QUIMIOTERAPIA ANTIMALÁRICA. MECANISMOS DE ACCIÓN Y ...

Revista de Ciencias Farmacéuticas y Alimentarias / www.rcfa.uh.cu ISSN: 2411-927X / RNPS: 2396 / Vol.2 / Nº.1 - 2016

Septiembre - Marzo Recibido: 13 de ene. 2016 - Aceptado: 26 de feb.2016

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QUIMIOTERAPIA ANTIMALÁRICA. MECANISMOS DE ACCIÓN Y POTENCIALES BLANCOS

MOLECULARES

Rosa E. Ferrer*, Edgar A. Molina, Keyla C. Montero, Solaida C. Oliveros y Yonathan Parra

Departamento de Química. Facultad de Humanidades y Educación. Universidad del Zulia. Av. 16.

Ciudad Universitaria. Núcleo Humanístico. Maracaibo, Venezuela. CP 4011.

*email: [email protected]

Resumen

La malaria o paludismo continúa representando una de las mayores causas de morbilidad y

mortalidad en el mundo, a pesar de haber sido combatida por una variedad de medicamentos. La

revisión que a continuación se presenta tiene un propósito orientador y educativo para cualquier

investigador que se inicie en el diseño, síntesis y evaluación de potenciales antimaláricos. Con esta

revisión se pretende hacer un repaso de los principales fármacos empleados en la quimioterapia

antimalárica desde sus inicios hasta la actualidad, haciendo énfasis en los posibles mecanismos de

acción involucrados y resaltando la importancia del estudio de nuevos blancos o dianas para el

desarrollo de moléculas líderes que puedan lograr solventar el problema de la resistencia a múltiples

fármacos desarrollada por el parásito. Finalmente, se presentan las perspectivas a futuro que

investigadores de diversas áreas proponen para continuar reforzando la quimioterapia antimalárica.

Palabras claves: malaria, antimaláricos, blancos moleculares, resistencia a drogas.

ANTIMALARIAL CHEMOTHERAPY. MECHANISMS OF ACTION AND POTENTIAL MOLECULAR

TARGETS

Abstract

Malaria (paludism) continues to represent a major cause of morbidity and mortality across the world,

despite being combated by several antimalarial drugs. The review presented below have a guiding

and educational purpose for any researcher that starts in the design, synthesis and evaluation of

potential antimalarials. In this review, we will focus in main drugs used in malaria chemotherapy and

mechanism of drug action, highlighting well known and newly discovered potential antimalarial drug

targets for developing lead molecule, to rectify the increasing problem of parasitic multidrug

resistance. Finally, a future perspective will be presented based on proposals to further strengthen

antimalarial chemotherapy.

Keywords: malaria, antimalarials, molecular targets, drug resistance.

mailto:[email protected]



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Introducción

La malaria, también conocida como paludismo, es una enfermedad infecciosa de origen parasitario

combatida durante siglos y que sin embargo, sigue representando una de las enfermedades con

mayor tasa de morbilidad y mortalidad a nivel mundial. Particularmente África y algunos países

latinoamericanos continúan siendo las zonas más afectadas, con 214 millones de casos reportados

hasta noviembre de 2015 y con una mortalidad anual de medio millón de personas1, a pesar de que

se ha logrado disminuir la tasa de infectados en los últimos años, gracias a medidas preventivas y al

acceso de la población a medicamentos. No obstante, estos medicamentos a lo largo del tiempo

comienzan a disminuir su efecto por causa de la resistencia generada por parte del parásito que

causa la malaria. Al no contar con una vacuna contra esta enfermedad, el desarrollo continuo de una

quimioterapia antimalárica sigue representando la única estrategia viable para combatirla.

La revisión que se presenta a continuación persigue brindar una visión general, desde la perspectiva

químico-medicinal, de las principales investigaciones desarrolladas para la búsqueda de potenciales

fármacos antimaláricos, haciendo especial énfasis en los mecanismos de acción y los blancos

moleculares propuestos para los principales medicamentos que han conformado la quimioterapia

antimalárica en todos estos años. Al mismo tiempo, se presentan las investigaciones más recientes

que destacan el desarrollo que ha tenido el área del diseño racional de potenciales antimaláricos,

apoyada en la interdisciplinaridad como base fundamental para la búsqueda de nuevas moléculas

líderes basado en el estudio de nuevos blancos terapéuticos.

Ciclo de vida y bioquímica del Plasmodium

La malaria o paludismo es una enfermedad infecciosa producida por especies de protozoarios del

género Plasmodium, del cual se conocen en la actualidad cinco especies capaces de infectar al

hombre: P. falciparum, P. vivax, P. malarie, P. ovale y P. knowlesi. De todas estas especies el P.

falciparum se considera la más letal y se encuentra diseminada principalmente en África; mientras

que el P. vivax representa la principal especie causante de la infección en Latinoamérica. Estos

protozoarios son transportados por el mosquito hembra del género Anopheles (vehículo), el cual

durante su picadura logra infectar al hospedador humano.

Este parásito se desarrolla a través de un ciclo de vida que se da entre el mosquito hembra del

género Anopheles (ciclo esporogónico ó fase sexual) y el hospedador humano (Figura 1). En este

último, el parásito pasa por dos ciclos ó fases de proliferación asexual consecutivos: a) un ciclo

exoeritrocítico ó pre-eritrocítico, que tiene lugar dentro de las células hepáticas, donde el parásito se

replica bajo la forma de esquizontes, y b) un ciclo eritrocítico, donde el parásito invade los glóbulos

rojos y continúa su proceso de desarrollo mediante una segunda reproducción, bajo la forma de

trofozoitos. Cabe destacar que en las infecciones provocadas por parásitos de las especies vivax y



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ovale algunos esquizontes en el hígado permanecen en estado latente, desprendiéndose meses o

años después, produciendo una recaída (paludismo recidivante)2.

Figura 1: Ciclo de vida del Plasmodium: Fases de proliferación asexual desarrolladas en el humano2

Una vez dentro de los glóbulos rojos, el parásito introduce dentro de su vacuola digestiva la

hemoglobina del hospedador para cumplir con dos propósitos: usarla como alimento y mantener la

presión osmótica del glóbulo rojo3-5. Posteriormente, la hemoglobina ingerida por el parásito se

somete a una degradación hidrolítica empleando una batería de enzimas proteolíticas que son activas

al pH intravacuolar (pH 5-5,5), generando hemo libre y globina desnaturalizada (Figura 2).

Figura 2: Diagrama del proceso de metatabolismo de la hemoglobina y desintoxicación del hemo libre

por parte del Plasmodium



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Sin embargo, el hemo libre obtenido, también conocido como hematina o hidroxiferriprotoporfirina IX

(Figura 3a) es muy tóxico para el parásito, debido a que puede generar especies reactivas de

oxígeno como peróxido de hidrogeno, radicales superóxido y radicales hidroxil que son mediadores

directos de ciertos procesos bioquímicos que ocasionan la ruptura celular y la muerte del parásito.

Para evitar la toxicidad del hemo libre, el parásito Plasmodium posee sistemas de desintoxicación,

procesos que pueden darse dentro de la vacuola digestiva o en el citoplasma, convirtiendo al hemo

tóxico en un producto no tóxico denominado β-hematina/hemozoína a través de un mecanismo

conocido como formación de hemozoína, considerado el mecanismo más importante para la

desintoxicación del hemo libre en el Plasmodium 6,7.

El mecanismo de formación de hemozoína no está elucidado completamente, sin embargo, este

proceso es generalmente aceptado como una biomineralización o biocristalización 8-10, donde se da

simultáneamente la formación de enlaces Fe-carboxilato, generando la unidad de β-hematina, (Figura

3b) y el establecimiento de enlaces de hidrógeno entre unidades de β-hematina, dando lugar a la

formación de cristales de hemozoína (Figura 3c).

Figura 3: Estructura química de: a) Hematina b) β-hematina c) Hemozoína

Principales blancos de acción en la quimioterapia antimalárica actual

El estudio de la etapa eritrocítica del ciclo de vida del Plasmodium, se ha empleado como eje central

para el diseño de compuestos con actividad antimalárica, debido a que en dicha etapa el parásito

lleva a cabo dos procesos vitales para su supervivencia: el metabolismo de la hemoglobina (alimento)



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y la formación de hemozoína (mecanismo de protección). Cualquier compuesto que logre interrumpir

dichos procesos se considera un potencial antimalárico; por consiguiente, los principales ensayos

efectuados para evaluar la actividad antimalárica de nuevos compuestos se basan, en la medición

del grado de inhibición de formación de hemozoína que puedan provocar los mismos11-14.

Inhibición de la formación de β-hematina/hemozoína

Algunos tratamientos dirigidos a la interrupción de la formación de hemozoína como blanco

terapéutico, se basan en las siguientes familias químicas: a) quinolin metanolaminas (quinina,

mefloquina), b) 4-aminoquinolinas (cloroquina, amodiaquina) y c) lactonas sesquiterpénicas

(derivados de artemisinina como el artemeter y artesunato de sodio) (Figura 4).

Figura 4: Estructura química de las drogas antimaláricas inhibidoras de la formación de -

hematina/hemozoína

Del grupo de quinolin metanolaminas, la quinina es un alcaloide obtenido de especies de plantas del

género Cinchonas y ha sido ampliamente usada desde que se descubrieron sus propiedades

antimaláricas en el siglo XIX. La mefloquina surge posteriormente como producto de programas de

investigación desarrollados para combatir cepas de P. falciparum resistentes, comenzando a

emplearse en 1978 para la prevención y tratamiento de la enfermedad. Sin embargo, debe

destacarse que el mecanismo de acción sobre la inhibición de la hemozoína para este tipo de

fármacos aún no se ha elucidado completamente15. Con respecto a la familia de las 4-

aminoquinolinas, la cloroquina fue el primer fármaco producido a gran escala para el tratamiento y

prevención de la malaria a partir de 1947, debido a su eficiencia, tolerancia, bajo costo y viabilidad.

Como consecuencia del desarrollo de cepas de P. falciparum resistentes a cloroquina surge el

tratamiento con la amodiaquina, un fármaco con un mecanismo de acción similar a la cloroquina, pero

que con el tiempo se demostró que puede generar hepatotoxicidad en el paciente16. Finalmente, la



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familia representada por lactonas sesquiterpénicas constituye el grupo de antimaláricos líderes en la

actualidad, al ser empleados en la terapia combinatoria para combatir la infección parasitaria, razón

por la cual se le dedicará más adelante un apartado exclusivo donde se profundizará en el origen y

acción de estos fármacos derivados de artemisina.

A pesar de que estas tres familias de compuestos se han relacionado con un blanco molecular en

común, representado por la inhibición de la formación de hemozoína, debe aclararse que el

mecanismo involucrado en dicha inhibición no es necesariamente el mismo.

Se han sugerido diferentes mecanismos para explicar la inhibición en la formación de hemozoína por

parte de quinolinas y antimaláricos relacionados17-19. Por una parte, se propone que el fármaco forma

un complejo con la hematina libre, lo cual evitaría que se genere el cristal de hemozoína, sin

embargo, no todos los compuestos quinolínicos que forman complejos con la hematina inhiben la

formación de hemozoína, lo cual sugiere que la estructura final del complejo fármaco-hematina es

determinante para que dicha inhibición ocurra. Una segunda explicación del mecanismo consiste en

proponer la interacción directa del fármaco con la superficie del cristal de hemozoína, inhibiendo el

crecimiento del cristal (Figura 5). Finalmente, se propone una tercera explicación, la cual representa

un hibrido de las dos anteriores. En este modelo se plantea que es el complejo fármaco-hematina el

que interactúa con la superficie del cristal de hemozoína para bloquear su crecimiento. Otro aspecto

que debe considerarse es que al no estar elucidado el mecanismo de formación del cristal β-

hematina/hemozoína no se puede descartar la posibilidad de que el fármaco influya sobre la acción

de alguna biomolécula que intervenga en el proceso de formación del cristal.

Figura 5: Identificación de la zona de rápido crecimiento de la hemozoína: a) Forma de crecimiento

teórico de -hematina/hemozoína. b) Interacción de la cloroquina con el cristal de -

hematina/hemozoína17



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El ADN como blanco de acción

Otro blanco de acción empleado es la síntesis del ADN del parásito. Ciertos antimaláricos llamados

antifolatos, intervienen en la síntesis de precursores del ADN inhibiendo enzimas como la

dihidropteroato sintetasa (DHPS) y la dihidrofolato reductasa (DHFR) (Figura 6).

Figura 6: Drogas antimaláricas que intervienen en la síntesis de ADN (antifolatos)

Estos antimaláricos como la sulfadoxina (Inhibidor de la DHPS), pirimetamina y proguanil (Inhibidores

de la DHFR) actúan como inhibidores enzimático competitivos, al lograr mimetizar parte de la

estructura química de los compuestos sobre los que actúa la enzima respectiva durante la etapa de

síntesis del tetrafolato, etapa indispensable para los procesos de síntesis del ADN, la división celular

y reproducción del parásito20 (Figura 7). El uso de una terapia que combina sulfadoxina con

pirimetamina (efecto sinergista) comienza a emplearse en 1973, sin embargo, en 1985 se reportan los

primeros indicios de resistencia a dichos fármacos sobre cepas de P. falciparum.

Figura 7: Diagrama general de la acción de las enzimas DHPS y DHFR en el proceso de síntesis de

ADN y su inhibición por parte de drogas antimaláricas



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Por otra parte, cuando se trata de evaluar la interacción de compuestos directamente con el ADN y

sus implicaciones en la acción antimalárica, las investigaciones no concuerdan completamente. En

décadas pasadas la cloroquina y la quinina representaban compuestos cuya actividad antimalárica

ampliamente demostrada se relacionaba con su capacidad de formar complejos de intercalación con

el ADN, por lo que se propuso que dichos compuestos eran capaces de inhibir la síntesis del ADN y

ARN del parásito, por consiguiente, aquellos compuestos que cumplían con las características de

representar sistemas de anillos aromáticos planares unidos a una cadena lateral cargada

positivamente, eran candidatos a posibles antimaláricos teniendo como blanco el ADN del parásito.

No obstante, investigaciones subsiguientes que reportaron estudios de la interacción de quinolin

metanolaminas con el ADN y sus implicaciones en la acción antimalárica21, 22, concuerdan que la

actividad de este tipo de compuestos no está correlacionada con la interacción al ADN, sino que el

mecanismo de acción común parece estar relacionado con la inhibición en la formación de

hemozoína. Se piensa que las quinolin metanolaminas con actividad antimalárica interaccionan con el

ADN como un efecto secundario que ocurre sólo con la muerte del parásito y que no es significativo

para la actividad, es decir, a dosis normales de la droga no se afecta la síntesis de ácidos nucleicos,

lo que significa que al menos la intercalación no se considera primordial en esos casos. Incluso,

existen investigaciones que evidencian a los fosfolípidos como el segundo blanco molecular para la

quinina, mefloquina y el complejo cloroquina-ferroprotoporfirina IX, antes que el ADN23.

En años más recientes el debate volvió a resurgir con la evaluación de la criptolepina, un alcaloide

tipo indolquinolina, que ha demostrado una potente actividad antiplasmodial y que al mismo tiempo es

un intercalador de ADN con propiedades citotóxicas e inhibidor de la formación de -

hematina/hemozoína24. Incluso, una serie de investigaciones recientes enfocadas en la evaluación de

nuevas drogas antimaláricas de origen orgánico y organometálico, siguen defendiendo la

intercalación al ADN como un mecanismo de acción antimalárico importante25.

Un aspecto que debe señalarse con respecto a la acción de los antimaláricos que se han descrito

hasta ahora es que poseen una alta especificidad, cumpliendo con la principal condición que debe

tener cualquier fármaco que se emplee para combatir a un microorganismo. En el caso del

Plasmodium, los blancos o dianas de acción involucrados corresponden a sustancias propias del

metabolismo ó sistemas enzimáticos del parásito (hemozoína, DHPS y DHFR) y no del hospedador.

Derivados de artemisina: líderes de la terapia antimalárica actual

La artemisina es un sesquiterpeno lactona enantioméricamente puro que posee una función

endoperóxido, la cual es esencial para su actividad. Este fármaco se obtiene de la planta Artemisia

annua L. empleada por la medicina tradicional china. El problema con este tipo de compuestos es que



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son hidrolíticamente muy inestables, por ello se sintetizan derivados donde se funcionaliza la posición

10, encontrando compuestos con una mayor actividad antimalárica, entre estos: el artemeter y el

artesunato de sodio (Figura 4).

Inicialmente se manejaba la hipótesis que la acción antimalárica de éstos compuestos se debía a la

propiedad de los mismos como donadores de oxigeno, generando especies oxo-hierro.

Posteriormente esa teoría se reemplazó por una hipótesis que maneja un mecanismo de alquilación

26-28. A pesar de que el mecanismo de acción no está completamente elucidado, los estudios más

recientes coinciden con el hecho de que los compuestos de artemisina pasan por una bioactivación

según dos modelos: modelo de escisión reductiva y modelo de apertura de peróxido29.

Según el primer modelo, la fuente del ión ferroso (hemo ó Fe+2 exógeno) se une a la artemisina y

después de una transferencia electrónica induce la escisión reductiva del puente peróxido,

produciendo radicales alcoxi que se rearreglan en radicales centrados en carbono, estéricamente no

impedido, actuando como poderoso agente alquilante (Figura 8A). Debido a la naturaleza no simétrica

del puente endoperóxido, el ion ferroso interactúa con el peróxido de diferentes formas para producir,

tanto radicales centrados en carbonos primarios como radicales centrados en carbonos secundarios.

De acuerdo al segundo modelo propuesto, la apertura del anillo se debe a la protonación del peróxido

o a la formación de complejos con el ion ferroso. Al parecer la fuente de ion ferroso actúa como un

ácido de Lewis (Figura 8B). El clivaje heterolítico del puente endoperóxido con la subsecuente

captura de agua genera un hidroperóxido insaturado capaz de modificar en forma irreversible

residuos de proteína por oxidación directa. Posteriormente, la degradación Fenton del hidroperóxido

produce radical hidroxil, especie que puede oxidar residuos de aminoácidos.



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Figura 8: Bioactivación de la artemisina: A) Modelo de escisión reductiva. B)

Modelo de apertura del peróxido29

Se considera que la activación de la artemisina produce un aducto covalente hemo-artemisina o

proteina-artemisina. La alquilación del hemo puede involucrar la muerte del parásito por acumulación

de aductos droga-hemo no polimerizados, los cuales pueden inhibir enzimas involucradas en la

formación de hemozoína. Independientemente del modelo empleado para explicar la acción de los

derivados de artemisina, parece indiscutible que el activador primario es una fuente de hierro, bien

sea bajo la forma de Fe (II), hemo ó ambas30, 31.

Investigaciones recientes han revelado un mecanismo de acción inesperado para la artemisina y sus

derivados32, el cual involucra la acción sobre una clase de enzimas denominadas fosfatidilinositol-3-

kinasa (PI3K) como principal blanco o diana de acción sobre el Plasmodium, lo que llevaría a la

inhibición de funciones celulares imprescindibles para la supervivencia del parásito. Sin embargo, aún

está en discusión si este sería el mecanismo de acción principal de este tipo de compuestos. Por

ahora, para los derivados de artemisina, prevalece como principal blanco de acción la inhibición de

formación de -hematina/hemozoína a través de un mecanismo de alquilación.

El auge que ha cobrado el estudio de los derivados de artemisina se basa en su actual uso en la

terapia combinatoria antimalárica, debido a ciertas ventajas que poseen como: a) son potentes, de



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acción rápida y bien tolerados; b) poseen vida media corta, por lo que son rápidamente eliminados,

reduciendo la posibilidad de que surjan parásitos resistentes; c) tienen una rápida respuesta

terapéutica; y d) existen menos evidencias clínicas y experimentales del desarrollo de resistencia en

parásitos expuestos a derivados de artemisina. La terapia combinatoria basada en artemisina,

recomendada por la Organización Mundial de la Salud, se apoya en el principio de que existe mayor

probabilidad de resistencia a una droga que a dos o más drogas que posean modos de acción no

relacionados, dicho principio se ha tomado como una estrategia clave para prevenir la emergencia y

propagación de la resistencia a drogas. En términos generales, se emplea un antimalárico potente y

rápido (derivado de artemisina) más otro de vida media larga (mefloquina, sulfadoxina/pirimetamina o

amodiaquina)28, 33, 34.

Un aspecto a destacar es que después de 50 años de iniciarse los estudios de la artemisina y sus

derivados, se reconoció con el Premio Nobel de Medicina 2015 a la farmacóloga china Youyou Tu,

por su contribución en la investigación de este tipo de drogas que han sido claves para el desarrollo

del mejor tratamiento antimalárico con el que se cuenta en la actualidad.

Resistencia a múltiples fármacos

La resistencia a múltiples fármacos desarrollada principalmente por la especie P. falciparum, la

especie más dispersada en el mundo y más letal, ha representado el principal problema en la lucha

contra la malaria. El P. falciparum ha demostrado resistencia prácticamente a todas los fármacos

antimaláricos empleados en la quimioterapia. El mecanismo de resistencia aún se desconoce, sin

embargo, en término general se considera que al ocurrir mutaciones espontáneas se disminuye la

sensibilidad a un fármaco específico ó a un grupo de ellos que pertenezcan a una clase particular.

Desde la perspectiva de los estudios relacionados con el genoma del Plasmodium, se han

desarrollado investigaciones que intentan profundizar en los factores que inciden en la mencionada

resistencia mostrada por parte de la especie falciparum, Incluso se han logrado identificar genes

relacionados con la resistencia a un fármaco en particular ó a múltiples fármacos.

En el caso de los compuestos aminoquinolínicos como la cloroquina, que actúa en la fase eritocítica

del Plasmodium, los estudios sobre cepas resistentes tienen en común una alteración en la

acumulación del fármaco dentro de la vacuola digestiva del parásito. Una de las hipótesis más

aceptadas que explica la resistencia, consiste en que este tipo de compuesto ejerce su efecto al

acumularse en la vacuola digestiva de los parásitos sensibles, inhibiendo la formación de hemozoína.

Así, los parásitos resistentes, a pesar de que muestran una incorporación cinética del fármaco

idéntica a los sensibles, son capaces de liberarlo más rápidamente como consecuencia de posibles

cambios del pH dentro de la vacuola digestiva, haciendo que el fármaco no pueda mantenerse dentro

de la misma el tiempo necesario para surtir efecto, debido a la permeabilidad de la membrana



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vacuolar35, 36. En el caso de la resistencia a la cloroquina se han aislado varios genes, entre los cuales

se encuentran: el pfcrt localizado en el cromosoma 7 y que codifica una proteína transportadora

resistente a cloroquina de P. falciparum (PfCRT); y el pfmdr1, que codifica una proteína homóloga a

la responsable de la resistencia a múltiples drogas en mamíferos (P-glicoproteína-1), la cual funciona

como una bomba que expulsa las drogas de la célula mediante un mecanismo dependiente de

energía36-39.

Con respecto a la resistencia a fármacos como la pirimetamina y proguanil, se considera que el

cambio del residuo de serina en la posición 108 por un residuo de asparagina (S108N) en la enzima

DHFR es lo que define la resistencia de este tipo de droga por parte del Plasmodium. Mientras que el

mecanismo de resistencia de la sulfadoxina parece estar relacionado con una mutación a nivel de la

enzima DHPS, en la que un cambio del aminoácido alanina por glicina en la posición 437 (A437G) se

considera clave en la disminución de la afinidad de dicha enzima por el fármaco39, 40.

Los casos discutidos recientemente son ejemplos que demuestran la importancia de los avances

alcanzados con el desciframiento del genoma del P. falciparum relacionados con las investigaciones

centradas en esclarecer y profundizar en los mecanismo de resistencia a múltiples fármacos.

Nuevos blancos de acción para el diseño de fármacos con potencial actividad antimalárica

Al concluir el proyecto de secuenciación del genoma del Plasmodium, se ha generado una enorme

cantidad de información disponible en bases de datos públicas que han permitido, con la ayuda de

herramientas para el análisis genómico funcional (bioinformática, proteómica y genómica química),

proporcionar información crucial para el descubrimiento de potenciales fármacos antimaláricos 41.

Esta práctica puede generar a corto plazo compuestos líderes que tengan una mayor selectividad

para el blanco de acción, minimizando los efectos secundarios sobre el hospedador humano.

Como se ha mencionado con anterioridad, lo más importante para la identificación y validación de un

blanco de acción es que estos deben ser esenciales para el crecimiento del organismo en estudio.

El descubrimiento de fármacos basado en un blanco o diana de acción comienza con la identificación

de los genes diana y sus respectivos productos proteicos que, cuando es inhibido o activado, mejora

la enfermedad asociada. Este método tiene dos ventajas invaluables en la búsqueda de potenciales

antimaláricos: La primera es que proporciona una comprensión detallada del mecanismo de acción de

las moléculas de proteína y de cómo ésta se relaciona con sus factores biológicos. Tal comprensión

puede ser importante en el diseño de la estrategia para la modulación de la actividad de la diana, así

como para el diseño de ensayos in vitro e in vivo que permitan evaluar la actividad. La segunda

ventaja es que a través de este método se puede emplear la estructura de la molécula líder unida al

blanco o diana para orientar modificaciones estructurales que permitan mejorar la afinidad,



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selectividad y propiedad del potencial fármaco en general. Esta sistematización hace más evidente el

inevitable carácter interdisciplinar en el diseño racional de fármacos42, 43.

En el caso del diseño racional de potenciales fármacos antimaláricos, se consideran nuevos blancos

moleculares aquellos que no están relacionados con el modo de acción de los fármacos

comercialmente aprobados, a pesar de que muchos de estos blancos han sido objeto de estudios

desde hace décadas. A continuación se muestra información relacionada con el estudio de algunos

nuevos blancos o dianas para el diseño de drogas antimaláricas junto a las moléculas líderes

reportadas42, 44.

Proteasas de la vacuola digestiva

Constituido por el sistema de enzimas proteolíticas encargadas de degradar a la hemoglobina dentro

de la vacuola digestiva y que permiten que el parásito se alimente. Según la clase de enzimas

estudiadas se han logrado definir las moléculas líderes que actuarían como inhibidores de la acción

enzimática45. Para proteasas y peptidasas en general, las moléculas candidatas son derivados de

1,4-Bis(3-aminopropil)piperazina; para el grupo de plasmepsinas se postulan como inhbidores:

leupeptina, pepstatinas, epoxisuccinato E64, hidroetilaminas y quimostatina; como inhibidores

candidatos de falcipaínas se encuentran: estatinas, semicarbazonas, epoxisuccinato E64,

leupeptinas, vinilsulfonas e isoquinolinas y finalmente, para inhibir la metionina aminopeptidasa se

usa la 2-(2-piridinil) pirimidina como molécula candidata (Figura 9).

Figura 9: Estructura química de moléculas candidatas empleadas para el diseño de potenciales

inhibidores de enzimas proteolíticas a nivel de la vacuola digestiva del Plasmodium

Apicoplasto



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Es un orgánulo presente en la mayoría de los protistas apicomplejos como el Plasmodium y que se

considera esencial para la supervivencia de estos. Se piensa que el papel esencial de este orgánulo

es proporcionar al parásito, en su etapa eritrocítica, precursones isoprenoides, razón por la cual se

considera que los compuestos que actúan sobre esta diana interrumpen de alguna manera la síntesis

de dichos precursores46. Para este blanco se han estudiado principalmente dos enzimas: la acetil-

CoA carboxilasa, inhibida por compuestos de tipo ariloxi fenoxi propionato y la purina nucleosido

fosforilasa, la cual se inhibe con derivados 5´-metiltio immucillin H (Figura 10).

Figura 10: Estructura química de moléculas candidatas empleadas en el diseño de potenciales

antimaláricos que actúan a nivel del apicoplasto del Plasmodium

Vía del Shikimato ó ruta del ácido Shikímico

Representa un conjunto de reacciones metabólicas indispensables para la biosíntesis de metabolitos

secundarios47, donde la enzima sintetasa de 5-enolpiruvilshikimato-3-fosfato (EPSP) es esencial en la

ruta y posee como inhibidores candidatos a las siguientes moléculas líderes: glifosato, 6-S-

fluoroshikimato y 6-R-fluoroshikimato (Figura 11)


antimaláricos que actúan a nivel de la Ruta del ácido Shikímico del Plasmodium

Sistemas redox y metabolismo del glicógeno

Con respecto al sistema redox, el Glutatión (GSH) representa, junto a la formación de hemozoína, un

elemento antioxidante de defensa que protege al parásito del daño oxidativo, razón por la cual

mantener su nivel dentro de las células infectadas es indispensable para el parásito. La cantidad de

GSH se regula por su síntesis y reducción, procesos donde intervienen enzimas como la glutatión



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sintetasa y la glutatión reductasa, respectivamente. Esta última representa la enzima más estudiada

dentro del sistema redox del Plasmodium48, inhibida por una serie de moléculas candidatas como: 2-

AAPA, carmustina, ariloxazinas, azul de metileno y butionina sulfoximina (Figura 12). Por otra parte,

se ha determinado que el parásito se encuentra no solo bajo estrés oxidativo sino también en una

situación de alta demanda energética debido a que la actividad glicolítica del eritrocito infectado es

100 veces más alta que la del eritrocito normal. La piruvato kinasa (PfPyrk) es una de las principales

enzimas estudiadas en el metabolismo del glicógeno, la cual tiene como inhibidores naturales:

fluorofosfato, ATP, Citrato e iones calcio49.


antimaláricos que actúan sobre la glutationa reductasa en el sistema redox del Plasmodium

Los retos para el diseño de fármacos antimaláricos efectivos

En términos generales, para que un fármaco se considere efectivo debe alcanzar niveles apropiados

en el plasma, penetrar en la célula infectada y posteriormente inhibir de forma selectiva una o más

actividades esenciales para el parásito que provoque su rápida eliminación. Para ello el fármaco debe

atravesar tres barreras (membrana plasmática del eritrocito del hospedador, membrana de la vacuola

parasitófora y membrana plasmática del parásito) bien sea por difusión a través de capas lipídicas o

por el uso de uno o más transportadores del hospedador o de origen parasitario50, 51.

Sin embargo, considerando las zonas endémicas, los fármacos antimaláricos deben atender a una

serie de requisitos adicionales, tales como: a) tener bajo costo de producción, b) curar la infección sin

generar especies latentes que provoquen una enfermedad recurrente, c) bajo riesgo de resistencia

por parte del parásito, d) ser seguro y no tóxico para niños y mujeres embarazadas, quienes

representan el grupo más propenso a la malaria severa, e) ser efectivo contra múltiples especies de

parásitos, principalmente para prevenir recaídas asociadas a la infección por P. vivax y P. ovale, f) ser

efectivo tanto en la terapia aguda como en la profilaxis, dada la necesidad de protección de los

viajeros a zonas endémicas, g) la formulación debe ser estable y distribuirse fácilmente sin el uso de



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refrigeración u otro tipo de precauciones especiales, h) de preferencia administración oral de una

dosis curativa simple, i) deben optimizarse las propiedades farmacocinéticas tales como: vida media y

ruta de excreción, para asegurar una cura y al mismo tiempo evitar el desarrollo de resistencia por

parte del parásito.

Esta extensa lista de condiciones permite brindar una explicación del porqué, a nivel comercial, sólo

unos pocos antimaláricos han llegado a considerarse apropiados para el tratamiento contra esta

enfermedad, a pesar de la gran variedad de potenciales antimaláricos estudiados en diversas

investigaciones a lo largo de todos estos años.

Finalmente, se debe considerar que mientras no exista una vacuna que pueda prevenir la malaria, la

quimioterapia antimalárica sigue representando la forma más viable de combatir esta enfermedad.

Con el creciente problema de la resistencia a múltiples fármacos desarrollada por el parásito, se hace

imperativo el desarrollo de nuevos antimaláricos apoyado en el diseño racional de fármacos, en el

cual la identificación de nuevos blancos moleculares representa un paso esencial para el

descubrimiento de moléculas líderes.

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