RECEPTORES MUSCARINICOS Os receptores muscarínicos são receptores metabotrópicos acoplados a proteínas G, presentes no corpo humano. São estimulados pela acetilcolina, desencadeando uma cascata intracelular que é responsável pelas respostas ditas "muscarínicas". Devem o seu nome à muscarina, um fármaco presente no cogumelo Amanita muscaria que ativa seletivamente estes receptores. O seu antagonista clássico é a atropina, produzido, por exemplo, pela planta Atropa belladonna. 

Estão descritos pelo menos 5 tipos de receptores, de M1 a M5. A ação que exercem depende da sua localização, assim como do tipo de proteína G a que estão acoplados: 

M1, M3 e M5 Molécula de muscarina, o primeiro agonista muscarínico descoberto.Receptores acoplados à proteína Gq/11. A sua ativação promove a atividade da fosfolípase C (PLC), causando em regra aumento da função do órgão a que estão acoplados. São importantes dois mecanismos, tipificados nos seguintes exemplos: 

Na célula muscular lisa - A ativação da proteína Gq induz aumento da atividade da PLC, que degrada fosfolípidos da membrana aumentando a concentração citoplasmática de trifosfato de inositol (IP3) e diacilglicerol (DAG). O IP3 por sua vez leva à libertação para o citoplasma do cálcio (Ca2+) seqüestrado no interior da célula, induzindo a contração (interação actina/miosina). O DAG tem, entre outros efeitos, um papel na fase tardia (tônica) da resposta. Na célula endotelial - O aparente paradoxo colocado pela vasodilatação mediada por agonistas muscarínicos, contrária à esperada vasoconstrição por ação na musculatura da parede vascular, pode ser explicada pela ação das células endoteliais. A ativação da proteína Gq induz aumento da concentração citosólica de Ca2+, pelo mesmo mecanismo descrito acima. Na célula endotelial, que não possuiu um mecanismo contráctil, o papel do Ca2+ passa ao invés por se ligar à calmodulina, ativando a sintetase do óxido nítrico (NO). Este gás difunde-se facilmente para a musculatura vascular, onde vai induzir uma ativação da guanilciclase e consequente aumento da concentração intracelular de GMPc, um potente relaxador da musculatura lisa. 

M2 e M4 Estes receptores estão acoplados a uma proteína Gi/0 ("inibitória"), que atua inibindo a adenilciclase. Relembrando o papel dos nucleotídeos cíclicos no músculo, o AMPc e o GMPc são relaxantes, com a exceção do AMPc no coração, onde seu o efeito é estimulante. Tipificando o mecanismo: 

No músculo cardíaco - a ativação da proteína Gi propicia três efeitos, que têm como consequência uma "diminuição" da atividade cardíaca: -Diminuição da concentração de AMPc; -Diminuição da concentração de Ca2+, por diminuição da atividade dos canais de Ca2+ dependentes da voltagem. -Aumento da concentração de K+, via canais dependentes de receptores; 

RECEPTORES NICOTINICOS Os receptores nicotínicos são canais iónicos na membrana plasmática de algumas células, cuja abertura é despolarizada pelo neurotransmissor acetilcolina, fazendo parte do sistema colinérgico. O seu nome deriva do primeiro agonista seletivo encontrado para estes receptores, a nicotina, extraída da planta Nicotiana tabacum. O primeiro antagonista seletivo descrito é o curare (d-tubocurarina). 

Os receptores nicotínicos são divididos em três classes principais: os tipos musculares, ganglionar e do SNC. São exemplos típicos de canais iônicos regulados por ligantes. Os receptores musculares são confinados à junção neuromuscular esquelética. Os receptores ganglionares são responsáveis pela transmissão nos gânglios simpáticos e parassimpáticos. Por fim, os receptores de tipo SNC encontram-se disseminados no cérebro e são heterogêneos quanto a sua composição 

RECEPTORES ALFA ADRENERGICOS Os receptores alfa são receptores pós-sinápticos da adrenalina, presentes em diversas partes do organismo humano, tais como:musculatura lisa vascular, músculo radial, trígono, esfincteres, neurônios simpáticos e tecidos periféricos. As enzimas mensageiras são IP3 e a DAG. 

Estímulo do Receptor alfa-1 -Vasoconstrição -Midríase -Contração na ejaculação -Contração do músculo liso 

Estímulo do Receptor alfa-2 -Diminuição do cAMP -Secreção diminuída de insulina -Mediação de efeitos no SNC 

RECEPTORES BETA ADRENERGICOS Os receptores beta são receptores pós-sinápticos da adrenalina, presentes em diversas partes do organismo humano, tais como, coração, rins, vasos sanguíneos do músculo esquelético e musculatura lisa bronquial. Existem três tipos: beta-1, beta-2 e beta-3

Neurofarmacologia

1. O Sistema nervoso de um indivíduo é subdividido em três grande grupos:

2. Sistema nervoso central

3. Sistema nervoso periférico

4. O sistema nervoso periférico é subdividido em:

5. Sistema nervoso autônomo:

6. É um sistema de caráter involuntário, com presença de gânglios nervosos

7. Os recptores ganglionares são sempre nicotínicos

8. O Sistema nervoso autônomo é subdividido em Simpático, Parassimpá´tico e Entérico:

9. Sistema Nervoso Autônomo Simpático:

10. Presença de gânglios paravertebrais

11. Neurônio pré-glanglionar possui axônio menor que o pós ganglionar, tendo sua origem a nível tóraco-lombar

12. Os receptores dos órgãos efetores são do tipo adrenérgicos ( vasos sangüíneos ), muscarínicos ( sudoríparas ) e

nicotínicos ( supra-renal ), sendo que no caso da supra-renalo, há ausência de gânglios paravertebrais

13. Principais órgãos de eferência deste sistema:

14. Olho, vasos, glândulas salivares, coração, pulmão, adrenal, fígado, TGI, bexiga, genitália

15. Sistema Nervoso Autonomo Parassimpático:

16. Ausência de gânglios paravertebrais, estando os gãnglios próximos ou dentro dos órgãos efetores

17. Os receptores presentes nos órgãos efetores são principalmente do tipo muscarínico ( glândulas salivares, olho,

coração, pulmão, TGI, bexiga, genitálias )

18. As fibras pré-ganglionars possuem axônios maiores que as pós-ganglionares, e tem sua origem a nível crânio-

sacrais ( 3, 7, 9 e 10 par cranianos )

19. Sistema Nervoso Entérico:

20. Constituído pelo plexo mientérico

21. Sistema nervoso somático:

22. Sistema que tem como característica principal o fato de ser voluntário, agindo principalmente na musculatura

esquelética

23. Tipos de receptores autonômicos:

24. Os neurotransmissores liberados pelo sistema nervoso autônomo podem agir em receptores ligados a canais iônicos

ou em receptores ligados a proteína G

25. Receptores para acetilcolina:

26. Muscarínicos:

27. Acoplados principalmente a proteína G, tendo por esse motivo um mecanismo de ação mais lento

28. Está presente na musculatura lisa de vasos sangüíneos e vísceras

29. Subdivididos em 3 grupos:

30. M1 ( presente em neurônios )

31. M2 ( presente no músculo cardíaco )

32. M3 ( presente em glândulas )

33. Nicotínicos:

34. Acoplados a canais iônicos, tendo por isso um mecanismo de ação rápido

35. Presente nos gânglios e na musculatura esquelética

36. Receptores para Noradrenalina:

37. Estes receptores são classificados conforme sua localização e preferência por ligantes específicos

38. São subdivididos em:

39. Receptores Alfa:

40. Possuem maior afinidade por noradrenalina

41. Subdivididos em Alfa1 e Alfa2

42. Presentes em sua maioria em vasos sangüíneos

43. Receptores Beta:

44. Possuem maior afinidade por adrenalina

45. Beta1 ( presentes na musculatura cardíaca )

46. Beta2 ( presentes na musculatura brônquica )

47. Beta3 ( presentes no tecido adiposo )

48. Alfa-bungarotoxina:

49. Antagonista nicotínico, agindo como inibidora da contração muscular

50. A resposta biológica derivada da ligação de acetilcolina ou noradrenalina/adrenalina é dependente do local onde

estes receptores estão concentrados

51. Um mesmo tipo de receptor, quando presente em diferentes locais, pode apresentar respostas biológicas diferentes

Sistema Colinérgico

1. Acetilcolina:

2. Neutrotransmissor liberado em diversas partes do organismo, a saber:

3. Fibras pré e pós-ganglionares dos sistemas simpático e parassimpático

4. Sinapses neuronais

5. Junção neuromuscular

6. Drogas que atuam na tramissão colinérgica

7. Agonistas muscarínicos:

8. Possuem ação direta e indireta:

9. Ação direta:

10. Agem diretamente nos receptores muscarínicos

11. Ação indireta:

12. Agem tanto em receptores muscarínicos quanto nicotínicos

13. Antagonistas:

14. Agem em receptores muscarínicos e nicotínicos

15. Ao agirem nos receptores nicotínicos, promovem bloqueio da junção neuromuscular

16. Estimuladores ganglionares:

17. Não são utilizados clinicamente

18. Bloqueadores ganglionares

19. Bloqueadores neuromusculares

20. Junção neuromuscular:

21. Local de encontro entre um neurônio terminal eferente e a fibra muscular

22. Presenças de invaginações na célula muscular ( Folders ), com o objetivo de aumentar a superfície de contato da

acetilcolina

23. Possuem receptores nicotínicos, que são de ação rápida

24. Composição da Acetilcolina:

25. Grupo colina:

26. Presente na fenda sináptica, sendo receptado para o terminal pré-sináptico para ser utilizada na síntese de

acetilcolina

27. Este transporte da colina um transporte ativo, sendo realizado por um transportador ligado a uma bomba de prótons

28. Grupo acetil:

29. Proveniente da Acetil-Coa produzida pela mitocôndria durante a respiração aeróbica

30. A enzima acetil transferase reage com a Acetil-Coa, liberando o grupo acetil para se ligar á colina e formar o

neurotransmissor acetil-colina

31. Após ser formada, a acetilcolina é internalizada em vesícular endoplasmáticas, por meio de um transporte ativo

realizado pelo transportador VachT ( transportador de acetil colina ):

32. Sendo internalizada, o neurotransmissor está pronto para ser exocitado

33. O processo de exocitose acontece após despolarização da membrana pré-sináptica, com conseqüente influxo de

cálcio

34. O aumento do cálcio citoplasmático ativa proteínas sinápticas, responsáveis por facilitar a interação da vesícula com

a membrana da zona ativa

35. Após a fusão da vesícula com a membrana pré-sináptica, o neurotransmissor é liberado para a fenda sináptica,

podendo então se ligar aos receptores nicotínicos

36. Na fenda sináptica está presente a enzima acetilcolinesterase, enzima responsável por metabolizar a acetilcolina,

transformando-a em dois produtos distintos

37. Um deles, o acetato, é reabsorvido pela célula, enquanto que o outro, a colina, é recaptada para dentro do terminal

pré-sináptico para ser reutilizada na síntese de novos neurotransmissores

38. As formas de se inibir a síntese de acetilcolina é:

39. Inibição ou bloqueio da acetiltransferase, do transportador de coina e de acetil-colina, dos canais de cálcio e da

acetilcolinesterase

40. A substância Botox age impedindo a fusão da vesícula, impedindo assim a exocitose do neurotransmissor

41. A droga vesamicol impede a internalização do neurotransmissor na vesícula

42. A droga neostigmina impede a ação da acetilcolinesterase

43. A droga hemicolínio impede a recaptação de colina para o terminal pré-sináptico

44. Agonistas muscarínicos ( diretos ):

45. Um bom agonista é aquele que possui baixa afinidade pela acetilcolinesterase, aumentando sua permanência na

fenda sináptica

46. Principais agonistas muscarínicos:

47. Esteres de colina:

48. Carbacol

49. Metacolina

50. Betanecol

51. Alcalóides:

52. Muscarina

53. Pilocarpina:

54. É uma agonista fraco, utilizado na clínica frequentemente em fórmulas de colírio

55. Uma aplicação clínica importante da pilocarpina é no tratamento do glaucoma

56. Glaucoma é uma patologia caracterizada por defeito na drenagem do humor aquoso, levando a um aumento da

pressão intra-ocular

57. A aplicação em gotas do fármaco pilocarpina leva a contração do músculo constritor da pupila, com liberação do

canal responsável pela drenagem do humor

58. Isso faz com que a pressão intra-ocular volte ao normal

59.

60. Aplicação / Mecanismo de Ação

61. Oxotremorina:

62. Fármaco ainda em fase experimental

63. Principais efeitos fisiológicos ( semelhantes aos efeitos parassimpáticos ):

64. Miose

65. Contração atrial

66. Dilatação de artérias e veias

67. Broncoconstrição

68. Aumento da motilidade intestinal

69. Relaxamento dos esfincteres

70. Aumento da secreção gástrica

71. Contração da musculatura da bexiga

72. Aumento na secreção de glândulas salivares, lacrimais e sudoríparas

73. Antagonistas muscarínicos:

74. São drogas com caráter altamente apolares, sendo ionizáveis em pH fisiológico

75. Muito utilizados por oftalmologistas, por causar midríase ( dilatação da pupila )

76. Os antagonistas mais comumente utilizados na clínica são:

77. Atropina:

78. Tratamento de bradicardia sinusal

79. Hiscina:

80. Prevenção de cinetose ( distúrbio neurológico )

81. Ipatrópio:

82. Utilizado em crises asmáticas, por provocar broncodilatação

83. Pirenzepina:

84. Utilizada no tratamento de úlceras pépticas, por diminuir a secreção gástrica

85. Droga seletiva para receptores M1

86. Agonistas indiretos ( drogas acetilcolinesterásicas ):

87. Drogas que facilitam a ação da acetilcolina pela inibição da enzima acetilcolinesterase

88. O fármaco edrofônio é um importante anticolinesterásico de ação curta, utilizado frequentemente para ganho de força

muscular em pacientes portadores de miastenia gravis

89. A pralidoxina é um fármaco utilizado na tentativa de se reverter a ação dos organofosfatos ( anticolinesterásicos )

90. Bloqueadores ganglionares:

91. Muito pouco utilizados na prática clínica, tendo sua aplicação restrita no uso do trimetafan para produção de

hipotensão controlada na anestesia

92. Estas drogas promovem bloqueio total dos gânglios autônomos e entéricos, tendo como efeitos principais:

93. Hipotensão e perda de reflexos cardíacos

94. Inibição de secreções

95. Paralisia gastrintestinal

96. Principais:

97. Hexametônio e tubocurarina:

98. Não são utilizados na clínica atual

99. Trimetafan:

100. Única droga bloqueadora ganglionar utilizada autalmente

101. Bloqueadores neuromusculares:

102. Dividos em grupos distitos, dependendo de sua aplicação:

103. Drogas que bloqueiam a captação de acetilcolina:

104. Hemicolínio e trietilcolina

105. Não são utilizados clinicamente

106. Drogas que bloqueiam a liberação de acetilcolina:

107. Aminoglicosídeos e toxina botulínica

108. Drogas que produzem paralisia durante anestesia:

109. Não despolarizantes:

110. Tubocurarina

111. Atuam como antagonistas competitivos nos receptores colinérgicos

112. Possuem efeito reversível, sendo de ação pós sináptica

113. Despolarizantes:

114. Suxametônio

115. O principal efeito é o de relaxamento muscular

116. Possui ação curta, podendo causar paralisia prolongada em pacientes com deficiência congênita de

colinesterase

Sistema adrenérgico

1. Sistema caracterizado pela liberação de noradrenalina como neurotransmissor principal

2. Estudos demonstraram que todos os receptores adrenérgicos estão acoplados à proteína G

3. Os receptores adrenérgicos foram divididos em dois grande grupos, Alfa e Beta, sendo que cada um deles possuem

subgrupos

4. Subgrupos dos receptores Alfa:

5. Alfa1 e Alfa2:

6. Este tipo de receptor está presente na musculatura lisa dos vasos sangüíneos

7. Possuem maior afinidade por noradrenalina

8. Mecanismo de transdução dos receptores Alfa1:

9. Quando ocupados, ativam a fosfolipase C, com consequente produção de IP3 e DAG como segundos mensageiros

10. A resposta biológica subsequente é um aumento na concentração de cálcio intracelular

11. Este aumento de cálcio ativas as enzimas sinápticas, promovendo um aumento na liberação de neurotransmissores

12. Principais efeitos:

13. Vasoconstrição

14. Relaxamento do músculo liso gastrintestinal

15. Secreção salivar e glicogenólise hepática

16. Mecanismo de transdução dos receptores Alfa2:

17. Inibem a adenilato ciclase, com consequente redução do AMPcíclico

18. Principais efeitos:

19. Inibição da liberação de neurotransmissores

20. Agregação plaquetária

21. Constração do músculo liso vascular

22. Inibição da liberação de insulina

23. Subgrupos dos receptores Beta:

24. Todos os tipos de receptores Beta estimulam a adenilato ciclase e promovem aumento do AMPcíclico

25. Possuem maior afinidade por adrenalina

26. Beta1:

27. Presente no coração

28. Principais efeitos:

29. Aumento da frequência cardíaca e da força de contração

30. Beta2:

31. Presente no pulmão

32. Principais efeitos:

33. Broncodilatação, vasodilatação, relaxamento de músculo liso visceral, glicogenólise heática e tremor muscular

34. Beta3:

35. Presente no tecido adiposo

36. Principal efeito:

37. Lipólise

38. Síntese, amarzenamento e liberação de noradrenalina e adrenalina:

39. A noradrenalina e a adrenalina são produzidas em neurônios do sistema nervoso simpático

40. Mecanismo:

41. Tirosina  Tirosina Hidroxilase  DOPA  DOPA descarboxilase  Dopamina  Dopamina Beta-Hidoxilase 

Noradrenalina  Feniletanolamina - N-metil trasferase  Adrenalina

42. Após sua síntese, estes neurotransmissores são armazenados dentro de vesículas endoplasmáticas

43. A noradrenalina é internalizada por ação de uma proteína transportadora denominada VMAT

44. Este transporte é dependente de ATP

45. Existem dois tipos de VMAT ( I e II ), sendo que o tipo I é o de maior quantidade

46. Porém, como a noradrenalina é uma substãncia apolar, sua tendência é atravessar a membrana da vesícula e voltar

para o axoplasma

47. Neste ponto, torna-se de fundamental importância a proteína CronograninaA, que se liga à noradrenalina, reduzindo

sua osmolaridade dentro da vesícula, impedindo com isso a saída do neurotransmissor

48. A despolarização do axônio promove influxo maciço de cálcio

49. Este cálcio promove a fosforilação de enzimas sinápticas, que promovem a interação da vesícula com a membrana

da zona ativa, possibilitando a exocitose

50. A liberação de noradrenalina é regulada por receptores presentes na membrana pré-sináptica, e acredita-se que uma

dos mecanismos de regulação seja o controle por retroalimentação, no qual o próprio neurotransmissor se liga a um

receptor pré-sináptico e inibe a produção de adenilato ciclase

51. Isto leva a uma redução do AMPcíclico com bloqueio dos canais de cálcio

52. Destino da noradrenalina no terminal:

53. Após ser liberada na fenda sináptica, a noradrenalina tem 3 destinos principais:

54. Se ligar a receptores pós-sinápticos

55. Se difundir

56. Ser recaptada pelos terminais sinápticos:

57. Sitema de recaptação tipo I:

58. Sistema de recaptação presente em células neuronais, no qual o neurotransmissor é recaptado para o terminal pré-

sináptico

59. É um sistema de recaptação lento, pois depende da participação de transportadores

60. Este sistema possui maior afinidade por noradrenalina, podendo ser inibido por:

61. Cocaína

62. Antidepressivos tricídicos

63. Anfetamina

64. Sistema de recaptação tipo II:

65. Sistema de recaptação presente em células neuronais e não neuronais ( adrenal ), no qual o neurotransmissor é

recaptado para o terminal pós-sináptico

66. É um sistema de recaptação rápida, pois independe da participação de transportadores

67. Este sistema possui maior afinidade por adrenalina, podendo ser inibido por:

68. Hormônios esteróides ( corticóides e testosterona )

69. Degradação metabólica das catecolaminas ( adrenalina e noradrenalina ):

70. MAO ( Monoaminaoxidase ):

71. Ocorre no interior das células, estando ligada à superfície esterna da mitocôndria

72. As catecolaminas são transformadas em seus aldeídos correspondentes

73. Existem dois tipos principais de MAO, a saber:

74. Monoaminaoxidase tipo A:

75. Maior afinidade por noradrenalina

76. Monoaminaoxidase tipo B:

77. Maior afinidade por Dopamina

78. COMT ( Catecol-O-Metiltransferase ):

79. Enzima altamente bem distribuída, ocorrendo tanto em tecidos neuronais quanto não neuronais

80. Atua metabolizando as próprias catecolaminas, possuindo maior afinidade por noradrenalina

81. Inibição da ação da noradrenalina pode ser conseguida por:

82. Inibição da tirosina-hidroxilase, dopa-descarboxilase, DBH, VMAT, Influxo de cálcio, Sistemas I e II de recaptação

83. Adminstração de guanetidina, um fármaco com ação semelhante à da toxina botulínica:

84. Impede a liberação de neutrotransmissores, clivando a ligação da vesícula com a proteína da zona ati va