Replicação, transcrição e tradução

medicamentos

O DNA se replica em forma semiconservativa

1958 - Meselsom-Stahl “Reprodução é semiconservativa”

A replicação semi-conservativa se dá a partir de

forquilhas de replicação

Auto-radiografias obtidas com [3H]timidina revelam a estrutura

(olho de replicação)

Origem de replicação

CICLO CELULAR

G1 S G2 M

CICLINAS E CDKS

(PROTEINA QUINASES DEPENDENTES DE CICLINAS)

CICINA ligada à CDK INICIA A REPLICAÇÃO

Verificar se todas as cromátides irmãs estão ligadas aos fusos mitóticos.

Verificar se a duplicação do DNA ocorreu corretamente.

Verificar se o meio é favorável para o crescimento. Verificar se o tamanho celular é adequado.

Separação das cromátides irmãs e formação das células filhas.

Síntese protéica e de organelas.

Síntese protéica e de organelas.

Duplicação dos cromossomos

TEORIA DA CARCINOGÊNESE Principais classes de genes que estão ligados ao

câncer

• Genes de câncer podem ser classificados em três categorias principais:

• inibem a proliferação celular (supressores de tumor),

• ativam a proliferação (oncogenes)

• reparo do DNA.

2 proteínas chaves regulam a saída de G1 e entrada em S

( check-point)

P53 e Rb

Genes supressores de tumores

• Mutação no gene Rb: predispõe as células para o câncer (ex: carcinoma de pulmão, bexiga, seio, etc)

Genes supressores de tumores

Mutação do gene p53: regulador do ciclo celular: para o ciclo em G1/S e restaura o dano no DNA

(ex: carcinoma de pulmão, seio, laringe, colon, cérebro, leucemias, sarcomas, etc)

Genes de Supressão Tumoral Os genes de supressão tumoral (GST) normalmente atuam inibindo o crescimento celular e o ciclo de divisão, prevenindo o desenvolvimento de neoplasias. Mutações nos GST fazem com que a célula ignore um ou mais componentes da rede de sinais inibitórios, removendo as amarras do ciclo celular e resultando em um ritmo descontrolado de crescimento - ou seja, câncer.

Exemplos Genes de Supressão Tumoral Aspectos Relacionados

DPC-4

Envolvido com câncer pancreático.

Participa da via citoplasmática de inibição da divisão celular.

NF-1

• Envolvido com os neurofibromas, feocromocitomas e leucemia mielóide.

• Codifica uma proteína que inibe a Ras, uma proteína citoplasmática inibidora da divisão celular.

NF-2

Envolvido com meningioma, schwanoma e ependioma.

Codifica uma proteína nuclear.

RB

Envolvido com retinoblastoma e em cânceres ósseos, vesicais, pulmonares e da mama.

Codifica a proteína pRB, uma proteína nuclear bastante atuante na inibição do ciclo celular.

p53

• Envolvida com uma grande variedade de cânceres e associada à síndrome de Li-Fraumeni.

• Inativa ou perdida em mais de 50% das células cancerosas.

• Codifica a proteína citoplasmática p53, que regula a divisão celular e pode induzir a apoptose.

WT1

Envolvido com o tumor de Wilms

BRCA1

Envolvido com o câncer de ovário e de mama

BRCA2

• Envolvido com o câncer de mama

Estágios da carcinogenese

Célula Maligna

Disseminação Invasão Metástase

Proliferação Angiogenese

Manutenção endotélio vascular

Invasão

Oncogenes Os oncogenes são formas mutantes de proto-oncogenes. Os proto-ocongenes atuam na promoção do crescimento e divisão celulares normais. A multiplicação celular excessiva resulta da mutação e da transformação carcinogênica dos proto-ocongenes. Um proto-oncogene pode ser ativado de várias formas: mutação de locus genético, rearranjo cromossomial, amplificação de genes (aumento no número de cópias de um proto-oncogene normal em uma célula), ou inserção viral. O quadro abaixo traz os oncogenes mais conhecidos e alguns aspectos relacionados à sua expressão.

Exemplos de Oncogenes Aspectos Relacionados

erb-B • Codifica um fator de crescimento epidermal.

• Envolvido com glioblastoma, no câncer cerebral e no câncer de mama.

erb-B2 • Envolvido com cânceres de mama, ovários e das glândulas salivares.

Ki-ras Codifica uma proteína que retransmite sinais estimuladores.

Envolvido com cânceres de pulmão, ovários, cólon e pâncreas.

N-ras Envolvido com leucemias.

c-Myc, N-myc, L-myc Ativam genes promotores do crescimento.

Envolvidos com leucemias, cânceres de mama, estômago e pulmão (c-Myc e L-myc) e

neuroblastoma (N-myc).

Bcl-1 • Codifica a ciclina D1, um componente do relógio do ciclo celular.

• Envolvido com cânceres de mama, cabeça e pescoço

TCL1 • Parece evitar a apoptose

• Envolvido com Linfoma não-Hodgkin em pacientes com AIDS

Protooncogene Tumor

abI leucemia mielóide crônica

erbB-1 carcinoma de célula escamosa; astrocitoma

erbB-2 (Neu) adenocarcinoma de mama, ovário e estômago

gip carcinoma de ovário e glândula adrenal

gsp adenoma de hipófise; carcinoma de tireóide

myc linfoma de Burkitt; carcinoma de pulmão, mama e colo uterino

L-myc carcinoma de pulmão

N-myc neuroblastoma; carcinoma de pulmão

H-ras carcinoma de cólon, pulmão e pâncreas; melanoma

K-ras leucemia mielóide aguda e linfoblástica; carcinoma de tireóide;

melanoma

N-ras carcinoma do trato genitourinário e tireóide; melanoma

ret carcinoma de tireóide

ros astrocitoma

K-sam carcinoma de estômago

sis astrocitoma

src carcinoma de cólon

trk carcinoma de tireóide

jun, fos vários

Vírus 10 a 15% do cânceres humanos estão associados a vírus

•

Estrutura viral (genérica):

Envelope

Capsídeo

Material Genético

DNA RNA

Os vírus são parasitas intracelulares obrigatórios

Interferem no metabolismo da célula hospedeira (genoma)

Potencialmente carcinogênicos!

Vírus tumorais Vírus Material genético

viral

Câncer associado

Papilomavírus (HPV) DNA Câncer de colo

de útero

Vírus Epstein-Barr (EBV) DNA Linfoma de Burkitt

Carcinoma nasofaríngeo

Vírus da hepatite B

(HBV ou VHB)

DNA Câncer de fígado

Herpes vírus humano

(HHV)

DNA Sarcoma de Kaposi

Vírus da hepatite C

(HCV ou VHC)

RNA Câncer de fígado

Câncer linfático

HIV RNA Linfoma

HTLV (Human T-cell

Lymphotropic Virus)

RNA Leucemias

Linfoma de célula T

RNAm A

Oncogene A DNA Viral

Proteína A

Proto-oncogene A

Induz a proliferação

celular

Ativação de proto-oncogenes por inserção viral

Cepas de H. pylori

Resposta Inflamatória

“fraca”

Resposta

Inflamatória “forte”

Gastrite

Gastrite atrófica

Câncer de estômago

Produção de espécies reativas de oxigênio

Danos no DNA

• Como a infecção por H. pylori pode estar envolvida no desenvolvimento do câncer de estômago?

leucemias e linfomas

Durante a formação de células B há uma translocação no cromossomo e um protooncogene pode ficar sob o controle forte de transcrição

linfomas: super expressão do gene ciclina D1

linfomas: super expressão do gene Bcl-2

quimioterapia

• refere-se ao tratamento de doenças por substâncias químicas que afetam o funcionamento celular.

• Agentes quimioterápicos:utilizados para o tratamento de doenças autoimunes, tais como a esclerose múltipla, artrite reumatóide, câncer, doença de Chron

histórico

• época persa, século X: ácido sulfúrico, cobre, mercúrio, sais de arsênico, sal amoníaco, ouro, alcatrão, betume e álcool para propósitos médicos.

• A primeira droga usada para a quimioterapia do câncer: século XX - gás mostarda

• guerra química durante a Primeira Guerra Mundial / Segunda Guerra Mundial: pessoas expostas acidentalmente ao gás mostarda tiveram uma diminuição na contagem de leucócitos do sangue.

• pacientes com linfoma avançado receberam a droga por via intravenosa ao invés de inalar o gás: melhora temporária, foi notável.

Tipos de quimioterapia

• Poliquimioterapia: É a associação de vários citotóxicos que

atuam com diferentes mecanismos de ação, sinergicamente, com a finalidade de diminuir a dose de cada fármaco individual e aumentar a potência terapêutica de todas as substâncias juntas.

• Quimioterapia adjuvante: Se administra geralmente depois de um tratamento principal, como por exemplo, a cirurgia, para diminuir a incidência de disseminação a distância do câncer.

Tipos de quimioterapia

• Quimioterapia neoadjuvante ou de indução: Se inicia antes de qualquer tratamento cirúrgico ou de radioterapia, com a finalidade de avaliar a efetividade in vivo do tratamento. A quimioterapia neoadjuvante diminui o estado tumoral, podendo melhorar os resultados da cirurgia e da radioterapia e, em alguns casos, a resposta obtida para chegar à cirurgia, é fator prognóstico.

• Radioquimioterapia concomitante: Também chamada quimioradioterapia, costuma ser administrada em conjunto com a radioterapia, com a finalidade de potencilizar os efeitos da radiação ou de atuar especificamente com ela, otimizando o efeito local da radiação.

Tipos de Medicamentos

Agentes alquilantes • Agentes alquilantes são chamados assim porque têm poder de adicionar um grupo alquila a

diversos grupos eletronegativos do DNA celular (célula neoplásica e sadia), desta maneira alterando ou evitando a duplicação celular. O primeiro deles a ser usado foi a Cisplatina.

• Mostardas nitrogenadas: Mecloretamina, Ciclofosfamida, Ifosfamida, Melfalam e Clorambucil.

• Etileniminas e metilmelaminas: Tiotepa e Hexametilmelamina. • Alquilsulfonatos: Bussulfano • Nitrosuréias: Carmustina (BCNU) e Estreptozocina. • Triazenos: Dacarbazina e Temozolomida • Complexos de Platina: Cisplatina, Carboplatina, Oxaliplatina • objetivo é simular o sistema imune do paciente para atacar as células do tumor maligno e

prevenir seu crescimento pelo bloqueamento de receptores específicos da célula. Exemplos: Trastuzumab, Cetuximab e Rituximab.

Tipos de Medicamentos

• Antimetabólitos • Um antimetabólito é uma substância com estrutura similar ao metabólito

necessário para reações bioquímicas normais. O antimetabólito compete com o metabólito e portanto inibe a função normal da célula, incluindo a divisão celular. Podem ser de três tipos:

• Análogos do ácido fólico - Inibe a formação do tetrahidrofolate, essencial para a síntese de purina e pirimidina, pela inibição da dihidrofolate redutase (exemplos Metotrexato, Trimetoprim e Pirimetamina.

• Análogo da purina - Azatioprina (muito usada em controle de reijeições a transplantes), Mercaptopurina, Tioguanina, Fludarabina, Pentostatina e Cladribina.

• Análogos da pirimidina - 5-Fluorouracil, Gencitabina, Floxuridina e Citarabina

Tipos de Medicamentos

• Inibidores Mitóticos • Alcalóides da Vinca são agentes antimitóticos e sob

os microtúbulos. Eles são produzidos sinteticamente e usados como drogas na terapia do câncer e como drogas imunosupressivas. São eles a Vimblastina, Vincristina, Vindesina e Vinorelbina.

• Terpenóides: Extraído da planta Taxus brevifolia (ou Teixo do Pacífico), o Taxane é usado para produzir sintéticamente drogas como o Paclitaxel e Docetaxel.

Tipos de Medicamentos

Antibióticos anti-tumorais

• Antibióticos antitumorais ou "antibióticos citotoxicos" são drogas que inibem e combatem o desenvolvimento do tumor.

• Antraciclinas: Daunorrubicina, Doxorrubicina, Epirubicina, Idarubicina, Mitoxantrona, Pixantrona, Valrubicina

• Streptomyces: Actinomicina, Bleomicina, Mitomicina, Plicamicina

• Hidroxiuréia

Tipos de Medicamentos

Inibidores da Topoisomerase • Topoisomerases são enzimas isomerases que atuam sobre a

topologia do DNA. Inibição das topoisomerases Tipo I e Tipo II interferem tanto na transcrição quanto na replicação do DNA controlando o superenrolamento do DNA.

• Alguns inibidores da topoisomerase tipo I incluem as camptothecinas: Irinotecana e Topotecana.

• Exemplos de inibidores do tipo II incluem Amsacrina, Etoposida, Etoposida fosfato, e Teniposida. Estes são derivados semi-sintéticos da podofilotoxinas, alcalóides presentes na raiz da Podophyllum peltatum.

Tipos de Medicamentos

Terapia hormonal • Rigorosamente falando, isto não é uma quimioterapia. • Câncer surgido em certos tecidos, incluindo mamário e prostático, podem ser inibidos ou

estimulados por mudanças apropriadas no balanço hormonal. • Esteróides (exemplo dexametasona) pode inibir o crescimento tumoral ou a associação

edema, e pode regredir linfonodos malignos. Dexametasona é também um antiemético, por isso pode ser usado com a quimioterapia citotóxica até se não tiver um efeito direto no câncer.

• Câncer de próstata é frequentemente sensível a Finasterida, um agente que bloqueia a conversão periférica da testosterona em dihidrotestosterona.

• Câncer de mama as células geralmente expressam receptor de estrogêno e/ou progesterona. Inibindo a produção (com Inibidor da aromatase) ou acionando (com Tamoxifeno) esses hormônios podem ser usados com adjuvantes na terapia.

• Agonista do Hormônio libertador de Gonatropina (ou GnRH, do inglês "Gonadotropin-releasing hormone agonists"), como por exemplo Goserelina possui um efeito negativo feedback paradoxal seguido pela inibição da liberação do Hormônio folículo-estimulante (ou FSH, do inglês "Follicle-Stimulating Hormone") e Hormônio luteinizante (ou LH, do inglês "Luteinizing Hormone"), quando dado continuamente.

• Alguns outros tumores também são homônio-dependente, embora o específico mecanismo ainda seja pouco evidente.

Tipos de Medicamentos

Anticorpos monoclonais

• Um anticorpo monoclonal (ou Mab, do inglês Monoclonal antibody) é um anticorpo homogêneo produzido por uma célula híbrida produto da fusão de um clone de linfócitos B descendente de uma só e única célula mãe e uma célula plasmática tumoral.

• A terapia anticorpo monoclonal pode ser usada contra o câncer, o principal objetivo é simular o sistema imune do paciente para atacar as células do tumor maligno e prevenir seu crescimento pelo bloqueamento de receptores específicos da célula. Exemplos: Trastuzumab, Cetuximab e Rituximab.