Resposta Imune contra as Infecções

Alguns patógenos causadores de doenças na especíe humana

Resposta imune contra as infecções

• Mecanismos imunes inatos atuam imediatamente.• Algumas horas mais tarde, são acompanhados por

respostas induzidas precocemente.• Vários dias são requeridos para a expansão clonal

e a diferenciação dos linfócitos naive em células efetoras T e B.

• Durante este período, memória imunológica é também estabelecida, assegurando uma rápida re-indução de anticorpos e cels. T específicas nos encontros subseqüentes com o mesmo patógeno.

A resposta à infecção inicial ocorre em três fases

Compartimentos onde os patógenos podem ser encontrados

Mecanismos de dano tecidual causados pelos patógenos

Superfície epitelial-Barreira natural à infecção

• Pele e a superfície das estruturas tubulares, como tratos gastrointestinal, respiratório e genitourinário.

• Patógenos normalmente cruzam a barreira epitelial, aderindo-se às moléculas presentes nas células epiteliais da mucosa.

• Superfície epitelial tb produz substâncias que são microbicidas ou inibem o crescimento microbiano, por ex, o pH ácido do estômago e as enzimas digestivas do trato gastrointestinal superior constituem uma barreira química à infecção.

Superfície epitelial-Barreira natural à infecção

• Criptidinas, produzidas pelas células de Paneth, residentes na base das criptas no intestino delgado, são peptídeos anti-bacterianos.

• Epitélio está associado à flora normal de bactérias não-patogênicas que competem com os microorganismos patogênicos por nutrientes e por ligação às células.

• Flora normal-produção de substs. anti-microbianas que evitam a colonização por outras bactérias.

Mecanismos imunes contra a infecção

Mecanismos de imunidade Inata contra micróbios

A via alternativa do complemento

Mecanismos de imunidade Inata contra micróbios

• Fagócitos iniciam a imunidade celular inata e iniciam as repostas imunes de defesa do hospedeiro.

• Uma série de receptores que reconhecem componentes microbianos, induzindo fagocitose e liberação de citocinas.

• Quando os patógenos atravessam a barreira epitelial, são imediatamente reconhecidos pelos fagócitos no tecido conjuntivo.

• Resposta inata celular imediata: fagocitose, destruição do patógeno e migração de neutrófilos, processo pode evitar o estabelecimento da infecção.

• Secreção de citocinas pelos fagocitos. Importantes na próxima fase de defesa

TNF-alfa e quimiocinas

• TNF-alfa- liberado pelo macrófago, possui efeitos locais protetores, mas pode causar choque quando liberado sistemicamente.

• Quimiocinas – responsável pelo recrutamento de novos leucócitos para o sítio inflamatório. Sintetizado por fagócitos, cels endoteliais, queratinócitos, fibroblastos e cels da musculatura lisa do tecido conectivo.

Resposta inflamatória• Efeitos locais combinados destes mediadores resultam na resposta

inflamatória- reação local imediata da infecção

• Aumento do diâmetro vascular, com um aumento do fluxo sanguíneo local

• Diminuição do fluxo sanguíneo, especialmente ao longo das superfícies dos vasos sanguíneos locais.

• Nos sítios inflamatórios, os leucócitos saem do centro dos vasos e interagem com o endotélio vascular.

• Aumento na permebilidade vascular, acúmulo de fluido, Igs, C e outras proteinas sanguineas.

• Mediadores induzem no endotélio expressão de moléculas de adesão, aumentando a taxa de de células fagocíticas nos tecidos.

Neutrófilos são as primeiras células que chegam nos sítios inflamatórios

• Papel de fagocitose de patógenos recobertos de Ac ou C.

• Fagocitose de bactérias, mesmo na ausencia de Ac.

• Produzem vários produtos tóxicos e bacteriostáticos

• Combinacao de metabolitos toxicos de O, NO, proteases, fosfolipases e proteinas anti-bacterianas, eficazes contra bacts Gram – e +, fungos e mesmo vírus encapsulados.

NK-primeira defesa contra infecções virais e algumas bactérias intracelulares

• NK ativadas por IL-12 e TNF-alfa- produção de grandes quantidades de IFN-gama, importante no controle da infecção antes da ativação das cels T

Interferons-Inibição viral

• Infecção de cels. com virus induzem interferons, que interferem com a replicação viral

• Bloqueiam a disseminação para cels. não infectadas.

• interferon alfa e beta sintetizados por muitos tipos celulares diferentes.

InterferonsInibição

viral

Resposta imune contra as infecções

• Uma infecção inicial, uma vez estabelecida, geralmente leva a uma doença perceptível seguida por resposta imune adaptativa eficiente.

• Cura envolve a remoção das partículas extracelulares infecciosas e dos resíduos intracelulares da infecção.

• Em alguns casos, a infecção ou, raramente, a resposta a ela é causa de dano tecidual significante.

• Além da remoção dos agentes infecciosos, a resposta imune adaptativa pode evitar a re-infecção.

Imunidade adaptativa a infeccoes

• A imunidade adaptativa ocorre quando agentes infecciosos conseguem “escapar” dos mecanismos inatos de defesa, levando à indução da Resposta Imune.

• Torna-se efetiva somente após vários dias, tempo requerido para que linf. B e T proliferem e se diferenciem em cels. efetoras.

Imunidade adaptativa a infeccoes

• O primeiro passo na imunidade adaptativa é a ativação das cels T nos órgãos linfóides drenantes.

• Antígenos nos tecidos são levados para os órgãos linfóides regionais, onde ocorre apresentação aos Linf.T presentes, enquanto aqueles Ags que estão na corrente circulatória são capturadas pelas APC no baço e a sensibilização das cels. linfóides ocorre na sua polpa branca.

Imunidade adaptativa a infecções

A diferenciação dos linf. TCD4+

em cels efetoras é

influenciada pelas citocinas elicitadas pelos

patógenos

Mecanismo de defesa contra protozoários intracelulares

Th1 ativa os macrófagos, tornando-os altamente microbicidas

Os mecanismos efetores usados para eliminação do patógeno dependem do agente infeccioso

• Uma resposta adaptativa primária à infecção serve para eliminação da infecção primária e prover proteção contra re-infecção com o mesmo patógeno.

• Entretanto, alguns patógenos persistem por muito tempo, tais como Toxoplasma, Leishmania e herpes vírus.

Memória Imunológica

• Capacidade do organismo em responder, de forma mais rápida e efetiva, a patógenos encontrados previamente.

• Reflete a pré-existência de populações antígeno-específicas que apresentaram expansão clonal.

• A manutenção da memória imunológica, ainda não é completamente compreendida

Mecanismos de Escape dos Parasitas

Mecanismos de Evasão Imune

*Variação antigênica “Camuflagem” : Ags do hospedeiro

Imunossupressão Bloqueio da fusão do lisossoma

Latência Resistência aos Acs e complemento (clivagem

Liberação de antígenos de superfície

Inibição de Moléculas MHC classe I

Mecanismos de escape dos patógenos

• Variação antigênica- importante para patógenos extracelulares

1-Grande variabilidade de tipos antigênicos , por ex., 84 tipos de S. pneumoniae- diferem quanto à estrutura dos polissacarídeos de sua cápsula.

Mecanismos de escape dos patógenos

• Variação antigênica-

2- Influenza vírus-

Antigenic drift- mutações pontuais-escapam da neutralização dos Acs, .

Antigenic shift- troca de material genético entre virus diferentes ou relacionados, levando ao não reconhecimento dos anticorpos

Mecanismos de escape dos patógenos

• Variação antigênica-

3-Rearranjo no DNA do patógeno induzindo mudanças nos antígenos principais de superfície (VSG)

- Plasmodium

-Trypanosoma

Alguns vírus persistem in vivo, cessando a sua

replicação até o desaparecimento da RI

• Virus entram no estado de latência- não há replicação.

• Não causa doença, mas tampouco não há proteínas virais a serem detectadas pelos componentes da RI.

• Tais infecções latentes podem ser re-ativadas, resultando em doença recorrente.

Alguns patógenos resistem à destruição por mecanismos de defesa ou se utilizam destes para a

sua sobrevivênica

• Mycobacterium tuberculosis: Vive no macrófago, evitando a fusão dos fagossomos com os lisossomos, protegendo-se do efeito do conteúdo lisossomal.

• Listeria monocytogenes: escapa do fagossomo para o citoplasma, multiplica-se rapidamente, e espalha-se para cels. adjacentes, sem alcançar o meio extracelular.

• Toxoplasma gondii: geração de vesícula própria, isola-se da célula, não se funde com nenhuma outra vesícula. Permanece como invisível.

* Treponema pallidum: evita o reconhecimento dos Acs por se recobrir com proteínas próprias do hospedeiro.

Imunossupressão ou respostas imunes inapropriadas podem contribuir para a persistência

da doença

• Estafilococos produzem toxinas, que podem causar supressão da RI.

• Outros patógenos levam a uma imunossupressão transitória durante a fase aguda.

• Infecções oportunísticas - HIV

Hanseníase-imunossupressão da imunidade celular ou humoral, levando as duas formas da doença.

Hanseníase lepromatosa

Hanseníase tuberculoide

Respostas Imunes podem contribuir diretamente para a patogênese

• Hanseníase – Formação de granulomas• RSV (respiratory syncytial virus)- Indução de

broncoespasmo e aumento da secreção de muco.• Esquistossomose- Ativação excessiva de Th2 - RI

exacerbada levando à inflamação crônica, fibrose hepática e, eventualmente, a dano hepático e cirrose.