demonstraram atrasos na linguagem expressiva. Aos 36 meses, os

subgrupos 1 e 2 continuaram a apresentar atrasos significativos tanto na linguagem

receptiva como na expressiva. Aos 54 meses, não se verificaram diferenças significativas

entre os grupos no que diz respeito à linguagem receptiva. Relativamente à linguagem

expressiva, foram evidentes diferenças significativas no subgrupo 2. Verificou-se um padrão

semelhante em termos cognitivos, com os subgrupos 1 e 2 a demonstrarem uma

imaturidade significativa aos 4, 14 e 24 meses. Aos 36 e aos 54 meses, não se verificaram

diferenças significativas entre os grupos. Yizhak et al. (2011)79 continuaram o seguimento

destas crianças entre os 9 e os 12 anos. Os irmãos de crianças com autismo foram divididos

em dois subgrupos: (1) irmãos com fenótipo alargado e (2) irmãos com desenvolvimento

típico. O subgrupo 1 evidenciou menos competências pragmáticas, que constitui um défice

universal nas PEA. As capacidades cognitivas, de linguagem receptiva e expressiva

estavam intactas neste mesmo subgrupo.

Resposta ao Nome

A dificuldade em responder ao nome demonstrou ser sensível para as PEA, em

estudos com vídeos caseiros, em crianças com 12 meses ou menos que desenvolveram

autismo.6,58 Nadig et al. (2007)55, num estudo com crianças entre os 6 e os 12 meses,

encontraram diferenças significativas entre os grupos de risco e controlo apenas aos 12

meses. As crianças de alto risco responderam menos vezes quando chamadas pelo nome,

achado também reportado por outros estudos.10,82 Nadig et al. (2007)55 examinaram ainda

outras variáveis que poderiam encobrir possíveis causas para o padrão de respostas

alterado, como o desenvolvimento da linguagem e a capacidade de desviar a atenção entre

objectos. Mas nenhum destes factores mostrou ser um bom preditor da capacidade de

responder ao nome, e os autores propuseram que diferenças no interesse ou motivação

social contribuíram para a variabilidade no padrão de resposta. Neste estudo, a

especificidade da resposta ao nome no primeiro ano de vida foi de 89% para as PEA e 94%

para qualquer atraso do desenvolvimento. No entanto, a sensibilidade foi baixa, 50% para as

PEA e 39% para qualquer atraso do desenvolvimento. Concluíram assim que, aos 12

meses, esta variável pode ser um indicador útil das crianças que necessitam de avaliações



mais frequentes, contudo não identificará todas as crianças em risco para atrasos do

desenvolvimento.

Atenção Conjunta

A atenção conjunta ou partilhada inicia-se aos 4-6 meses e representa a capacidade

de coordenar a atenção entre dois parceiros sociais. Dois tipos de comportamento de

atenção conjunta podem ser observados nos primeiros meses de vida. O primeiro consiste

em responder ao incentivo do outro à atenção conjunta, ou seja, a criança seguir as

indicações (olhar ou gestos) dadas pelo parceiro social. O outro, refere-se à capacidade da

criança iniciar um ciclo de comunicação para partilha de atenção, ela própria indicando

espontaneamente, por olhar ou gestos, o objecto que pretende pedir ou mostrar ao parceiro

social, certificando-se sempre (por trocas de olhar e expressão facial) que o outro deu conta

da sua indicação.53

Aos 9 meses, as crianças com um desenvolvimento típico são capazes de seguir

visualmente um objecto que lhes é mostrado. Com 12 meses olham, vocalizam ou apontam

para o objecto que necessitam, pedindo-o (apontar protoimperativo). E entre os 13 e os 18

meses, apontam não só para pedir mas também para mostrar/partilhar o prazer (apontar

protodeclarativo).12 Esta interacção visual/social precoce está sistematicamente afectada

nas PEA e a sua ausência ou défice é considerada a apresentação clínica mais precoce e

exclusiva do autismo.57

Presmanes et al. (2007)65 realizaram um estudo sobre a resposta à atenção conjunta,

em crianças entre os 12 e os 23 meses. As crianças passavam por dez provas distintas,

cada uma delas com uma combinação diferente de indicações verbais e/ou físicas para um

determinado objecto. As crianças de alto risco apresentaram défices na resposta à atenção

conjunta, demonstrando maior dificuldade na identificação dos objectos. Este resultado é

inconsistente com os achados de estudos anteriores, nomeadamente Yirmiya et al. (2006)78

que não encontraram diferenças entre as crianças de alto e baixo risco na resposta à

atenção conjunta aos 14 meses, e Goldberg et al. (2005)31 que não encontraram diferenças

entre os 14 e os 17 meses. É provável que as diferenças metodológicas entre os estudos

tenham contribuído para os resultados discrepantes.

Presmanes et al. (2007)65 sugeriram que as crianças de alto risco apresentavam

dificuldades na interpretação de indicações sobre a localização de objectos. No entanto,

elas não evidenciaram mais dificuldades do que as crianças de baixo risco a interpretar

indicações altamente redundantes (indicações com a cabeça, verbais e gestuais

simultaneamente). As diferenças entre os grupos verificaram-se quando eram usadas



indicações moderadamente redundantes (indicações com a cabeça e verbais mas sem

gestos).

Presmanes et al. (2007)65 verificaram que as crianças de alto risco monitorizaram a

atenção do parceiro social num grau semelhante às crianças de baixo risco, uma vez que

apresentaram níveis idênticos de mudança de atenção dos brinquedos para o

experimentador. Estes achados também não estão de acordo com os de estudos anteriores,

que identificaram défices no desvio da atenção em crianças com autismo e em crianças de

alto risco que desenvolveram autismo (Landry, 2004; Zwaigenbaum et al., 2005).43,82 Os

resultados sugerem que a dificuldade em localizar o alvo da atenção do parceiro social, mais

do que a incapacidade de desviar a atenção, está presente num número considerável de

crianças de alto risco.

Sullivan et al. (2007)70 estudaram a resposta à partilha de atenção em crianças de alto

risco, com idades compreendidas entre os 14 e os 24 meses. As crianças foram seguidas

até aos 30-36 meses e divididas em três grupos: (1) crianças que desenvolveram uma PEA;

(2) crianças com fenótipo alargado de autismo; (3) crianças que não se enquadravam nas

primeiras duas categorias. Aos 14 meses, os grupos 1 e 2 obtiveram piores resultados nas

tarefas de resposta à atenção conjunta, embora sem significância estatística. Nesta idade

precoce, a atenção conjunta passa por uma fase de desenvolvimento rápida e, como tal,

seria de esperar que mesmo crianças com um desenvolvimento típico falhassem na

resposta a algumas tentativas de atenção partilhada. Aos 24 meses, as crianças que

falharam em todas as provas de atenção conjunta pertenciam ao grupo 1. Além disso, as

crianças deste mesmo grupo demonstraram uma evolução mínima no desempenho das

tarefas entre os 14 e os 24 meses, quando comparadas com as crianças dos grupos 2 e 3.

A resposta à partilha de atenção foi considerada um bom preditor das capacidades de

linguagem receptiva e expressiva, assim como do diagnóstico de PEA.70,80

Dawson et al. (2004)19 estudaram três parâmetros da atenção social (orientação

social, atenção conjunta e atenção à expressão facial negativa do outro) que podem estar

afectados no autismo. Dos três parâmetros avaliados, a atenção conjunta (iniciação e

resposta) mostrou ser o mais sensível a discriminar as crianças com autismo daquelas com

outros atrasos do desenvolvimento ou desenvolvimento típico. A atenção conjunta

isoladamente permitiu classificar correctamente 83% das crianças com autismo.

Yoder et al. (2009)80 utilizaram uma amostra de crianças de alto risco, que seguiram

dos 15 aos 34 meses, para estudar a iniciação da atenção conjunta como possível preditor

do desenvolvimento social futuro e do diagnóstico de autismo. Concluíram que o número de

vezes em que iniciaram a atenção conjunta não permitiu prever disfunções sociais futuras.



No entanto, a redução no número de iniciações ao longo do tempo mostrou ser um preditor

de autismo, mais forte ainda do que a resposta à atenção partilhada. No entanto, são

necessários mais estudos sobre a iniciação da atenção conjunta que repliquem estes

resultados.

No estudo de Zwaigenbaum et al. (2005)82, as crianças que desenvolveram autismo

apresentaram tempos de latência anormalmente longos na mudança de atenção de um

estímulo activo para outro estímulo activo, entre os 6 e os 12 meses, tendo mesmo algumas

delas permanecido fixadas ao estímulo inicial. No entanto, a capacidade de desviar a

atenção de um estímulo inactivo para um estímulo activo não permitiu diferenciar as

crianças com autismo nesta amostra. Estes resultados são idênticos aos de Bhat et al.

(2010)8 que indicam que as crianças de alto risco de 6 meses passaram menos tempo a

olhar para os cuidadores e mais tempo a olhar para estímulos não sociais, quando os

cuidadores não fizeram tentativas para captar a sua atenção. No entanto, essas crianças

evidenciaram níveis normais de olhares quando os cuidadores captaram a sua atenção

activamente. Resumindo, isto significa que os irmãos de crianças com autismo têm mais

dificuldades a iniciar do que a responder à atenção conjunta.

Imitação

É bem conhecida a dificuldade das crianças com autismo em imitar acções,

movimentos e vocalizações de outras pessoas. Inclusivamente, a ausência de jogos de

imitação social, adequados ao nível de desenvolvimento, constitui um dos critérios de

diagnóstico para as PEA. Contudo, existem poucos estudos sobre o tema. Zwaigenbaum et

al. (2005)82 verificaram que, aos 12 meses, a falta de imitação espontânea de movimentos

corporais, vocalizações e acções com objectos, permitiu identificar as crianças de alto risco

que desenvolveram autismo.

Toth et al. (2007)74 estudaram o desempenho em tarefas de imitação imediata e tardia

(até 10 minutos depois) de crianças com idades compreendidas entre os 18 e os 27 meses.

Não foram encontradas diferenças significativas entre as crianças de alto e baixo risco.



CONCLUSÕES

Apesar dos enormes recursos disponibilizados na área da investigação genética nos

últimos anos, não ocorreram avanços significativos na identificação dos mecanismos

genéticos subjacentes no autismo. Os diversos estudos apontam para uma etiologia

multifactorial, que traduz a interacção entre factores genéticos, epigenéticos e ambientais.

Da revisão bibliográfica sobre a etiopatogenia salienta-se a ausência de associação entre o

autismo e as vacinas, e o elevado risco de doença nos irmãos de crianças com PEA. Os

estudos indicam a idade parental avançada, a imigração materna, a prematuridade e o baixo

peso ao nascer como possíveis factores de risco para as PEA. No entanto, são necessários

mais estudos que repliquem estes resultados.

Embora existam diversas formas de aparecimento das PEA, pensa-se que na maioria

das crianças os sintomas surjam gradualmente durante os primeiros 18 meses de vida. Os

estudos prospectivos longitudinais com irmãos de crianças com autismo permitiram

identificar alguns desses sintomas precoces. As diferenças no desenvolvimento parecem

manifestar-se apenas aos 12 meses, idade a partir da qual se verifica uma desaceleração

no desenvolvimento global destas crianças. As diferenças encontradas antes dos 12 meses

não mostraram ser específicas das PEA. Comportamentos como a resposta ao nome,

contacto visual, imitação, partilha de atenção e afecto, foram identificados por estudos

anteriores como bons indicadores de autismo. No entanto, estes comportamentos parecem

ser mais úteis na identificação de crianças que necessitam de maior vigilância e avaliações

mais frequentes, do que propriamente na identificação de autismo ou outros atrasos do

desenvolvimento.

Apesar de ainda não existirem muitas certezas quanto à etiopatogenia das PEA e se

os sinais precoces identificados serão na realidade características prodrómicas da doença, é

importante conhecer uns e outros. Só assim será possível identificar as crianças em risco,

diagnosticar e intervir precocemente, de forma a alterar o curso do desenvolvimento e o

futuro das pessoas com autismo.



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Perturbações do Espectro do Autismo · foram analisados os sinais precoces do autismo, que surgem...

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