Química Medicinal Farmacêutica

Profa. Angela C. L. B. Trindade

Disciplina:  Química Medicinal FarmacêuticaCódigo:  MB064Departamento:  Departamento de Farmácia

Setor:  Ciências da Saúde

Natureza: OBRIGATÓRIA ( x )  SEMESTRAL  ( x )      

Créditos: 3

CHS: 4 h (Teóricas: 2 h + Prática: 2 h) Total: 60 h

Pré-Requisitos: CQ-094 (Química Orgânica Fundamental)

CQ-110 (Princípios de Físico-Química)

CQ-111 (Físico-Química Experimental)

Ensalamento e horários: Aulas teóricas: Sala 08 - Segunda-feira, 14:30-16:30

Aulas práticas: Laboratório de Química Medicinal Farmacêutica – Prédio da FarmáciaLaboratório de Informática do Setor de Ciências da Saúde – Sede Botânico

Quarta-feira, 13:30-15:30 (Turma C)Quarta-feira, 15:30-17:30 (Turma D)Quinta-feira, 09:30-11:30 (Turma B)Quinta-feira, 15:30-17:30 (Turma A)

Bibliografia:

ANDREI, C. C.; FERREIRA, D. T.; FACCIONE, M.; FARIA, T. J. Da química medicinal à química combinatória e modelagem molecular: um curso prático. Barueri: Editora Manole, 2a ed. 2012. 168 p.

BARREIRO, E. J.; FRAGA, C. A. M. Química medicinal: as bases moleculares da ação dos fármacos. 2a ed. Porto Alegre: Artmed, 2008.

BEALE JR., J. M.; BLOCK, J. H. (ed.) Wilson and Gisvold’s textbook of organic medicinal and pharmaceutical chemistry. 12th ed. Philadelphia: Lippincott Willians & Wilkins, 2011. 1010 p.

LEMKE, T. L; WILLIAMS, D. A. et al (ed). Foye’s Principles of medicinal chemistry. 7th ed. Philadelphia: Lippincott Williams e Wilkins, 2011. 1520 p.

KOROLKOVAS, A.; BURCKHALTER, J. H. Química Farmacêutica. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1988. 783 p.

THOMAS, G. Química Medicinal: uma introdução. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2003. 413 p.

Frequência:

CHT: 60 h – 30 aulas (teoria + prática). Máximo de faltas: 25% - 15 h - 8 aulas

Acima de 8 faltas: REPROVADO POR FREQUÊNCIA 

Segunda chamada de avaliações:

Requerer na Secretaria do Departamento de Farmácia, devidamente documentada, até cinco dias úteis a partir do dia da avaliação.

Manual do Aluno 2014 (site www.ufpr.br)

Nota semestral:

Teórica: 1ª avaliação teórica: 17/03 - 18,0 pts 2ª avaliação teórica: 28/04 - 24,0 pts 3ª avaliação teórica: 02/06 - 24,0 ptsTotal = 66,0 pts

Prática: 1ª avaliação teórico-prática: 26 e 27/03 - 12,0 pts2ª avaliação teórico-prática: 28 e 29/05 - 12,0 ptsExercícios/EDs : Cada aula, todo o semestre - 10,0 pts

Total = 34,0 pts

Nota semestral: Nota Teórica + Nota Prática

 

Site: www.ufpr.br/~qmf

Informações sobre a disciplinaCronograma prático e teórico (Resolução n° 56/13

-CEPE)

Material adicional de estudo

Química Medicinal

• Química Medicinal + Química Farmacêutica = “Química Medicinal Farmacêutica”

• Conceito (IUPAC): “é uma disciplina baseada na química, também envolvendo aspectos de ciências biológicas, médicas e farmacêuticas. Preocupa-se com a invenção, descobrimento, planejamento, identificação e preparação de compostos biologicamente ativos, a interpretação de seu modo de interação ao nível molecular, a construção das relações estrutura-atividade e o estudo de seu metabolismo.” (1996)

É o campo das ciências farmacêuticas que aplica os princípios da química e da biologia à criação do conhecimento que conduz à introdução de novos agentes terapêuticos.

Objetivo principal: descoberta de novos compostos que sejam adequados ao uso como fármacos.

Interdisciplinar: Trabalho em equipe, envolvendo farmacêuticos, químicos, biólogos, farmacólogos, matemáticos, médicos, especialistas em informática dentre outros.

Descoberta e uso de fármacos: Histórico

• Antiguidade: uso de produtos naturais com objetivos medicinais, a partir de fontes animais, vegetais e minerais. Algumas vezes usados com propósitos religiosos, venenos de flechas ou cosméticos. Exemplos: ópio, beladona, curare, dedaleira etc. (pharmakon: venenos ou remédios).

• Séc. XV: invenção da imprensa - permitiu a ampla publicação e circulação de herbários e farmacopéias, levando a um rápido aumento do conhecimento e uso (e abuso) das ervas e de outros remédios.

• Séc. XIX: extração de substâncias puras de plantas.

Final do séc. XIX: a busca por medicamentos menos tóxicos que aqueles de fontes naturais resultou na introdução de substâncias sintéticas como fármacos.

Séc. XX: uso disseminado de substâncias sintéticas, análogasou não de produtos naturais.

Maior compreensão da química dos estados patológicos, das estruturas biológicas e dos processos: receptor, sítio ativo, ácidos nucléicos etc.

Desenvolvimento de novas metodologias de descoberta de fármacos:modelagem molecular, química combinatória.

Por que temos necessidade de descobrir novos fármacos?

◦Para aperfeiçoar o tratamento de doenças existentes;

◦Para tratamento de doenças recém-identificadas;◦Para combater resistência ao fármaco;◦Para produzir fármacos mais seguros: Redução ou eliminação dos efeitos colaterais

indesejados.

Etapas do desenvolvimento de um fármaco:

1 – Etapa do descobrimento: identificação e produção de novas substâncias bioativas, chamadas de precursores ou protótipos (lead compounds).

2 – Etapa de otimização: modificação sintética da estrutura do precursor para aumentar a potência, a seletividade e diminuir a toxicidade.

3 – Etapa de desenvolvimento: otimização da rota de síntese para produção em larga escala e modificação das propriedades farmacocinéticas e farmacêuticas das substâncias para resultar no seu adequado uso clínico.

4 – Etapa de testes pré-clínicos e clínicos: testes realizados com as preparações das substâncias para determinar o efeito farmacológico, a eficácia, a segurança, os efeitos colaterais e reações adversas, determinar a dosagem, aprovação dos órgãos competentes e monitoramento do fármaco a longo prazo.

Triagem Clínica (1)

Testes pré-clínicosAnos 3,5

População testada Estudos em laboratório e em animais

Objetivo Verificar segurança e atividade biológica

Quantidade de substâncias 5.000 compostos avaliados

Triagem Clínica (2)

Fase I Fase II Fase III FDA Fase IV

Anos 1 2 3 2,5 Total: 12

Testes adicionais pós-comercia-

lização, requeri-dos pelo FDA

Popula-ção

testada

20 a 80 voluntários

sadios

100 a 300 pacientes

voluntários

1000 a 3000 pacientes

voluntários Revisão do

processo

Aprova-ção

ObjetivoDeterminar segurança e dosagem

Avaliar a eficácia e verificar efeitos

colaterais

Verificar eficácia e monitorar

reações adversas

devido a uso prolongado

Quanti-dade de substân-

cias5 1 aprov.

◦ 1958: 14.600 substâncias sintetizadas e testadas → 47 em uso clínico (0,32%).

◦ Hoje: 5.000 substâncias sintetizadas e testadas → 1 novo fármaco no mercado (0,02%).

◦ Introduzir um fármaco novo no mercado é extremamente caro (~ 359 milhões de dólares para cada fármaco novo nos EUA).

◦ Duração (descoberta à produção industrial): 7 a 15 anos.

PaísNúmero de

medicamentos lançados

%

EUA 622 64

Suíça 68 7

Inglaterra 51 5,4

Alemanha 48 4,9

França 27 2,9

Brasil 0 0

Contribuição dos diversos países no mercado de medicamentos, de 1940 a 1975

Fontes de fármacosPrincipais fontes de fármacos

◦ 1. Fontes naturais (vegetais, animais, marinhas, micro-organismos)

◦ Triagem aleatória ou empírica (sorte ou azar)◦ Triagem de medicamentos caseiros regionais ou triagem direcionada.

◦ 2. Síntese química

◦ Síntese de moléculas novas◦ Síntese de análogos de moléculas naturais

◦ Síntese de análogos de moléculas endógenas (transmissores fisiológicos)◦ Modificações químicas de fármacos pré-existentes (semissíntese)

1. Fontes naturais◦ A mais antiga fonte de medicamentos.

◦ Triagem aleatória ou empírica (sorte ou azar), triagem de medicamentos caseiros regionais ou triagem direcionada.

◦ As substâncias isoladas de fontes naturais são usadas como protótipos para o desenvolvimento de novos fármacos.

N

HO

H3CO

N

H2C=HC

Quinina

◦Quinina: antimalárico, isolado da casca de Cinchona officinalis

◦ Reserpina: antidepressivo, isolado da Rauwolfia serpentina

N

S

HN

O

OCOOH

Penicilina

◦ Penicilina G: antibiótico, isolado de culturas de Penicillium notatum

◦ Micro-organismos: fonte de inúmeras substâncias antibióticas (penicilinas, cefalosporinas, cloranfenicol, tetraciclinas), antineoplásicas, imunossupressoras (ciclosporina A), antifúngicos (griseofulvina).

◦ Vantagem de serem facilmente coletados, transportados e cultivados.

◦ Fontes marinhas: importantes fontes de substâncias bioativas.

Esponja Disidea avara

Inibidor do HIV

Alga Chondria armataAnti-helmíntico

Peixes da ordemTetraodontiformisAnestésico local

Avarol

N

COOH

MeMe

COOH

COOH

HÁcido domóico

OO

O-

NHN

H

+H2N

HO

OH

HO

OH

CH2OH

Tetrodotoxina

◦ Triagem direcionada: uso de uma fonte natural usada como remédio popular ou observação de uma característica bioativa de uma determinada fonte.

Ex: plantas africanas resistentes ao ataque de fungos foram estudadas e levaram a novos compostos bioativos (paclitaxel: antitumoral).

◦ Pode levar a desequilibrio ecológico, se for feito de maneira extrativista, sem replantio.

Paclitaxel (taxol)

Taxus brevifolia

Fármaco Planta, animal, micro-organismo

Isolado por Ano

Morfina Papaver somniferum Sertürner 1805

Emetina Cephaelis ipecacuanha Pelletier e Magendie 1817

Quinina Cinchona pubescens Pelletier e Caventou 1820

Atropina Atropa belladonna Mein 1831

Papaverina Papaver somniferum Merck 1848

Cocaína Erytroxylum coca Wöhler 1859

Fisostigmina Physostigma venenosum Jobst e Hesse 1864

Pilocarpina Pilocarpus microphyllus Gerrard 1875

Escopolamina Hyoscyamus niger Ladenburg 1881

Efedrina Ephedra sp. Nagai 1885

Tubocurarina Chondrodendro tomentosum e Strychnos toxifera

Boehm 1895

Epinefrina Glândulas suprarrenais Takamine 1901

Fármaco Planta, animal, micro-organismo

Isolado por Ano

Ergotamina Claviceps purpurea Stoll 1918

Insulina Pâncreas Abel 1926

Penicilina Penicillium Fleming 1929

Ergometrina Claviceps Stoll e Burckhardt 1935

Dicumarol Link et al. 1941

Estreptomicina Streptomyces griseus Waksman et al. 1943

Cloranfenicol Streptomyces venezuelae Burkholder 1947

Reserpina Cinchona officinalis Müller et al. 1952

Prostaglandinas sêmen Bergström et al. 1962

Paclitaxel Taxus brevifolia Wall et al. 1967

Fosfomicina Streptomyces fradie Hendlin et al. 1969

Encefalinas cérebro Hughes et al. 1975

N

CH3

CO2CH3

H

O

O

Cocaína

O

O

NH2

Benzocaína

2. Síntese de fármacos

◦ Necessidade de fármacos menos tóxicos e/ou mais ativos do que os que ocorrem na natureza.

O

O

NH2

(C2H5)2N

Procaína

◦ Síntese de substâncias diversas para posterior teste de atividade biológica, sem se basear em produtos naturais.

Corantes azóicos diversos

N

N

NH2

NH2S NH2

O

O

Prontosil Rubrum

Sulfanilamida

NH2 S NH2

O

O

Fármacos semissintéticos◦ Modificação química dos produtos vegetais, animais ou

microbianos.

N

S

HN

COOHO

O

penicilina G

N

SH2N

COOHO

ácido 6-aminopenicilânico

N

S

HN

COOHO

O

ampicilina

NH2

Fontes 1982 1990

Naturais e semissintéticos

46% 21,5%

Sintéticos 50% 78,5%

Soros e vacinas 4%

Contribuição das diversas fontes de fármacos no arsenal terapêutico nos anos de 1982 e 1990

Fases de ação dos fármacos

Desintegração da forma farmacêuticaDissolução da substância ativa

AbsorçãoDistribuiçãoMetabolismoExcreção

Interação fármaco-receptor no tecido alvo

DOSEORAL

EFEITO

FASE FARMACÊUTICA FASE FARMACOCINÉTICA FASE FARMACODINÂMICA

Fase Farmacêutica• Relacionada com a forma como o medicamento é

administrado: formulação ou apresentação

• Formulações:– Líquidas: soluções, suspensões e emulsões– Sólidas: comprimidos, pastilhas, cápsulas, supositórios,

drágeas– Semissólidas: cremes, pomadas, géis

• Formulações: princípio ativo + excipientes

• As formulações podem influenciar a biodisponibilidade do princípio ativo

• Biodisponibilidade: É a fração da dose do fármaco que é encontrada na circulação geral. É influenciada por fatores farmacêuticos e farmacocinéticos (ADME).

• Fatores farmacêuticos que afetam a biodisponibilidade:– Relacionados ao princípio ativo: estrutura cristalina,

presença ou não de água de cristalização,– Relacionados ao excipiente: interação do excipiente com o

princípio ativo, retardando ou acelerando sua dissolução,– Relacionados ao processo de fabricação: pressão da

máquina de comprimir, etc

• Existência de métodos oficiais (farmacopéias) que auxiliam na fase farmacêutica: teste de desintegração, teste de dissolução

• Fenitoína (anticonvulsivante)

– Lactose usada como espessante: aumento rápido da absorção, atingindo doses tóxicas

– Sulfato de cálcio como espessante: taxa de absorção baixa, não atingindo a dose terapêutica

NH

NH

O

O

Vias de administração dos fármacos:

• Fármacos de uso tópico• Fármacos de uso sistêmico:

– Via entérica: oral, retal e sublingual– Via parenteral: intramuscular, intravenosa,

subcutânea, sistemas de liberação transdérmicos, aerossóis nasais, inaladores

Corrente sanguínea

Excreção Depósitos teciduais

Rim (urina) Intestino (fezes)

Pulmões (gases exalados)

Principais vias de administração de fármacos no corpo.

Atividade biológica desejada

Sítio receptor alvo

Efeitos colaterais indesejáveis

Sítio receptor não-alvo

VIAENTÉRICA

VIAPARENTERAL

Fase farmacocinéticaABSORÇÃO, DISTRIBUIÇÃO,METABOLISMO, EXCREÇÃO

• Absorção: Passagem do fármaco do seu sítio de administração até o plasma. Envolve passagem através de membranas.

• Membrana celular: bicamada lipídica que apresenta proteínas inseridas por toda as sua extensão.

• Locais de passagem através de membranas:

– Trato gastrointestinal (principal)– Trato respiratório– Paredes vasculares– Barreira hematoencefálica

◦ Trato gastrointestinal:

esôfago estômagointestino delgado

intestino grosso

• Tipos de transporte de fármacos através de membranas

– 1 - Transporte ativo ou mediado:

• Membranas têm papel especializado, transportando a substância com gasto de energia.

• Semelhanças estruturais entre o fármaco e o substrato normalmente transportado através da membrana.

• O transporte do fármaco pode ocorrer contra um gradiente de concentração.

• O mecanismo de transporte pode tornar-se saturado em altas concentrações do fármaco.

• Um aumento da concentração não irá resultar necessariamente em aumento da velocidade de absorção.

Vel. absorção

Conc. no sítio de ação

• Podem ocorrer competições na presença de compostos estruturalmente similares.

• Ex: aminoácidos (fenilalanina, tirosina), metildopa, 5-fluorouracila, penicilina G e levodopa

– 2 – Difusão passiva:

• É determinada pela tendência das moléculas se moverem de um compartimento de maior concentração para outro de menor concentração para que se atinja um equilíbrio.

• Neste caso, o aumento da absorção é proporcional ao aumento da dose.

Vel. absorção

Conc. no sítio de ação

• Não existe um transportador específico.

• Fatores relacionados ao fármaco que afetam o transporte passivo:

– lipofilia da molécula, dada pela seu coeficiente de partição o/a.

– grau de ionização. Compostos menos ionizados são mais absorvidos.

Transporte passivo:

– 3 – Outros tipos:

• Absorção convectiva: compostos extremamente pequenos, menores que 4 Å de raio, passando pelos poros de água

• Absorção por par iônico: sais de amônio quaternário

• Endocitose: moléculas grandes

• Distribuição: É o transporte do fármaco de seu ponto inicial de administração ou de absorção até seu local de ação.

– Principal via de distribuição: sistema circulatório.– Fármaco na forma livre ou ligados a proteínas

plasmáticas (geralmente reversível)– Fatores importantes: solubilidade do fármaco no

sangue e estabilidade frente ao ambiente biológico sanguíneo (presença de enzimas)

• Metabolismo: É a biotransformação do fármaco em outros compostos (metabólitos).

– Metabólitos mais hidrossolúveis, visando excreção urinária.

– Locais de metabolismo:• Fígado, sangue, cérebro, rins, pulmões

• Eliminação: É a remoção irreversível da forma ativa do fármaco do corpo por meio da degradação metabólica e de todas as formas de excreção.

– Vias de excreção:• Rins (urina), intestino (fezes), exalação, sudorese,

aleitamento

Fase farmacodinâmica• É a maneira pela qual acontece a interação

fármaco-sítio alvo (receptor, enzima) e o resultado da interação, como o fármaco influencia o corpo, o efeito biológico esperado.

• Está relacionado com a estrutura química e aspectos eletrônicos do fármaco, devendo estes serem complementares à estrutura do sítio alvo.

Interação entre receptor adrenérgico e epinefrina (adrenalina)

Interação entre bloqueadores beta-adrenérgicos e receptor beta no miocárdio

Bem-vindos à

Química Medicinal Farmacêutica!!!