PRÁTICA QF

7/14/2019 PRÁTICA QF

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QUÍMICA FARMACÊUTICA

VERIFICAÇÃO DA INFLUÊNCIA DO pH NA IONIZAÇÃO E NA

ABSORÇÃO DE FÁRMACOS.

Objetivo: verificar a influência do pH na ionização de fármacos de caráter ácido(ácido acetilsalicílico), neutro (paracetamol) e básico (p-aminofenol).

1) Escreva a equação da reação ácido-base entre o ácido acetilsalicílico (pKa=4)e a água. Com base na equação, preveja, qualitativamente, em que pH (ácidoou básico) a relação das concentrações de formas ionizadas e não ionizadasserá maior.

2) Escreva a equação da reação ácido-base entre o p-aminofenol (pKa do ácidoconjugado=6) e a água. Com base na equação, preveja, qualitativamente, emque pH (ácido ou básico) a relação das concentrações de formas ionizadas enão ionizadas será maior.

3) Escreva a equação da reação ácido-base entre o paracetamol (pKa=10) e a

água. Com base na equação, preveja, qualitativamente, em que pH (ácido oubásico) a relação das concentrações de formas ionizadas e não ionizadas serámaior.

4) Proponha uma explicação: embora tanto o paracetamol quanto o p-aminofenolpossuam um N com par de elétrons livre, apenas o N do p-aminofenol temcaráter básico.

5) Deduza a expressão que permite calcular as relações das concentrações deformas ionizadas e não ionizadas de ácidos fracos, com base nos valores depKa e do pH do meio.

6) Calcule as relações das concentrações de formas ionizadas e não ionizadaspara os 3 fármacos em pH 1 e 8 e compare com o previsto nos exercícios 1, 2

e 3.7) Considerando que as formas ionizadas são mais hidrossolúveis que as nãoionizadas e que as formas não ionizadas são mais lipossolúveis e maissolúveis em solventes orgânicos que as ionizadas, preveja para os 3 fármacosem que pH (1 ou 8) haverá maior concentração na fase orgânica.

8) Calcule o volume de solução de ácido clorídrico de concentração 0,5 mol/L quedeve ser usado na preparação de 10mL de solução de pH=1.

C

O

OHO

CH3

O

ácido acetilsalicílico

N

OH

HCH3

O

N

OH

H H

paracetamol p-aminofenol



9) Calcule o volume de solução de ácido clorídrico R que deve ser usado napreparação de 1L de solução de pH=1.

PARTE PRÁTICA: seguindo o especificado na tabela abaixo, pesar as amostras

de ácido acetilsalicílico (AAS), paracetamol (PC) e p-aminofenol (AF) e adicionar os volumes das soluções e do solvente.

tubo Substância/peso(mg)

Volu. (mL) sol.HCl

PH=1

Vol. (mL) sol.Tampão

Na2HPO4/NaH2PO4

pH=8*

Vol. (mL)acetato de

etila

Resultad(F ou f)

1 AAS (30) 3 - 3

2 AAS (30) - 3 3

3 PC (20) 3 - 3

4 PC (20) - 3 3

5 AF (20) 3 - 3

6 AF (20) - 3 3

* misturar 1mL de solução de NaH2PO4 0,2 mol/L e 19 mL de solução de Na 2HPO4

0,2 mol/L.

Agitar, deixar em repouso até a separação das fases aquosa e orgânica, aplicar 2µL de cada uma das fases orgânicas em placa de sílica com indicador defluorescência, secar e observar a placa sob luz ultra-violeta. Comparar asfluorescências das manchas relativas ao mesmo fármaco especificando comoforte (F) ou fraco (f).Interprete os resultados e compare com a previsão feita no exercício 7. Prevejapara os 3 fármacos em que compartilhamento do trato gastrintestinal (estômago,pH 1 ou intestino pH 8) ocorrerá a absorção.



DETERMINAÇÃO DE CONSTANTE HIDROFÓBICA (CONSTANTE LIPOFÍLICA,CONSTANTE DE HANSCH) DE SUBSTITUINTES.

A atividade farmacológica das substâncias é dependente de suaspropriedades, físico-químicas: pka, ionização, relação lipo/hidrossolubilidade,

estereoquímica. As propriedades físico-químicas e, conseqüentemente, aatividade biológica, dependem dos efeitos dos grupos funcionais presentes naestrutura da molécula, tais como: efeitos eletrônicos, estereoquímicos econtribuição na relação hidro/lipossolubilidade.

A relação estrutura química e atividade biológica (REA), ou seja, acorrelação entre as propriedades físico-químicas e atividade pode ser feita demaneira qualitativa (por exemplo; a substituição do grupo metila pelo grupo etilalevou a diminuição da atividade, o que pode ser explicado pelo fato de o grupoetila apresentar maior efeito indutivo doador de elétrons; a redução da densidadede carga positiva no átomo de N quaternário torna mais fraca a ligação íon-íoncom o receptor).

O estudo da REA pode ser feito também de maneira quantitativa (REAQ,“QSAR”), sendo que neste caso, os efeitos dos substituintes (eletrônicos σ,estereoquímicos Es, de solubilidade π) são medidos e relacionados à atividade por meio de modelos matemáticos. QSAR possibilita explicar de forma quantitativa arelação entre a estrutura química e atividade, e, o mais importante, planejar modificações moleculares de forma a se obter fármacos com vantagens sobre oprotótipo.

De todos os parâmetros físico-químicos, o coeficiente de partição (P) temsido o mais utilizado nos estudos de QSAR, uma vez que este parâmetroinfluencia, efetivamente, nas propriedades farmacocinéticas e permite avaliar apossibilidade de formação de ligações hidrofóbicas com os receptores. A

contribuição dos diversos substituintes na relação lipo/hidrossolubilidade dasmoléculas é medida e denominada constante hidrofóbica, ou constante lipofílicaou constante de Hansch (π).

Hansch e colaboradores (HANSCH,P.;MALONEY, P.P.; FUJITA, T. Nature,v.194, p.178-180, 1962) determinaram que π de um substituinte X corresponde àdiferença dos logarítimos dos coeficientes de partição óleo/água (P) de umasubstância de estrutura RX e de uma substância RH.

π = logP RX – logP RX’ π = log P RX /P RH

Significa que para se calcular o valor de π, ou seja, avaliar a influência do

substituinte X no coeficiente de partição é preciso determinar experimentalmenteos coeficientes de partição de RH e RX. Do ponto de vista experimental adeterminação do coeficiente de partição é, na maioria dos casos, trabalhosa eexige o uso de métodos sofisticados.

Em 1965, BOYCE e MILBORROW (BOYCE, C.B.C.; MILBORROW, B. V.Nature, v.208, p.537-539, 1965) observaram uma correlação entre o coeficientede partição das substâncias e os respectivos valores do parâmetro cromatográfico



Rm. Estes autores encontraram que a diferença dos valores de Rm da substânciaRX e RH corresponde à constante hidrofóbica do substituinte X (π).

O valor de Rm é calculado com base no valor de Rf em cromatografia emfase reversa (fase estacionária apolar, fase móvel polar: as substâncias maisapolares interagem mais efetivamente com a fase estacionária, portanto, as

substâncias mais apolares permanecerão mais retidas, <Rf, que as mais polares,>Rf), utilizando a seguinte expressão:

Rm = log (1/Rf-1)

Segundo BIAGI e colaboradores (BIAGI, G. L.; BARBARO, A. M.; GUERRA,M. C. FORTI, G. C.; FRACCASSO, M. E. Journal of Medicinal Chemistry,v. 17,n.1, p. 28-33, 1974), para substâncias ácidas e básicas o valor de Rm deve ser corrigido, acrescentando-se o valor da expressão log {(Ka + [H +]) / [H+]}, onde Ka éa constante de acidez e [H+] é a concentração em mol/L de íons H+ na fase móvel.Portanto, para ácidos e bases:

Rm = log (1/Rf-1) + log {(Ka + [H + ]/[H + ]}

Assim, utilizando um método simples, rápido e barato, cromatografia emcamada delgada em fase reversa, é possível determinar a constante hidrofóbicade uma série de substituintes.



DETERMINAÇÃO DA CONSTANTE HIDROFÓBICA DE SUBSTITUINTES DESULFONAMIDAS POR MEIO DE CROMATOGRAFIA EM CAMADA FINA EM

FASE REVERSA

π X =log (P RX /P RH )

π X = constante hidrofóbica do substituinte X

P RX = coeficiente de partição da substância com o substituinte X

P RH = coeficiente de partição da substância sem substituinte (com H)

RmRX – RM RH = π X

Rm = log (1/Rf-1) + log {(Ka + [H + ]) / [H + ]}

PARTE PRÁTICA

• Fase estacionária; placas de sílica gel impregnadas com solução a 5% de n-octanol em éter etílico.

• Fase móvel: solução tampão pH 7,4 (preparada pela mistura de 50mL desolução de fosfato biácido de potássio 0,1 mol/L e 39,5 mL de solução dehidróxido de sódio 0,1 mol/L).

• A aproximadamente 1 cm da base da placa, aplicar cerca de 1µL das soluçõesdas sulfonamidas 1, 2, 3 e 4 (1mg/mL em acetona). Secar, eluir, até que a fasemóvel atinja quase o topo da sílica. Marcar a linha da fase móvel, secar,revelar com vapor de iodo e contornar, cuidadosamente, as manchas. Aquecer

S

NH2

O

O

N R

H

N

N CH3

CH3

R=

R=

N

NN

S

R=

R=H sulfanilamida 1

pKa=10,45

sulfametazina=sulfadimidina 3

sulfatiazol 2

pKa=7,10

pka=7,70

sulfadiazina 4

pKa=6,15



as placas com secador de cabelo, borrifar a solução etanólica de ninidrina a0,3% e aquecer em estufa. Calcular os Rf de cada uma das substâncias (Rf =distância do ponto de aplicação até o centro da mancha/distância do ponto deaplicação até a linha da fase móvel).

Calcular : os valores de Rm para as 4 sulfonamidas e as constanteshidrofóbicas dos substituintes presentes nas sulfonamidas 2, 3 e 4 [diferenças deRm das sulfonamidas 2, 3 e 4 e da sulfanilamida (1)].

Com base nestes resultados, responda:a) Se você tivesse que planejar uma modificação molecular em um fármaco de

forma a torná-lo mais lipossolúvel e tivesse a opção de introduzir um dosgrupos funcionais ligados aos N sulfonamídicos das sulfonamidas 2, 3 e 4, qualdeles você escolheria?

b) Se o desejado fosse obter um fármaco mais hidrossolúvel qual dos gruposvocê introduziria?



ASSUNTO: DETERMINAÇÃO DO COEFICIENTE DE PARTIÇÃO ÓLEO/ÁGUADO ÁCIDO MANDÉLICO.

EXPERIMENTO 1:Determinar a concentração exata da solução de hidróxido de sódio

(aproximadamente 0,1 mol/L), seguindo a técnica descrita na Farmacopéia

Brasileira IV edição para padronização de solução de hidróxido de sódio 1 M SV(correto, segundo a IUPAC: 1 mol/L SV), utilizando aproximadamente 0,2500g dopadrão primário biftalato de potássio, pesado exatamente.EQUAÇÃO QUÍMICA:

EXPERIMENTO 2:Transferir 15,mL de solução de ácido mandélico (aproximadamente

1g/100mL) para um erlenmeyer, adicionar água destilada, 2 gotas de fenolftaleínae titular com solução de hidróxido de sódio padronizada até viragem.

EXPERIMENTO 3:Transferir 15,0 mL de solução de ácido mandélico para um funil de

separação, adicionar 10 mL de éter etílico e agitar vigorosamente (CUIDADO!).Deixar em repouso até separação das camadas, recolher a fase aquosa em umerlenmeyer, adicionar água destilada, 2 gotas de fenolftaleína e titular com soluçãode hidróxido de sódio padronizada até viragem.EQUAÇÃO QUÍMICA:

CÁLCULO 1: CONCENTRAÇÃO DA SOLUÇÃO DE HIDRÓXIDO DE SÓDIO(MOL/L)CÁLCULO 2: CONCENTRAÇÃO DE ÁCIDO MANDÉLICO (g/mL) NA SOLUÇÃOORIGINAL.CÁLCULO 3: CONCENTRAÇÃO DE ÁCIDO MANDÉLICO (g/mL) NA SOLUÇÃO

AQUOSA APÓS EXTRAÇÃO.CÁLCULO 4: CONCENTRAÇÃO DE ÁCIDO MANDÉLICO (g/mL) QUE PASSOUPARA A FASE ETÉREA.CÁLCULO 5: COEFICIENTE DE PARTIÇÃO

OH

OH

O

FM=C8H8O3 MM=152,14 g/mol

P=[ácido mandélico]fase orgânica / [ácido mandélico]fase aquosa



EXERCÍCIOS:

1-Para se determinar o coeficiente de partição óleo/água da epinefrina (1)desenvolveram-se os seguintes experimentos:

- Preparam-se 5000mL de solução de ácido perclórico pela diluição de 4,2mL desolução de ácido perclórico em água destilada.

- Na padronização da solução de ácido perclórico preparada utilizando-se

100,3mg de carbonato de sódio como padrão primário foram consumidos20,4mL da solução de ácido perclórico.

- Uma alíquota de 20mL de solução de epinefrina foi titulada com a solução deácido perclórico padronizada, tendo sido consumidos 35 mL da solução.

- Uma alíquota de 20mL de solução de epinefrina foi transferida para um funil deseparação, adicionaram-se 20mL de clorofórmio, agitou-se, separaram-se asfases orgânicas e aquosa e titulou-se a fase com a solução de ácido perclóricopadronizada. Foram consumidos 30,4 mL da solução titulante.

a- Escreva a equação química da reação do ácido perclórico com o carbonato desódio.

b- Escreva a equação química da reação entre a epinefrina e o ácido perclórico.c- Calcule a concentração teórica da solução de ácido perclórico em mol/L.d- Calcule a concentração real da solução de ácido perclórico em mol/L.e- Calcule o coeficiente de partição óleo/água da epinefrina.

2- Uma amostra de 200mg de ácido ftálico (2) p.a. foi dissolvida em 50mL água. Asolução foi transferida para um funil de separação, adicionaram-se 25mL de éter etílico, agitou-se e recolheu-se a fase aquosa em erlenmeyer. Adicionaram-se 2gotas de solução de fenolftaleína Sl e titulou-se com solução de hidróxido de sódio0,036mol/L..Foram consumidos 22,0mL da solução titulante.

a- Escreva a equação da reação do ácido ftálico com hidróxilo de sódio.

HO

OH

HON

H

CH3

1

COOH

COOH

2



b- Calcule o coeficiente de partição óleo/água do ácido ftálico.

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