Questão clínica: Tratamento/prevenção

Estudos de intervenção (experimentais) Ensaios clínicos randomizados

Aula 1

Questões referentes a tratamento e prevenção

• Diante do uso de um novo tratamento ou uma nova vacina, surgem as perguntas:

• O tratamento é eficaz? (o medicamento vai “curar” a doença? Ou vai diminuir os sinais e sintomas?)

• É mais eficaz que o tratamento padrão?

• O medicamento é seguro? (ou pode ter efeitos colaterais?)

•A vacina é eficaz? (a vacina vai diminuir ou eliminar os novos casos de doença?)

• A vacina é segura? (a vacina pode provocar efeitos adversos indesejáveis?)

Estudos de Intervenção (Experimentais) Ensaios (trials) Randomizados

O investigador manipula o fator de exposição

Os indivíduos são alocados de forma aleatória:

. grupo exposto (a um fator de proteção ou

tratamento)

. grupo controle (placebo ou tratamento

convencional)

Ensaio clínico: diagrama

População

de estudo

Alocação

randomizada

Intervenção em estudo

Placebo ou Tratamento padrão

(controle)

Desfecho +

Desfecho (-)

Desfecho +

Desfecho (-)

t = 0 t = final

RANDOMIZAÇÃO

É a alocação aleatória dos indivíduos aos grupos de comparação, geralmente realizada através de uma tabela de números aleatórios. Garante a comparabilidade dos grupos – todos os indivíduos têm a mesma probabilidade de estar no grupo exposto ao fator profilático ou terapêutico em teste ou ao grupo controle. Garante a seleção não enviesada dos participantes – não há auto-seleção nem interferência do investigador

RANDOMIZAÇÃO

• Sucesso depende de:

• Geração adequada de um sequência imprevisível (porém reprodutível)

• Ocultamento desta sequência até o momento da alocação - O sistema deve funcionar de forma que os participantes e a equipe de campo não saibam, com antecedência, a que tratamento a próxima pessoa será alocada.

• Tamanho da amostra

Caso o tamanho da amostra seja insuficiente, os grupos podem não ficar comparáveis, sendo necessário controlar fatores de confundimento

Ocultamento (concealment)

• O ocultamento do processo de randomização é importante para evitar manipulações da alocação que podem comprometer a comparabilidade dos grupos.

• Num ensaio clínico bem conduzido, a decisão de incluir ou não um paciente no estudo deve anteceder a sua randomização.

• Consequências do não ocultamento:

Estudos com proteção inadequada contra desvendamento

apresentaram resultados favoráveis 30% a 40% maiores do que ensaios com esquemas adequados.

Ensaio clínico: diagrama

População

de estudo

Alocação

randomizada

INTERVENÇÃO Albendazol 2-3 doses

Placebo ou Tratamento padrão

Albendazol dose única

Desfecho +

Desfecho (-)

Desfecho +

Desfecho (-)

Como sei que a randomização deu certo?

Exposição em ensaios clínicos Intervenção

• Grupo exposto – Tratamento – medicamento, cirurgia, psicoterapia

– Profilaxia – vacina, atividade física

• Grupo não-exposto – Tratamento padrão, conservador

– Placebo

PLACEBO

• Técnica especial de mascaramento (cegamento)

• Os pacientes do grupo controle recebem um tratamento similar em formato, gosto, doses, via de administração porém sem função farmacológica ou terapêutica.

• Os pacientes ficam “cegados” em relação à exposição (não sabem se é a intervenção em teste ou uma intervenção inócua biologicamente)

• O placebo permite melhor definição do efeito da intervenção teste, mas nem sempre pode ser usado.

• Retira a subjetividade do paciente (por também estar sendo “tratado” – efeito placebo) e do investigador

Desfecho em ensaios clínicos

• Desfecho primário – evento mais importante sobre o qual o investigador quer intervir

• Desfechos secundários – outros eventos que podem ser modificados pela intervenção

• Efeitos adversos – eventos desfavoráveis causados pelos tratamentos em comparação

• Importante: os desfechos devem ser definidos a priori

Ensaio clínico: diagrama

População

de estudo

Alocação

randomizada

INTERVENÇÃO EM ESTUDO

Albendazol 2/3 doses

Placebo ou Tratamento padrão

(controle) Albendazol dose única

Desfecho

Cura (%) Cont. ovos

Desfecho (-)

Desfecho

Cura (%) Cont. ovos

Desfecho (-)

MASCARAMENTO (ou cegamento)

Ensaios abertos vs. ensaios cegos ou mascarados

A verificação do desfecho deve ser cegada ou mascarada, para não influenciar o indivíduo, os profissionais examinadores, o avaliador.

Procedimento simples (só o paciente) Procedimento duplo cego (paciente e equipe de campo) Procedimento triplo cego (paciente, equipe de campo e

responsável pela análise dos dados)

Fluxograma de participação

Avaliados quanto à elegibilidade (n=)

Total de excluídos (n) s/ critérios inclusão (n) Recusa (n) Outras razões (n)

Randomizados (n)

Alocados para intervenção em teste (n) Receberam/ não intervenção (n) (dar razões)

Alocados para intervenção convencional ou placebo (n) Receberam/ não a intervenção (n) (dar razões)

Recru

tam

en

to

Alo

cação

Perda seguimento (razões) (n) Descontinuidade (razões) (n) Aferição do desfecho

Perda seguimento (razões) (n) Descontinuidade (razões) (n) Aferição do desfecho

Analisados (n) Excluídos da análise (razões) (n)

Analisados (n) Excluídos da análise (razões) (n)

Seg

uim

en

to

An

álise

Consort statement, 2001

Ameaças à validade interna

Viés de seleção

erro na seleção dos participantes do estudo

é minimizado pela escolha aleatória dos participantes, mas pode ocorrer: perda seletiva e não-cooperação

Viés de informação

erro na coleta dos dados do estudo

pode ocorrer quando o desfecho é aferido diferentemente nos grupos de comparação, mas é minimizado se houver mascaramento

Análise dos resultados

Quanto ao tipo

Análise por intenção de tratamento – para manutenção

dos grupos tal qual foram formados pela randomização

– Análise por protocolo - com os que de fato completaram o

tratamento

Tabela de Contingência

Grupo Desfecho Não

desfecho Total

Expostos

(grupo

experimental)

a b a+b

Não expostos

(grupo controle) C d c+d

Total

a+c

b+d

a+b+c+d

Medida de Associação: Risco Relativo

Total de expostos a +b

Total de não expostos c+d

Ine= (ou Rc)

Casos

entre expostos a

Casos entre não expostos

c

Ie= (ou RT)

____________________

Ex: RR =?

Resultado do artigo

A ÉTICA NO ENSAIO CLÍNICO

Questões:

• garantia de que a relação risco/benefícios do tratamento proposto é favorável.

• conhecimento por parte do paciente das possibilidades de intervenção

• só fazer uso de placebo na ausência de tratamentos convencionais

• inclusão ao acaso dos participantes do estudo nos grupos exposto e controle

• Uso de termo de consentimento informado

Toda pesquisa envolvendo seres humanos deverá ser submetida

à apreciação de um Comitê de Ética em Pesquisa