Processamento antigênico e Ativação de linfócitos T e ... · –Papel do receptor CCR7 ... TCR...

Processamento antigênico e Ativação de linfócitos T e

Mecanismos efetores da resposta imunológica Celular.

Professora Patrícia Albuquerque

Receptores de linfócitos

• BCR (anticorpo)

– Linfócito B

• TCR

– Linfócito T

• Superfamília Ig

• Se ligam ao antígeno

BCR TCR

Linfócitos T reconhecem diferentes tipos de antígenos

Linfócito B Linfócito T

• Reconhece Ag em MHC

• Ag peptídico

• 2 cadeias

• Reconhece Ag diretamente

• Vários tipos de Ag

• 4 cadeias

Funções dos linfócitos T

• Defesa contra microrganismos associados a

células

– Células T auxiliadores (Th) ajudam:

– fagócitos a matar microorganismos ingeridos

– células B a produzir anticorpos que promovam a

fagocitose de micro-organismos.

- Linfócitos T citotóxicos (CTL)

matam células infectadas e eliminam reservatórios

de infecção.

O desafio dos linfócitos T

• poucos linfócitos específicos para um determinado

microrganismo ou antígeno

• Especificidade e diversidade de receptores de

antígenos:

– SI reconhece ~ 106 - 109 antigenos (poucos com

mesma especificidade!!!)

• localizar microrganismos em qualquer parte do

organismo.

– Pricipais portas de entrada: epitélio e mucosas

– Linfócitos precisam responder para cada micro-

organismo de uma maneira que seja eficiente para a sua

erradicação

Linfócitos T não reconhecem Ag livres/Nativos

Y

BYY Y Y YY

Y

B

T T

Proliferação e

produção de Ac

Não há proliferação e

diferenciação

Ligação de Ag no BCR

Y

B

Y

B Y

B

Y

B

Y

B Y

B

Y

B

B

Peptídeos de Ag

aderidos a cél

Antígeno deve ser processado a fim de ser reconhecido pelo linfócito T

Resposta de

linfócito T

Sem resposta

de linfócito T

Ag solúvel

nativo

Ag aderido

a célula

Peptídeos solúveis

de Ag

Peptídeos de Ag

aderidos ao MHC na

superfície de céls

Processamento

antigênico

T

Sem resposta

de linfócito TSem resposta

de linfócito TSem resposta

de linfócito T

Copyright © 2011 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc.Abbas, Lichtman, and Pillai. Cellular and Molecular Immunology, 7th edition. Copyright © 2012 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc.

Células Dendríticas (CD)

Fig. 6-4 A,B


Captura do Antígeno e apresentação por CD

Fig. 6-5

Sitios de entrada:pele, trato genito-

urinário, viasrespiratórias

(órgãos populadospor DCs). Tecidos

colonizados ousangue menos

frequentemente

Sitios de ativação de linfócitos : órgãos

linfóides (linfonodos, baço, tecidos

linfóides associadosa mucosa e epitélio)

Por que as CD são as APCs mais eficientes para

iniciar a resposta imune?

• Localização: sítios de entrada de patógenos(epitélio), tecidos

• Receptores para o reconhecimento e a captura de

patógenos: receptores do tipo Toll, receptores de

manose

• Migração para as zonas de célula T dos órgãos

linfóides

– Papel do receptor CCR7

– Co-localização com células T virgens

• Maturação durante a migração: De uma célula para

capturar antígeno para uma célula para apresentar

antígenos e ativar as células T


Captura de antígenos e apresentação por CD

Fig. 6-5

Linfócitos T reconhecempeptídeos restritos ao MHC

(em contexto de MHC)

O processamento envolve:

1) no interior celular, proteínas são degradadas a peptídeos;

2) os peptídeos gerados são montados sobre o MHC, sendo este conjunto peptídeo-MHC levado até a superfície da célula.

Abbas, Lichtman, and Pillai. Cellular and Molecular Immunology, 7th edition. Copyright © 2012 by Saunders, an imprint of Elsevier Inc.

Membrana celular

Peptídeo

MHC classe I MHC classe II

Sulco de ligação

dos peptídeos

Moléculas deMHC

Estrutura básica: sítio de ligação ao

peptídeo e reconhecimento pelo

TCR no topo. Porçao da cauda para

ligação com CD4 or CD8.

MHC de classe I

presente na superfície de todas as célulasnucleadas do organimo

MHC de classe II

presente na superfície apenas das célulasapresentadoras de antígeno (macrófagos, células

dendríticas e linfócitos B)

Expõe peptídeos Ag derivados de proteínas

sintetizadas no citoplasma

Expõe peptídeos Ag derivados de

proteínasdegradadas em

vesículas

Ex: vírus replicando emcélula infectada

Ex: fagocitose ou endocitose

de toxinas, bactérias, vírus

VIA EXÓGENA

VIA ENDÓGENA

Distribuição diferencial das moléculas de MHC

Em humanos, MHC recebe a

denominaçãoHLA (Human

Leucocyte Antigen)

Y

citoplasma

VIA ENDÓGENA

VIA EXÓGENAVesículas endocíticas

ou fagocíticas

VIAS DE PROCESSAMENTO DE Ag


Table 6-14

Vias de processamento de antígenos

MHC de classe I

VIA ENDÓGENA

MHC de classe IIVIA EXÓGENA


Fig. 6-21A

Antigenos citosólicos são apresentados a células T CD8+


Antígenos extracelulares são apresentados a células T CD4+

Fig. 6-21B


Fig. 6-22

Epitopos imunodominantes

Conjunto de proteínas de superfície codificados por genes que apresentam grandepolimorfismo (elevado número de possíveis alelos).

Cromossomo 6:

classe II classe I

118 40047 660 190 370

MHC (ou CPH) – Major Histocompatibility Complex ouComplexo Principal de Histocompatibilidade


Fig. 6-9

Expressão de MHC II induzida por IFN-g

Rejeição a transplantes

http://www-medlib.med.utah.edu/WebPath/jpeg5/CV171 http://tpis.upmc.edu/tpis/images/C00005c

Rejeição ao tecido transplantado é associado a inflamação com

infiltrado de linfócitos

MHC (ou CPH) – Major Histocompatibility Complex ou ComplexoPrincipal de Histocompatibilidade

Melhor Mecanismo para evitar Rejeições

Tipagem de Tecidos – Compatibilidade de HLA

Diferenças alélicas porem resultar em diferenças nas resposta

imune devido a variação na habilidade de apresentar

antígenos processados ou na habilidade de linfócitos T de

reconhecer o antígeno apresentado.

Janeway Figura 14.33

Associações do sorotipo HLA e dosexo à suscetibilidade à doença

autoimune.

Resumindo

Ativação do Linfócito T

Patógenos

citosólicosvia MHC I... ... linfócito T

CD8

Origem AGpara quem é

apresentado?

como é

apresentado

?

Patógenos e

toxinas fagocitados

ou endocitadosvia MHC II

... linfócito T

CD4

VIA ENDÓGENA

VIA EXÓGENA

Céls apresentadoras de Ag Profissionais (APC) expressam

ambas moléculas de MHC na sua superfície

(Céls dendríticas, macrófagos e Linfócitos B)

Linfonodo

CD

imatura

vaso

linfático

aferente

Captação de micro-

organismo por uma CD

Migração da APC para

o linfonodo

Processamento do

antígeno

Apresentação do antígeno

ao linfócito T virgem

maduro

INDUÇÃO DA RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA

CD

madura


Ativação de células T virgens células T efetoras

Fig. 9-1


Fases da resposta por células T

Fig. 9-2

Além do reconhecimento do antígeno (peptídeo) + MHC, linfócitos T

necessitam que CDs apresentem proteínas co-estimulatórias (B7) para

iniciar sua ativação e de citocinas.

O sinal co-estimulatório atua para

confirmar que o peptídeo apresentado

consiste em material não-próprio !

1o sinal 2o sinal

DC

Linfocito TVirgem

Segundo sinal

40

Moléculas envolvidas na ativação de células T


Funções de co-estimuladores na ativação de células T

Fig. 9-3

ATIVAÇÃO DE LINFÓCITOS T


Mecanismos de estimulação de células T por CD28

Fig. 9-4

46

Família de proteinas B7:CD28

• ativação de cels T:

– CD28 reconhece B7-1, 2 (T-

virgens)

– ICOS reconhece ICOS-L (T

efetoras)

• Inibição de cels T:

– CTLA-4 reconhece B7-1, 2

(tolerância)

– PD-1 reconhece PD-L1, 2

Ativação induz à proliferação

Linfócitos T de memória

Linfócitos T efetores

Proliferação de linfócitos T

depende da produção de

interleucina 2 (IL-2) e de seu

receptor.

Resposta 2º ao Ag

(mais rápido e intensa)

Cél de longa vida quiescente

Resposta 1º ao Ag

Cél funcional ativa de vida

curta

Ativação induz proliferação

No. de divisão celular

No

. d

e lin

fócito

s

Limite para exercer

sua função

EXPANSÃO CLONAL


Moléculas expressas após a ativação de células T

Fig. 9-8B

Reconhecimento do Ag Ativação

Expansão clonal

DiferenciaçãoFunções efetoras

Ativação de macrófagos, linfócitos B e outras células

Destruir células-alvo infectadas

Órgãos linfóides 2ários Tecidos periféricos

Linf. T CD4+

virgem

Linf. T CD8+

virgem

célula T

efetora

APC T CD4

vaso

linfático

capilar

saguíneo

macrófago que fagocitou

microrganismo no local da

infecção

ativação do

macrófago

morte do

micróbio

Linfócitos T ativados (efetores) deixam o nódulo linfático e vão exercer

suas funções nos tecidos periféricos.


Diferenciação de células T CD4+

Fig. 9-13

THelper ou Tauxiliar

Diferenciação de linfócitos T CD4: COMPLETO


Desenvolvimento dos diferentes grupos de células T auxiliares

Fig. 9-14


Desenvolvimento de células TH1

Fig. 9-15



Fig. 9-16



Fig. 9-17


Como as células T CD4+ auxiliam as células T CD8+

Fig. 9-18

Mecanismos Efetores da

Resposta Imunológica celular


Funções efetoras de células TH1

Fig. 10-5

célula

Th1

efetora

APC T CD4+

Virgem

vaso

linfático

capilar

saguíneo

macrófago que

fagocitou micro-

organismo no local da

infecção

ativação do

macrófago

morte do

micróbio

IMUNIDADE CELULAR – Ativação de macrófagos por Th1

IL-

12

Macrófago

Ativado

Aumento da expressão de

moléculas coestimulatórias (moléculas B7)

Aumento da capacidade microbicida

Aumento da expressão de

moléculas de MHC

Aumento da secreção de

citocinas (TNF-α, IL-1, IL-8, IL-12)

T CD4+ TH1



Aumento da capacidade microbicida:

1. Aumento da produção de enzimas lisossomais

2. Aumento da capacidade de formação do fagolisossomo

3. Indução de maior produção de reativos intermediários de oxigênio (ROIs) e de óxido nítrico (NO) catalizados pelasenzimas oxidase e NO sintase (iNOS), respectivamente.

Inibição da formação do fagolisossomo: M. tuberculosis, L.pneumophila

Inativação ou detoxificação de ROIs e NO: C. neoformans, C.albicans, M. tuberculosis (catalase e superóxido desmutase)

Destruição da membrana do fagossomo e escape para ocitoplasma: L. monocytogenes, Leishmania sp e T. cruzi (C9)


Mecanismos de evasão de patógenos intracelulares de fagócitos (bactérias, fungos e

protozoários)

A ativação de linfócitos T citotóxicos (CD8) VIRGENS demanda a participação de células apresentadoras de antígeno profissionais, e eventualmente de citocinas produzidas por linfócitos T auxiliares.

linfócitos T CD8 ativados

linfócitos T CD8 ativados

IMUNIDADE CELULAR – Mecanismo efetor do linfócito T CD8+

reconhecimento de peptídeos estranhos e

adesão entre células (A)

T CD8 célula alvo

mobilização dos grânulos de granzima e perforina

(B)

degranulação sobre célula alvo (B)

desprendimento das células

Morte da célula alvo



T CD8

T CD8

Mecanismos de evasão de patógenosintracelulares: Vírus

Inibição do processamento antigênico via MHC classe I:(bloqueio das proteínas TAP): HSV


Produção de citocina imunosupressiva ~ IL-10:Epstein-Barr virus

Infecção de Linfócitos T CD4+: HIV

Diferenciação de linfócitos T CD4: COMPLETO

Treg e Th17


Mecanismos efetores de células TH17

Fig. 9-17

Th1 e Th2

Controle da diferenciação por citocinas

Célula Th1, venha aqui.

Um antígeno foi achado.

Eu tenho que alertar todo mundo!

Galera, venham aqui. Alerta de invasor! Alerta de invasor!

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