QSAR 3DQSAR 3D - gradadm.ifsc.usp.br · Na maioria dos casos, a ação dos fármacos está ligada a...
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AULA 5AULA 5
QSAR 3DQSAR 3DQSAR 3DQSAR 3DInteração FármacoInteração Fármaco--ReceptorReceptor
Na maioria dos casos, a ação dos fármacos está ligada a interação fármaco-receptor, através de uma associação do tipo reversível e não-fármaco receptor, através de uma associação do tipo reversível e nãocovalente
AgonistasAgonistas
3DRECEPTOR FÁRMACORESPOSTA
FARMACOLÓGICA Antagonistas
Inibidores
modelagem molecularmodelagem molecularReconhecimentoReconhecimento molecularmolecularReconhecimentoReconhecimento molecularmolecular
O processo de reconhecimentoO processo de reconhecimento molecular é um processo tridimensionaltridimensional
Conformaçãode Mínima
i
Conformaçãobioativa Conformação
energiaç
bioativa
QSAR 3DQSAR 3D Planejamento de NCEs
Qual composto deve ser sintetizado- Qual composto deve ser sintetizado
- Planejamento de moléculas com propriedades superiores
- Combinação de propriedades múltiplas: propriedade-alvo
****************************
- Planejamento da síntese e avaliação de novas moléculas bioativasj ç
- Processo cíclico que envolve: formulação, predição, síntese e avaliação biológica
- Combinação de propriedades otimizadas
QSAR � Química Medicinal
C MFAC MFACoMFACoMFAAnálise Comparativa dos Campos MolecularesAnálise Comparativa dos Campos Moleculares
Modelagem realizada em estaçõesModelagem realizada em estaçõescomputacionais usando-se a plataformaSYBYL e o módulo de QSAR com CoMFA
QSAR 3DQSAR 3DQSAR 3DQSAR 3DAspectos HistóricosAspectos Históricos
� Em 1979 Cramer e Milne fizeram a primeira tentativa de comparar� Em 1979, Cramer e Milne fizeram a primeira tentativa de comparar moléculas através do alinhamento destas no espaço e mapeamento de seus campos em um grade 3D
� Em 1988, uma publicação no Journal of the American Chemical Society* revelou o método chamado de análise comparativa dos y pcampos moleculares “CoMFA” (Comparative Molecular Field Analysis)
* R. D. Cramer, III, D. E. Patterson, J. D. Bunce, J. Am. Chem. Soc., 1988, 110, 5959-5967.
C MFAC MFACoMFACoMFAAnálise Comparativa dos Campos MolecularesAnálise Comparativa dos Campos Moleculares
CoMFACoMFAAnálise Comparativa dos Campos Moleculares
• O método CoMFA foi pioneiro num pnovo paradigma de QSAR-3D
• O método baseia-se na premissa de que a atividadebiológica está diretamente relacionada com asginterações fármaco e receptor, ou seja, as moléculasbioativas geralmente produzem seus efeitos através deg pinterações (não-covalentes) estereoquímicas eeletrostáticas com o alvo macromolecular
CoMFACoMFAAnálise Comparativa dos Campos Moleculares
Atividade biológica está relacionada com as interaçõesestereoquímicas e eletrostática (campos moleculares deinteração)
estereoquímica eletrostática
Cramer, R. D. et al. J. Am. Chem. Soc., 110, 5959–5867, 1988.
QSAR 3D - CoMFAQSAR 3D - CoMFASYBYL – QSAR com CoMFA
N ét d C MFA lé lNo�método CoMFA,�as�moléculassão representadas e�comparadaspor seus campos estéreos epor seus campos estéreos e�eletrostáticos amostrados nasintersecções das grades abrangendointersecções das�grades�abrangendouma região tridimensional�da caixa
QSAR 3DQSAR 3D -- CoMFACoMFAQSAR 3D QSAR 3D -- CoMFACoMFAEtapasEtapas
� moléculas interagem com o mesmo receptor-alvoConjunto g p� moléculas atuam pelo mesmo mecanismo de ação� mesmo sítio de ligação e mesma geometria relativa
Conjuntode Dados
Modelo CoMFAConjunto
TesteConjunto
Treinamento TesteTreinamento
QSAR 3D QSAR 3D -- CoMFACoMFA
Etapas CoMFA Geração do conjunto de dados 3DEtapas CoMFA Geração do conjunto de dados 3D
Ali h t l l
Cálculo de cargas (Tripos, MOPAC)Minimização de estruturas
Alinhamento molecular
Cál l d té l t tátiCálculo dos campos estéreos e eletrostáticos
Análise PLSValidação cruzada
q2 e r2
Mapas de contorno CoMFA
QSAR 3DQSAR 3D -- CoMFACoMFAQSAR 3D QSAR 3D -- CoMFACoMFAEtapasEtapas
� Gerar as moléculas, salvar, criar diretório de trabalhoConjuntode Dados
QSAR 3DQSAR 3D -- CoMFACoMFAQSAR 3D QSAR 3D -- CoMFACoMFAPrática: Geração das MoléculasPrática: Geração das Moléculas
As moléculas devem serAs moléculas devem sergeradas e associadas a um código no diretório base do conjunto de dados
Conjuntode Dados
do conjunto de dados
QSAR 3DQSAR 3D -- CoMFACoMFAQSAR 3D QSAR 3D -- CoMFACoMFAPrática: Geração da Tabela de Informação MolecularPrática: Geração da Tabela de Informação Molecular
ColunasMolecular
Spreadsheet(MSS)
Colunas(propriedades)Tabela de
InformaçãoMolecular (MSS)Molecular
Linhas(estruturas)
QSAR 3DQSAR 3D -- CoMFACoMFAQSAR 3D QSAR 3D -- CoMFACoMFAPropriedades Calculadas ou MedidasPropriedades Calculadas ou Medidas
Descritores VariáveisIndependentes Bloco-Xp
Colunas no MSS
QSAR 3DQSAR 3D -- CoMFACoMFAQSAR 3D QSAR 3D -- CoMFACoMFAPrática: Geração da Tabela de Informação MolecularPrática: Geração da Tabela de Informação Molecular
Descritores
MolecularSpreadsheet
(MSS)
Tabela de Informação
Molecular (MSS)Molecular
VariáveisVariáveisIndependentes
QSAR 3DQSAR 3D -- CoMFACoMFAQSAR 3D QSAR 3D -- CoMFACoMFAPropriedade BiológicaPropriedade Biológica
PropriedadeBiológica
VariávelDependente Bloco-Y
1a Coluna no MSS
QSAR 3DQSAR 3D -- CoMFACoMFAQSAR 3D QSAR 3D -- CoMFACoMFAPrática: Geração da Tabela de Informação MolecularPrática: Geração da Tabela de Informação Molecular
PropriedadeBiológica
MolecularSpreadsheet
(MSS)
Tabela de Informação
Molecular (pKi; pIC50; pMIC)(MSS)Molecular
VariávelVariávelDependentes
QSAR 3DQSAR 3D -- CoMFACoMFAQSAR 3D QSAR 3D -- CoMFACoMFAEtapasEtapas
� Calcular cargas parciais atômicas para todas as moléculas do� Calcular cargas parciais atômicas para todas as moléculas do conjunto de dados
QSAR 3DQSAR 3D -- CoMFACoMFAQSAR 3D QSAR 3D -- CoMFACoMFAEtapasEtapas
� Gerar as conformações
QSAR 3D - CoMFAQSAR 3D - CoMFAEtapas
Modelos devem ser gerados para orientar a sobreposição de todas as moléculas de forma a gerar um alinhamento molecular 3D únicomoléculas de forma a gerar um alinhamento molecular 3D único
A interação de fármacos e proteínas depende da l t id d t li t bi ticomplementaridade entre o ligante bioativo e o
receptor-alvo em um arranjo 3D capaz de representar todas as propriedades moleculares relevantes
Alinhamento MolecularAlinhamento MolecularAlinhamento MolecularAlinhamento MolecularAlinhamento Estrutural de MoléculasAlinhamento Estrutural de Moléculas
Uma das etapas críticas dos métodos deQSAR-3D;QSAR 3D;Um dos aspectos mais importantes dométodo CoMFA;
As moléculas dos ligantes são alinhadas demaneira a maximizar a sobreposição dosmaneira a maximizar a sobreposição doselementos farmacofóricos responsáveispor produzir a resposta biológica
furosemida (Lasix®) - Diurético
Métodos de Alinhamento Molecular1. Conformação de mínimo energético2 Conformação cristalográfica (“bioativa”)2. Conformação cristalográfica ( bioativa )3. Docagem molecular baseado no receptor biológico
(e g FlexX GOLD)(e.g., FlexX, GOLD)
Estado inicial
ener
gia
e
Mínimo globalBarco Cadeira
variação
Mínimo local Mínimo global (conformação mais estável)11,917 Kcal/mol 6,558 Kcal/mol
Conformação deConformação deConformação deConformação demínima energiamínima energia
Conformação de menor energia é usado como modelo para o alinhamento ç g pmolecular do conjunto de dados
Conformação deConformação deFragmento molecular
utilizado para o alinhamento
Conformação deConformação demínima energiamínima energia
N
N
N
70 inibidores derivados d d i d NNde adenosina da
GAPDH de L. mexicana
NHR1
O OHN
N
N
N
R2
O
O OHO OH
R3
Conformação deConformação deConformação deConformação demínima energiamínima energia
Conformação de mínima energiaConformação de mínima energiaConformação de mínima energiaConformação de mínima energia
Temiz-Arpaci O., et. al., Bioorg. & Med.Chem, 2005, 13, 6354-6359
Diferença entre a çestrutura minimizada e cristalográficacristalográfica
ângulos torsionaistorsionais
minimizada “bioativa” Suresh S., et. al. J. Mol. Bio, 2001, 309, 423-4335
Conformação cristalográfica (“bioativa”)Conformação cristalográfica (“bioativa”)
Suresh S., et. al. J. Mol. Bio, 2001, 309, 423-4335
Baseado na estrutura do alvo receptorBaseado na estrutura do alvo receptorpp
O alinhamento molecular poderá ser feito com base napoderá ser feito com base na estrutura do receptor biológico, usando programas de docagem molecular como ode docagem molecular como o GOLD, FlexX e Dock
Baseado na estrutura do alvo receptorBaseado na estrutura do alvo receptorppPDB=1I32Resolução = 2,6Å
70 inibidores derivados de adenosina da GAPDH de L. mexicanaSuresh S., et. al. J. Mol. Bio, 2001, 309, 423-4335
Baseado na estrutura do receptorBaseado na estrutura do receptorpp
FlexXFlexX GOLDGOLD
Baseado na estrutura do receptorBaseado na estrutura do receptorpp
Código PDB: 1B8O
QSAR 3D - CoMFACaixa, Grade e Campos 3D
Após a sobreposição das moléculas, uma caixa é construída ao redor de todas as moléculas. Uma distância de grade de 2 Å é selecionadapara gerar pontos nas intersecções de um arranjo regularpara gerar pontos nas intersecções de um arranjo regular
QSAR 3D - CoMFAQSAR 3D - CoMFAEtapas
Sondas atômicas são usadas para calcular os valores dos campos em cada ponto da grade, ou seja, os valores de energia gerados pela sondae e g a ge ados pe a so dana posição correspondente do arranjo 3D regular
Estes campos correspondem as colunas nasEstes campos correspondem as colunas nas tabelas que devem ser correlacionadas com
os valores da propriedade biológica no p ocesso de modelagemde QSARprocesso de modelagemde QSAR
Arranjo Tridimensional (Grid)
SondaSondamolecularmolecular
+1C-sp3