Programa Doutoral em Epidemiologia Faculdade de Medicina ... · Estudo de Caso Controlo Vies de...

Farmacoepidemiologia

Programa Doutoral em EpidemiologiaFaculdade de Medicina de Coimbra

UNIVERSIDADE DE LISBOAFACULDADE DE FARMÁCIA

20 de Abril de 2010

Ana Paula Martins 2

Sumário

• Exposição ao Medicamento: caracterização e métodos de avaliação da exposição

• Caracterização do efeito• O erro nos Estudos Farmacoepidemiológicos• Avaliação critica de artigo

EXPOSIÇÃO AO MEDICAMENTO

CARACTERIZAÇÃO E MÉTODOS DE AVALIAÇÃO

Ana Paula Martins 4

Parâmetros para avaliação da exposição ao medicamento

1. Rigor e exaustividade2. Classificação não diferencial3. Taxa de resposta4. Utilização do fármaco ao longo do tempo (temporal

tracking)5. Populações especiais (crianças, idosos)6. Informação detalhada sobre o medicamento7. Informação detalhada sobre a utilização8. Método epidemiológico disponível9. Eficiência

Ana Paula Martins 5

Caracterização da exposição

• Base de dados• Questionários• Registos médicos ou farmacêuticos

Sensibilidade vs expecificidade

Ana Paula Martins 6

Classificação da exposição

• Classificação Diferencial (diferentialmisclassification)

• Index dates• Períodos de “não exposição”• Exposição indeterminada• Revisão do perfil de exposição

Ana Paula Martins 7

Dinâmica da exposição

• Frequência (rara, comum, ubiquitária)• Duração (curta, intermitente, longa)• Ritmo (Ocasional, intermitente, contínuo)• Processo de prescrição/utilização

a) Prescrição selectiva (channeling, confounding by indication)b) Depletion of susceptibles

Ana Paula Martins 8

Risk Window ou Time Window

Tempo durante o qual se assume que o efeito (risco) pode ocorrer relacionado

com a exposição em estudo

Ana Paula Martins 9

Time window

• Utilização recente• Utilização passada• Utilização após a index date• Viés devido à time-window (Protopathic

bias)• Viés de classificação

Ana Paula Martins 10

Time Window• Período de tempo após a exposição a um medicamento

durante o qual o indivíduo é susceptível de vir a desenvolver um efeito adverso (EA)

• Problema:– Exposição a AINEs e hemorragia GI– Utilização recente: nos 30 dias antes do EA– Utilização no passado: nos 31-365 dias antes do EA– Não expostos: nos últimos 365 dias antes do EA


Immortal Time

Período em que se considera que a exposição ao medicamento não foi

relevante para o aparecimento do efeito

CARACTERIZAÇÃO DO EFEITO


Hazard Function

• Probabilidade individual do aparecimento de um efeito (E) no momento t.

• Varia entre 0-1 e é dado pela AUC da função de risco ao longo do tempo (ordenadas - RR, OR e abcissas - tempo).


Index Date ou Reference Date

Data da ocorrência do efeito em estudo ou dos primeiros sintomas para os

casos


Frequência (Dinâmica do efeito)

• Raro/Comum• Recorrente


Tempo para o efeito (dinâmica do efeito)

• Imunológico• Farmacológico• Outro ( cancerogénico, teratogénico,

outro)


Hazard Function

Risco constante

hazard

Tempo de exposição

Hazard constante


Hazard Functions

• Choque anafilático

Risco médio

Risco basal

hazard

tempo


Hazard Functions

• Úlcera gástrica e AINEs

Risco médio

Risco basal

tempo

hazard


Hazard Functions

• Cancro e medicamentos neoplásicos

Risco médio

Risco basal

hazard

tempo


Hazard Functions• Vacina do sarampo (complexa)

Risco basal

hazard

tempo


Hazard Functions• Vacina da sarampo

Risco basal

hazard

tempo

Encefalite?

Risco atribuível?


Hazard Functions• Vacina da varicela

Risco basal

hazard

tempo

Encefalite?


Período de risco(dinâmica do efeito)

• Immortal time• Efeito durante o uso do medicamento• Efeito depois da descontinuação do

tratamento


QUIZZZZ• A time window é o período em que se considera que a exposição ao

medicamento não foi relevante para o aparecimento do efeito

• A Função de Risco varia entre 0-∞ e é dado pela AUC da distribuição do risco ao longo do tempo (ordenadas - RR, OR e abcissas - tempo), representando a probabilidade de ocorrência do evento E em cada momento t;

• O vies protopático é um erro sistemático que ocorre devido àutilização de um medicamento no momento imediatamente anterior à ocorrência do efeito o e em que o medicamento suspeito é usado para tratar o efeito mas não está de facto relacionado com o efeito

Vies e confundimento

Principais estratégias de Controlo


Protopathic bias ou vies de causalidade reversa

• Erro sistemático que ocorre devido à utilização de um medicamento no momento em que ocorre o efeito ou num momento imediatamente anterior (medicamento usado para tratar o efeito e não relacionado com o efeito)

• Exemplo: Aumento da incidência de tumor gástrico nos doentes a tomar cimetidina


Tipos de vies em(farmaco)epidemiologia

• Selecção- Os grupos são similares emtodos os aspectos importantes?

• Informação- A informação foi recolhida damesma forma?

• Confundimento (tipo particular de vies)


Vies de selecção (I)

Traduz-se na distorção da estimativa de uma medida de risco (efeito) devido àdistribuição desigual e não usual entre a exposição e o outcome entre os gruposem comparação (casos e controlos)

Sample distortion biasVies de referência

Vies de auto-selecção

Prevalence study bias (protopathic bias)


Vies de Selecção (II)

• Introdução de um erro sistemático no:

Recrutamento (aplicação dos critériosde inclusão)

Seguimento (perdidos paraseguimento)


Vies de referência (referral bias)

Quando a exposição aomedicamento influencia o diagnóstico

AINES Dor abdominal

UP


Vies de auto-selecção(self –selection bias)

• Erro que afecta muito os estudos de caso-controlo;

• Quando um doente decide não participar ouabandonar um estudo, a razão pode estarrelacionada com o seu “estadio” relativamente àexposição ou ao outcome.

Drop-out

Volunteer biasA associação encontrada nãorepresenta a verdadeiraassociação entre a exposiçãoe o outcome



• Efeitos teratogénicos [caso-controlo]Mães com filhos com deficiência participam maisfacilmente nos estudos

Utilização de registos de nascimentos



• Coorte – os perdidos para seguimentopodem modificar a magnitude dos resultados se pertencerem de forma sistemática a uma categoria especial dadoença ou da exposição


Depletion of susceptibles

Risco maior de ocorrência de um efeito adverso nos indivíduos expostos ao medicamento pela primeira vez (incident or first-time users)

indivíduos que já utilizaram o medicamento anteriormente (past users or prevalent users).


Deplecção de susceptíveis

• Úlcera gástrica e AINEs [OR dinâmico]

Risco médio

Risco basal

tempo

hazard


Estudos de caso-controloVies de Selecção

• Berkson bias- Admission bias

Ocorre devido ao conhecimento prévio daexposição de interesseExemplo. Mulheres com DIU são maisfacilmente diagnosticadas com salpingite

• Newman bias- incidence-prevalence bias


Prevalence study bias

• Vies de selecção que ocorre sobretudoem estudos de caso-controlo;

• Consiste na selecção de casos“prevalentes” em vez de casos“incidentes”

P=I x DBom indicadorde prognóstico

A associação entre casos prevalentes e um efeito poderepresentar o impactonos que têm bomprognóstico


Estudo de Caso ControloVies de selecção

E

F

D C

Estrogeneos na fase pós-menopáusica (E)

Enfarte do miocárdio (D)

Selecção (sim ou não) para o estudo caso-controlo (C)

Casos têm maior probabilidadede ser seleccionados que os nãocasos (D C)

Controlos mais prováveis com fractura da anca (F)

Factor protector dos estrogenosna fractura da anca (E F)


Vies protopáticocausalidade reversa

• Descrito pela primeira vez por Feinstein [Clinical epidemiology: The architecture of clinical research; Philadelphia:WB Saunders, 1985]

• Está muito associado ao facto de se selecionarem casos com manifestações clínicas(e não na fase pré-clinica);

• Ocorre também pela dificuldade de avaliar a exposição no passado e garantir a temporalidade.


Vies Protopático (I)

t

Sintomas

Fase pré-clinica

Consumo AAS Cancro cólon

Fase clínicaMelenas

Febre

Direccionalidade

Temporalidade

Perceber o mecanismofisiopatológico dadoença é muitoimportante no desenho do estudo


Vies Protopático (II)• Este vies é habitual em farmacoepidemiologia porque:

a) A doença não é habitualmenteidentificada no seu estadio pré-clínico(onset of symptoms);

b) A exposição ao medicamento muda de um dia para o outro (muito dinâmica).


Vies de classificação e informação

• Misclassification bias

Um indivíduo num estudo é classificadorelativamente à exposição e ao outcome existe um risco de erro, i.e, os indivíduospodem ser considerados expostos sem o serem e os indivíduos não doentesconsiderados doentes (casos) não o serem(ou vice-versa).


Misclassification bias• Se esta classificação errada ocorre

aleatoriamente o vies é não diferencial ourandom misclassification (falta de precisão no instrumento de medição)

• Se a classificação errada ocorrepreferencialmente num dos grupos em análiserelativamente à exposição ou ao outcome denomina-se sistemática ou diferencial.

Recall bias-estudo caso-controlo

Detection bias-coorte e caso controlo


Detection bias

• Ocorre quando o procedimento paraquantificar a exposição não é similar emcasos e controlos (maior atenção naavaliação dos casos relativamente aoscontrolos). Mulheres a fazer THS têm maior

probabilidade de ser monitorizadasrelativamente do que as outrasmulheres, respectivamente no que se refere ao cancro do endométrio e doença cardiovascular (excesso de risco nas mulheres com THS)


Como se controlam os vies de selecção?

Os vies de selecção têm de ser prevenidos na fase do delineamento do estudo porque não podem ser corrigidos na análise.

a) Amostragem aleatória de casos e controlos (oudoentes expostos e não expostos) para seremincluídos no estudo na população em geral;

b) Recrutamento sistemático de uma série consecutivade doentes (para prevenir a autoselecção);

c) Adopção de um procedimento standartizado (emfunção da natureza e severidade da doença). Se existir uma definição geográfica dos casos incidentesexiste um ganho importante para a redução do vies de referência (referral bias).


Cont.a) Minimização dos doentes perdidos para seguimento

nos estudos de coorte.b) Implementação de um procedimento de

“rastreabilidade” para os que abandonam o estudopara avaliar a razão do abandono e, se possível mediro seu estado de saúde.

c) Seleccionar apenas casos incidentes;d) Selecção aleatória da exposição ao medicamento que

previne, simultaneamente, auto-selecção e o vies de referência (referral bias)


Como se controlam os vies de informação?

• Controlam-se no desenho com técnicas como:

A) Ocultação (blinding)- é a estratégia mais importante e permite que a avaliação da exposição e do outcome seja independente dos objectivos do estudo.

B) Standartização dos processos de medição- uso de questionários, treino de entrevistadores, garantir níveisde concordância para observadores diferentes.

C) Definição criteriosa de “outcome” e “exposição”.


Estudos de Utilização de Medicamentos

• Estudos da comercialização, distribuição, prescrição e uso de medicamentos numa sociedade, bem como a análise das consequências médicas, sociais e económicas resultantes (OMS).

• A utilização de medicamentos pode ser considerada um indicador socio-sanitário porque é um dos recursos sanitários mais utilizados e cuja utilização está melhor documentada.



• Os Estudos de Consumo de Medicamentos têm como finalidade última avaliar o papel dos medicamentos na sociedade.

– (Hartzema & Martini)



• Visam caracterizar qualitativa e quantitativamente o uso de medicamentos numa dada comunidade

– Descrevem padrões de utilização de medicamentos em populações específicas

– Analisam a evolução da utilização de medicamentos através do tempo



– Identificam e hierarquizam os problemas associados à utilização de medicamentos

– Contribuem para a solução dos problemas através de acções fundamentadas

– Avaliam os efeitos produzidos pelas acções tomadas



• Padrão de Utilização de medicamentos éinfluenciado por:

– Características do doente

– Características do sistema de saúde



Características do doente– Natureza e severidade da doença

– Estado geral

– Expectativa face ao sucesso terapêutico

– Personalidade

– Valores culturais

– Nível de instrução

– Idade

– Sexo

– Grupo étnico



Características do sistema de saúde

– Acessibilidade

– Normas de prescrição

– Tipo de comparticipação


Padrões de Utilização de Medicamentos em Populações Específicas

• Idade– Pediatria: medicamentos de 3 grupos

farmacoterapêuticos (anti-infecciosos, sistema nervoso central e respiratório) representam mais de ¾ dos medicamentos prescritos

– Geriatria: analgésicos e laxantes representam mais de metade dos OTC utilizadosA população com mais de 65 anos constitui os principais consumidores de medicamentos



• Sexo– As mulheres são mais consumidoras que os

homens.

• Grupo Étnico– Os indivíduos caucasianos utilizam mais

medicamentos do que os indivíduos de raça negra.



• Tendências Temporais– Aumento progressivo de consumo continuado de

medicamentos psicotrópicos e antidepressivos

– Aumento progressivo de consumo de medicamentos anti-hipertensivos com redução da utilização de associações com diuréticos e o aumento da prescrição de bloqueadores dos canais de cálcio (1989 e 1992)



• Tendências Temporais (cont.)– Aumento progressivo de utilização de beta-

bloqueadores (52% para 76%), aspirina (25% para 88%) e de estreptoquinase (2,4% para 32,4%) no tratamento do enfarte do miocárdio (1984-1990)

• Utilizadores de terapêuticas específicas– Risco acrescido de acidente de viação entre os

utilizadores continuados de benzodiazepinas


Estudos de Consumo de Medicamentos

• Objectivos

– Definir padrões de consumo de medicamentos pelas populações

– Conhecer as taxas de efeitos adversos notificadas

– Monitorizar o efeito da regulamentação e da informação sobre medicamentos

– Estimar prevalências brutas de doenças

– Realizar estudos farmacoeconómicos

– Planear a produção e distribuição de medicamentos

– Melhorar a qualidade de prescrição

1969 – WHO – Drug Utilization Research Group (DURG)


Estudos de Consumo de Medicamentos

• Pré-requisitos em estudos de utilização de medicamentos

– Dispor de fontes de informação válidas e precisas e sobre as quais se conheça perfeitamente o seu alcance e limitações

– Dispor de uma classificação precisa e não ambígua que permita a sua ampla utilização e que facilite as comparações

– Utilização de unidades de medida que sejam estáveis no tempo e permitam comparações não enviesadas

– Definição e validação de parâmetros de valorização qualitativa que sejam úteis para permitir estudos comparativos.



• Tipo de Estudos

– Estudos de Oferta

• Quantitativos ou qualitativos

– Estudos de Consumo

• Quantitativos ou qualitativos


Tipos de Estudos

• Estudos Quantitativos– estatísticas de consumo de medicamentos por

sexo, idade, região, instituição, etc.

Fornece:• informação sobre uso excessivo ou uso deficiente;

• denominadores para cálculos de taxas de ocorrência de efeitos adversos de medicamentos;


Tipos de Estudos

Estudos Quantitativos

Fornece (cont.):• marcadores indirectos prevalência;

• planeamento de importação, custos, produção e

distribuição.


Tipos de Estudos

Estudos Quantitativos

Permitem:

– monitorizar a utilização de determinados grupos terapêuticos (ex.: hipnóticos e sedativos, analgésicos opiáceos, etc....);

– monitorizar o efeito da regulamentação na área do medicamento;


Tipos de Estudos

• Estudos Qualitativos– ”uso adequado” do medicamento; detecção e

medida de problemas

Informação:• Indicação para uso• Dose diária prescrita• Duração terapêutica


Tipos de Estudos

• Estudos Qualitativos

– DUR (Drug Utilization Reviews) • Ex.: EUA uso inadequado de antibióticos e

repercussões (efeitos adversos, ambiente, económicas).

– “valor intrínseco elevado” – estudos de padrão de utilização (Belfast,...)


Tipos de Estudos

• Estudos Qualitativos

– DU90% (Drug Use 90%) • número de medicamentos que correspondem a

90% do uso e a percentagem destes medicamentos que consta dos protocolos, formulários da área geográfica

– DUE (Drug Use Evaluation programs)• monitorização da qualidade da prescrição


Método DU90%

1. Identificar todos os produtos farmacêuticos que têm DDDs

2. Calcular o n.º de medicamentos que constitui 90% do volume total de DDDs prescritos (=DU90%)– Determinar o período de tempo da análise (anual, trimestral,...)

– Determinar o total de DDD’s utilizado durante esse período

– Ordenar os medicamentos por volume de DDD’s


Método DU90%

– Identificar os volumes de DDD’s que constituem 90% do total calculado

– Contar o n.º total de medicamentos usados, e o n.º total de medicamentos que compõem os 90% de DDD’s usadas

3. Comparar o custo do DU90% com o custo dos remanescentes 10%

4. Comparar DU90% com recomendações e calcular índice de adesão

• % do n.º de DDD’s dos medicamentos recomendados que estão no DU90%


Prescription Sequence Analysis

• Alguns efeitos adversos (EA) de medicamentos são condições que por si levam ao consumo de medicamentos

Medicamento A Medicamento B

•Frequência de sequência não usual

•Não capta EA que não levam à utilização de medicamentos

EA

•Informação fiável e completa


Método:• Simulação de Monte Carlo

– Ex.: predizer o n.º de vezes que um antidepressor éiniciado num determinado período de tempo após o uso de flunarizina

• Informação rápida que permite aferir plausibilidade de estudo de casos.




• Quando surge uma crise na gestão do risco de um produto farmacêutico há 2 alternativas:

– Analisar os estudos pós-marketing em andamento;

– Iniciar e completar novos estudos (Ex.: PSA)

Há que obter resultados muito rapidamente.

Prescription Sequence Analysis permite dar uma resposta num curto espaço de tempo (ca. 15 dias).


PEM

• PEM (Prescription Event Monitoring) [UK]– Estudo de coorte, não-intervencional, uma

forma de farmacovigilância– Base legal– Informação recolhida de doentes a quem foi

prescrito um dos medicamentos sob vigilância– Reflexo da prática clínica corrente e não

grupo hiper-seleccionado


PEM• No Reino Unido todas as pessoas estão registradas

num médico de família, que funciona como “gateway”para os especialistas e prescreve os medicamentos considerados necessários.

• Recolhe informação de ca. 10 000 doentes a utilizarem determinado medicamento

• Análises intermediárias (interim analysis) são realizadas cada 2 500 doentes por estudo

• Ligação com a indústria para que esta possa completar e reportar as RAM.


PEM

• Taxa de participação: 58%

• O médico não é remunerado

• Em 65 estudos o período médio de recolha da

informação foi de 16 meses (mediana=14)

• Gravidez durante o tratamento ou que ocorra nos 3

meses após fim do tratamento são acompanhadas até

ao fim.


PEM

Médico prescreve medicamento A em estudo

Doente adquire medicamento prescrito

Farmácia envia informaçãoao orgãoque regula os preços

DSRG recebe listagem dos medicamentos em estudo dispensados

Envio do questionário para os médicos

6 meses depois


Selecção do tipo de estudo segundo a frequência de exposição e de efeito

Exposições Frequentes e Efeitos Raros

Exposições Raras e Efeitos Frequentes

Caso – Controlo

Coorte

Exposições Raras e Efeitos Raros

Caso - Coorte

A Evolução dos Modelos de Estudos Observacionais em Farmacoepidemiologia


Exposições Intermitentes e ProlongadasCase – Crossover

Case Time Control

Selecção do tipo de estudo segundo o ritmo e a duração da exposição

Exposições Contínuas e Prolongadas

Exposições Intermitentes e Breves

Caso - ControloCoorteCaso - CoorteCaso - Controlo intra Coorte


Estudo de Caso-Controlo intra Coorte

Estudo com um seguimento prospectivo inicial em que os casos incidentes são emparelhados com os não casos (elementos da mesma coorte sem o efeito) e comparados quanto àfrequência de exposição a novos determinantes (seguimento retrospectivo).Na ausência de associação entre a ocorrência do efeito e os determinantes a frequência de exposição será semelhante entre os casos e os não casos (H0).

São indicados para testar novas hipóteses formuladas após o início do seguimento da coorte e para quantificar a influênciade variáveis de confundimento

Optimizam o seguimento de uma coorte


Seguimentoprospectivo

Coorte Exposição 1 Não Afectados Afectados

Não CasosSeguimento

retrospectivo

Expostos 2

Não Expostos 2

Emparelhamento

Casos

OR = a x d b x c

Casos

Expostos 2

+ -

+

-

a b

dc

Estudo de Caso-Controlo intra Coorte


Estudos de Caso-Control Intra Coorte

Exemplo: Avaliação associação entre os hábitos tabágicos e do IMC e a ocorrênciade Tromboembolismo Venoso (TV) em utilizadoras de Contraceptivos Orais (CO)

238.130 Utilizadoras de CO 1991 - 94

80 Casos TV 238.050 Não Casos

75 Casos

300 Não Casos

IMC

IMC

Hábitos Tabágicos

Hábitos Tabágicos

Jick et al. – The Lancet 1995; 346: 1589-93

IMC OR = 2,7 >25 vs < 20

Hábitos Tabágicos

Fuma vs Não FumaOR = 1,8


Estudo de Caso-Coorte

Estudo com um seguimento prospectivo inicial em que os casos incidentes são comparados, quanto à frequência de exposição a novos determinantes, com um grupo seleccionado aleatoriamente de uma população de referência (seguimento retrospectivo). Na amostra seleccionada poderão estar incluídos indivíduos afectados pelo problema em estudo, os quais constituirão casos.Na ausência de associação entre a ocorrência do efeito e o atributo em investigação a frequência de exposição será semelhante entre os casos e o grupo testemunho proveniente da população de referência (H0)

São indicados quando a exposição e o efeito são raros (p.ex: no início da comercialização de um medicamento)

Optimizam o seguimento de uma coorte


Seguimentoprospectivo

Coorte em estudo Casos

SeguimentoretrospectivoExpostos

Não Expostos

Grupo de referência

Selecçãoaleatória

OR =a x d b x c

Casos

Expostos

+ -

+

-

a b

dc

Estudo de Caso-Coorte


Estudos de Caso-Coorte

Exemplo: Avaliação do risco de ocorrência de anafilaxia associada ao uso de glafenina na Holanda

População Holandesa1987 - 88 Total de internamentos por anafilaxia

336 Casos

Nº de Casos imputáveis à Glafenina (a)

Nº de Casos imputáveis a outros Medicamentos (b)

Nº de Prescrições de Glafenina (c)

Nº de Prescrições de outros Medicamentos (d)

Van Der Klaw et al. – Br J Clin Pharmacol 1993; 35: 400-408

Consumidores de medicamentos dispensados numa amostra representativa de farmácias

28 Farmácias; 150.000 utentes 800.000 prescrições

Grupo de referência:

OR = a x db x c OR = 167,7


Estudos de caso controlo são a escolha certa quando....

• O tempo de latência da doença é longo;

• A doença é rara;

• Exposições frequentes;

• Quando se conhecem mal os factores etiológicos e se podem medir ao mesmo tempo o risco de vários factores “suspeitos”


Estudo de Case-Crossover

Estudo que inclui apenas indivíduos afectados pelo efeito em estudo e compara a probabilidade da sua ocorrência quando expostos ao atributo em investigação durante um período considerado como período de risco (Time Case Period) com a probabilidade de ocorrência fora do período de risco (Time Control Period ).

Na ausência de associação entre a ocorrência do efeito e a exposição a proporção de casos ocorridos dentro e fora do período de risco é semelhante (H0)


Case crossover é um métodocientífico para responder à questão:

“Este efeito foi desencadeado por qualquerexposição/factor não usual que ocorreunum período imediatamente anterior ao

aparecimento do referido efeito?”


O desafio é identificar e qualificar

“O que aconteceu no períodoimediatamente anterior ao efeito?”

“O que aconteceu não é habitual?”


Para que têm sido utilizados osmodelos case crossover

Para estudarIntensidade dos factores preditivos do EM

Exercício físicoFúria/zangaActividade sexualUso de cocaínaInfecções respiratórias


Cont.

Está a ser usado cada vez mais no estudo de

Acidentes em geralReacções adversas a medicamentos


Definição decase crossover

CASEUm CASO serve como seu próprio controlo

Análogo aos crossover experimentais com observação retrospectiva

Diferenças entre o modelo observacional e experimental- O investigador não controla o início e o fim da exposição a um factor

súbito.- A frequência da exposição é medida numa amostra do tempo total em

que o indivíduo estava em risco do aparecimento do efeito(semelhança com o modelo casos e controlos).


Crossover

• Alternância entre uma exposição a baixas doses de um medicamento e altas doses e vice versa.

• Este crossover pode ser gradual (aolongo do tempo).


Casos ocorridos no período de risco Casos ocorridos no

período controlo

Período de seguimento dos casos no período controlo(Time Control Period)Casos

OR =b c

Período de risco

Períodocontrolo

Exposto Não Exp

Exposto

NãoExp

a b

dc


Período de seguimento dos casos no período de risco (Time Case Period)



Este modelo é adequado para investigar associações entre a ocorrência de efeitos súbitos e exposições transitórias comparando o número de casos ocorridos dentro e fora do período de risco. Nestas circunstâncias os períodos de tempo em que o efeito não se manifestou constituem períodos controlo

São muito utilizados na investigação epidemiológica de acidentes de viação, do enfarte de miocárdio e de RAMs



Garantem um maior controlo sobre o Viés de selecção e as variáveis de confundimento pois os casos são controlos de simesmos

São mais baratos e fáceis de implementar por não requerem a selecção de participantes como controlos

Vantagens:

São afectados pelo Viés de Tendência Temporal (Time Trend Bias) principalmente se o período de risco considerado for longo

São afectados pelo Viés de Memória

Limitações:



Alguns autores consideram que este modelo só é aplicável nas seguintes condições :

O seguimento da população assegura a recolha de todos os casos

O estatuto de exposição dos indivíduos em estudo é conhecido aolongo de todo o período de seguimento

O estatuto de exposição altera-se durante o período de seguimento

Sob hipótese de existência de uma realção causa-efeito entre a exposição e a ocorrência é possível definir um período de risco(time window)

O período de risco (time window) é curto relativamente ao períodode seguimento

O risco de ocorrência é a priori constante durante o período de risco(time window)


Estudos de Case-Crossover

Barbone F et al. – The Lancet 1998; 352: 1331-1336

Exemplo: Avaliação do risco de ocorrência de acidentes de trânsitoassociada ao uso de benzodiazepinas (BDZP)

Total de Condutores envolvidos em acidentes de trânsito = 19.386

Consumidoresde BDZP = 916

Consumidores no diado acidente = 235

Padrão de Consumo de BDZP no dia do acidente

Padrão de Consumo de BDZP no mesmo dia da semana de cadauma das 18 semanas anteriores

OR = Probabilidade de ter acidente enquanto exposto a BDZP

Probabilidade de ter acidente enquanto não exposto a BDZP

OR = 1,62

Não Consumidores no dia do acidente = 681


Estudos de Case-Time Control

Os indivíduos afectados pelo efeito em estudo são avaliados quanto àexposição em dois períodos de tempo, o correspondente ao presente (Current Period), tendo em conta a duração da exposição necessária para produzir o efeito, e o período imediatamente anterior (ReferencePeriod)Esta análise pressupõe que as exposições são independentes e que não se verifica Efeito de Carry Over entre o Current Period eo ReferencePeriodNeste modelo é incluído um grupo controlo tradicional para estimar as tendências de exposição nos dois períodos de investigação para os casos e proceder a ajustamentos necessários para minimizar o Viés de Tendência Temporal (Time Trend Bias)


Casos ocorridos no período de risco

Casos ocorridos no período controlo

Casos

Controlos

Controlos expostosno período de risco

Controlos expostos no período controlo

Período de seguimento dos casos no período controlo(Reference Period)

Estudo de Case-Time Control

Período de seguimento dos casos no período de risco (Current Period)


Estudos de Case-Time Control

São indicados quando a exposição é prolongada e varia ao longodo tempo

Asseguram um melhor controlo do Viés de Tendência Temporal, do Confundimento por Indicação e de fenómenos de Switching

Vantagens:

Limitações:

São afectados pelo Viés de Selecção devido à integração de um grupo testemunho independente


Check List -What to look for in observational studies?(Lancet, vol 159,Janeiro 19, 2002, Grimes and Schulz)

• Is selection bias present?In a cohort study, are participants in the exposed andunexposed groups similar in all important respects except forthe exposure?In a case-control study, are cases and controls similar in allimportant respects except for the disease in question?

• Is information bias present?In a cohort study, is information about outcome obtained inthe same way for those exposed and unexposed?In a case-control study, is information about exposuregathered in the same way for cases and controls?

• Is confounding present?Could the results be accounted for by the presence of afactor—eg, age, smoking, sexual behaviour, diet—associatedwith both the exposure and the outcome but not directly involved in the causal pathway?If the results cannot be explained by these three biases,could they be the result of chance?

• What are the relative risk or odds ratio and 95% CI?Is the difference statistically significant, and, if not, did thestudy have adequate power to find a clinically importantdifference?If the results still cannot be explained away, then (and onlythen) might the findings be real and worthy of note.


Increased risk of achilles tendon rupture with quinolone antibacterial use, specially in elderly

patients taking oral corticosteroides

• Qual o desenho do estudo?• Quais os vies ?• Quais os factores de confundimento?


Anti-diabetic Drug Use and The Risk of Motor Vehicle Crash in the Elderly

• Qual o desenho do estudo?• Quais os vies ?• Quais os factores de confundimento?

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