PÓS-GRADUAÇÃO EM FARMACOLOGIA E FARMÁCIA … · Fatores que influenciam a ação e efeito de...

PÓS-GRADUAÇÃO EM

FARMACOLOGIA E FARMÁCIA CLÍNICA

DISCIPLINA

FARMACOLOGIA CLÍNICA

PROFESSOR

MsC CLÁUDIO LUÍS VENTURINI

ALTA FLORESTA – MT JULHO/2016

Rua dos Oityz, nº 150, Bairro Jardim Vitória, CEP: 78520-000 - Guarantã do Norte-MT

www.pos.ajes.edu.br – [email protected] Todos os direitos reservados aos autores dos artigos contidos neste material didático.

De acordo com a Lei dos Direitos Autorais 9610/98.

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CURRÍCULO RESUMIDO DO PROFESSOR

Possui graduação em Farmácia e Bioquímica pela Universidade Estadual de Ponta Grossa (1988).

Tem experiência na área de Saúde Coletiva, com ênfase em Saúde Pública, e na área de Tecnologia

Farmacêutica, Farmácia Magistral e Farmacologia experimental. Atuou como docente por 18 anos

na Universidade de Cuiabá. Mestrando em Ciências da Saúde, área de Farmacologia pela Faculdade

de Medicina da Universidade Federal de Mato Grosso. Atua na área de Farmacologia de produtos

naturais com ação anti-inflamatória, cicatrizantes e antimicrobianas.

http://buscatextual.cnpq.br/buscatextual/visualizacv.do?id=K4705223H6

EMENTA E BIBLIOGRAFIA Ementa

Introdução à Farmacocinética: administração, distribuição, biotransformação e eliminação de

farmacos. Fatores que influenciam a ação e efeito de medicamentos. Modelos compartimentais:

administração IV bolus, administração por infusão contínua, administração extravascular. Princípios

de Farmacocinética Aplicados à Farmacoterapia: curso temporal do efeito farmacológico, cálculo de

regimes posológicos e ajuste de dose em pacientes especiais, variabilidade de resposta ao

medicamento. Princípios de monitoração da concentração terapêutica. Análise farmacocinética e

exercícios simulativos.

INTRODUÇÃO

Atualmente é difícil vislumbrar a cura de doenças ou alivio de sintomas sem o uso de

tratamentos farmacológicos. O ato de prescrever medicamentos fundamentado na Farmacologia

aplicada permite uma terapêutica de forma científica e racional, permitindo a seleção adequada do

fármaco para prevenir, reverter ou atenuar um dado sintoma e/ou processo patológico, porem

somente esse conhecimento pode não ser suficiente para o sucesso do tratamento. Para que o

FARMACO seja efetivo, seguro, conveniente e garanta a adesão a um regime terapêutico é

necessário assegurar que esse atinja concentrações adequadas e sustentadas no TECIDO-ALVO

(local, órgão e/ou sistema suscetível) resultando no efeito benéfico deve-se escolher de forma

criteriosa as doses, seus intervalos e vias de administração (WANNMACHER; FERREIRA, 2012).




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"Uma dose serve para todos?". Assim além de se conhecer como o fármaco atua em nosso

organismo é necessário que seja estabelecido os esquemas posológicos, não somente em indivíduos

saudáveis (fisiológicos) assim como os ajustes necessários na presença de alterações fisiológicas

(sexo, idade, peso, etnia, gestação), hábitos de vida (sedentarismo, alimentação, hábitos alcoólicos

e/ou tabágicos, adesão à terapêutica) e alterações patológicas (alergias, insuficiência cardíaca, renal

e hepática) (Tabela 1) (WANNMACHER; FERREIRA, 2012; ARRUDA et al., 2015). Concluindo,

nem todos os indivíduos respondem adequadamente a uma dose padrão.

Tabela 1: Fatores capazes de influenciar as concentrações séricas de um fármaco

Fatores Geral Neonatologia Observações

Vias de Administração

Mesma dose diferentes níveis séricos para via: Oral IV bolus IV infusão IM SC

Para além das anteriores juntar: Volume muito reduzido por via IV.

Posologia

Dose e intervalo instituído.

Modelos farmacocinéticos com múltiplas variáveis: idade, peso, superfície corporal, clearance e recentemente massa corporal sem gordura.

Biodisponibilidade

Afetada pelas características físico-químicas, formulação, interações medicamentosas e pelas características fisiopatológicas do doente.

Atenção à fracção do fármaco que chega à corrente sanguínea após administração extravascular.

Distribuição tecidual

Afetada pelas características: Farmacocinéticas do fármaco; Fisiopatológicas do doente.

Excreção (Clearance)

Afetada pelas características: Farmacocinéticas do fármaco; fisiopatológicas do doente.

Para além das anteriores juntar: grande imaturidade da função renal.

Resulta da relação das concentrações séricas no estado de equilíbrio e da posologia estabelecida para o fármaco.

Características circadianas

Os fármacos que comprovadamente são ritmo-dependentes, vão refletir este facto nas suas características cinéticas ou de biodisponibilidade. Há estudos que mostram melhores respostas ao fármaco quando este é administrado à noite, existindo correspondência dessa eficácia com as concentrações séricas encontradas.

Estudos na área da cronofarmacocinética mostraram que há fármacos cujo o comportamento cinético é afetado pelo ritmo de alterações dos sistemas biológicos.




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Fatores Geral Neonatologia Observações

Metodologia aplicada

Dependem do protocolo de amostragem aplicado.

Possível interferência de substâncias imunorreativas na determinação sérica. Número de amostras a efetuar.

Erros metodológicos capazes de influenciar o cálculo dos parâmetros farmacocinéticos: inadequados tempos de amostragem, presença de metabolitos ativos, uso inadequado de técnica analítica.

Características fisiológicas

Os parâmetros farmacocinéticos são idade-dependentes. Variáveis genéticas ou tipo de raça alteram o comportamento cinético de um fármaco.

Uso do peso corporal, ou combinado com o coeficiente da impedância para cálculo da dose.

A clearance vai depender da função renal, função hepática e ligação às proteínas plasmáticas, enquanto o volume de distribuição está dependente da frequência cardíaca, sistema circulatório, peso corporal seco que são todas elas covariáveis idade-dependentes.

Patologias associadas

Doenças que obrigam a alterações de dose são: IR, IH e IC. Mas também neoplasias, infecções agudas graves.

Para além das anteriores juntar: ducto arterioso, apneia de stress do recém-nascido, enterocolites necrosante.

Os estudos de algumas destas situações clínicas envolveram poucos doentes, e por isso, necessitam de futuras investigações nesta área.

IC= insuficiência cardíaca; IH =insuficiência hepática, IM=intramuscular; IR=insuficiência renal; IV=intravenosa; SC=subcutânea. Fonte: MJSP Rocha - 2006, pg 35

Assim, o estudo do trajeto do fármaco no organismo constitui etapa indispensável do

conhecimento do seu perfil e também para a escolha da melhor forma farmacêutica que melhor se

adapte à obtenção dos efeitos terapêuticos desejados.

Deste modo com quantidades insuficientes presentes no tecido-alvo, o fármaco “certo"

perde a sua eficácia e torna-se ineficaz, assim o fármaco pode ser descartado erroneamente, sendo

que o sucesso terapêutico poderia ser alcançado se a dose e/ou o intervalo de administração e vias

de administração corretos fossem prescritos. Do mesmo modo, esquemas posológicos inapropriados

podem produzir concentrações excessivas, o que acarretaria em toxicidade e, mais uma vez, o

fármaco "certo" novamente pode erroneamente ser descartado, por apresentar excessivas

concentrações no organismo.

Tecido-alvo: órgão ou sítio onde um determinado fármaco tem efeito.




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A Farmacocinética é o caminho que o fármaco faz no organismo. A farmacocinética exerce

um papel importante na promoção da eficácia dos fármacos ao fornecer relações quantitativas entre

a eficácia e a dose utilizada. Há uma relação estreita entre as condições fisiológicas, genéticas,

patológicas e ambientais de cada paciente e o perfil farmacocinético que apresenta para

determinado fármaco. Desta íntima relação pode resultar a perda de eficácia e/ou segurança do

fármaco.

Normalmente, a clínica controla de uma forma simples a farmacodinâmica, com base em

impressões e tradições, através de índices fisiológicos que expressam a resposta terapêutica, como

por exemplo, a glicemia, a pressão arterial, testes de coagulação e reações psicológicas, porem para

alguns fármacos não existem parâmetros fisiológicos que traduzam clinicamente o seu efeito ou

estes não são suficientemente sensíveis, podendo existir uma relação mais estreita entre os seus

níveis séricos e a resposta farmacológica, do que entre a dose administrada e a resposta clínica.

No entanto, pode-se quantificar a concentração do fármaco e seus metabólitos em diversos

fluidos biológicos (sangue ou plasma, urina, saliva, etc.) e órgãos resultando em informações sobre

absorção, distribuição, metabolização e excreção. A absorção, distribuição, metabolização e eliminação

das drogas são, portanto, determinantes do início, duração e intensidade do efeito dos fármacos. Na

prática clínica a monitorização farmacocinética ou monitorização terapêutica de fármacos

(Therapeutic Drug Monitoring, TDM), é um meio auxiliar na optimização dos cuidados de saúde

prestados ao paciente, contudo, é necessário ter em mente que o valor de um nível sérico não

representa uma observação superior à clínica, apenas nos dá uma visão objetiva de um aspecto

concreto do tratamento (GROSS, 2001; BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2012). Se o paciente

continuar a tomar o fármaco, as concentrações do fármaco no sangue em conjunto com os

parâmetros clínicos de monitorização são usadas para modificar o regime de dosagem, sempre que é

necessário (HEDAYA, 2016).

A farmacocinética clínica é a aplicação dos princípios básicos farmacocinéticos visando

uma terapêutica segura (efeitos adversos e tóxicos mínimos) e eficaz (efeito terapêutico máximo)

em um determinado paciente. As características específicas do paciente, tais como idade, peso,

sexo, da função renal, da função hepática, doenças, estado de hidratação, o uso de fármacos

concomitantes, e quaisquer outros fatores que podem afectar a farmacocinética do fármaco são

utilizadas para prever o comportamento do fármaco no paciente. A forte correlação entre as

concentrações de drogas e as suas respostas farmacológicas permiti aos médicos aplicar os




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princípios da farmacocinética em situações reais de pacientes, sendo de grande importância

monitorar esta concentração. Os locais onde se encontram os receptores são geralmente inacessíveis

às nossas observações ou estão amplamente distribuídas no organismo, e, por conseguinte, a

avaliação direta de concentrações da droga nestes locais não é prático.

Conceito de FARMACOCINÉTICA

O termo, quanto o conceito de FARMACOCINÉTICA foram empregados pela primeira vez,

no início do século XX, por F. H. Dost, que definiu como “A ciência de analise quantitativa entre o

organismo e o fármaco”. O termo CINÉTICA refere-se a um objeto em movimento, nesse caso

quem está em movimento é o fármaco que percorre e distribui-se por todo o organismo. A

farmacocinética é um ramo da farmacologia dedicada a determinar o destino das substâncias

administradas externamente a um organismo vivo. Essa subdivisão da farmacologia lida com a forma

como a droga ‘caminha’ no organismo.

Farmacocinética é a ciência que estuda a velocidade com que os fármacos ou seus

metabólitos atingem o local de ação e são eliminados do organismo, partir do momento em que é

administrado, além dos diferentes fatores que podem influenciar na quantidade de fármaco que

atinge determinado local, isto é, a relação dose-concentração. É o estudo da evolução no tempo da

absorção, distribuição, metabolização e excreção dos fármacos. O todo desse conjunto de processos

se denomina de ADME. As etapas ocorrem de forma simultânea sendo essa divisão apenas de

caráter didático. (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2012; KATZUNG; MASTERS;

TREVOR, 2013).

ADME é um acrônimo para ”absorção, distribuição, metabolização e excreção"

LADME é um acrônimo para ”liberação, absorção, distribuição, metabolização e excreção"

Assim enquanto a Farmacocinética estuda como o organismo atua sobre o fármaco, a

Farmacodinâmica estuda a inter-relação da concentração de um fármaco e o tecido-alvo, assim

como o respectivo mecanismo de ação, ou seja, estuda como o fármaco atua sobre o organismo.

(figura 01) Resumindo, a Farmacocinética é a disciplina descreve e prevê a quantidade dos




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fármacos e/ou metabolitos e suas concentrações em vários fluidos do organismo e as mudanças

nestas quantidades com o tempo através de modelos matemáticos.

A “dose padrão” de um fármaco não é adequada para todos os pacientes uma vez que é

baseado em experimentos realizados com voluntários sadios e pacientes com capacidade média de

absorver, distribuir, metabolizar e eliminar o fármaco. Muitos processos fisiológicos (p. ex.:

neonatos, crianças, idosos) e patológicos (p. ex., insuficiência cardíaca, insuficiência renal) obrigam

ao ajuste da dose em pacientes individuais. Esses processos modificam parâmetros farmacocinéticos

específicos que passaremos a descrever (KATZUNG; MASTERS; TREVOR, 2013).

Figura 01: inter-relação entre a farmacocinética e a farmacodinâmica

Fonte: autor

FARMACOCINÉTICA: ABSORÇÃO

Os fármacos podem ter ação tópica ou sistêmica. Existem casos em que a absorção não é

necessária para a ação farmacológica no caso de ação tópica ou local (p. ex.: inalação de um




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aerossol, aplicação tópica). Na ação tópica o próprio lugar da aplicação é o local de atuação do

fármaco, enquanto que na ação sistêmica o local de aplicação é diferente do local de ação.

Assim para que tenha efeito o fármaco deve deslocar do local de aplicação e atingir a

circulação sistêmica. A simples presença do fármaco na corrente sanguínea, contudo, não provoca

uma resposta farmacológica; assim para que seja eficaz deve concentrar-se no tecido-alvo, deixando

o espaço vascular e penetrando nos espaços extracelulares e/ou intracelulares. Desta maneira a

velocidade com que um fármaco atinge seu local de ação depende de dois processos: absorção e de

sua distribuição. Assim a absorção, primeira fase da farmacocinética, assegura a presença do

fármaco no sangue, e a distribuição nos diferentes tecidos e órgãos, lugares estes de ação

farmacológica.

A maioria dos livros textos de farmacologia não definem o processo de absorção, assim

como os órgãos regulatórios. O melhor conceito é “a absorção envolve a passagem das moléculas

do fármaco através de barreira (s) existente (s) entre o sítio de administração e o compartimento

vascular”, sendo essa quase um consenso. (MUNSON; MUELLER; BREESE, 1996). Ressaltando

que compartimento vascular é o da circulação local (p.ex.: veias mesentéricas na absorção

intestinal) e não da circulação sistêmica, assim diferenciando os conceitos de absorção e

biodisponibilidade (figura 02).

Figura 02: ilustração esquemática do processo de absorção no intestino

Fonte: autor




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A absorção pode ser definida como a quantidade de fármaco, que estava em solução no seu

ponto de administração, que atinge a circulação geral sem ter sido modificado (LEBLANC et al., 1997;

LACHMAN; LIEBERMAN; KANIG, 2015).

A absorção influencia o período entre o aparecimento do efeito farmacológico e a

administração do fármaco (LATENCIA) e na dose do fármaco, assim como a escolha da via de

administração. Para que um fármaco seja capaz de exercer sua ação, deve atravessar das membranas

celulares ou barreiras fisiológicas que existem no corpo para limitar o acesso das substâncias

estranhas. A forma farmacêutica e via de administração são fatores importantes na absorção de

fármaco, pois irão determinar quais barreiras o fármaco deverá ultrapassar até atingir a circulação

sanguínea. Estas barreiras são basicamente constituídas pelas membranas celulares.

LATÊNCIA: tempo que vai da administração ao início do efeito.

Basicamente podemos considerar dois sítios de administração de fármacos para avaliação

dos parâmetros farmacocinéticos: O Intravascular (IV) e Extravascular (EV). No sitio de

administração intravascular o fármaco é administrado diretamente na corrente sanguínea, arterial ou

venosa (p. ex.: via endovenosa), não ocorrendo, portanto, a absorção. No sítio extravascular inclui-

se os demais sítios de administração (p. ex.: trato gastrointestinal, pele, trato respiratório,

geniturinário), sendo que para a ação sistêmica é necessário que o fármaco seja absorvido (TOZER;

ROWLAND, 2009). A absorção deve ser considerada para todas as vias de administração, exceto

para a intravascular (p. ex.: endovenosa).

A absorção (figura 03) nunca é total, pois parte do fármaco não conseguirá chegar a corrente

sanguínea, portanto o fármaco não ficará totalmente disponível, podendo ser avaliada por quatro

parâmetros (farmacocinéticos) obtidos a partir da construção de uma curva da concentração do

fármaco pelo tempo: constante de velocidade de absorção (Ka), concentração plasmática

máxima (Cmax), tempo para atingir a concentração plasmática máxima, tempo máximo, (tmax) e

área sob a curva de concentração plasmática pelo tempo (ASC). Dessa conclusão tiramos o

primeiro conceito fundamental da farmacocinética chamado de BIODISPONIBILIDADE: a

quantidade (fração) de fármaco que introduzida no organismo, chega a circulação sistêmica e,

portanto, torna-se disponível para exercer sua atuação terapêutica. Enquanto na administração

intravascular possibilita biodisponibilidade completa e imediata, 100%, a administração

extravascular (p. ex.: oral, retal, inalatória, tópica e intramuscular) necessita do rompimento de




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várias barreiras para que o fármaco alcance o tecido-alvo desejado, processo este que pode ser

influenciado por vários fatores, não absorvendo a totalidade, sendo esta menor que 100%

(BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2012).

As vias de absorção são estruturas orgânicas com as quais o fármaco entre em contato e deve

ultrapassar para atingir a corrente sanguínea e desenvolver o seu efeito sistêmico. O revestimento

epitelial do trato gastrintestinal e outras membranas mucosas representam um tipo de barreira a ser

transposta na administração por via oral, retal ou pelas mucosas. Na absorção de alguns fármacos

pela via oral a presença ou ausência de alimento na luz do trato gastrintestinal por ocasião de sua

administração pode afetar o efeito farmacológico (GOLAN et al., 2009), assim como a absorção

intramuscular depende de fluxo sanguíneo local e grupo muscular utilizado, observando-se que a

absorção de alguns fármacos é maior no músculo deltoide do que no glúteo.

A absorção, assim como a distribuição é caracterizada pelo transporte reversível do fármaco

para outros locais dos organismos sendo de vital importância a constituição das membranas

celulares, o pH do meio, o pKa do fármaco e o transporte transmembrana, que pode ocorrer através

de vários mecanismos (GOLAN et al., 2009).

Figura 03: Biodisponibilidade após administração de dose única de um fármaco.




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Um fármaco administrado por via intravenosa torna-se imediatamente disponível na circulação. A seguir, o fármaco é distribuído para outros compartimentos corporais e eliminado. Em contrapartida, as outras vias de administração (por exemplo, oral, subcutânea e intramuscular) resultam na entrada mais lenta do fármaco no sangue. Além disso, as outras vias de administração devem considerar a biodisponibilidade, muitos fármacos administrados por via oral não são totalmente absorvidos ou sofrem metabolismo de primeira passagem no fígado. Se um fármaco tiver uma biodisponibilidade de 100%, a quantidade total do fármaco que irá alcançar a circulação sistêmica será a mesma para todas as vias de administração; entretanto, as vias não-intravenosas irão necessitar de um maior período de tempo para alcançar uma concentração máxima do fármaco no plasma. Se a biodisponibilidade de uma forma posológica por via oral, subcutânea ou intramuscular for inferior a 100%, será necessário aumentar a dose do fármaco para que a quantidade total que irá alcançar a circulação sistêmica seja igual àquela de uma dose intravenosa. Observe que a quantidade total de fármaco que alcança a circulação sistêmica pode ser quantificada, ao integrar o gráfico da área sob a curva (ASC) da concentração plasmática do fármaco versus tempo. Fonte: GOLAN et al., 2009, pg 31

Assim, podemos afirmar que a absorção, tal como a distribuição está diretamente

relacionada com a capacidade das drogas de atravessar as membranas.

Passagem e formas de atravessar as membranas

A absorção, a distribuição, o metabolismo, a excreção e a ação de um fármaco dependem do

seu transporte através das membranas celulares. Os mecanismos pelos quais os fármacos

atravessam as membranas e as propriedades físico-químicas das moléculas e das membranas que

influenciam essa transferência são essenciais para a compreensão da farmacocinética. Os obstáculos

ao transporte do fármaco podem constituir-se de uma única camada de células (p. ex.: epitélio

intestinal), ou várias camadas e proteínas extracelulares associadas (p. ex.: pele), a membrana

plasmática representa a barreira comum (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2012).

A membrana consiste de uma camada bimolecular de fosfolipídios com proteínas

firmemente embebidas no conteúdo lipídico (proteínas integrais) e outras associadas ao folheto

interno ou externo (proteínas periféricas). A membrana plasmática apresenta características que a

torna de difícil permeação (passagem, translocação) a certos fármacos, principalmente devido a sua

composição lipoprotéica, permitindo que compostos apolares e sem carga elétrica conseguem

atravessar com maior facilidade. A passagem do fármaco através da membrana pode ocorrer

principalmente pelos seguintes processos: difusão simples, difusão aquosa, difusão mediada por

carreador e endocitose.

Apesar de algumas substâncias serem translocadas por mecanismos de transporte

especializados e de compostos polares pequenos poderem ser filtrados através dos poros




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membranosos, a maioria dos compostos exógenos penetra nas células mediante difusão através das

membranas lipídicas.

DIFUSÃO SIMPLES. Difusão passiva. Difusão lipídica. Difusão passiva de drogas

lipossolúveis. O processo de difusão depende do gradiente de concentração e da distância a ser

percorrida e consiste na passagem das moléculas do fármaco, do local de maior para o local de

menor concentração, até estabelecer um equilíbrio. A membrana funciona como uma estrutura

inerte e porosa, e as moléculas do fármaco transpõem por simples difusão, sem gasto de energia.

Resumindo a difusão ocorre a favor do gradiente de concentração, não envolve carregador, não é

saturável e sem gasto de energia.

Para que esse processo ocorra é necessário que as moléculas sejam apolares e apresentem

peso molecular compatível com a camada dupla lipídica a ser atravessada.

É o principal mecanismo de transporte dos fármacos, uma vez que no local de administração

(p. ex.: trato gastrointestinal) existe uma alta concentração e à medida que ela atravessa para a

circulação sistêmica e é distribuída para os tecidos a concentração do fármaco no sangue é baixa,

existindo um grande gradiente de concentração. A velocidade de difusão depende dos seguintes

fatores: concentração da droga; coeficiente de partição óleo/água, concentração de prótons (pH) e

da área para difusão do fármaco. Moléculas grandes, não lipossolúveis ou com presença de cargas

elétricas não conseguem se difundir através dessa membrana.

DIFUSÃO AQUOSA (POLAR). Difusão por poros. Difusão passiva de drogas

hidrossolúveis. Difusão iônica por canais proteicos. Não é o principal mecanismo de transporte

de drogas, são canais formados por proteínas inseridos na bicamada lipídica permitindo que

moléculas com baixo peso molecular e hidrossolúveis se movam através das membranas. O

diâmetro dos canais é variável, nos capilares os canais são grandes (4 a 8 nm), ao passo que no

endotélio intestinal e na maioria das membranas celulares o diâmetro é de apenas 0,4 nm. O

processo de difusão por poros é importante na excreção renal, na remoção de substâncias químicas

do líquido cérebro-espinhal e na passagem de substâncias químicas através da membrana sinusoidal

hepática. Ocorre principalmente devido à presença de capilares fenestrados. Desta forma fármacos

ligados às proteínas plasmáticas não passam, em condições fisiológicas, ao líquido intersticial.

Só as moléculas esféricas de peso molecular inferior a 150 ou lineares de peso molecular

inferior a 400 são capazes de sofrer este tipo de difusão, sendo poucos os medicamentos que estão




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nestas condições (RAMOS et al., 2012). São exemplos de fármacos hidrossolúveis que penetram

através de difusão aquosa: ácido acetilsalicílico (180 g/mol), nicotina (162 g/mol), furosemida (100

g/mol), nicotinamida (Vit. B3, 122 g/mol), sacarina (183 g/mol), cafeína (194 g/mol), sulfanilamida

(172 g/mol).

DIFUSÃO MEDIADA POR CARREADOR. O carreador (molécula transportadora,

proteínas transmembranas) aumenta a velocidade de transporte, movendo o fármaco de uma

superfície da membrana para a outra oposta, ou seja, proteínas transmembranas que se ligam a uma

ou mais moléculas do fármaco ou íons, sofrem uma modificação na sua conformação e os liberam

do outro lado da membrana. Esse sistema pode operar de modo passivo (difusão facilitada) ou ativo

(transporte ativo). Algumas proteínas transmembrana são específicas para o fármaco e moléculas

endógenas relacionadas e são pertencentes à superfamília do carreador ligado a solutos (SLC,

solute linked carrier) humano, como as famílias do transportador de ânions orgânicos (OAT,

organic anion transporter) e o transportador de cátions orgânicos (OCT, organic cation

transporter) que permitem a passagem de fármacos e moléculas polares através da membrana.

(GOLAN et al., 2009).

a) Difusão facilitada. Transporte passivo. É o transporte mediado por carreador que

ocorre sem gasto de energia e pode haver competição. O fármaco move a favor do gradiente de

concentração, sendo que a velocidade de difusão é consideravelmente maior do que a da difusão

simples. Esse tipo de transporte ocorre normalmente no trato gastrointestinal, túbulos renais e

barreira hematoencefálica. Na difusão facilitada a molécula do fármaco a ser transportada entra no

poro e liga-se ao receptor, em uma fração de segundo, uma mudança química ou conformacional

ocorre na proteína carreadora de modo que o poro abre agora para o lado oposto da membrana.

Sendo característica deste mecanismo é a possibilidade de o fármaco difundir-se para ambos os

lados. A difusão facilitada ocorre principalmente para substâncias endógenas, que têm baixa

velocidade de difusão simples pelas membranas, e são exemplos de fármacos transportados desta

forma a penicilinas e o fluorouracil. Entre as substâncias importantes que cruzam a membrana

utilizando a difusão facilitada estão a glicose e a maioria dos aminoácidos. Esse processo é

caracterizado por seletividade e saturação. O mecanismo transporte apenas àqueles substratos que

possuem uma configuração molecular relativamente específica e o processo é limitado pela

disponibilidade do transportador. Como exemplo para ser absorvida no trato gastrointestinal a L-

dopa utiliza proteínas carreadoras de aminoácidos.




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b) Transporte ativo. É o transporte mediado por carreador que ocorre contra o gradiente de

concentração ou elétrico ou ambos com gasto de energia e também é caracterizado pela

seletividade e saturabilidade. O fármaco é movido por proteínas carreadores contra o gradiente de

concentração, necessitando de energia derivada da hidrólise de ATP ou de outras ligações ricas em

energia. Na maior parte dos casos este processo exibe alto grau de especificidade estrutural e

estereoquímica, parece estar limitado a fármacos estruturalmente similares às substâncias

endógenas (RAMOS et al., 2012).

Os processos de transporte ativo foram identificados em locais específicos do intestino

delgado para vários íons, vitaminas, açúcares e aminoácidos. São poucos os fármacos absorvidos

por transporte ativo, sendo os cardiotónicos, ferro, riboflavina (vitamina B2) e ácido ascórbico os

mais conhecidos, sendo que a natureza das refeições pode influenciar de modo significativo a

absorção, uma vez que os nutrientes são absorvidos preferencialmente por este mecanismo de

transporte (MOURA; REYES, 2002).

TRANSPORTE VESICULAR. O transporte através da membrana plasmática com o

uso de proteínas canais ou carreadoras específicas é uma opção para o transporte de íons e pequenas

moléculas, enquanto o transporte por meio de vesículas (endocitose) é empregado em caso de

volumes maiores, sejam líquidos (pinocitose) ou sólidos (fagocitose). A ENDOCITOSE envolve a

invaginação de uma parte da membrana, formando uma pequena vesícula contendo componentes

extracelulares. Em seguida, o conteúdo da vesícula pode ser liberado no interior da célula. Exigem

energia celular e não utilizam transportadores. Esse processo é importante, por exemplo, para a

passagem da insulina pela barreira hematoencefálica e no transporte de algumas macromoléculas e

apresenta um papel menor no mecanismo de transporte de fármacos, exceto para drogas em forma

de proteína.

PASSAGEM ATRAVÉS DE LACUNAS INTERCELULARES. É a passagem de

substâncias pela via paracelular, ou seja, através das junções apertadas entre as células. Estas

lacunas intercelulares são suficientemente grandes para que a difusão através da maioria dos

capilares seja limitada pelo fluxo sanguíneo, e não pela lipossolubilidade ou pH (não precisa ocorrer

passagem pelas membranas). Essa passagem é importante na filtração pelos glomérulos nos rins e

na absorção de fármacos administradas por via intramuscular (IM) e subcutânea (SC), com exceção

do Sistema Nervoso Central.




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TRANSPORTADORES DE ELIMINAÇÃO. Além desses transportadores que facilitam a

absorção existem outros que são transportadores de efluxo transmembrana, cuja a função é proteger

o organismo de substâncias nocivas por remoção de fármacos absorvido no intestino de volta a luz

intestinal, manter a integridade da barreira hematoencefálica e reduzir a exposição do feto (barreira

placentária), eliminar fármacos dos rins e fígado para a urina e bile, respectivamente, assim como

nas células tumorais. A principal proteína transportadora de efluxo é a Glicoproteína P, um

produto do gene de multirresistência à fármacos (MDR1) que atua como uma bomba de efluxo

ATP-dependente. Está parcialmente envolvida no processo de absorção, distribuição, metabolismo

e excreção de diferentes fármacos, como os agentes quimioterápicos, glicosídeos cardíacos, inibidor

de protease HIV-1 e ciclosporina (AZEREDO; UCHÔA; COSTA, 2009).

Concluindo, a passagem de um fármaco através de uma membrana é dependente de

características, como: tamanho, peso molecular, lipofilicidade e carga, para que possa difundir

passivamente pela membrana, porém certos compostos podem ser substrato para transportadores de

efluxo limitando sua absorção através da membrana. Grandes compostos, com características

polares ou carregados, que tem limitações de permeação nas bicamadas lipídicas da membrana

celular, podem utilizar transporte ativo para absorção, com consumo de energia (BRUNTON;

CHABNER; KNOLLMANN, 2012).

Fatores específicos aos locais de administração interferem diretamente nesses

processos. O trato gastrointestinal (TGI) é o local mais extensivamente utilizado para a introdução

do fármaco no organismo, sendo a via oral, a mais utilizada para a administração de medicamentos,

devido à maior facilidade de utilização e adesão do paciente (WATERBEEMD et al., 2001; FAN;

LANNOY, 2014). Todavia comparada com outros locais de administração apresenta maior

dificuldade para absorção devido o pH gástrico, o tempo de esvaziamento gástrico, a colonização

bacteriana intestinal, a produção de suco biliar e a perfusão gastrointestinal e à variabilidade

interindividual podendo inclusive degradar o fármaco, gerando diferenças significativas na

velocidade e extensão de absorção (quadro 01 e 02). (SHARGEL; YU, 2015).




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Quadro 01 - Propriedades Fisiológicas do TGI em estado de jejum

Região pH Tempo de permanência Estômago 1.5-2 0-3 horas Duodeno 4.9-6.4 3-4 horas

Jejuno 4.4-6.4 3-4 horas Íleo 6.5-7.4 3-4 horas

Cólon 7.4 mais que 18 horas Fonte: http://www.psiquiatriageral.com.br/tratamento/interacoes01.htm

Quadro 02 - Alterações na fisiologia GI devido à idade ou a doenças

Situação Mudanças na fisiologia GI Idade avançada diminuição da taxa de secreção ácida e aumento do pH gástrico

Irritação ou doenças intestinais inflamatórias

aumento do transporte paracelular e diminuição de transporte mediado por transportadores específicos

Remoção cirúrgica do trato GI Diminuição da área de absorção Fibrose cística Diminuição do pH intestinal

AIDS Diminuição da secreção ácida e aumento no pH gástrico

Fonte: http://www.psiquiatriageral.com.br/tratamento/interacoes01.htm

A absorção oral está relacionada ao processo de liberação do fármaco a partir da forma

farmacêutica (desintegração/dissolução/solubilidade) nos líquidos corpóreos e à permeabilidade da

através das membranas. Portanto, as etapas de solubilidade e permeabilidade são fundamentais para

o processo de absorção (CUSTODIO; WU; BENET, 2008).

Ao passar pelo TGI o fármaco pode ser degradado, principalmente pelo efeito de primeira

passagem, que envolve a decomposição e metabolização enzimática no lúmen gastrointestinal ou

mesmo pelo metabolismo hepático, antes de sua absorção e consequente distribuição. Nos casos em

que essa degradação seja muito extensa observa-se que o medicamento necessita de doses orais

bastante superiores às intravenosas para alcançar o mesmo efeito terapêutico (TOZER;

ROWLAND, 2009).

O intestino delgado (duodeno, jejuno e íleo) é o local de maior absorção do TGI (quadro 02)

devido à presença de vilosidades e microvilosidades na parede do lúmen intestinal, que apresenta

uma área superficial de aproximadamente 200 m2, além da alta perfusão sanguínea na região. O

movimento peristáltico permite que o fármaco entre em contato com as células da mucosa intestinal

e, em função do tempo de contato, seja absorvido (WATERBEEMD et al., 2001; SHARGEL; YU,

2015).




17

Os fármacos podem atravessar a membrana intestinal pela via paracelular, que é

influenciada pela tensão das junções celulares, e pela via transcelular. Na via transcelular o

transporte pode ocorrer por difusão simples (mais comum de transporte) ou por transporte ativo

(figura 04) (TOZER; ROWLAND, 2009)

Características do fármaco que influenciam na absorção

SOLUBILIDADE. LIPOSSOLUBILIDADE. A propriedade físico-química que determina

a lipossolubilidade é o coeficiente de partição óleo-água (O/A). Este coeficiente indica a tendência

preferencial do fármaco se dissolver em uma fase oleosa ou aquosa. O logaritmo desse coeficiente é

chamado de logP. Se o logP = 0, pode-se deduzir que P = 1, mostrando que o composto possui

afinidade igual para as duas fases (oleosa e aquosa); se logP < 0, significa que P < 1, assim a

solubilidade é maior na fase aquosa; se o logP > 0, o P > 1, mostrando que o composto tem

afinidade maior pela fase oleosa.

Quanto maior o valor de logP mais hidrofóbico e lipossolúvel será o fármaco. O valor de

logP pode variar entre -3 e 7. Para os fármacos o valor ideal fica entre 2 a 5, pois valores abaixo

dificultam a permeação pela membrana plasmática, enquanto que fármaco com logP maior que 5

podem ficar retidos na membrana, devido a sua alta lipossolubilidade. Desta forma, o coeficiente de

partição O/A determina a quantidade de fármaco absorvido pelo processo de difusão passiva.

.

Figura 04: Representação esquemática do epitélio intestinal e das vias disponíveis para a absorção do fármaco.




18

a) via transcelular (através das células epiteliais). b) via paracelular (entre células adjacentes). Apenas moléculas pequenas (massa molecular <100-200 daltons) e hidrofílilas são absorvidos por essa via. Mesmo nesses casos, a absorção limitada pois compreende uma percentagem muito pequena da área total de superfície epitelial. Para macromoléculas, é necessário modificar ou perturbar as junções entre as células. c) Transcitose e endocitose mediada por receptores. d) A absorção para a circulação linfática através de células M da placa de Peyer. Fonte: GOLDBERG; GOMEZ-ORELLANA, 2003.

Também, para o fármaco ser absorvido necessita estar solubilizado no liquido (p. ex.: suco

gástrico, suco entérico) dessa forma deve apresentar alguma propriedade hidrofílica uma vez que as

substâncias que são exclusivamente lipossolúveis, não são absorvidas. Assim muitos fármacos são

administrados na forma de sais ionizados (polares) como cloridrato de difenidramina (base fraca) e

o ácido acetilsalicílico.

Além do coeficiente de partição O/A, dependendo da classe de fármacos considerada,

também o são importantes os coeficientes de partição tecido/sangue, água/gás, óleo/gás e

sangue/gás, este último conhecido como coeficiente de Ostwald.

GRAU DE IONIZAÇÃO. Outra característica ligada ao fármaco que pode afetar a

absorção é a carga elétrica do fármaco, pois substâncias com carga elétrica tendem a permear mais

dificilmente, seja por atração ou repulsão com a carga existente na membrana. Assim, o ideal é que

o fármaco não possua carga elétrica no momento de sua absorção, ou ele esteja em sua forma não

ionizada. No contexto farmacológico, as drogas que não se ionizam (HA), são as lipossolúveis.




19

Na difusão passiva a absorção é tanto maior quanto menos ionizado estiver o fármaco. A

maioria dos fármacos são sais de ácidos orgânicos ou bases orgânicas fracas, ou seja, eletrólitos

fracos e o grau de ionização depende do seu pKa que corresponde ao logaritmo do inverso da

constante de ionização. Os grupos ionizáveis presentes, em número variável, são os grupos

carboxílicos (-COOH) e as aminas (-NH2). O pKa corresponde ao pH dos sistemas tampão, no qual

a forma ionizada e a não ionizada têm concentrações equimolares (partes iguais). Os ácidos com

pKa entre 3 e 7,5 têm um grau de ionização dependente do meio, assim como as bases a sua zona

crítica está situada entre valores de pKa de 5 a 11. O pH do meio é um fator sine qua non para o

processo de absorção, distribuição e excreção de fármacos, pois a maioria dos fármacos se se

dissociam em solução segundo ele. Assim o grau de sequestro de um fármaco em um dos lados da

membrana é determinado pela constante de dissociação de ácido (pKa) do fármaco e pelo gradiente

de pH através da membrana (figura 05).

Figura 05: Sequestro pelo pH através de duplas camadas lipídicas

No exemplo ilustrado, considere um fármaco hipotético com pKa = 4. Embora este fármaco seja um ácido fraco, ele está em grande parte protonado no ambiente altamente ácido do estômago. Se o pH do estômago for de aproximadamente 1, para cada 1.001 moléculas de fármaco, 1.000 moléculas estarão protonadas (e neutras) e apenas 1 estará desprotonada (e com carga negativa). A forma ou protonada ou neutra do fármaco é capaz de difundir-se através da barreira mucosa gástrica para o sangue. Como o plasma sanguíneo possui um pH de cerca de 7 (na realidade, de 7,4), e o fármaco possui uma pKa de 4, a maior parte do fármaco encontra-se, agora, na forma desprotonada (com carga negativa): para cada 1.001 moléculas do fármaco, apenas uma molécula está protonada (e neutra), enquanto 1.000 moléculas estão desprotonadas (e com carga negativa). A forma do fármaco com carga negativa perdeu a capacidade de difundir-se através das duplas camadas lipídicas da mucosa gástrica, e o fármaco está efetivamente sequestrado no plasma. Fonte: GOLAN et al., 2009 pg 30.

Alguns fatores podem influenciar no processo de absorção por modificar o pH do local de

absorção, como acloridria, doença celíaca e de Crohn, assim como a modificação do pH do TGI por

ação de medicamentos (iatrogênica). Fatores fisiológicos também podem influenciar a absorção

como a alimentação pode aumentar o pH gástrico (fica menos ácido) o que melhora a absorção de




20

fármacos básicos e diminui a dos ácidos, assim como a natureza do alimento, lipídicos, bebidas

ácidas (sucos de frutas, vinho, cerveja) que podem favorecer ou reduzir a absorção. As bebidas de

baixo teor alcoólico, como a cerveja e o vinho, estimulam a secreção ácida, entretanto, as de

elevado teor alcoólico provocam uma diminuição da acidez (RAMOS, 2012).

Pode-se estudar a relação entre pKa do fármaco e pH do meio pela equação de Handerson-

Hasselbach, essa equação será descrita da seguinte forma:

Para ácidos: pH = pKa + log [A-]/[HA] [A-] ionizado [HA] Não ionizado

Para bases: pOH = pKb + log [B]/[BH+] [B] Não ionizado [BH+] Ionizado

O ácido acetilsalicílico, p. ex., será mais bem absorvido no estômago (pH 1 a 3) do que no

duodeno (pH 5 a 7), enquanto com ao cloridrato de difenidramina (base fraca) o inverso. Porem

estômago não parece ser o maior sítio de absorção para os ácidos fracos. No caso específico do

ácido acetilsalicílico, mesmo em pH 3, 5, a velocidade da absorção gástrica é menor que a

observada na absorção intestinal, pois esse possui uma maior superfície de contato.

TAMANHO E FORMATO DA MOLÉCULA DO FARMACO. O tamanho e formato

pode interferir na absorção principalmente no processo de difusão por poros e filtração onde o

fármaco deve transportar os poros dos capilares. Neste caso, as moléculas de formato mais globular

se permeiam com mais facilidade em relação às outras. Quanto menor for a peso molecular mais

facilmente o fármaco é absorvido. Assim fármacos com peso molecular abaixo de 500 Da (500

g/mol) atravessam com mais facilmente a membrana plasmática. Assim se desejamos realizar o

tratamento de infeções no trato gastrointestinal pode-se usar a vancomicina forma de comprimidos,

porem se for para tratamento sistêmico, devemos usar a via parenteral, pois a vancomicina

apresenta massa molar de 1250 g/mol, não sendo absorvida quando administrado por via oral,

atuando apenas topicamente.

Quanto ao tamanho da molécula e sua polaridade (figura 06) podemos fazer a seguinte

generalização:

• Molécula grande e hidrossolúvel (Polar) → Menor absorção. • Molécula pequena e hidrossolúvel (Polar) → Fácil absorção. • Molécula grande e lipossolúvel (Apolar) → Fácil absorção. • Molécula pequena e lipossolúvel (Apolar) → Maior absorção.




21

Podemos concluir que a polaridade da molécula ou sua lipossolubidade está mais

correlacionada com a sua capacidade de atravessar as barreiras do que simplesmente o tamanho ou

a peso molecular.

A velocidade e a extensão com que ocorre a absorção de um fármaco podem ser afetadas por

diversos fatores que são específicos à situação do tratamento (Figura 06).

Em geral, uma dose mais alta e/ou administrada mais rapidamente resulta em maior

concentração local do fármaco, aumentando a tendência sofrer difusão através das membranas ou

no sangue, com consequente diminuição na concentração no local de administração do fármaco. Os

fatores que aumentam a velocidade de distribuição do fármaco diminuem a probabilidade de que a

concentração do fármaco alcance um equilíbrio entre as membranas biológicas, por conseguinte

melhorando a absorção. Assim o fluxo sanguíneo regional possui o grande efeito nesse aspecto; em

uma região altamente irrigada, as moléculas do fármaco que penetram nesse compartimento são

rapidamente removidas. Esse efeito mantém a concentração do fármaco em baixos níveis no

compartimento, permitindo que a difusão do fármaco no compartimento permaneça alta. Pacientes

com maior massa corporal, os quais apresentam um aumento da área de superfície através da qual

pode ocorrer difusão, bem como um maior volume tecidual no qual o fármaco pode distribuir-se.

Ambos os fatores aumentam a tendência de um fármaco a ser absorvido (GOLAN et al., 2009).

Podemos então postular que:

1. Quanto maior for o fluxo sanguíneo no local de absorção, maior e mais

rápido será a absorção do fármaco;

2. Quanto maior a superfície de contato do fármaco com a superfície capilar,

maior será a capacidade de absorção;

3. A velocidade de absorção e a quantidade absorvida é inversamente

proporcional ao número de barreiras que devem ser transpostas pelo farmaco até

alcançar o leito capilar.

Figura 06: Efeito de propriedades físico-químicas dos fármacos sobre a absorção.




22

Fonte:https://farmacologiauefs.files.wordpress.com/2013/05/absorc3a7c3a3o222-001.jpg?w=595&h=446

No quadro 03, uma sinopse dos fatores que influenciam a absorção de fármacos.

Embora a absorção do fármaco constitua um pré-requisito para atingir níveis plasmáticos

adequados, ele também precisa alcançar seu tecido-alvo em concentrações terapêuticas para exercer

o efeito desejado sobre determinado processo fisiopatológico (figura 07 e 08).

RESUMINDO, a absorção é um processo no qual o fármaco deixa o local de absorção e

entre na corrente sanguínea local. Na administração intravascular não existe absorção já que o

fármaco e administrado diretamente na corrente sanguínea sistêmica. As outras vias de

administração extravascular o fármaco deverá atravessar diversa barreira entrando na corrente

sanguínea local e ascendendo a circulação sanguínea sistêmica. Na fase de absorção nem todo o

fármaco administrado é absorvido e fica disponível na corrente sanguínea (CARDOSO, 2012).

A libertação (fase farmacêutica) e a absorção são caracterizadas pelos parâmetros

farmacocinéticos: fator de biodisponibilidade (F) e constante de absorção (Ka). A

biodisponibilidade consiste numa medida da velocidade e extensão de absorção da substância ativa

que fica disponível para exercer efeito biológico, e em que, o fator de biodisponibilidade representa

a percentagem ou a fração de dose (Q) administrada que atinge a circulação sistémica (CARDOSO,

2012).

Quadro 03 : Fatores que influenciam absorção de fármacos Fator Maior absorção Menor absorção

Referentes ao fármaco




23

Concentração (dosagem) Maior Menor

Peso molecular Pequeno Grande

Solubilidade Lipossolubilidade a Hidrossolubilidade

Ionização (Eletrólitos de ácido e base fracos) Forma não-ionizada Forma ionizada

Forma farmacêutica Liquida b Sólida

Dissolução das formas farmacêuticas sólidas Grande c Pequena

Referentes ao individuo pH local de absorção - Acido Ácidos fracos Bases fracas

pH local de absorção - Alcalino Bases fracas Bases fracas

Área absortiva Grande Pequena

Espessura de membrana absortiva Menor Maior

Circulação local Grande d Pequena

Condições fisiológicas Menstruação e Puerpério —

Condições patológicas Inflamação, Ulceração, Queimaduras

Edema, Choque

a - A Lipossolubilidade a aumentada com o uso de veículos que são solventes orgânicos ou detergentes. b - As soluções aquosas são absorvidas mais rapidamente que as oleosas, e essas mais que as suspensões. c - Sais sódicos ou potássicos de fármacos puros, aumentam sua dissolução. d - O fluxo sanguíneo pode ser aumentado por vasodilatadores, calor e massagem locais, diminuído por vasoconstritores

A constante de absorção (Ka) indica a fração da quantidade de fármaco presente no local de

absorção que é absorvida em cada momento. O tempo entre a administração e o aparecimento do

efeito terapêutico, atingindo a concentração mínima efetiva no angue designa-se de tempo de

latência (t0) ou, na terminologia inglesa, lag-time. Tempo esse que representa o atraso no efeito

terapêutico desejado depois que o fármaco é administrado (CARDOSO, 2012).

Em um estado fisiológico normal, um fármaco administrado por via oral pode sofrer

metabolização no fígado, ou ser excretado no ar expirado, antes de alcançar a circulação sistémica

geral. Este trajeto é conhecido por metabolismo pré-sistêmico ou efeito de primeira passagem

(CARDOSO, 2012).

Dessa forma, para um fármaco administrado por via extravascular, a biodisponibilidade é

determinada pela fração absorvida e pela fração que, após absorção, escapa ao efeito de primeira

passagem. A extensão e a velocidade de absorção afetam o perfil de concentração de um fármaco

(CARDOSO, 2012).




24

O parâmetro farmacocinético utilizado para caracterizar a absorção é a área sob a curva

concentração-tempo (AUC - area under the curve) que é um indicador sensível da quantidade de

fármaco que chega à circulação sistémica (extensão de absorção). A sua magnitude é diretamente

proporcional à quantidade absorvida (CARDOSO, 2012).

Figura 07: Efeito da velocidade de absorção sobre a concentração plasmática máxima de um fármaco e sobre a duração de ação do fármaco.

A duração de ação e a concentração plasmática máxima de um fármaco podem ser afetadas acentuadamente pela sua velocidade de absorção. Neste exemplo, três fármacos com biodisponibilidade, volume de distribuição e depuração idênticas são administrados em doses idênticas. Os fármacos exibem diferentes taxas de absorção — o fármaco A é absorvido rapidamente e o fármaco C sofre absorção lenta, enquanto a velocidade de absorção do fármaco B situa-se entre as dos fármacos A e C. O fármaco A alcança a maior concentração plasmática máxima, visto que todo o fármaco é absorvido antes que possa ocorrer uma eliminação significativa. O fármaco C é absorvido lentamente e nunca alcança uma concentração plasmática elevada; entretanto, persiste no plasma por mais tempo do que os fármacos A ou B, visto que a sua absorção continua durante a fase de eliminação. Convém assinalar que todos os fármacos hipotéticos A, B e C poderiam ser o mesmo fármaco administrado por três vias diferentes. Por exemplo, a curva A poderia representar a administração intravenosa de glicocorticóides; a curva B, uma injeção intramuscular de depósito, e a curva C, uma formulação subcutânea de liberação ultralenta do mesmo fármaco. Fonte: GOLAN et al., 2009 pg 33.

FARMACOCINÉTICA: DISTRIBUIÇÃO

A DISPOSIÇÃO é definida como todo processo cinético que ocorre com o fármaco após

sua absorção sistêmica, quando a administração ocorre por via EV ou após a aplicação, nos casos

em que a introdução foi IV, podendo ser em dois eventos cinéticos distintos, a distribuição e a

eliminação (TOZER; ROWLAND, 2009).

A DISTRIBUIÇÃO de um fármaco ocorre primariamente através do sistema circulatório,

enquanto o sistema linfático contribui com um componente menor. A concentração do fármaco no




25

plasma é frequentemente utilizada para definir os níveis terapêuticos do fármaco e monitorá-los,

visto que é difícil medir a quantidade de fármaco que é realmente captada pelo tecido-alvo. Em

alguns casos, a concentração plasmática de um fármaco pode representar uma medida relativamente

precária de sua verdadeira concentração tecidual. Entretanto, na maioria dos casos, o efeito do

fármaco no tecido-alvo correlaciona-se bem com a sua concentração plasmática (GOLAN et al.,

2009).

Cada fármaco é distribuído de uma maneira única no corpo. Para podermos falar da

distribuição dos fármacos através dos tecidos devemos compreender os compartimentos corporais.

A água corporal total representa cerca de 60% do peso corporal. O líquido intracelular (LIC) (40%)

compreende a soma do conteúdo de todas as células do corpo humano. O líquido extracelular (LEC)

compreende o líquido intersticial (16%), plasma sanguíneo (4%) e linfa (1%). Líquido transcelular

(2,5%) inclui os líquidos cefalorraquidiano, intra-ocular, peritonial, pleural, sinovial e as secreções

digestivas. No caso de mulheres gravida o feto pode ser considerado como um tipo especial de

compartimento extracelular.

Figura 08: Correlações entre absorção, distribuição, ligação, metabolismo e excreção de um fármaco e sua concentração nos locais de ação.

A figura não mostra a possível distribuição e ligação dos metabólitos, com relação às suas ações potenciais nos receptores. Fonte: BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2012 pg 18.

Em termos práticos, os principais compartimentos são o plasma (4-5% do peso corporal),

líquido intersticial (16%), líquido intracelular (35-40%), líquido transcelular (2%) e tecido adiposo

(20%), sendo que os fármacos hidrossolúveis se encontram em grande parte no plasma e no líquido




26

intersticial e os lipossolúveis chegam a todos os compartimentos podendo acumular-se no tecido

adiposo. Nos compartimentos o fármaco pode estar na forma livre ou na forma ligada, além disso,

como os fármacos normalmente são eletrólitos fracos, elas podem estar associadas ou dissociadas

dependendo do valor de pH dentro do compartimento específico.

A difusão depende de alguns fatores fisiológicos e das propriedades físico-químicas de cada

fármaco. O débito cardíaco, fluxo sanguíneo regional, permeabilidade capilar e volume tecidual

determinam a taxa de liberação e a quantidade potencial do fármaco distribuído aos tecidos.

Inicialmente, os órgãos mais irrigados, como o fígado, os rins, o cérebro, recebem a maior

quantidade do fármaco; a liberação aos músculos, à maioria das vísceras, à pele e aos tecidos

adiposos ocorre lentamente e esta segunda fase de distribuição pode demorar de alguns minutos a

várias horas, antes que a concentração do fármaco nos tecidos esteja em equilíbrio com o nível

sanguíneo. A segunda fase também envolve uma fração muito maior da massa corporal (p. ex.,

músculo) do que a fase inicial e, em geral, é responsável pela maior parte do fármaco distribuído ao

espaço extravascular. (Figura 09) (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2012).

Figura 09: Compartimentos para distribuição de fármacos.

. Fonte: LÜLLMANN et al., 2000, pg 29




27

A passagem (difusão) do fármaco para o líquido intersticial ocorre de modo rápido, tendo

em vista a natureza altamente permeável da membrana endotelial dos capilares, com exceção do

cérebro e alguns outros órgãos (BRUNTON; CHABNER; KNOLLMANN, 2012).

Basicamente podemos reconhecer três barreiras importantes para os fármacos: barreira

hematoencefálica (presença de capilares não fenestrados), barreira hematotesticular, barreira

placentária. Os fármacos que atravessam a placenta fazem-no basicamente por difusão simples,

assim os agentes lipossolúveis não-ionizados penetram facilmente no sangue fetal a partir da

circulação materna, sendo que fármacos com dissociação elevada e baixa lipossolubilidade

apresentam, baixa difusão. A transferência potencial dos fármacos através da placenta é importante

porque eles podem provocar anomalias congênitas, como o uso de anticonvulsivantes, cuja

incidência de malformações em recém-nascidos expostos é duas vezes maior, que nos não-expostos.

O fentanil, anestésico opióide, utilizado por via epidural em cesariana, na dose de 0,10 mg,

apresenta taxa de transferência placentária na ordem de 90%, o que indica cautela no uso de doses

repetidas em analgesia durante o trabalho de parto.

Muitos fármacos presentes no sangue da lactante são detectáveis em seu leite, assim a

distribuição dos fármacos no leite materno também é importante, não somente pela quantidade

eliminada, mas porque os fármacos excretados são possíveis causas de efeitos farmacológicos

indesejados no lactente. A concentração do fármaco no leite depende de muitos fatores, incluindo a

quantidade de fármaco no sangue materno, sua lipossolubilidade, grau de ionização e o volume

secreção ativa.

A alteração na integridade da barreira hematoencefálica, com a presença de inflamação, p.

ex. meningite, pode facilitar a penetração e influenciar as concentrações do fármaco no liquido

cefalorraquidiano, enquanto durar o processo.

A distribuição pode ser então definida como o processo pelo qual um fármaco deixa

reversivelmente a corrente sanguínea, passando para o interstício e/ou interior das células,

sendo depende do fluxo sanguíneo, da permeabilidade capilar, das características químicas

(polaridade/lipossolubilidade) e do grau de ligação do fármaco às proteínas plasmáticas

(Figura 08).




28

O fármaco pode ser encontrado na forma livre ou ligadas em cada compartimento de líquido

corporal, porém apenas o fármaco livre é capaz de mover-se entre os compartimentos e exercer seus

efeitos farmacológicos, ser metabolizado e excretado. (WINTER, 2009).

Os compartimentos nos quais o fármaco se acumula são seus reservatórios potenciais.

Quando um fármaco no reservatório está em equilíbrio com sua concentração plasmática ele é

liberado à medida que a concentração plasmática cai, assim, a concentração plasmática do fármaco

no seu local de ação se mantem constante e os seus efeitos farmacológicos são prolongados.

Entre os reservatórios dos fármacos citam-se as proteínas plasmáticas, os reservatórios

celulares (musculatura e outras células), o tecido adiposo, os ossos e os componentes transcelulares

(licor cefalorraquidiano (LCR), humor aquoso, líquidos articulares).

Os dois tipos principais de proteínas plasmática são a albumina e a alfa-1-glicoproteína

ácida, outros exemplos de proteínas incluem as proteínas de membranas dos eritrócitos,

lipoproteínas circulantes, leucócitos, plaquetas e transportadores específicos como a globulina e

transferrina.

A ligação dos fármacos às proteínas plasmáticas é reversível, pois não é seletivo, muitos

fármacos com características físicas semelhantes podem competir uns com os outros assim com

substâncias endógenas pelos locais de ligação. O sangue pode se tornar um reservatório se a taxa de

ligação fármaco-proteína for alta, já que as proteínas não atravessam o endotélio vascular, desta

forma, fármacos ligados a elas, não permeiam pela membrana endotelial, ficando retidos na corrente

sanguínea não chegando, portanto, ao líquido extravascular.

À medida que o fármaco livre é eliminado do organismo, outra quantidade de fármaco é

deslocada e será distribuído para substituir o fármaco livre eliminado. A fração total do fármaco no

plasma que está ligada às proteínas plasmáticas é determinada pela concentração do fármaco, por

sua afinidade pelos locais de ligação e pelo número de locais de ligação.

A albumina está na forma aniônica em pH plasmático dessa forma liga-se a fármacos de

natureza ácida, enquanto que fármacos básicos, ligam-se, preferivelmente, a alfa-1-glicopreteína

ácida., através de ligações iônicas (fracas), eletrostáticas, hidrofóbicas, pontes de hidrogênio e de

dipolo induzido (tabela 02).




29

Pode ocorrer competição entre fármacos ou outras substâncias, por este sítio de ligação,

sendo que, o composto de maior afinidade irá deslocar o composto de menor afinidade, com isso, a

fração livre do composto de menor afinidade poderá aumentar. Está característica relacionada ao

grau de afinidade é muito importante no momento em que se associa dois ou mais fármacos, no

entanto, para que o deslocamento tenha importância clínica é necessário observar os seguintes

fatores: A) Taxa de ligação; B) Ordem do processo cinético.

O fármaco que possui taxa de ligação a proteínas plasmáticas superior a 85% apresenta

significância clínica se for associado com um outro fármaco com maior afinidade, por exemplo:

tem-se dois fármacos (A e B), sendo que “A” com taxa de ligação de 20% e “B” com 97%, ao se

associar um outro fármaco (C), que possui taxa de ligação de 98%, caso ocorra uma utilização

concomitante de “A” e “C”, e devido a maior afinidade de “C” pelas proteínas ocorra um

deslocamento, teórico, de 1% da fração ligada de “A”, ou seja o fármaco “A” passou a ter 19%

ligado a proteínas e 81% livre; ao se fazer a mesma análise com o “B”, este passou a apresentar

96% ligado e 4% livre, percebe-se então que o incremento de 1% na fração livre é mais

significativo, quando a fração ligada for alta, desta forma, pequenos deslocamentos podem provocar

aumento significativo na fração farmacologicamente ativa, o que pode resultar em efeitos

indesejáveis ou mesmo tóxicos..

Tabela 02: Extensão da ligação a proteínas no plasma para fármacos selecionados

Fármaco % Ligada % Não-ligada Varfarina 99,5 0,5 Diazepam 99,0 1,0

Furosemida 96,0 4,0 Dicloxacilina 94,0 6,0 Propranolol* 93,0 7,0

Fenitoína 89,0 11,0 Quinidina* 71,0 29,0 Lidocaína* 51,0 49,0 Digoxina 25,0 75,0

Gentamicina 3,0 97,0 Atenolol ~ 0 ~100

Legenda: * =Ligação significante a glicoproteína e/o lipoproteinas α1-acida Fonte: http://www.msdlatinamerica.com/profissionais_da_saude/manual_merck/secao_22/images/tabela-298-1.jpg

A ordem do processo cinético também deve ser levada em conta no momento de se avaliar

possíveis deslocamentos de proteínas plasmáticas, principalmente se o metabolismo ou a excreção,

obedeçam uma cinética de ordem zero, o deslocamento possuirá uma alta significância clínica,

pois os processos de metabolismo e excreção apresentam velocidades constantes, e como a




30

concentração plasmática do fármaco deslocado aumentou, não ocorrerá maior metabolismo e

excreção, assim, esse excedente permanecerá no organismo podendo provocar aumento no efeito

farmacológico e até mesmo o surgimento de efeitos tóxicos.

A variabilidade individual nas proteínas plasmáticas também é passível de ocorrer,

contribuindo, assim, para a diferenças na resposta clínica, como por exemplo a dificuldade de ser

correlacionar os níveis plasmáticos de antidepressivos a resposta clínica, pois a fração livre de

imipramina pode variar de 5,4 a 21% em pacientes deprimidos.

Fatores patológicos (distúrbios hepáticos, renais, cardíacos e tiroidianos) e fisiológicos

(idade, gravidez) podem modificar a quantidade de proteína total do organismo e

consequentemente, afetar a distribuição de fármacos.

Alguns fármacos se acumulam, produzindo concentrações maiores nas células porque elas

se ligam a proteínas, fosfolipídios ou ácidos nucléicos. Os medicamentos antimaláricos (p. ex.:

cloroquina) produzem concentrações dentro dos leucócitos e células hepáticas, milhares de vezes

maiores do que no plasma.

A velocidade de transporte varia conforme a constante de velocidade de distribuição (KD) e

sofre interferência de fatores fisiológicos assim como das propriedades físico-químicas do fármaco

como já comentado.

Para quantificar o processo de distribuição de um fármaco, calcula-se volume de

distribuição aparente (VD) pode ser definido como o volume em que se deve dissolver todo o

fármaco contido no corpo para que ele apresente a mesma concentração no plasma, ou ainda, o

volume de líquido necessário para conter a quantidade total do fármaco no corpo na mesma

concentração presente no plasma. É a relação entre a quantidade do fármaco no corpo e a

quantidade existente no plasma. Quanto maior o VD, maior a concentração da droga nos tecidos

extravasculares.

Assim, quando o VD é alto significa que a concentração do fármaco na corrente sanguínea é

baixa e o fármaco está diluído, em função da distribuição do fármaco para outros compartimentos,

sendo esse provavelmente muito lipossolúvel. Se por outro lado a substância demonstra VD baixo é

porque a quantidade no sangue permaneceu alta, o que caracteriza um fármaco hidrossolúvel. Da

mesma forma, fármacos que se ligam fortemente a proteínas plasmáticas permanecem




31

principalmente no compartimento plasmático apresentando um volume de distribuição pequeno, já

para fármacos que se acumulam fora do compartimento plasmático, no tecido adiposo ou em outro

tecido, o volume de distribuição pode ultrapassar o volume corporal total. (FERNANDES, 1994)

A determinação experimental do volume de distribuição é complicada, porque a quantidade

do fármaco presente no corpo, não permanece constante durante o período necessário para sua

distribuição entre os diversos compartimentos corporais, que contribuem para o volume de

distribuição global. Isso, devido ao metabolismo e à excreção. Ele tem, portanto, que ser calculado

indiretamente com base em uma série de medidas da concentração plasmática em função do tempo.

O volume real de distribuição leva em conta a capacidade do fármaco de se dissolver em

toda água corporal. A água corporal total representa cerca de 60% do peso do adulto normal.

Para efeitos práticos consideraremos o Volume aparente de Distribuição (VAD) ou

simplesmente Volume de Distribuição (VD), geralmente expresso em litros (L/kg), pode ser

calculado a partir da seguinte equação: (WINTER, 2009).

푉 =푄(푚푔/푘푔)퐶푝(푚푔/퐿)

Onde: Q: Quantidade (dose) intravenosa (i.v) em miligramas/quilograma Cp ou Co: Concentração plasmática em miligramas/litro.

O volume aparente de distribuição, não corresponde a um espaço fisiológico, sendo esse

volume simplesmente uma constante de proporcionalidade, um conceito matemático, utilizado

para explicar as concentrações observadas dos medicamentos com base na quantidade de fármaco

presente no organismo e varia de 1 a 40 L/kg de peso (Tabela 03).

Assim, o VD total é a somatória dos VDs de distribuição central e periférico. Em associação

com a concentração alvo, o VD pode ser utilizado para calcular a dose de ataque e a quantidade do

fármaco no organismo em qualquer momento, e para estimar a viabilidade de se utilizar as técnicas

de hemoperfusão ou hemodiálise na remoção de fármacos do organismo (BOROUJERDI, 2002).




32

Tabela 03: Estimativas relacionadas ao volume de distribuição para adultos, sem anomalias quanto ao peso ou estatura, e os locais de distribuição no organismo

VD (L) Porcentagem em relação ao peso corporal (%) Tecidos abrangidos

3 - 5 4,3 Distribuição somente no

sistema circulatório (Plasma)

10 - 20 15 – 27 Distribuição pelo fluido extracelular

25 -30 35 - 42 Distribuição pelo fluido intracelular

40 - 70 60 Todos os fluidos corporais

> 70 - Acumulo em território extravascular

Fonte: FUCHS; WANNMACHER, 2010 FUCS.

RESUMINDO, uma vez atingida a circulação sistémica, o fármaco é distribuído aos tecidos

e simultaneamente eliminado. Alguns fármacos ligam-se às proteínas plasmáticas (albumina, α-1-

glicoproteína ácida) e aos tecidos periféricos. Só o fármaco não ligado, ou seja, livre, está

disponível para ser distribuído aos tecidos, e interagir com o receptor para exercer efeito biológico e

eliminado, metabolizado e/ou excretado (WINTER, 1994). O parâmetro farmacocinético utilizado

para caracterizar a distribuição de um fármaco no organismo é o volume de distribuição (VD).

Este volume não corresponde necessariamente a um espaço fisiológico. O VD corresponde a um

volume hipotético que relaciona a concentração sérica do fármaco no organismo com a quantidade

administrada (CARDOSO, 2012).

FARMACOCINÉTICA: METABOLIZAÇÃO – (BIOTRANSFORMAÇÃO)

A velocidade com que fármaco perde a sua ação, ou seja, é ELIMINADO, é função tanto

de sua velocidade de biotransformação (metabolização) quanto de sua velocidade de excreção

(renal, biliar, pulmonar).

Alguns autores diferenciam os termos metabolização e biotransformação, assim

METABOLIZAÇÃO é o processo que ocorre com substâncias de origem endógena e

BIOTRANSFORMAÇÃO é o processo que ocorre com substâncias de origem exógena.

Quantidades consideráveis de certos fármacos podem ser eliminadas de forma inalterada, sem sofrer

biotransformação (tabela 04).




33

Tabela 04: Exemplos de fármacos que são eliminados em grande parte de forma inalterada na urina

Porcentagem de Eliminação (%) Fármacos

100 – 75 Amilorida, furosemida, clorotiazida, metotrexato, atenolol, ampicilina e digoxina

75 - 50 Carbenicilina, benzilpenicilina, cimetidina, cefaloridina e neostigmina

Menor que 50 Ampicilina, propantelina e tubocurarina Fonte: RANG et al., 1997

A biotransformação de fármacos é um dos principais mecanismos através dos quais é

ELIMINADO, interrompendo assim a ação de um fármaco, sendo que a velocidade de

metabolização um dos determinantes básicos da duração e intensidade da ação do fármaco. A

biotransformação submete o fármaco a reações químicas, geralmente mediadas por enzimas, que o

convertem em um produto diferente (metabólitos) do originalmente administrado, geralmente

inativos, podendo ser ativos, com atividade farmacológica ou toxica. Assim o Midazolam, depressor

do sistema nervoso central (SNC), quando metabolizado, perde o efeito, entretanto o Diazepam

quando biotransformado gera um metabólito ativo, assim o efeito continua sendo um fármaco de efeito

prolongado. O metabolito ativo poderá exercer uma ação diferente do fármaco, p. ex. a Codeína utilizada

como antitussígeno, à medida que é metabolizada apresenta um baixo efeito analgésico devido ao seu

metabólito, Morfina.

Um fármaco pode sofrer uma ou mais transformações até que se produza um metabolito

com possibilidade de excreção. A maioria dos fármacos possui caráter lipofílico e, em pH

fisiológico, permanecem não ionizados ou parcialmente ionizados. Devido a estas características, os

mesmos tenderiam a permanecer no organismo, já que seriam reabsorvidos nos rins, após a filtração

glomerular.

A biotransformação consiste em carregar eletricamente o fármaco, metabolitos polares,

resultando em uma reabsorção tubular renal reduzida, e consequentemente, em uma velocidade

maior da excreção da droga. Portanto, o metabolismo das drogas ocorre sempre no sentido de tornar os

agentes exógenos mais polares, favorecendo sua eliminação. Quanto mais lipossolúvel for um fármaco

maior a necessidade de ser metabolizado (figura 10).

As Enzimas responsáveis pela biotransformação de muitos fármacos estão localizadas no retículo

endoplasmático liso do fígado (fração microssômica). Tais enzimas também são encontradas em outros

órgãos, como rins, pulmões e epitélio gastrointestinal, embora em menor concentração. Os fármacos

absorvidos pelo intestino estão, portanto, sujeitos ao efeito de primeira passagem (figura 11).




34

As enzimas envolvidas na biotransformação de xenobióticos são distintas daquelas que participam

do metabolismo de carboidratos, proteínas e lipídios.

Os fármacos e outros xenobióticos sofrem quatro reações de biotransformação básicas: (1)

oxidação, (2) redução, (3) hidrólise e (4) conjugação. Devido ao tamanho e a relativa abundância de

enzimas, o fígado é nitidamente ó órgão dominante no metabolismo dos fármacos. Outros tecidos

incluindo o pulmão, o rim, a mucosa intestinal, a suprarrenal, a pele e a placenta também possuem níveis

significativos de atividade metabolizadora de fármaco.

Figura 10: Efeito da metabolização de fármacos na excreção.

Os fármacos lipofílicos são metabolizados formando metabólitos relativamente mais hidrossolúveis que fármaco, e esses metabólitos, portanto são mais facilmente excretados. Fonte: WEINSHILBOUM, 2003.

Os leucócitos, flora intestinal, gônadas, baço, olho e cérebro também apresentam atividade

metabolizadora mensuráveis, porém bem baixas.

Independentemente do local onde ocorra a biotransformação, o fármaco sofre várias etapas de

metabolização.




35

Os processos de metabolização de fármacos quase sempre ocorrem em sequência e são

denominadas de reações de fase I e de fase II (figura 12).

Figura 11: Metabolismo de primeira passagem após administração oral de um fármaco (ex.: filodipina) e interação, por exemplo, com sumo de toranja.

As enzimas Citocromo P450 (CYP), p. ex.: CYP3A4, presente em enterócitos no epitélio intestinal metabolizam, por exemplo a felodipina, durante a sua absorção, e em média, apenas 30 por cento da dose administrada entra na veia porta (linha cheia). Em seguida as enzimas CYP3A presente no fígado também a metabolizam (felodipina), de modo a que apenas 15 por cento da dose é biodisponível e finalmente atinge a circulação sistémica e é capaz de exercer os seus efeitos. O suco de toranja ao inibir seletivamente a CYP3A, no enterócito, aumenta a biodisponibilidade oral da felodipina em um fator de três, indicada pelos asteriscos e linhas tracejadas. Fonte: adaptado de WILKINSON, 2005




36

Figura 12: Via de metabolização de fármacos.

Fonte: NEAL, 2012

As reações de fase I, catabólicas, consistem em reações de oxidação, redução ou hidrólise, que

normalmente introduzem um grupo funcional na molécula o qual serve de suporte para uma posterior

conjugação, sendo frequentemente mais reativos e tóxicos que as moléculas originais.

No caso de administração de pró-fármacos, a fase I vai ser fundamental para originar a substância

farmacologicamente ativa.

O termo PRÓ-FÁRMACO descreve um composto que, em si mesmo, apresenta pouca ou nenhuma atividade biológica, mas quando metabolizado torna-se farmacologicamente ativa.

Nas reações de fase II, anabólicas, consistem em reações de conjugação com ácido glicurônico

(glicuronidação), sulfato (sulfatação) ou acetato (acetilação) produzindo metabólitos menos reativos e

consequentemente menos tóxicos. Porém, assim como nas reações de fase I, existem alguns produtos das

reações de fase II que continuam ativos, mesmo depois da conjugação, como exemplo o morfina-6-




37

glicuronideo, um metabólito ativo da morfina. Os principais grupamentos da reação de fase 2 são o

glicuronil, sulfato, metil e acetil (figura 12).

As reações de fase I e fase II normalmente ocorrem no fígado, como comentado acima, com

exceção de alguns fármacos que são metabolizadas no plasma como alguns bloqueadores

neuromusculares, nos pulmões como as prostaglandinas ou no intestino como o salbutamol.

Os processos das fases I e II são independentes, ou seja, o fármaco pode sofrer apenas reações de

fase I ou de fase II, ou as duas, sequencialmente.

Entre as enzimas que participam da metabolização de fármacos, destacam-se as mono-oxigenases

do complexo enzimático do citocromo P450 (CYP), as redutases, as esterases e as transferases (STRECK;

COSTA, 1999). O CYP é o principal responsável pela biotransformação de fármacos no organismo humano,

estando presente principalmente no retículo plasmático liso (fração microssômal) dos hepatócitos, sendo

encontrado em outros órgãos, como pulmões e rins. O CYP é uma proteína com um grupo prostético heme

(ou grupo ferro-porfirina) pertencente ao grupo das mono-oxigenases, que são enzimas que catalisam

reações nas quais um átomo de oxigênio da molécula de O2 é incorporado na molécula do substrato

orgânico (endógeno ou xenobiótico), o outro átomo é reduzido a H2O. As mono-oxigenases requerem dois

substratos que funcionam como redutores dos dois átomos de oxigênio do O2. O substrato principal (no

caso o fármaco) recebe um dos dois átomos de oxigênio e o co-substrato (no caso do CYP é a nicotinamida

adenina dinucleotídeo fosfato - NADPH) fornece átomos de hidrogênio para reduzir o segundo átomo de

oxigênio a água.

A velocidade de biotransformação depende da concentração de CYP, da proporção das isoformas,

da afinidade pelo substrato, da redução do complexo fármaco-CYP e da competição entre substratos

endógenos e exógenos. Estima-se que o CYP apresente de 20 a 200 isoformas. Quatro delas (CYP3A4,

CYP2D6, CYP2C19 e CYP1A2) estão mais relacionadas com a biotransformação de fármacos sendo as mais

estudadas.

Diversos fármacos são metabolizados pela CYP3A4, como a atorvastatina (Lípitor®), cimetidina

(Tagamet®), diazepam (Valium®), lovastatina (Mevacor®), omeprazol (Losec®), ritonavir (Norvir®),

sildenafila (Viagra®) e triazolam (Halcion®). Alguns fármacos são extensivamente metabolizados, como

exemplo a felodipina (figura 11) e a atorvastatina, dessa apenas 14% da dose inicialmente administrada por

via oral alcançam a circulação sistêmica na forma intata. Os fármacos interagem com as CYP de três formas

principais: (i) como substratos, sendo susceptíveis as reações de oxidação, hidroxilação, redução e hidrólise,




38

transformando-os em metabólitos mais facilmente excretados pelo organismo; (ii) como inibidores,

impedindo o metabolismo de substratos; ou (iii) como indutores, estimulando o metabolismo de

substratos. (SOARES, 2013)

A maioria das interações medicamentosas que ocorrem na biotransformação está relacionada com

a estimulação (indução) ou inibição do sistema CYP microssomal hepático.

Os fármacos a seguir inibem as CYP: eritromicina, ciprofloxacina, anticoncepcionais orais,

bloqueadores dos canais de cálcio (p. ex.: nifedipina), fluconazol e cimetidina. Eles diminuem a

biotransformação e a eliminação de outros fármacos podendo provocar toxicidade graves ou até morte.

Assim é necessário o ajuste da dosagem (diminuir a dose) dos seguintes fármacos teofilina, nifedipina,

propranolol, diltiazem e medicamentos coagulantes

Existem fármacos cujo metabolismo independente do sistema microssomal. O etanol, por exemplo,

é metabolizado pela desidrogenase alcoólica que é uma enzima solúvel no citoplasma do hepatócito, além

da 6-mercaptopurina um quimioterápico citotóxico que pode ser inativado pela enzima xantina oxidase, a

qual está também envolvida na síntese do ácido úrico. Além desses exemplos podemos citar as enzimas

que metabolizam as catecolaminas como a monoaminoxidade (MAO).

As reações que envolvem processos de redução são menos comuns, como exemplos citamos o caso

dos anticoagulantes cumarínicos como a varfarina e alguns corticosteroides.

A velocidade da biotransformação pode ser modificada fatores genéticos (polimorfismos),

fisiológicos (doença, estado clínico, idade, sexo) e ambientais (poluentes e substâncias químicas

industriais), assim como o uso concomitante de outros fármacos. Esses fatores podem levar a duas

consequências antagônicas: inibição ou indução na velocidade de biotransformação, de extrema

importância no estabelecimento das doses e regimes terapêuticos (posologia).

FARMACOCINÉTICA: EXCREÇÃO

O processo de eliminação inicia-se no momento da absorção do fármaco, que pode sofrer efluxo do

organismo de forma inalterada ou ser metabolizado pelas enzimas presentes no enterócito (figura 11).

A excreção não tem o mesmo significado do termo eliminação, pois, além da excreção, os

processos do metabolismo e redistribuição da droga nos tecidos também fazem parte da eliminação do

fármaco.




39

A remoção de um fármaco do organismo humano pode ocorrer através de várias vias: renal, biliar,

intestinal, pulmonar, além do suor, saliva, secreção nasal, e, leite em mães que amamentam. A via renal é a

mais importante, mas, alguns fármacos são excretados predominantemente através da bile e das fezes.

RESUMINDO no processo de ELIMINAÇÃO a maior parte do metabolismo é efetuado no

fígado, mas, outros locais, também podem contribuir, dando origem geralmente a metabolitos mais

polares e, portanto, mais fáceis de serem excretados através da bílis, fezes, ou pelo rim, pela urina.

Habitualmente esses metabolitos são inativos, mas também podem ser formas ativas e esse

fenómeno ser explorado com fins terapêuticos (pró-fármacos). O metabolismo é catalisado

principalmente por um sistema enzimático conhecido por citocromo P-450 (CYP). O CYP é

responsável por diversas interações medicamentosas, uma vez que, alguns fármacos podem

competir para o mesmo sistema enzimático, e induzir ou inibir algumas enzimas, afetando assim o

seu próprio metabolismo ou o de outros fármacos (CARDOSO, 2012).

Os fármacos e/ou seus metabolitos excretados pela bílis são armazenados na vesícula biliar.

Quando esta é esvaziada para o intestino, parte do fármaco pode ser reabsorvido, completando o

processo conhecido como ciclo entero-hepático. Como a ingestão de alimentos é um estimulador do

esvaziamento da vesícula, podem ser observados picos de concentração secundários, de fármaco ou

metabolitos, após as refeições (CARDOSO, 2012).

O rim é o principal órgão responsável pela excreção de produtos endógenos e xenobióticos.

Parte deste processo é mediado por transportadores específicos, como a glicoproteína-P, cuja

atividade é potencialmente saturável (CARDOSO, 2012).

A creatinina é um composto endógeno excretado por filtração glomerular. A clearance

renal da creatinina é considerada um marcador da função renal. Assim, na insuficiência renal, a

clearance da creatinina é um parâmetro muito útil no ajuste posológico pois permite estabelecer um

paralelismo com a clearance de um fármaco eliminado por via renal (CARDOSO, 2012).

A eliminação do fármaco ocorre habitualmente por um processo de cinética linear. Neste

tipo de cinética, a constante de eliminação (Kel) é um parâmetro, tal como a clearance,

independente da concentração, que representa a fração de fármaco que é eliminada por unidade de

tempo em cada momento (CARDOSO, 2012).




40

O tempo de meia-vida (t ½), que corresponde ao tempo necessário para que a concentração

do fármaco se reduza a metade, é outro parâmetro importante, pois, determina o intervalo de

administração do fármaco e o tempo necessário para atingir o estado estacionário num regime de

doses múltiplas (CARDOSO, 2012).

No entanto, alguns fármacos têm cinética de eliminação não linear, uma vez que as enzimas

responsáveis pela metabolização (e transporte) ficam saturadas para a gama de concentrações da

margem terapêutica (CARDOSO, 2012).

Quando se atinge a capacidade (velocidade) máxima de metabolização (Vmáx), à medida que

a concentração do fármaco aumenta, a capacidade enzimática de metabolização mantém-se e, por

isso, há uma redução da clearance (CARDOSO, 2012).

O parâmetro KM (constante de Michaelis-Menten), representa a concentração a partir da qual

se observa saturação dos sistemas enzimáticos e é definido como a concentração de fármaco no

organismo correspondente a metade de Vmáx (CARDOSO, 2012).

Na cinética não linear, o VD não é afetado. No entanto, como a clearance, e

consequentemente o tempo de meia-vida, é dependente da concentração, a utilidade, quer da

clearance quer do tempo de meia-vida, são limitados limitada (CARDOSO, 2012).

Existe uma grande variabilidade relativamente à expressão qualitativa e quantitativa dos

sistemas enzimáticos, pelo que, fármacos deste tipo são difíceis de monitorizar. Além disso, um

fármaco com cinética linear, na faixa de concentrações terapêuticas, pode apresentar cinética não

linear em uma situação de intoxicação (CARDOSO, 2012).

Os parâmetros farmacocinéticos utilizados para caracterizar a eliminação são: clearance,

constante de eliminação, meia-vida, velocidade máxima de metabolização e constante de Michaelis-

Menten (CARDOSO, 2012).

Cinética de Primeira Ordem. As transformação metabólica da droga é catalisada por enzimas e

a maioria das reações obedece à cinética de Michaellis-Menten, na qual a velocidade do

metabolismo da droga é diretamente proporcional à concentração da droga livre. Isso significa que

uma fração constante da droga é metabolizada por unidade de tempo.




41

Cinética de Ordem Zero. Alguns poucos fármacos, tais como a aspirina, o etanol, e a fenitoína,

as doses são muito altas, de maneira que [C] é muito maior que Km. A enzima é saturada pela alta

concentração de fármaco livre, e a velocidade de metabolismo permanece constante com o tempo.

Esta cinética é denominada de ordem zero ou cinética não linear. Uma quantidade constante do

fármaco é metabolizada por unidade de tempo.

Resumindo: Na cinética de primeira ordem a porcentagem constante do farmaco é metabolizada

na unidade de tempo. Não sofre saturação. Na Cinética de ordem zero a quantidade constante da droga é

metabolizada na unidade de tempo. Sofre saturação.

FARMACOCINÉTICA: MODELOS COMPARTIMENTAIS

Para melhor compreensão ler artigo 1: Farmacocinética dos Anestésicos Venosos.

Uma vez que não há uniformidade entre os tecidos, no que concerne à perfusão e à

capacidade para captar fármacos, e que a eliminação também está condicionada a uma série de

variáveis, procurou-se criar modelos compartimentais para facilitar o estudo farmacocinético dos

fármacos. Esses modelos são idealizados como espaços teóricos, concebidos em função do fato de

que os fármacos se distribuem para os diversos tecidos em velocidades diferentes.

PRINCÍPIOS DA FARMACOCINÉTICA APLICADOS À FARMACOTERAPIA

Os diferentes efeitos e reações dos fármacos entre os pacientes é um fato clínico conhecido e

um grave problema na medicina advindo de diversos fatores tais como doenças secundárias e meio

ambiente, sendo as variações genéticas a maior causa da variabilidade na resposta aos fármacos.

Estes fatores afetam a absorção, distribuição, metabolização e excreção dos fármacos podendo

levar, habitualmente, à ocorrência de reações adversas. Estas são responsáveis por milhões de

hospitalizações e milhares de mortes por ano apenas nos Estados Unidos. Para muitos fármacos os

polimorfismos nos genes que codificam enzimas transportadoras e metabolizadoras dos fármacos

determinam a sua eficácia e a segurança (BROCKMÖLLER; TZVETKOV, 2008).

Segundo esta variabilidade genética, as populações podem ser classificadas de acordo com o

seu perfil metabólico em quatro fenótipos (para melhor compreensão ler artigo2:

O ´METABOLIZADOR NORMAL OU EXTENSIVO, mais frequente (63 % da

população), para essas pessoas é que são determinadas e recomendadas as doses médias a serem




42

usadas de cada medicamento. Assim prescritas, essas doses farão o efeito esperado em seu

organismo (SOUZA, 2013).

O METABOLIZADO INTERMEDIÁRIO, 12 % da população, apresenta variações das

CYPs que metabolizam os fármacos mais lentamente que os normais. Nesses as doses médias do

fármaco poderão desempenhar seu efeito terapêutico, porém com o fármaco é eliminado mais

lentamente, o medicamento acumula no corpo e poderá causar efeitos colaterais. Assim o controle

das concentrações dos fármacos sangue (monitorização) evita os efeitos indesejáveis (SOUZA, 2013).

O METABOLIZADOR LENTO ou POBRE, 17 % da população, para essas pessoas as

doses habituais causam efeitos colaterais e principalmente efeitos tóxicos. São extremamente

sensíveis mesmo em doses baixas ou medias dos fármacos, nesses casos, a monitorização do

fármaco permite o ajuste para doses mais baixas, aproveitando ao máximo os efeitos terapêuticos e

evitando os efeitos tóxicos e colaterais, pois apresentam deficiência funcional da enzima (SOUZA,

2013).

O METABOLIZADOR ULTRARRAPIDO, 8% da população, para essas pessoas o fármaco

é inativado e eliminado tão rapidamente que em doses normais praticamente não tem como exercer

o seu efeito terapêutico completo. “Eles eram chamados de resistentes à terapia”. Assim com a

monitorização terapêutica de fármacos pode-se ajustar a dose, gradativamente, até atingir doses

responsivas, que exercem a ação, mesmo sendo essas toxicas para a população normal (SOUZA,

2013).

Nestes casos, orientados pela monitorização do medicamento no sangue, podemos aumentar

gradativamente a dose, atingindo ou mesmo ultrapassando a dose máxima recomendada para

metabolizadores normais. O ajuste da dose tem transformado muitos desses pacientes resistentes

em bons respondedores ao tratamento personalizado (SOUZA, 2013).

Esses perfis metabólicos além de influenciar a resposta aos fármacos influenciam também,

de forma oposta, a resposta aos pró-fármacos. Os pró-fármacos precisam ser metabolizados pelas

CYPs para, só então, se tornarem ativos, como muitos analgésicos opióides que devem ser ativados

pelo CYP2D6. No entanto, 2% a 10% da população são metabolizadores lentos que possuem um

alelo da enzima CYP2D6 não funcional, havendo assim, uma resistência aos efeitos analgésicos

destes medicamentos. No caso de metabolizadores rápidos os pró-fármacos são rapidamente




43

tornados ativos devido à elevada metabolização, podendo levar ao aumento da concentração

(FONSECA, 2014).

As variações no metabolismo do fármaco vão levar a uma alteração da clearance, no tempo

de meio-vida e na concentração máxima. Essas diferenças na farmacocinética devem levar à

consideração do ajustamento da dose. Estes ajustamentos da dose podem ser calculados de acordo

com os princípios da bioequivalência, da atividade dos metabolitos, e da janela terapêutica

(FONSECA, 2014).

Entretanto, nem todos os fármacos são adequados para a realização deste ajuste e otimização

da dose como os fármacos que possuem janela terapêutica grande não justificam o esforço e os

custos associados ao ajustamento da dose. Por outro lado, existem tratamentos onde a dosagem deve

ser cuidadosamente administrada e calculada de forma individualizada. Para dar um exemplo, o

tratamento de insuficiência cardíaca com β-Bloqueadores exige, mesmo em concentrações baixas,

um ajustamento da dose, uma vez que, as variações individuais levam a diferenças no metabolismo

do fármaco, podendo fazer com que a concentração ultrapasse a janela terapêutica, assim como a

utilização do anticoagulante varfarina, que apresenta baixo índice terapêutico e uma grande

variabilidade individual na resposta clínica, sendo considera um modelo bem adaptado à medicina

individualizada ou personalizada (FONSECA, 2014).

Variabilidade individual na resposta aos medicamentos Fonte: http://www.wimerbottura.com.br/reducao-de-riscos-com-uso-de-medicamentos-finalmente-uma-boa-novidade-no-tratamento-de-manifestacoes-psiquiatricas/

A Farmacogenética estuda a relação da herança genética de um indivíduo (DNA) em sua

variabilidade individual de resposta a medicamentos.

A variabilidade genética pode desempenhar papel importante na absorção, distribuição,

metabolismo (degradação) e excreção de um medicamento (farmacocinética); e na relação entre a

sua concentração e seu efeito (farmacodinâmica).

O objetivo da Farmacogenética é aperfeiçoar o tratamento através da personalização terapêutica,

conforme as características genéticas de cada indivíduo. A análise farmacogenética vem para

contornar um antigo problema que todo médico conhece muito bem: a variabilidade individual na

resposta aos medicamentos. O objetivo principal é encurtar o tempo entre o início do tratamento e




44

o desfecho clínico desejado, evitando a sucessão de tentativas e erros com diferentes medicamentos,

em diferentes doses, que podem resultar não somente em falha terapêutica, mas também, e o que é

bem pior, em efeitos adversos indesejáveis e até mesmo graves em alguns casos, além de mais

sofrimento do paciente e de seus familiares. Outro aspecto importante é a economia de recursos que

hoje são desperdiçados em drogas que não são eficazes em determinados pacientes ou em

internações e procedimentos necessários para remediar as complicações que resultam do seu uso.As

possibilidades de aplicação da farmacogenética são amplas e incluem o desenvolvimento de testes

genéticos para a escolha de medicamentos e a revisão de esquemas posológicos, a identificação de

novos alvos terapêuticos e a otimização dos protocolos de farmacologia clínica. A aplicação clínica

da farmacogenética vem sendo descrita como “medicina personalizada”, pois busca identificar

genes que modulem respostas aos medicamentos, afete a farmacocinética e farmacodinâmica de

medicamentos e estejam associados a reações adversas a medicamentos. A farmacogenética baseia-

se nas informações genéticas de cada indivíduo.

Muita gente no mundo enfrenta (ou conhece alguém em) situação na qual medicamentos

antidepressivos, antipsicóticos, ou outras drogas que atuam no sistema nervoso central, não

promovem o resultado esperado para tratar distúrbios como depressão, transtorno de ansiedade

generalizada (TAG), síndrome do pânico, transtorno bipolar, esquizofrenia, entre outros. Há muitos

casos ainda em que o uso ou dosagens erradas dessas drogas pioram o quadro clínico das pessoas,

podendo levá-las a sofrimentos pessoais e familiares por longos períodos. Às vezes, erros como

esses podem levar, inclusive, ao suicídio.

“A variabilidade genética pode desempenhar um papel importante na farmacocinética, ou seja, na

absorção, distribuição, metabolismo e excreção de um medicamento, assim como na sua

farmacodinâmica, na relação entre a sua concentração e seu efeito”, observa o médico psiquiatra e

diretor médico da GnTech Tests, Guido Boabaid May.

Os testes farmacogenéticos na área de Cérebro & Comportamento realizados pela empresa

americana AssureRx Health, que chegam ao Brasil pela GnTech Tests, envolvem os medicamentos

antidepressivos e antipsicóticos, os usados para TDAH (Déficit de Atenção) e os analgésicos

opióides – para tratamentos de quadros de DOR crônica ou aguda.

Antidepressivos e antipsicóticos – Apesar do grande avanço nesta área e do desenvolvimento de

novas classes de agentes antidepressivos, os profissionais envolvidos com o manejo desses




45

fármacos ainda se defrontam com algumas dificuldades. “Infelizmente, cerca de 30% a 40% dos

pacientes não respondem adequadamente ao tratamento inicial e pode-se levar cerca de seis

semanas para se caracterizar que um determinado medicamento não é efetivo para aquele caso”,

afirma o Dr Guido. Este teste analisa seis genes – CYP2D6, CYP2C19, CYP2C9, CYP1A2,

SLC6A4 e HTR2A, sendo quatro farmacocinéticos da família do citocromo P450 e dois

farmacodinâmicos especificamente relacionados com o sistema da Serotonina. Esses genes estão

envolvidos com metabolização/ativação de enzimas que podem afetar a resposta de um paciente aos

principais antidepressivos e antipsicóticos em uso na atualidade.

TDAH – O Transtorno do Déficit de Atenção com Hiperatividade (TDAH) é uma perturbação

neurobiológica. Embora suas causas não estejam totalmente esclarecidas, estudos evidenciam que

os fatores genéticos desempenham um papel importante na doença, que se manifesta na infância e,

em mais da metade dos casos, costuma acompanhar o indivíduo na sua vida adulta. Os seus

principais sintomas são a desatenção, a impulsividade e a inquietude, esse último, normalmente, se

torna mais brando no caso dos adultos. “Trata-se do transtorno mais comum em crianças e

adolescentes reconhecido pela OMS e ocorre em 3 a 5% das crianças nas regiões já pesquisadas

pela organização no mundo”, diz a ABDA – Associação Brasileira do Déficit de Atenção

(www.tdah.org.br). O Teste de TDAH oferecido pela GnTech Tests analisa os genes CYP2D6,

COMT e ADRA2A, envolvidos com metabolização/ativação de medicamentos utilizados no

tratamento do distúrbio. “Os psiquiatras clínicos que atuam na área da infância e adolescência

freqüentemente são procurados por pais de crianças e adolescentes com TDAH apresentando,

muitas vezes, quadros complexos que colocam o médico diante de dilemas clínicos e terapêuticos”,

diz o Dr Guido. “O diagnóstico, bem como o uso da medicação correta são fundamentais para

permitir a redução dos sintomas relacionados ao transtorno e dos sintomas associados às

comorbidades (ocorrência simultânea de dois ou mais problemas de saúde em um mesmo

indivíduo). Os testes farmacogenéticos são a melhor ferramenta que se têm até o momento para

isso”, completa o médico psiquiatra.

Analgésicos – De acordo com a Sociedade Brasileira para Estudos da Dor (www.dor.org.br), entre

30 e 40% da população mundial sofre de dor crônica, aquela que perdura por mais de três meses.

Um dado alarmante, indicando que cerca de 2,8 bilhões de pessoas no mundo têm as suas atividades

diárias afetadas e usam constantemente medicamentos para alívio desse distúrbio. “Muitos

pacientes inclusive necessitam de opióides potentes (grupo de substâncias naturais ou sintéticas

derivadas do ópio) para alívio da dor, seja aguda ou crônica. Contudo, há variantes genéticas




46

importantes que podem influenciar na metabolização e ação desses fármacos, tendo um grande

impacto na resposta terapêutica individual”, observa o médico diretor da GnTech Tests. Segundo

ele, a compreensão do metabolismo dos opióides analgésicos é cada vez mais importante para o

estudo das diferentes sensibilidades à terapia analgésica. E os avançados testes farmacogenéticos

são uma ferramenta essencial para que se possa identificar quais desses medicamentos são

indicados ou não nos tratamentos. Os genes analisados nos testes farmacogenéticos para

Analgésicos são o CYP2D6 e o OPRM1. As medicações opióides mais utilizadas para o efeito

analgésico são: buprenorfina (Temgesic®, Suboxone®), metadona (Mytedon®, Dolophine®),

fentanil (Duragesic®), hydrocodone (Vicodin®), morfina (Dimorf®, Avinza®), oxicodona

(Oxycontin®), codeína (Tylex®, Codaten®, Codeine Contin®), tramadol (Tramal®, Ultram®).

CALCULO DA DOSE E REGIME POSOLÓGICOS EM PEDIATRIA. Em pediatria,

as crianças são classificadas nos seguintes grupos etários: de 0 a um mês, recém-nascidos; de um

mês a um ano, lactentes; de um ano a dez anos, criança, de 11 a 17 anos, adolescente. Inicialmente

deve-se consultar a posologia pediátrica em fontes adequadas e bases de dados acreditadas e

publicadas por instituições científicas.

No processo de desenvolvimento dos fármacos, os estudos clínicos de fase III, que são

conduzidos para produzir dados sobre sua eficácia (indicação) e segurança (efeitos adversos)

geralmente não incluem crianças, principalmente por razões éticas, mas também por dificuldade de

obtenção de amostra homogênea e significativa, em virtude da estratificação das faixas etárias a e

dificuldade em conduzir um estudo por longo período, notadamente quando se envolve doenças

raras.

As crianças não devem ser tratadas como “adultos pequenos” porque a farmacocinética e a

farmacodinâmica de um fármaco podem ser diferentes em um paciente pediátrico. Os processos

farmacocinéticos de absorção, distribuição, metabolização e eliminação sofrem modificações

notórias durante a maturação biológica (PINTO; BARBOSA, 2008).

A categoria de crianças mais frequentemente susceptível são recém-nascidos; neste grupo, o

risco de toxicidade é mais elevado pela velocidade reduzida de eliminação do fármaco e diferença

na sensibilidade dos tecido-alvo. A suscetibilidade de pacientes pediátricos a reações adversas pode

sofrer alterações durante as diversas fases do seu desenvolvimento e crescimento, notadamente em




47

casos de tratamentos crônicos, podendo resultar em reações adversas não observadas na população

adulta, em virtude do processo de desenvolvimento do paciente (PINTO; BARBOSA, 2008).

Ainda pela falta de posologia adequada ou não estabelecida, as crianças são mais propensas

receber super ou subdose do fármaco, resultando no aumento da incidência de reações adversas do

ou falta de efeito terapêutico, respectivamente. Quando não existe dados provenientes de ensaios

clínicos, a dose a administrar é calculada com base em equações matemáticas que têm em conta a

idade e o peso corporal da criança, e, ainda, a dose usada no adulto. Alguns autores acham que é

mais rigoroso proceder ao cálculo das doses pediátricas com base na superfície corporal, embora

outros refiram que este método não apresenta vantagens relativamente ao cálculo baseado na idade

e no peso corporal. O estabelecimento de doses pediátricas, com base nas equações, deve constituir

o último recurso, já que nenhum método baseado na extrapolação é adequado para todos os grupos

etários. Para alguns autores, o cálculo das doses baseado no peso corporal constitui a opção mais

correta para recém-nascidos e para crianças pequenas, enquanto o que tem por base a superfície

corporal é mais adequado para crianças com mais idade (PINTO; BARBOSA, 2008).

Normalmente utiliza-se a superfície corporal quando o peso da criança é superior a 10 kg.

Quando for inferior a esse valor, o próprio peso é utilizado. Desse modo, a dose do medicamento é

apresentada em mg/kg/dia ou mg/m2/dia. Assim, não devem ser utilizadas se o fabricante fornecer a

dose pediátrica.

Para se calcular a dose ideal em pediatria, podem-se utilizar as seguintes fórmulas (CARMO et

al., 2009):

a) De acordo com a Superfície Corporal

푆푢푝푒푟푓푖푐푖푒퐶표푟푝표푟푎푙푑푎푐푟푖푎푛ç푎 =(푃푒푠표푥4) + 7푝푒푠표 + 90

퐷표푠푒푝푒푑푖á푡푟푖푐푎 =퐷퐴푥푠푢푝푒푟푓í푐푖푒푐표푟푝표푟푎푙푑푎푐푟푖푎푛ç푎

푠푢푝푒푟푓푖푐푖푒푐표푟푝표푟푎푙푑표푎푑푢푡표(1,73푚 )

b) De acordo com o peso corporal: Regra de Clark (< 30 kg)




48

퐷푃 =퐷퐴푥푝푒푠표(푘푔)

70푘푔

c) De acordo com a idade:

Regra de Law (< 1 ano de idade) => 퐷푃 = ç ( )

Fórmula de Young => 퐷푃 = ç ( ) ç

Legenda: DA= Dose do adulto já estabelecida, DP= Dose pediátrica

Na tabela abaixo alguns exemplos de medicamentos utilizados em pediatria (tabela 05).

Tabela 05: Fármacos mais comumente empregados em Odontologia, seu nome comercial, nome genérico, apresentação e dose pediátrica recomendada

Nome comercial

Nome genérico Apresentação Dose pediátrica recomendada

Analgésico Tylenol Paracetamol

Suspensão Oral 32 mg.mL–1 (frasco plástico contendo 60 mL) Acompanha copo-medida

11 – 15 Kg= Dose: 5 mL 16 – 21 Kg= Dose: 7,5 mL 22 – 26 Kg= Dose: 10 mL

27 – 31 Kg= Dose: 12,5 mL 32 – 43 Kg= Dose: 15 mL

AINES Nimesilam Nimesulida Gotas 50 mg.mL–1 (frasco contendo 15 mL)

1 gota (2,5 mg.kg–1) a cada 12 horas

Antibióticos Amoxil Amoxicilina Cápsulas de 125 e 250 mg 125 mg a cada 8 horas

Infecções mais graves = 250 mg a cada 8 horas

Antifúngico Micostatin Nistatina

Suspensão Oral 100.000 UI.mL–1 (frasco de vidro

contendo 50 mL) Acompanha conta-gotas

a dose varia de 1 a 6 mL (100.000 a 600.000 U.I. de

nistatina) a cada 6 horas

Ansiolítico Dormonid Midazolam Ampolas de 3 mL/15 mg

e 5 mL/5 mg

0,3 a 0,5 mg.kg–1 de peso Corporal 30 a 45 minutos antes do

procedimento odontológico Fonte: Carmo et al. (2009)

A FARMACOCINETICA EM PACIENTES GERIATRICOS. A farmacoterapia para os

idosos (tabela 06) possui peculiaridades devido à diminuição da massa muscular e da água corpórea

com o envelhecimento, além do comprometimento do metabolismo hepático, da homeostasia, da

capacidade de filtração, e da excreção renal, que são importantes para estabelecer a farmacocinética

dos fármacos, já que os idosos apresentam três vezes maior probabilidade de apresentar reação

adversa a medicamentos que os jovens (PASSARELLI, 2005; COSTA, 2009; TEIXEIRA, 2015).




49

As concentrações séricas de vários fármacos tendem a aumentar em idosos, com risco

especial, para a administração de cimetidina e de ranitidina, que podem alcançar níveis tóxicos se

administradas nas doses usadas em adultos, e para a aminofilina e a teofilina, que requerem a

redução de 50% da sua dose devido ao risco de serem atingidas concentrações tóxicas. (PASSARELLI,

2005; COSTA, 2009; TEIXEIRA, 2015).

Tabela 06: Otimização de algumas classes terapêuticas no idoso.

Classes terapêuticas

Alterações no idoso Consequências Otimização do Fármaco

Hipnóticos e Sedativos

Aumento das

concentrações plasmáticas

Diminuição da clearance

Aumento da sensibilidade

Aumento do tecido adiposo

Aumento de reações

adversas medicamentosas como confusão, quedas e fraturas

Aumento do efeito de ressaca

Diminuição da dose

administrada Diminuição do período de

tratamento

Opióides

Diminuição do fluxo

hepático Alterações do SNC Função renal

diminuída Aumento da semivida

do fármaco

Aumento do risco

de ocorrer delírio e confusão

Diminuição da dose Aumento do tempo entre

cada toma

Antidepressivos

Aumento da massa

gorda Diminuição dos níveis

séricos de albumina Diminuição das

funções renais e hepáticas

Nos antidepressivos

tricíclicos ocorre aumento de metabolitos ativos

Os inibidores seletivos da recaptação de Seretonina apresentam maior risco de ocorrência de hiponatrémia, confusão e fadiga

Começar com metade da

dose habitual para adultos e aumentar lentamente até obter o efeito terapêutico

Antiarrítmicos

Ocorre uma

diminuição da clearance e consequente aumento do tempo de semivida

Aumento do número

de casos em que ocorre toxicidade

Diminuição da dose




50

do fármaco

Antineoplásicos

Diminuição da absorção, Volume de distribuição e filtração glomerular

O idoso está frequentemente sujeito a polifarmácia

A toma de 2, 4 e 7 ou mais fármacos aumenta em 13%, 38% e 70%, respetivamente, a ocorrência de reações adversas

Maior risco de neurotoxicidade e cardiotoxicidade

Diminuição da dose Monitorização constante Em caso de insuficiência

renal: o Reduzir a dose

sem modificar o tempo entre cada toma

o Aumentar o tempo entre cada toma sem reduzir a dose

o Reduzir a dose e aumentar o tempo entre cada toma

Antiagregantes Plaquetários e

Anticoagulantes

Idoso apresenta maior

resistência a aspirina Diminuição do volume

de distribuição provoca maior sensibilidade para a varfarina

Uso de varfarina em simultâneo com antibióticos provoca aumento de risco de hemorragia

No caso da aspirina

observa-se uma diminuição do potencial terapêutico

No caso da varfarina ocorre o aumento do número de casos de hemorragia

No caso da aspirina o

aumento da dose para valores superiores a 150mg por dia não se revela favorável. Nestes casos recorre-se á associação de doses baixas de aspirina com clopidogrel, ou então substituição total da aspirina pelo clopidogrel

Prasugrel apresenta baixa segurança e deve ser considerado fármaco de última escolha.

Anti-inflamatórios não esteroides

(AINE’s)

O idoso apresenta a nível gastrointestinal menor mecanismo de defesa

O idoso está normalmente sujeito a polifarmácia.

Uso de AINE´s com Aspirina aumenta a possibilidade de toxicidade gastro intestinal

Aumento do número de casos de úlcera péptica

Uso de AINE´s deve ser o mais limitado possível.

Uso de Inibidores da bomba de protões.

Fonte: TEIXEIRA (2015)

A administração de qualquer medicamento no idoso requer a avaliação das características de

sua absorção, distribuição, metabolismo e excreção, ou seja, sua farmacocinética. As alterações

farmacocinéticas observadas em idosos associam-se as mudanças em sua capacidade de absorção;

diminuição na depuração renal dos fármacos devido à redução do fluxo plasmático e da taxa de

filtração glomerular; na redução da atividade das enzimas microssomais hepáticas e do fluxo

plasmático hepático; nas alterações do volume de distribuição dos fármacos pela diminuição da




51

água corporal total e dos níveis de albuminemia, e aumento da gordura corporal. (PASSARELLI, 2005;

COSTA, 2009; TEIXEIRA, 2015).

Alterações na Absorção. No idoso ocorre uma diminuição da secreção ácida do estômago bem

como uma redução da absorção intestinal, pois o envelhecimento promove diminuição do: (1) número

e características das células da mucosa intestinal que promovem a absorção, com perda de partes

dos cílios, e redução da sua área total absortiva; (2) movimento gastrointestinal diminuido, em que

se observa aumento do tempo de esvaziamento gástrico e redução do trânsito intestinal; (3) volume

e teor de ácido clorídrico e da secreção gástrica, com elevação do pH gástrico; (4) diminuição do

fluxo sanguíneo do trato gastrointestinal. No entanto, estes fenômenos não alteram de forma

significativa a absorção de medicamentos, desde que a mucosa gástrica esteja intacta, e representam

o fator que menos influencia a farmacocinética dos fármacos administrados em idosos (PASSARELLI,

2005; COSTA, 2009; TEIXEIRA, 2015).

Há, no entanto, patologias gastrointestinais que podem alterar a absorção, das quais a mais

frequente no idoso é a diverticulite, além de estenose pilórica, enterite regional, gastrectomia,

síndrome de má absorção e pancreatite, além da possibilidade de determinados medicamentos

afetarem a absorção de outros, conforme o clássico exemplo dos antiácidos que levam à diminuição da

absorção da digoxina, da tetraciclina e da cimetidina. Estudos farmacocinéticos que avaliam a absorção

dos fármacos em idosos apresentam resultados contraditórios, que podem ser explicados por

utilização de métodos diferentes para avaliar a absorção dos fármacos(PASSARELLI, 2005; COSTA, 2009;

TEIXEIRA, 2015).

Alterações na Distribuição. No idoso ocorrem modificações na composição corporal que

influenciam diretamente na distribuição, como: (1) Aumento da porcentagem de gordura de 15 para

30%, quando se compara as idades de 25 e 75 anos, respectivamente, podendo chegar a 45% nas

mulheres. Essa variação aumenta o volume de distribuição dos medicamentos, contribuindo para o

aumento da meia-vida de fármacos lipossolúveis, como os benzodiazepínicos, lidocaína, tiopental;

(2) diminuição da porcentagem total de água em até 20%, e a consequente redução do volume de

distribuição dos medicamentos hidrossolúveis como, digoxina, aminoglicosídeos (gentamicina),

teofilina e cimetidina; (3) a queda da albumina em idosos saudáveis é insignificante, mas pode

chegar a diminuir de 15 a 20% nos desnutridos e portadores de múltiplas doenças crônicas

(PASSARELLI, 2005; COSTA, 2009; TEIXEIRA, 2015).




52

Alterações na Metabolização. No idoso o volume hepático e o fluxo sanguíneo encontram-

se diminuídos em 40 %, podendo sem maior no caso das mulheres, além de uma redução na

atividade das CYPs, entre 20 a 40 %, afetando o metabolismo oxidativo, na fase I. Assim, fármacos

que sofrem metabolismo oxidativo apresentariam diminuição do mesmo com o envelhecimento,

como exemplos diazepam, alprazolam, clordiazepóxido, quinidina, aminofilina e propranolol. A

meia-vida do diazepam, por exemplo, passa de 24h no indivíduo jovem para cerca de 90h no idoso.

Outro aspeto a ter em conta será a menor capacidade do fígado para ativar pró-fármacos (p. ex.:

enalapril e perindopril), desta forma em termos hepáticos torna-se necessária uma monitorização

constante do fármaco por forma a garantir que este se mantenha dentro da janela terapêutica

(PASSARELLI, 2005; COSTA, 2009; TEIXEIRA, 2015).

O envelhecimento não parece alterar as reações da fase II, que correspondem ao

metabolismo por conjugação.

Alterações na Excreção. No adulto, os rins pedem em média 1% da sua função a cada ano,

sofrendo alterações anátomo-funcionais com perda de aproximadamente 40 % do seu parênquima, o

que acarreta uma diminuição da capacidade total de filtração glomerular, assim um indivíduo com

70 anos pode apresentar uma diminuição de até 40 a 50 % da função renal, mesmo na ausência de

doenças. A redução na taxa de filtração glomerular, interfere no clearance de muitos fármacos

hidrossolúveis como antibióticos, diuréticos, digoxina, β-bloqueadores, lítio e anti-inflamatórios

não esteroidais. No idoso é então, geralmente, necessário o ajuste da dose e uma constante

monitorização para aqueles fármacos cuja clearance renal é o principal fator para a sua

concentração sérica. O valor isolado da depuração (clearance) da creatinina não é bom parâmetro

para o cálculo desse ajuste, justamente devido à diminuição da massa magra característica do

envelhecimento. (PASSARELLI, 2005; COSTA, 2009; TEIXEIRA, 2015). As fórmulas mais amplamente

utilizadas para estimar a depuração endógena de creatinina foram propostas por Cockroft e Gault

(a) e a fórmula derivada pelo estudo MDRD (Modification of Diet in Renal Disease) (b)

representadas por:

(a) Cockroft e Gault

퐶푙푒푎푟푒푛푐푒dacreatinina(mL/min) =(140 − Idade)xPeso(Kg)[x0,85paramulheres]

72xcreatininasérica(mg/dL)

(b) MDRD




53

퐶푙푒푎푟푒푛푐푒dacreatinina(푚퐿/푚푖푛)

= 186,3xcreatininasérica− 1,154x(idadeemanos)[−0,203푥0742푝푎푟푎푚푢푙ℎ푒푟푒푠푥1,212푠푒푎푓푟표 − 푐푎푟푖푏푒푛ℎ표]

PRINCIPIOS DE MONITORAÇÃO DA CONCENTRAÇÃO TERAPÊUTICA

A farmacocinética é o estudo do percurso, desde a administração (entrada, input) a sua

eliminação (saída, output), de um fármaco e seus metabolitos no organismo (CARDOSO, 2012).

Habitualmente esse estudo recorre à determinação da concentração do fármaco e/ou dos seus

metabolitos no sangue, por ser de fácil acesso e descrever o perfil da concentração ao longo do

tempo (t) que podem ser relacionadas, com o fármaco associado ao receptor (CARDOSO, 2012).

A análise farmacocinética é determinante no estabelecimento da posologia recomendada

durante o desenvolvimento de novos fármacos, e na prática clínica, fundamenta a individualização

posológica de fármacos com a elevada variabilidade interindividual e margem terapêutica estreita.

Na prática clínica, esta atividade é habitualmente designada de monitorização sérica,

monitorização terapêutica de fármacos (TDM – Therapeutic Drug Monitoring) (CARDOSO, 2012).

(Tabela 06).

Tabela 06: Tempos de amostragem e margens terapêuticas de fármacos em TDM.

Legenda: Cmáx – concentração máxima; Cmin – concentração mínima; *Desde que se efetuem cálculos farmacocinéticos; SS – Estado estacionário; Dcarga – Dose de carga. Nota: Os tempos de amostragem desde o início do tratamento aplicam -se a doentes com função renal e/ou hepática normais. Fonte: Boletim do CIM ROF 95, 2010




54

.

O critério básico farmacocinético para a monitorização terapêutica de fármacos é devido a

elevada variabilidade inter e intraindividual na distribuição ou na eliminação do fármaco, resultando

em diferentes concentrações ou exposições ao mesmo. Não sendo possível inferir o efeito a partir da

dose do fármaco, esta poderá ser individualizada de acordo com as concentrações obtidas, aplicando

as equações usadas em farmacocinética. Alguns dos parâmetros farmacocinéticos mais usados,

como por exemplo a clearance e o tempo de meia-vida de eliminação, podem facilmente ser

calculados e interpretados por profissionais de saúde recorrendo à aplicação de metodologia

bayesiana.

A aplicação da TDM e dos conceitos PK/PD permite otimizar a eficácia dos fármacos

monitorizados, diminuir o tempo de resposta e reduzir os custos decorrentes da redução do tempo

de internamento, do menor consumo de recursos e da melhoria da qualidade de vida do doente.

Normalmente uma única administração (dose única) de fármaco não é suficiente para se

obter o efeito terapêutico desejado, principalmente com medicamentos clássicos. Assim, o fármaco

é administrado várias vezes, obedecendo a um determinado intervalo de tempo entre administrações

(doses múltiplas). Quando a velocidade de administração ou absorção iguala a velocidade de

eliminação é atingido o estado estacionário (SS - steady-state) (CARDOSO, 2012).

A disponibilidade do fármaco administrado, em um dado intervalo de administração,

substitui exatamente a quantidade de fármaco perdido ou eliminado no intervalo anterior. As

concentrações máximas (Cmáx) e mínimas (Cmin) tornam-se constantes de intervalo para intervalo, e

tendo uma dose e um intervalo de administração adequados, oscilam na margem terapêutica (Figura

13).

Se o fármaco seguir a cinética de eliminação linear, geralmente considera-se que o estado

estacionário é alcançado ao fim de cinco meias-vidas, 5 x t½, porem se não segue e a taxa de

administração for maior que a capacidade de eliminação, o estado estacionário não é alcançado

nunca e o fármaco se acumula indefinidamente (CARDOSO, 2012).




55

Figura 13: Perfil da concentração sanguínea em função do tempo de um fármaco hipotético administrado em doses múltiplas por via oral .

CminSS- Concentração mínima em estado estacionário, Cmáx

SS- Concentração máxima em estado estacionário, AUC0

∞ =Área sob a curva em dose única, AUCtSS = Área sob a curva

em estado estacionário. Fonte: CARDOSO, 2012 .




56

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