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Resumo dos eventos fundamentais acontecendo na célula

cancerosa e possíveis estratégias terapêuticas:

célula cancerosa é célula doente em sofrimento lutando para

sobreviver e necessitando de cuidados, não aniquilação

Revisto e ampliado: 18/dezembro/2011

José de Felippe Junior

“Nunca é tarde para aprender” JFJ

“A ignorância é um pesado fardo que fica mais leve enquanto aprendemos” JFJ

“Estudava para ser amado, depois estudava para ser respeitado e agora estuda para diminuir

a dor” JFJ

“They don´t believe what they see, rather they see what they already believe” Joel Barker

“As pessoas comuns vêem somente o que já conhecem” Joel Barker

“Câncer não é doença e sim mecanismo de sobrevivência de células em sofrimento” JFJ

“Câncer é estratégia de sobrevivência e não doença” JFJ

“As células neoplásicas são carne da nossa própria carne e assim possuem todos os

mecanismos de sobrevivência que nós adquirimos durante a Evolução” JFJ

“O tumor visível é apenas o sintoma de um organismo doente” Autor Desconhecido

“A verdadeira causa das doenças e a MEDICINA ainda não fizeram as pazes. É porque a

MEDICINA ainda é muito jovem. E o que dizer dos tratamentos” JFJ

“As enfermidades são muito antigas e nada a respeito delas mudou. Somos nós que mudamos

ao aprender a reconhecer nelas o que antes não percebíamos” Charcot

“The majority believes that everything hard to comprehend must be very profound. This is incorrect. What is hard to understand is what is immature, unclear and often false. The highest wisdom is simple and passes through the brain directly to the heart.” Viktor Schauberger

Introdução

A célula cancerosa não é célula maligna e sim célula doente tentando a todo custo

sobreviver. Sendo carne da nossa própria carne ela utiliza todos os mecanismos de

sobrevivência adquiridos durante a Evolução do Homem no Planeta, desde o oceano até

quando dele saímos para a terra, que data 1,5 milhões de anos.

Quando um grupo de células é atingido por forte estresse interno (dentro do corpo)

ou externo (fora do corpo - ambiental), elas começam a sofrer e lentamente caminham para

um estado de alta entropia e baixo grau de ordem – informação isto é um “estado de quase

morte”. Neste momento são colocados em ação mecanismos anciãos de sobrevivência celular,

justamente aqueles que mantiveram vivos os seres humanos durante a Evolução. No início do

sofrimento acontece vagarosamente o aumento da desestruturação da água intracelular com

aumento da água livre e diminuição da água estruturada. Logo depois vem a hiperpolarização

da membrana mitocondrial (DeltaPsi-mt) com impedimento respiratório e diminuição da

geração de ATP pela fosforilação oxidativa. A seguir cai o potencial de membrana (Em), o

antiporter Na/H é ativado, a glicólise anaeróbia predomina e envia ATP para o núcleo onde

acontece o aumento da expressão das ciclinas do ciclo celular e começa a multiplicação

mitótica.

Desta forma esse grupo de células em “estado de quase morte” e carne da nossa

própria carne, para não morrer começam a se multiplicar simplesmente para sobreviver e de

fundamental importância manter o seu patrimônio mais precioso, a sua identidade, o seu

genoma . Não são células malignas, são células em vias de morrer lutando para sobreviver.

Tais células se transformam em verdadeiras células malignas de difícil controle quando

são submetidas a outros tipos de forte estresse como a quimioterapia citotóxica e a

radioterapia. Aqui elas adquirem um fenótipo muito resistente e passam a agir de modo

autônomo porque atingiram o grau máximo de sobrevivência e já não possuem a expressão

gênica antiga, o seu genoma tornou-se diferente, individualista e elas agora não pertencem ao

conjunto harmônico do organismo original. Estas células submetidas à quimioterapia e ou

radioterapia atingem um grau mínimo de ordem-informação e máximo de entropia estando

aptas somente à mitose proliferativa, redentora de suas vidas , em uma multiplicação suicida

que leva o organismo original à falência : morte.

Por forte estresse ambiental entendemos: intoxicação / contaminação por metais

(chumbo, níquel, mercúrio, cádmio, etc.), excesso de ferro e de cobre, agrotóxicos, pesticidas,

tabaco, flúor, xenobióticos, radiações eletromagnéticas, radiações ionizantes, zonas

geopatogênicas, infecções, etc... . Por forte estresse interno entendemos as infecções virais,

bacterianas, fúngicas, etc...

Lembrar que a quimioterapia citotóxica é paliativa e contribui nos EEUU em somente

2.1% e na Austrália em apenas 2,3% para o aumento da sobrevida de 5 anos nos 22 tumores

sólidos mais freqüentes dos adultos. Este estudo envolveu quase 250 mil pacientes tratados

nos melhores centros de referência. A credibilidade aumenta porque os dados dos pacientes

foram somente coletados de trabalhos randomizados e controlados de meta-análises ou

revisões sistemáticas que reportavam sobrevida de 5 anos e ainda publicados em revistas

científicas médicas de excelente nível. Muito importante é que foram afastados os pacientes

que não apresentavam condições de sobreviver 5 anos, quer dizer a indicação foi curativa e

não paliativa. É importante atentar que a sobrevivência de 5 anos para os pacientes

diagnosticados com câncer na Austrália foi de 63,4% no período do estudo. O que estamos

escrevendo aqui é a contribuição da quimioterapia no aumento da sobrevida de 5 anos.

Autores sérios e sem conflito de interesse, isto é, aqueles que não recebem proventos

da Indústria Farmacêutica afirmam que as drogas quimioterápicas geralmente estão

desenhadas no velho conceito de "combater o DNA" . Assim sendo nos últimos 60 anos

persiste o velho modo de tratar o câncer atacando o DNA e deste modo invariavelmente os

tratamentos continuam a fracassar (Gajate-2002 , Bhujwalla-2001 in Gillies-2001). Outros

autores independentes do mesmo grau de seriedade afirmam que os quimioterápicos são

geralmente os responsáveis por exacerbar o fenótipo maligno por induzir parada da apoptose

e desta maneira facilitar a progressão do câncer (Torigoe-2002 , Rockwell-2001).

O mínimo impacto sobre a sobrevida de 5 anos dos cânceres mais comuns, conflita

com a percepção de muitos pacientes que sentem estar recebendo tratamento que aumentará

significantemente suas chances de cura. Em parte, isto reflete a apresentação dos resultados

pelos oncologistas como “redução no risco” mais do que um benefício absoluto na

sobrevivência e por exagerarem as respostas dos pacientes com “doença estável” (Morgan G ,

Wardt R &Barton M- 2004).

É quase certeza afirmar que se os pacientes soubessem do quão insignificante é

aumento da sobrevida com a quimioterapia, não a escolheriam. O médico quimioterapeuta

apresenta os resultados de um tratamento novo dizendo: “com este tratamento conseguimos

aumentar o dobro na sobrevivência”. Ele somente explica os dados relativos, não os concretos.

Na verdade uma eficácia de 1% que passa para 2% é o dobro da eficácia aritmeticamente

(Morgan G , Wardt R &Barton M- 2004).

Apesar das drogas novas e ditas melhores, das diversas combinações e a adição de

novos agentes continuam os efeitos colaterais que diminuem a qualidade de vida: neutropenia

com sepse, pneumonia grave, enjôo, vômitos, diminuição do apetite, emagrecimento,

fraqueza geral, nefrotoxicidade, cardiotoxicidade, neurotoxicidade, diminuição da cognição,

fibroses com dores lancinantes, etc...

Apesar da baixa eficácia no aumento da sobrevida os quimioterapeutas prescrevem

um segundo, um terceiro, um quarto conjunto de drogas citotóxicas, quando as respostas são

mínimas ou a doença é progressiva. Sabe-se muito bem que respostas de melhoria abaixo de

15% podem ser devidas unicamente a efeito placebo e este fato não é comentado (Morgan G ,

Wardt R &Barton M- 2004).

Em vista do mínimo impacto da quimioterapia citotóxica na sobrevida de 5 anos e a

falta de progressos sólidos nos últimos 20 anos, conclui-se que a principal indicação da

quimioterapia seja para tratamento paliativo e não curativo.

Vamos escrever mais uma vez: É importante atentar que a sobrevida de 5 anos para

os pacientes diagnosticados com câncer sólido de adultos na Austrália gira ao redor de 63,4%.

O que estamos alertando aqui é a contribuição da quimioterapia citotóxica no aumento da

sobrevida de 5 anos que nos adultos australianos é de apenas 2,3%.

Urge o encontro de novas estratégias terapêuticas.

Fatos comprovados e possíveis tratamentos

Vamos enumerar o que pesquisadores de alto nível descobriram na bioquímica e

fisiologia das células neoplásicas (cancerosas) que vamos chamar de: “Fatos”. A seguir

colocaremos os “Possíveis tratamentos”, provenientes de trabalhos também de

pesquisadores sérios e de bom nível, de pesquisas in vitro, in vivo em animais de laboratório e

seres humanos, grande parte já sendo utilizadas na clínica diária por médicos atualizados,

conscientes e humanos.

1- Fato: Estresse ambiental forte e contínuo: metais tóxicos, agrotóxicos, pesticidas,

flúor, ferro, cobre, xenobióticos, tabaco (várias substancias tóxicas), micoplasma,

Clamídia, vírus, bactérias, fungos, etc..., são a causa ou as causas fundamentais e

mais freqüentes que provocam o câncer. Estresse interno: infecções. São a razão

biológica da multiplicação celular: sobrevivência

Possíveis tratamentos:

Retirar do organismo o motivo biológico da multiplicação celular neoplásica (câncer)

empregando agentes que retiram do organismo a contaminação /intoxicação :

a- quelantes (EDTA, DMSA, Desferoxamina),

b- técnica de ultra-diluições (homeopatia),

c- métodos dialíticos, etc., dependendo do fator causal.

d- Etc...

Nota1: Prezados colegas vamos nos lembrar que todas as doenças têm fator causal e

que elas não aparecem do nada. Afastar a etiologia é o nosso dever para tratar o

desequilíbrio pela raiz.

Nota2: É fundamental afastar do organismo doente o motivo biológico para a

multiplicação celular desenfreada – sobrevivência como prioridade .

2- Fato: Aumento da água desestruturada intracelular (Fenótipo de Damadian ou da

água desestruturada).

Possivelmente este seja o primeiro evento que acontece na transformação de uma

célula normal em neoplásica após ser submetida a estresse ambiental forte e contínuo

onde a célula doente atingiu “estado de quase morte” : aumento da água livre de alta

densidade, alta mobilidade, com pontes de hidrogênio fracas: água tipo A -

desestruturada.

Este tipo de água permite o diagnóstico dos tumores pela ressonância nuclear

magnética.


a- Osmolitos cosmotropos: trimetrilglicina, L-taurina, myo-inositol, SiO2

b- Água rica em sais minerais estruturadores

c- Acidificação intracelular leve

d- Amiloride baixas doses

3- Fato: Aumento do DeltaPsi-mt ou hiperpolarização da membrana mitocondrial

(Fenótipo de Chen ou da hiperpolarização mitocondrial).

A hiperpolarização da membrana mitocondrial é um dos primeiros eventos que

acontecem quando a célula normal se transforma em célula neoplásica. Este fato

provoca o acúmulo de cátions lipofílicos na célula tumoral permitindo o diagnóstico

de imagem empregando o Tecnécio 99 .

A hiperpolarização da membrana mitocondrial, aumento do DeltaPsi-mt, diminui a

geração de ATP da fosforilação oxidativa: impedimento mitocondrial


Diminuir o potencial de membrana mitocondrial

a- Dicloroacetato de sódio

b- Ácido ursólico

c- Extrato de Sálvia

d- Melatonina

e- NDGA

f- Sanguinarine

g- Cheleritrine (Chelidoneum majus)

h- Noscapine ?

i- Silibinina (Silybum marianum) ?

j- Inibidores da Dehidrogenase Láctica-A (DHL-A) :

-Silibinina

-Quercetina

-Inibidores da aldosterona: esplerenone , espironolactona

-Inibidores do c-myc:

1. Betaína (trimetilglicina)

2. Ácido fólico

3. Genisteína

4. Benzaldeído

5. Colecalciferol

6. Inibidores das tirosino kinases

7. Butirato de sódio

8. Dieta cetogênica por aumentar a atividade do PPAR alfa

(Peroxisome proliferator activated receptor α)

-Epigalocatequina-galato ( chá verde- Camelia sinensis)

-Alecrim (Rosmarinus officinalis)

-Noz preta (Juglans nigra)

-Cravo (Syzygium aromaticum)

-Noz moscada (Myristica fragans)

-Raiz do Alcaçuz (Glycyrrhiza glabra)

-Coentro (Coriandrum sativum)

-Canela (Cinnamomun cássia)

-Gengibre (Zingiber officinale

4- Fato: Diminuição do potencial de membrana - Em - despolarização da membrana

celular (Fenótipo de Cone ou da despolarização da membrana).

Quando a despolarização da membrana celular atinge valores inferiores a -15 mv

desencadeiam-se mecanismos anciãos de proliferação celular mitótica.


Aumentar a polarização da membrana celular - Em

a- Aumentar a fosforilação oxidativa, pois são os ATPs da mitocôndria que polarizam

a membrana celular.

-Dicloroacetato de sódio

-Acido lipóico

-Melatonina

-Ganoderma lucidum (triterpenos)

-Vitaminas K1, B1, B2, B3, B5, Coenzima Q10, L-carnitina

b- Dieta rica em potássio e magnésio e pobre em sódio

c- Quercetina

d- Ácidos graxos ômega-3

5-A e 5-B

Fato 5a: Ativação da bomba NHE1 com alcalinização do citoplasma (Fenótipo da

alcalinização citoplasmática).

É o primeiro evento que acontece quando a célula já transformada começa a

proliferar. O antiporter NHE1 é uma glicoproteína dos tempos ancestrais, espalhada na

natureza viva animal e vegetal com a finalidade de sobrevivência celular. Ela controla o

pH intracelular, o volume celular e funciona como âncora do citoesqueleto. É ativado

por hormônios, fatores de crescimento e estresse hiperosmolar diretamente. Pode ser

ativado pela ocupação de receptores: proteínas tirosino-kinases, Ca++-calmodulinas e

integrinas. A manutenção do volume celular impede a apoptose e a ativação da NHE1

promove a proliferação mitótica para sobrevivência celular. A ativação da AMPK

tasbém ativa o anti-porter NHE1.

A ativação da bomba de troca Na+ / H+ promove alcalinização citoplasmática e

acidificação peri-tumoral. A alcalinização intracelular ativa as enzimas do ciclo de

Embeden-Meyerof (motor da mitose) que geram ATP diretamente para o núcleo

ativando o ciclo celular. A acidificação peri-tumoral provoca:

1- ativação dos macrófagos: promovem neoangiogênese,

2- inibição dos linfócitos T citotóxicos, das células dendríticas e das células “Natural

Killer”: protegem a célula recém formada do ataque do sistema imune,

3-ativação das metaloproteinases(MMPs) e liberação de lisozimas da célula para o

interstício: abre caminho no interstício tumoral para expansão das células

neoformadas.

In vitro o Lítio compete com o Na+ e inibe a NHE1, in vivo o lítio pode estimular os

anti-porter NHEs os quais ativam o NF-kappaB e a IL-8. Nota: lítio inibe GSk-3beta:

antiproliferativo.

Nota: existem 9 isoformas de NHE.


Inibidores da bomba NHE1

a- Amiloride

b- Genisteína

c- Cimetidina

d- Captopril

e- Clonidina

f- Squalamina

g- Sulindac

h- Edelfosine

i- Somatostatina

j- Progesterona (não a 20 alfa hidroxi-progesterona)

k- Harmalina

l- PPAR-gama coativado-1 : através do aumento do SIRT-1 ou da ativação da AMPK

m- Ativadores do PARP-gama ( Poly(ADP-ribose) polymerase-gama ): inibem a

transcrição e a síntese do antiporter NHE1

n- Ativadores da via apoptótica Fas/FasL:

1- inibidores da glicólise anaeróbia

2- butirato de sódio

m- Ativadores da AMPK

n- Inibidores do mTor

o- Inibidores da Ca++-calmodulina

p- Inibidores das tirosino kinases

q- Inibidores da proteína kinase C: sanguinarina, cheleritrine

r- Inibidores das integrinas

s- Agentes que alteram/despolimerizam o citoesqueleto

t- Inibidores da via ERK ou cascata do MAPK

u- Inibidores da via PI3K/AKT

Fato 5B – O pH intracelular é tão importante em biologia que as células possuem

outros mecanismos de regulação do equilíbrio ácido-básico protoplasmático, todos

voltados para a alcalinização do pH intracelular:

a- Anidrase carbônica

b- Bomba de extrusão do lactato

c- ATP sintase : extrusão de H+

d- Vacuolar-ATPase : extrusão de H+

e- Bomba de troca Cl-/HCO3- : sai Cl- e entra HCO3-

Possíveis tratamentos

Inibidores das bombas que alcalinizam o citoplasma e assim provocam acidificação do

pHi e conseqüente aumento da apoptose e diminuição da proliferação celular

a- Inibidores da CAIX : acetazolamida, sanguinarina, cheleritrine, inibidores do HIF-1

b- Inibidores da extrusão de lactato: quercetina, lomidamine

c- Inibidores das ATP sintase: resveratrol

d- Inibidores da Vacuolar-ATPase: omeprazol, esomeprazol, disulfiram

e- Inibidores da bomba Cl-/HCO3- : ?

6- Fato: Predomínio da glicólise anaeróbia (Fenótipo de Warburg ou glicolítico)

Com o impedimento mitocondrial a geração de ATP passa da recém adquirida na

Evolução, fosforilação oxidativa, para o ancestral ciclo de Embeden-Meyerof. Os ATPs

formados pela glicólise suprem diretamente o núcleo e fazem funcionar o ciclo celular

mitótico. O ciclo de Embeden-Meyerof é o motor da mitose gerando ATPs para o

núcleo. Lembrar que os ATPs gerados na mitocôndria não suprem o núcleo.

É o predomínio da glicólise que permite o diagnóstico dos tumores pelo PET- Scan com

flúor-deoxiglicose, um dos métodos mais seguros e sensíveis, justamente porque as

células neoplásicas são mais ávidas pela glicose que as células normais.


A- Inibidores da glicólise

a- Silibinina (Silybum marianum): inibe a glicólise anaeróbia, diminui a produção de

lactato, aumenta a oxidação da glicose pelo ciclo de Krebs, reverte o aumento da

utilização do citrato e diminui a síntese de colesterol e de fosfatidilcolina.

b- Benzaldeído

c- Amiloride

d- Quercetina

e- Luteolina

f- Carnosina

g- Flavonóides em geral

h- Dieta pobre em carboidratos com cetose: a- ativa a SIRT-1 (sirtuin-protein

deacetilase : 1) aumenta a oxidação de ácidos graxos , diminui a síntese de

proteínas,de ácidos graxos e de nucleotídeos e bloqueia a glicólise, via PGC-1alfa

(PPAR gama 1alfa); b- aumenta a razão AMP/ATP que ativa a AMPK (AMP-

activated protein kinase) sendo que ambos aumentam a oxidação de ácidos

graxos, diminui a síntese de proteínas, ácidos graxos e nucleotídeos e aumenta a

biogênese mitocondrial e enzimas do ciclo de Krebs e mantém fosforilação

oxidativa. Se a ativação do AMPK conseguir ativar a NHE1 e o GLUT1 ocorre

aumento da glicólise.

B- Ativadores da fosforilação oxidativa

a- Dicloroacetato de sódio (DCA)

b- Acido lipóico

c- Melatonina

d- NDGA

e- Tri-iodotironina

f- Ganoderma lucidum: 3 enzimas do ciclo de Krebs e 3 complexos mitocondriais

g- Vitaminas K1, B1, B2, B3,B5 e Coenzima Q10, L-carnitina

h- Ativadores do Ras

i- Inibidores da Dehidrogenase lática-A (DHL-A)

-Silibinina

-Quercetina

-Inibidores da aldosterona: esplerenone , espironolactona

-Inibidores do c-myc:

1. Betaína (trimetilglicina)

2. Ácido fólico

3. Genisteína

4. Benzaldeído

5. Colecalciferol

6. Inibidores das tirosino kinases

7. Butirato de sódio

8. Dieta cetogênica por aumentar a atividade do PPAR alfa

(Peroxisome proliferator activated receptor α)

-Epigalocatequina-galato ( chá verde- Camelia sinensis)

-Alecrim (Rosmarinus officinalis)

-Noz preta (Juglans nigra)

-Cravo (Syzygium aromaticum)

-Noz moscada (Myristica fragans)

-Raiz do Alcaçuz (Glycyrrhiza glabra)

-Coentro (Coriandrum sativum)

-Canela (Cinnamomun cássia)

-Gengibre (Zingiber officinale

7- Fato: Ativação das CDKs

Ativam os vários momentos do ciclo celular proliferativo.


Inibir as CDKs ou ativar p21WAF1 e p27kip1

para inibir CDKs

a- Silibinina: diminui a expressão da ciclin-E e ciclin-A e aumenta os inibidores das

CDKs: Cip1/p21 , Kip1/p27 e p38

b- Curcumina inibe a ciclina D1 e a CDK 4

c- Genisteína: inibe a ciclina B

d- NDGA inibe ciclina D1 e ativa p38 (MAPK)

e- Ácido alfa-lipóico: diminui a expressão da ciclina A e aumenta expressão do p21CIP1

e do p27kip1

f- Indol-3-carbinol : inibe a Cdc25A, Cdkp15(INK4b) gene, Cdk 4/6, ciclina D1 e ciclina

E, Cdk 2 e aumenta expressão do p21WAF1 e do p27kip1

g- DIM - diindolmetano: inibe a ciclina D2

h- Isoflavonas: inibe ciclina D2

i- Epigalocatequina-galato: inibe ciclina D2

j- Ácido docosaexaenóico: inibe CDK2

k- Inibindo c-myc inibimos a Cdc25A

l- Sanguinaria canadensis – Papaveraceae: diminui a expressão das ciclinas E,D1 e

D2 , inibe as CDKs: 2,4 e 6 e induz os inibidores do ciclo celular, p21 e p27

m- Alcaçuz (Glycyrrhiza glabra)

1- Diminui a CDK 2, CDK 4, CDK 6

2- Diminui a expressão do fator de transcrição E2F e reduz ciclina D1

3- Aumenta expressão da ciclina E (para alguns diminui)

n- Dendrotoxina k (bloqueia canal de K+ voltage gated tipo Kv1.1) : inibe expressão

da ciclina D3 e aumenta expressão p21,p27.p15

o- Triterpenos do Ganoderma lucidum ativam p38MAPK e param ciclo celular em G2

p- Ácido betulínico inibe ciclina D1

q- Indol-3-carbinol: inibe CDK-6 e pára o ciclo celular em G1, aumenta expressão do

p21/CDKN1, induz a degradação do Cdc25A

r- Diminuição do pH intracelular : diminui expressão da ciclina B1 e a atividade da

Cdc2, enquanto aumenta a expressão da Wee 1 kinase (parada do ciclo celular)

8- Fato: Aumento da atividade da PDHK1 - piruvato-dehidrogenase kinase1 a qual inibe

o PDHc - complexo piruvato-dehidrogenase (Fenótipo de Michelakis ou da inibição da

piruvato-dehidrogenase).

O aumento da atividade da PDHK-1 inibe a PDHc (complexo dehidrogenase) e fecha as

portas da fosforilação oxidativa, não permitindo a entrada do piruvato na mitocôndria

diminuindo a geração de ATP ao lado de aumentar a expressão do HIF-1.


1- Inibidores da PDHK1:

a- dicloroacetato de sódio (DCA)

b- ácido lipóico

c- Triterpenos do Ganoderma lucidum

2- Ativadores do complexo PDH

a- Dieta cetogênica

b- DHEA

c- Ácido lipóico

d- Vitaminas B1

9- Fato: Aumento da lipogênese citoplasmática (Fenótipo lipogênico).

É devido ao aumento da expressão da FAS (Ácido Graxo Sintase) e à ativação da ATP

Citrato- Liase que geram ATP pelo ciclo de Embeden-Meyerof e portanto diretamente

para o ciclo celular mitótico. Também estão envolvidas a estearoil-CoA desaturase-1

(SCD1) e a acetil-CoA carboxilase

A- Aumento da expressão da FAS (Fatty Acid Synthase):

Promove a lipogênese da célula tumoral, sendo mais um dos mecanismos

geradores de energia para proliferação que utiliza a via glicolítica. O piruvato que

entra na mitocôndria reage com o oxaloacetato produzindo citrato que sai para o

citosol transforma-se em Acetil-CoA e na presença da enzima FAS transforma-se

em palmitato que ativa a PI3K/AKT e aumenta a captação de glicose.


inibidores da FAS

a- Epigalocatequina-galato (EGCG): Catequinas do chá verde

b- Indol-3-carbinol (DIM-diindolmetano) Também inibe expressão do fator de

transcrição Sp1 que está envolvido proliferação e na de-novo lipogênese no câncer

c- Curcumina: inibe Sp1

d- Ácido docosaexaenóico (óleo de peixe)

e- Beta-glucana: cogumelos (Ganoderma lucidum, Agaricus blazei), parede celular do

Sacharomices cerevisae, cevada

f- Resveratrol – uva

g- Luteolina – vegetais

h- CLA – ácido linoléico conjugado – óleo de Cártamo – creme de leite

i- Ácidos graxos ômega-3

j- Ácido linolênico – óleo de linhaça

k- GLA – ácido gamalinolênico – óleo de prímula

l- Cerulenina

m- Hispidulina (flavona isolada da planta Saussurea)

B- Aumento da expressão da ATP-Citrato-Liase:

Aumenta a síntese de ácidos graxos (lipogênese) a partir do citrato que passou

para o citosol, proveniente da mitocôndria. Forma-se palmitato que ativa o

PI3K/AKT que aumenta a captação de glicose


Inibidores da ATP-citrato-liase

a- Hidroxicitrato – Garcinia cambogia, indica , atroviridis

b- Radicicol (monorden) : Macrolídeo isolado do Monosporium bonorden que

funciona como antibiótico antifúngico.

C- Aumento da expressão da estearoil-CoA desaturase-1 (SCD1) Possível tratamento a- Genisteína

D- Aumento da síntese de ácidos graxos Possível tratamento a- Dieta cetogênica com cetose : Ativa a SIRT-1 (Sirtuin-Protein Deacetilase 1) que aumenta a oxidação e diminui a síntese de ácidos graxos, via PGC-1alfa (PPAR gama 1alfa). -Diminui a razão ATP/AMP que ativa a AMPK (AMP-dependent protein kinase) que aumenta a oxidação e diminui a síntese de ácidos graxos, via PGC-1alfa (PPAR gama 1alfa).

10- Fato : Aumento da atividade da Dehidrogenase lática-A (DHL-A). Fenótipo da

ativação da DHL

É um dos principais elementos da glicólise. Aumenta a geração de ácido lático a partir

do piruvato o que diminui o aporte de piruvato para a mitocôndria e aumenta o

potencial de membrana mitocondrial (hiperpolarização) , ambos diminuem a geração

de ATP via fosforilação oxidativa. Quando reduzimos a atividade da DHL-A

aumentamos o aporte de piruvato para a mitocôndria e diminuímos o potencial de

membrana mitocondrial provocando aumento da fosforilação oxidativa. A DHL-A é o

“link” entre a glicólise citoplasmática e a fosforilação oxidativa mitocondrial. O único

sintoma da falta total de DHL-A no ser humano é hematúria após grande esforço físico

anaeróbio.


Inibidores da DHL -A

a- Silibinina

b- Quercetina

c- Inibidores da aldosterona: esplerenone, espironolactona

d- Inibidores do c-myc:

1- Trimetilglicina (Betaína )

2- Ácido fólico

3- Genisteína

4- Naringenina: grapefruit (ativa PPAR alfa)

5- Benzaldeído

6- Colecalciferol

7- Inibidores das tirosino kinases

8- Butirato de sódio

9- Dieta cetogênica por aumentar a atividade do PPAR

alfa (Peroxisome proliferator activated receptor α)

e- Epigalocatequina-galato ( chá verde- Camelia sinensis)

f- Cuminho negro (Nigella sativa)

g- Alecrim (Rosmarinus officinalis)

h- Noz preta (Juglans nigra)

i- Cravo (Syzygium aromaticum)

j- Noz moscada (Myristica fragans)

k- Raiz do Alcaçuz (Glycyrrhiza glabra)

l- Coentro (Coriandrum sativum)

m- Canela (Cinnamomun cássia)

n- Gengibre (Zingiber officinale)

o- Goma de mirra (Commiphora molmol)

p- 2’,3,4’,5,7-pentahidroxiflavona: comum em muitas ervas

q- Ácido oxâmico

r- Ácido tartrônico

s- Oxalato – contaminante – micro dose

11- Fato: Epigenética – Ativação das DNA metiltransferases (metilação ) e inibição das

histonas-desacetilases (desacetilação) .

Promovem a metilação e a desacetilação da zona CpG dos genes e já estão presentes

nas fases iniciais de praticamente todos os tumores sólidos. Elas diminuem a atividade

do gene p53 e da SOD-Mn; ativam a via SAP/MAPK (JNK/MAPK,ERK/MAPK,p38/MAPK),

ativam a via IGF-1R/Akt/Wnt e diminuem a transcrição do gene ATPase . A

desacetilação das histonas inibe a expressão do PTEN ("Phosphatase and tensin homolog

deleted on chromosome 10") importante gene supressor de tumor .

Todos esses mecanismos promovem a inibição de genes supressores de tumor e a

ativação da proliferação celular, isto é, drasticamente mantém a sobrevivência das

células tumorais.


A- Inibidores das DNAs metiltransferases (demetilar)

a- Ácido fólico

b- Vitamina B12

c- Selênio-metionina

d- Cloridrato de hidralazina

e- Procaína

f- Procainamida

g- NDGA

B- Inibir os inibidores das histonas desacetilases (acetilar)

a- Curcumina

b- L-taurina

c- Trimeltiglicina (betaína)

d- Butirato de sódio (biomassa de banana verde)

e- Divalproato de sódio

f- Ácido valpróico

C- Efeitos A + B (demetilar e acetilar)

a- Epigalocatequina-galato (chá verde)

b- Genisteína (soja)

c- Resveratrol

d- Crucíferas (brócolis, couve de Bruxelas, couve manteiga): Isotiocianato e

sulfurofane

e- Tanacethum partenium - Parthenolide

f- Sulfato de quinidina

12- Fato: diminuição da atividade do sistema imunológico.

Ocorre diminuição da imunidade celular, humoral e do sistema complemento. A

quimioterapia citotóxica diminui o número de neutrófilos, linfócitos, monócitos e

plaquetas que facilitam o aparecimento de pneumonia, septicemia e sangramentos

graves muitas vezes mortais.


A- Droga imunomoduladoras e ou imunoestimulantes de preferência aquelas

conhecidas pelas células dos mamíferos há 1,5 milhões de anos como as glucanas:

beta 1-3 poliglicose com cadeias laterais 1- 6. As glucanas são os principais

imunomoduladores naturais no câncer sendo a forma particulada mais eficaz que

a solúvel.

1- Glucana da parede celular do Sacharomices cerevisae (extraída em forma pura)

2- Glucana do Ganoderma lucidum

3- Glucana do Agaricus blazei

Funções das glucanas:

a- Ativa a imunidade celular: aumenta número e função dos monócitos e

macrófagos . Aumenta produção de MCF (fator citotóxico dos macrófagos)

que é citotóxico em altas doses e citostático em baixas doses.

b- Ativa a imunidade humoral: aumenta número e função dos plasmócitos

c- Aumenta número e função das células “natural killer”

d- Aumenta número e função das células dendríticas

e- Aumenta número e função dos neutrófilos. Aumenta a atividade das CFU-G/M

(unidades formadoras de colônias Granulócitos / Macrófagos), das CFU-M

(unidades formadoras de macrófagos), CFU-e (unidades formadoras de

eritrócitos) e das C-CFUs (unidades formadoras de “pluripotent stem cells”)

todas presentes na medula óssea

f- Aumenta número e função dos linfócitos T e B

g- Aumenta número e função dos linfócitos T citotóxicos

h- Diminui o risco de infecção hospitalar (Tese de Docência- Felippe Jr)

i- Efeito citostático direto (melanoma e sarcoma)

j- Protege o DNA do núcleo

k- Diminui a proliferação celular

l- Anti-angiogênico

m- Anti-mutagênico, anti-tumorogênico e anti-citotóxico

n- Inibe metástases pulmonares de câncer colo-retal e melanoma

B- Droga sintética, porém sem efeitos colaterais de longo prazo: Naltrexone em

baixas doses: aumenta beta-endorfinas e meta-encefalinas, aumenta número de

linfócitos, ativa Th1(imunoestimulante) e inibe Th2 (imunossupressor), ativa

células “Natural Killer” e CD8 citotóxico. Diminui a síntese de DNA e pára o ciclo

celular em G0/G1 com diminuição da proliferação celular e aumento da apoptose.

C- Benzaldeído : aumenta número e atividade das células “Natural Killer” D- Inositol 6 fosfato (IP6) mais Myo-inositol: aumenta a atividade das células “natural

killer” E- Nobiletin , flavona cítrica, ativa linfócitos T F- Chlorella vulgaris : ativa linfócitos T citostáticos G- Ácidos graxos ômega-3: ativa imunidade celular e citotoxicidade das células

“Natural Killer”

H- Ácido betulínico ativa macrófagos

13- Fato: Ativação do HIF-1.

Ao atingir determinado volume as células cancerosas do cerne do tumor entram em

hipóxia: potente estímulo para a expressão do gene HIF-1 (fator induzido pela hipóxia-

1). O STAT-3 também é ativado pela hipóxia e enquanto ativo aumenta a transcrição

do HIF-1

As principais funções do HIF-1 são:

a- Ativar as enzimas da glicólise anaeróbia para gerar ATP para o núcleo ativando o

ciclo celular proliferativo,

b- Inibir a fosforilação oxidativa

c- Ativar a PDHK-1 inibindo a fosforilação oxidativa

a- Ativar a GLUT-1 que aumenta a captação de glicose

b- Ativar o c-myc que aumenta a captação de glutamina (glutaminólise)

c- Inibir a CDKNA1 uma das CDKs que inibem o ciclo celular

d- Inibir anidrase carbônica IX

e- Ativar a enzima transcetolase que dirige o ciclo das pentoses para a via não

oxidativa e assim:

1-aumentar a geração de ribose-5P para sintetizar DNA e

2-aumentar a NADPH que mantém o citosol redutor ativando a proteína

retinoblastoma (pRb),

f- Aumentar a expressão da eritropoetina


A- Inibidores da PDHK-1 (piruvato dehidrogenase kinase-1)

a- Dicloroacetato de sódio (DCA)

b- Ácido lipóico

B- Ativadores do PARP-gama ( Poly(ADP-ribose) polymerase-gama ): inibem a

transcrição e a síntese do antiporter NHE1

-Ativadores da AMPK (AMP activated protein kinase):

1- antocianinas: arroz preto (Oryza nigra), groselha preta (Black currant), uva

preta, feijão preto, Sinadenium

2- dieta com restrição de carboidratos com cetose

3-fenformina mais que metformina

4-butirato

5-diminuição da razão ATP/AMP : ativa AMPK

6-berberina

- Ativadores do SIRT-1

C- Inibidores do Ras: trans-farnesylthiosalicylic acid

D- Outros mecanismos

a- L-Prolina: aumenta a expressão da prolina-oxidase que inibe o HIF-1

b- Apigenina: molho de tomate, vinho tinto, salsa ,aipo

c- Flavonóide: kaempferol

d- Silibinina

e- Sanguinarina

f- Cheleritrine

g- Acetogeninas da Annonaceae, Paw-paw

h- Manassantinas (nanomolar)

i- Emetinas e análogos

j- Actnomicina D

k- Isoflavonas da Lonchocarpus glabrescens – Leguminosae

l- YC-1 (3-(5′-hydroxymethyl-2′-furyl)-1-benzylindazole): ativador da guanilato

ciclase das plaquetas – inibidor da agregação

m- Captopril ?

n- Ácido betulínico : inibe STAT-3

o- Noscapine: derivado do ópio que não vicia

p- Albendazol

q- Pentamidina

r- Acriflavina: inibe a dimerização do HIF-1alfa e HIF-1beta

s- Digoxina e outros digitálicos: inibem a síntese do HIF-1

t- Inibidores do mTOR

-Curcumina

-Genisteína + 3 indol- carbinol

-Epigalocatequina-galato

-Resveratrol

-Teína

-Cafeína

-L-prolina (substrato da prolina-oxidase )

-Everolimus

-Esomeprazol

-Inibidores da FAS (Fatty Acid Synthase):

-Ácido docosaexaenóico (óleo de peixe)

-Beta-glucana: cogumelos (Ganoderma lucidum), parede celular do

Sacharomices cerevisae

-Luteolina – vegetais

-CLA – ácido linoléico conjugado – óleo de Cártamo – creme de leite

-Ácido linolênico – óleo de linhaça

-GLA – ácido gamalinolênico – óleo de prímula

-cerulenin

Nota: estar atento para manter níveis de hemoglobina acima de 12g% com débito

cardíaco, saturação arterial de O2 e p50 em ordem.

14- Fato: ativação do NF-kappaB

O fator de ativação nuclear NF-kappaB é um dos principais fatores de proliferação que

se encontram ativados nas células neoplásicas em franca multiplicação. Ele ativa o

ciclo celular, diminui a apoptose e aumenta a neoangiogênese. O NF-kappaB ativa a

transcrição do Lin28B que reduz a atividade da família Le-7 de microRNAs supressores

de tumor.


Inibir o NF-kappaB

a- Curcumina

b- Genisteína

c- Ácido alfa-lipóico

d- Sanguinarina

e- Cheleritrine

f- Licopeno

g- Epigalocatequina galato

h- Indol-3-carbinol (DIM-diindolmetano)

i- Ácidos graxos ômega-3

j- Ácido betulínico

k- Noscapine

l- Extrato de semente de uva : protoantocianidinas

m- Flavonóide cítrico: Hesperidina

n- Benzaldeído

o- Digitálicos: digitalina, estrofantina

p- Inibidores da Angiotensina II : Telmisartana

q- Inibidores da aldosterona : espirolactona , esplenorenona

r- DHEA e DHEAsulfato

s- Alfa –tocoferol

t- Óleo de alho

u- Alopurinol

v- Suco de maçã

w- Ácido cafeico

x- Betacaroteno

y- Carvedilol

z- Polifenois do cacau

aa- Disulfiram

bb- Ebeselen

cc- Exercício

dd- Flavonóides : Crataegus; Boerhaavia diffusa root; xanthohumol; Eupatorium

arnottianum; genistein; kaempferol; quercetin, daidzein; flavone;

isorhamnetin; naringenin; pelargonidin; finestin; Sophora flavescens;

Seabuckthorn fruit Berry

ee- Ácido fólico

ff- Ganoderma lucidum

gg- Garcinia indica –extrat

hh- Glutationa

ii- L-cisteína

jj- Luteína

kk- SOD-Mn

ll- Melatonina

mm- NDGA

nn- Cebola-extrato : (2,3-dihydro-3,5-dihydroxy-6-methyl-4H-pyranone)

oo- Silibinina

pp- Espironolactona

qq- Morango – extrato

rr- Tocotrienol

ss- Vitamina C

tt- Vitamina B6

uu- Vinho

vv- Alimentos e temperos que inibem o NF-kappaB:

- abacate - maçã - pêra - romã - amêndoa

- camomila - erva doce - alecrim - coentro - manjericão

- brócolis - couve flor - couve de Bruxelas - couve verde - alcachofra

- tomate - alho - cebola - cenoura - abóbora

- aspargo - trigo integral - limão - laranja - “berries”

- cardo mariano - gengibre - marmelo - chá verde - alcaçuz

- pimenta vermelha - cravo da Índia - pimenta do Reino preta - Aloe Vera (babosa)

- uvas vermelhas - cúrcuma (açafrão da India) - própolis - soja - sálvia

- ameixa seca - uva passa - cardamomo - oleandro - cacau

15- Fato: Aumento do fator de crescimento IGF-1 e seu receptor IGF-1R:

Aumentam a proliferação mitótica de uma maneira drástica e eficaz.


Inibir o IGF-1 e ou o IGF-1R

a- Silibinina: diminui o receptor do IGF-1 o IGF-1Rbeta e aumenta muito a proteína

carregadora do IGF-1 a IGFBP-3 diminuindo assim a concentração plasmática do

IGF-1

b- Ativadores da AMPK (AMP-activated protein kinase):




3-metformina menos que fenformina

4-butirato

5-berberina

c- Colecalciferol: aumenta IGFBP-3

d- Epigalocatequina-galato (inibe IGF-1R)

e- Resveratrol (inibe IGF-1R)

f- Genisteína: inibe IGF-1 e para outros os derivados da soja aumentam IGF-1

g- Inibidores da Angiotensina II (inibe IGF-1R)

h- Inibidores da Aldosterona (inibe IGF-1): Inspra (eplerenone) , aldactone (espirolactona)

i- Amiloride: inibe o IGF-1 e o IGF-1R

j- NDGA: ácido nordihidroguaiarético, derivado da Larrea tridentata ou Larrea

divaricata, “arbusto de creosoto” sendo conhecida erroneamente como “chaparral”:

inibe o IGF1-R

16- Fato: Aumento da atividade do GLUT-1:

O GLUT-1 aumenta a captação de glicose pela célula neoplásica fornecendo matéria

prima para a glicólise. GLUT-1 ativa mTOR.


Inibir o GLUT-1

a- Epigalocatequina-galato - EGCG : Polifenois do chá verde

b- Silibinina: inibe GLUT-1 e 4

c- Extrato polifenólico da canela

c- Ácidos graxos ômega-3 dos peixes

i- Flavonóides: quercetina, apigenina, kaempferol

j- Acetogeninas da Annonaceae, Paw-paw

k- Isoflavonas da Lonchocarpus glabrescens – Leguminosae

l- Apigenina: molho de tomate, vinho tinto, salsa ,aipo

m- Inibidores do mTOR

-Curcumina

-Genisteína + 3 indol- carbinol

-Epigalocatequina-galato

-Resveratrol

-Teína

-Cafeína

-Ativadores da AMPK (AMP-activated protein kinase):




3-metformina

4-butirato

5- berberina

n- L-prolina (substrato da prolina-oxidase )

o- -Everolimus

p- -Esomeprazol

q- -Inibidores da FAS (Fatty Acid Synthase):

-Catequinas do chá verde – Epigalocatequina-galato (EGCG)


-Beta-glucana: cogumelos (Ganoderma lucidum), parede celular do Sacharomices

cerevisae

-Resveratrol – uva





-cerulenin

17- Fato: Mudança estrutural da piruvato kinase tetramérica para dimérica : PKM2.

Esta mudança de estrutura proporciona menor eficácia da enzima na transformação do

fosfoenolpiruvato em piruvato, o que aumenta os substratos da glicólise à montante

fornecendo metabolitos para o ciclo das pentoses produzirem ribose-5P (coluna dorsal

do DNA) e NADPH (ambiente citoplasmático redutor – proliferativo que ativa a

proteína retinoblastoma)


Inibidores das tirosina kinases:

a- Delfinidina uma antocianidina abundante na : uva, cranberry (mirtílio vermelho) e

romã

b- Isotiocianato: brócolis, couve de Bruxelas, couve manteiga

c- Genisteína

d- Sanguinarina

e- Cheleritrine

f- Radicicol (monorden) : Macrolídeo isolado do Monosporium bonorden que

funciona como antibiótico antifúngico.

18- Fato: Ativação da transcetolase

Aumenta a via não oxidativa do ciclo das pentoses com aumento de geração de ribose-

5P para De Novo síntese de DNA e aumento de NAPDH


Inibir a transcetolase

a- Genisteína derivada da soja

b- Germe de trigo fermentado

19- Fato: aumento da ativação do mTOR

Aumenta a proliferação mitótica e diminui a apoptose


Inibidores do mTOR

a- Curcumina

b- Genisteína + Indol-3-carbinol

c- Indol-3-carbinol (DIM-diindolmetano)

d- Epigalocatequina-galato

e- Resveratrol

f- Ácido graxo ômega -3

g- Teína

h- Cafeína

i- Ativadores da AMPK (AMP-activated protein kinase):




3-metformina

4-butirato

5-AICAR

j- L-prolina (substrato da prolina-oxidase )

k- Everolimus

l- Esomeprazol

m- Inibidores da FAS (Fatty Acid Synthase):

-Catequinas do chá verde – Epigalocatequina-galato (EGCG)


-Beta-glucana: cogumelos (Ganoderma lucidum), parede celular do Sacharomices

cerevisae

-Resveratrol – uva





-cerulenina

20- Fato: aumento da atividade da Ornitina Decarboxilase (ODC)

Aumenta a proliferação mitótica


Inibir a ODC

a- Iodo metálico

b- Iodeto de potássio

c- Colecalciferol

d- Ácidos graxos poliinsaturados: ácido linoléico GLA aumento de PGE1

aumento de AMP cíclico aumento de 13-HODE inibição da ODC

e- Alcaçuz (Glycyrrhiza glabra)

f- Inositol 6 fosfato (IP6) mais Myo-inositol

b- Inibidores da c-myc

-Betaína (trimetilglicina)

- Colecalciferol

- Ácido fólico

-Genisteína

-Benzaldeído

-Inibidores das tirosino kinases

-Butirato de sódio

- Dieta cetogênica por aumentar a atividade do PPAR alfa (Peroxisome proliferator

activated receptor α)

21- Fato: aumento da atividade da Aldeído Dehidrogenase

Aumenta proliferação mitótica.


Inibir a Aldeído Dehidrogenase

a- Curcumina

b- Carnosina

c- Dietilditio-carbamato de sódio mais zinco

22- Fato : aumento da atividade do GSK-3 – Glicogênio Sintase Kinase-3

Aumenta proliferação mitótica.

Possível tratamento:

Inibidores da GSK-3

a- Cloreto de lítio

b- Orotato de lítio

c- Carbonato de lítio

d- Zinco: sais bivalentes

e- Flavonóides cítricos: luteolina, apigenina e quercetina

f- Batata doce

23- Fato: Inibição da expressão do gene supressor de tumor p53

A inibição do gene p53 nas células neoplásicas diminui a defesa fisiológica da

proliferação celular desenfreada, diminui a reparação do DNA nuclear e diminui a

fosforilação oxidativa mecanismos que facilitam o ciclo celular e diminui a apoptose.

O gene p53 está inibido ou não funcionante em mais de 60% dos tumores sólidos. O

gene SIRT1 inativa o p53 por desacetilação .


Aumentar a expressão do gene p53 e/ou ativar a proteína p53

a- Colecalciferol

b- Nicotinamida

c- Ácido alfa lipóico

d- Genisteína

e- Indol-3-carbinol

f- Silibinina

g- Benzaldeído

h- Resveratrol

i- Flavonóide cítrico: hesperidina

j- Inositol hexafosfato mais myo-inositol

k- Ácido linoléico conjugado (CLA)

l- Ácido graxo ômega-3

m- Ácido betulínico

n- Metformina menos que a fenformina

o- Berberina

p- Cloroquina

q- Losartana

r- Óleo LLC (1 parte de linhaça + 2 partes coco)

s- Ácido valpróico + hidralazina

24- Fato: Inibição da expressão do gene supressor de tumor PTEN ("Phosphatase and tensin

homolog deleted on chromosome 10").

O PTEN é um gene supressor de tumor que antagoniza a via PI3-K / AKT e está

comumente inibido nos mais diversos tipos de câncer.

Possíveis tratamentos

Ativadores do PTEN

a- Vitamina D3

b- Butirato de sódio efeito sinérgico com Vitamina D3

c- Inibidores das histonas desacetilases: agentes acetiladores

1- Curcumina

2- L-taurina

3- Trimeltiglicina (betaína)

4- Butirato de sódio (biomassa de banana verde)

5- Divalproato de sódio

6- Ácido valpróico

7- Epigalocatequina-galato (chá verde)

8- Genisteína (soja)

9- Resveratrol

10- Crucíferas (brócolis, couve de Bruxelas, couve manteiga): Isotiocianato e

sulfurofane

11- Tanacethum partenium

12- Sulfato de quinidina

25- Fato: Aumento da expressão do oncogene c- Myc

O fator oncogênico de transcrição c-Myc age pleiotropicamente ativando o ciclo

celular via CDC25A, estimulando a produção da enzima Ornitina Decarboxilase,

ativando a expressão da DHL-A e aumentando a entrada de glutamina na célula

tumoral (glutaminólise). O c-Myc ativa a transcrição do Lin28B que reduz a atividade

da família Le-7 de microRNAs supressores de tumor.


Inibidores do c-Myc

a- Trimetilglicina (Betaína)

b- Colecalciferol

c- Ácido fólico

d- Genisteína

e- Epigalocatequina-galato

f- Indol-3-carbinol

g- DIM, Diindolmetano

h- Isoflavona

i- Benzaldeído

j- Inibidores das tirosino kinases

k- Butirato de sódio

l- Dieta cetogênica por aumentar a atividade do PPAR alfa (Peroxisome proliferator


26- Fato: Ativação aberrante da via ERK ou cascata do MAPK é comum nos tumores

humanos, porque ativa o ciclo de Embeden - Meyerof

Esta via consiste de 3 kinases: kinase Ras/Raf, mitogen-activated protein kinase (MAPK),

kinase MEK e extracelular signal-regulated kinase (ERK) e promovem aumento da

proliferação celular (Ras/Raf – MAPK – MEK – ERK).

A via de sinalização SAP / MAPK envolve:

1- c-Jun-N-terminal kinase : JNK-1 , 2 e -3 , (JNK/MAPK)

2- p38 kinase : isoformas alfa, beta, gama e delta , (p38/MAPK)

3- extracelular signal-regulated kinase : ERK-1 , 2 e -3 , (ERK/MAPK)

4- kinases : MEK/MLK/MKK

The Raf-MEK-ERK Pathway Cascata do MAPK

Inibidores da via ERK ou cascata do MAPK:

a- Ácido lipóico

b- Resveratrol (casca da uva)

c- Tangeritina (casca das frutas cítricas)

d- Ligustilidi (Angelica sinensis e na China: Dong quai ou Dangqui)

e- Silibinina: inibe MEK/ERK

f- Indo-3-Carbinol (DIM – Diindolmetano): Inibe MAPK

g- Glucosamina inibe MAPK dos condrócitos

h- Ácido graxo ômega -3

i- Sanguinarine é inibidor seletivo do MAPK-1 (Mitogen-activated protein kinase

phosphatase-1)

j- Cheleritrine k- Ácido betulínico : inibe MAPK câncer cabeça e pescoço

l- Beta Glucana : inibe p38MAPK

m- Inibidores de bomba de prótons

n- Inibidores da Angiotensina II

o- Inibidores da Aldosterona: Esplerenona, espirolactona

p- Dieta pobre em carboidratos com cetose por ativar o PPARalfa

q- Radicicol (monorden) macrolídeo isolado do Monosporium bonorden que

funciona como antibiótico antifúngico: inibe MAPK

Inibidor do Ras

a- trans-farnesylthiosalicylic acid (FTS)

27- Fato: Aumento da atividade da via PI3K/AKT (fosfoinositol-3kinase/AKT):

Aumenta a captação da glicose pela célula neoplásica ativando o GLUT-1. Inibe

apoptose e aumenta a sobrevida celular. Ativa o anti-porter NHE1.


Inibição da via de sinalização PI3K/AKT

1- Inibidores das tirosino kinases:

a. Delfinidina uma antocianidina abundante na: uva, cranberrie (mirtilo

vermelho) e romã

b. Isotiocianato: brócolis, couve de Bruxelas, couve manteiga,repolho

c. Genisteína

d. Genisteína mais indol-3-carbinol (mais potente que anterior)

e. Sanguinarina

f. Cheleritrine

g. Quercetina

h. Luteolina

i. NDGA- inibidor da serina/treonina kinase

2- Lactoferrina

3- Silibinina

4- Curcumina

5- Ácido alfa lipóico

6- Indol-3-carbinol (DIM-diindolmetano)

7- Amiloride: inibe a atividade da proteína Akt a qual aumenta a ação apoptótica do

TRAIL

8- Dieta cetogênica por aumentar a atividade do PPAR alfa (Peroxisome proliferator


9- Inositol 6 fosfato (IP6) mais Myo-inositol

10- Inibidores da aldosterona: esplerenona , espirolactona

11- Inibidores do Ras

12- Inibidores da ATP citrato liase

a- Hidroxicitrato (Garcinia camboja)

b- Palmitato (?)

13- Privação de glicose ativa AMPK e inibe fosforilação do Akt

14- Ativadores da AMPK inibem a fosforilação do Akt: metformina,AICAR

28- Fato: Redução drástica da família let-7 de microRNAs

A família let-7 de microRNAs possui atividade supressora tumoral de valor relevante na

supressão das células tronco (stem-cells).

Possível tratamento:

Ativação da família let-7 de microRNAs

a- Metformina: ativa AMPK a qual antagoniza o Lin28 e ou o Lin28B

b- Inibidores do NF-kappaB antagonizam Lin28B

c- Inibidores do c-myc antagonizam o Lin28B

d- Ativadores da AMPK: berberina, etc...

e- Salsalate – da classe dos salicilatos

f- Inibidores de COX-2

g- Inibidores de tirosina-kinase

h- Ribaverina

i- Vitamina D

j- Inibidores da gama-segretase

k- Curcumina parenteral

29- Em construção

30- Falta muito ainda.

31- Não desistiremos da luta em prol de tratamentos mais eficazes e mais humanos para

o que ousam chamar de câncer

Resumo de estratégias e substâncias anticâncer e seus mecanismos de ação:

1- Restrição de Carboidratos com Cetose

Dieta pobre em carboidratos com cetose:

a- ativa a SIRT-1 (sirtuin-protein deacetilase e aumenta a oxidação de ácidos graxos ,

diminui a síntese de proteínas,de ácidos graxos e de nucleotídeos e bloqueia a

glicólise, via PGC-1alfa (PPAR gama 1alfa);

b- aumenta a razão NAD+/NADH principal estímulo para a atividade da SIRT1

c- aumenta a geração da óxido nítrico sintase endógena (eNOS) com aumento do óxido

nítrico (NO) que aumenta o GMP cíclico o qual : aumenta a geração de ATP

mitocondrial, promove a biogênese mitocondrial, aumenta o consumo de oxigênio e

aumenta a expressão do gene SIRT-1.

d- aumenta a razão AMP/ATP que ativa a AMPK (AMP- activated protein kinase que

aumenta a oxidação de ácidos graxos, diminui a síntese de proteínas, ácidos graxos e

nucleotídeos e aumenta a biogênese mitocondrial e enzimas do ciclo de Krebs e

mantém a fosforilação oxidativa. Se a ativação do AMPK conseguir ativar a NHE1 e o

GLUT1 ocorre aumento da glicólise.

e- Ativação da AMPK inibe fosforilação da via Akt que inibe a proliferação celular

f- Ativação da AMPK ativa via apoptótica do Fas/FasL

Na literatura encontramos grande diminuição ou desaparecimento de tumores cerebrais (glioblastoma multiforme, astrocitomas), tumores gástricos e tumores de próstata com esta estratégia.

Resumo doa principais efeitos

a- Protege os GENES e aumenta a estabilidade do GENOMA nuclear e mitocondrial

b- Aumenta a produção de ATP mitocondrial sem aumentar a geração de radicais livres de oxigênio c- Aumenta o número das mitocôndrias (biogênese mitocondrial) d- Aumenta o consumo de oxigênio e- Antioxidante f- Antiinflamatório g- Ativa a imunidade celular por gerar interferon (IFN) h- Aumenta a atividade do PPAR alfa (Peroxisome proliferator activated receptor α)

que antagoniza o c-Myc e o Akt e reduz o consumo de glicose e glutamina i- Ativa a SIRT-1 (sirtuin-protein deacetilase 1) que aumenta a oxidação de ácidos

graxos , diminui a síntese de proteínas,ácidos graxos e nucleotídeos e bloqueia a glicólise, via PGC-1alfa (PPAR gama 1alfa).

j- Diminui a razão ATP/AMP que ativa a AMPK (AMP-dependent protein kinase) que aumenta a oxidação de ácidos graxos , diminui a síntese de proteínas,ácidos graxos e nucleotídeos e bloqueia a glicólise, via PGC-1alfa (PPAR gama 1alfa).

k- Diminui o IGF-1 sérico l- Antiproliferativo

m- Apoptótico n- Diminui a angiogênese tumoral o- Viricida: diminui o risco de gripes e infecções virais. p- Bactericida q- Fungicida r- Aumenta a massa muscular com exercício físico adequado s- Diminui pressão arterial se elevada t- Diminui colesterol, triglicérides, insulinemia, glicemia e PCR ultra-sensível u- Diminui a inflamação de mucosas.

Nota 1- A restrição calórica(30 – 40%) não surte efeito antiproliferativo nos tumores onde a via PI3K estiver ativada, porque estes tumores crescem de modo independente do IGFI / Insulina. Entretanto a dieta com restrição calórica mais cetose inibe ao via PI3K / AKT. Nota 2- Na dieta com restrição calórica ou dieta com restrição calórica mais cetose fisiologicamente aumenta a neoglicogênese hepática . Desta forma devemos bloquear a produção hepática de glicose : metformina, bioflavonóides?

2- Amiloride

Acidificar o citoplasma para diminuir atividade das enzimas glicolíticas e aumentar a estruturação da água citoplasmática. Alcalinizar o ambiente peri-tumoral para inibir macrófagos peri-tumorais (inibe angiogênese) e ativar células “Natural Killer” e linfócitos citotóxicos (ativação local do sistema imune) ao lado de inibir a invasividade e metástases por inibir as metaloproteinases (MMPs)

As principais ações do amiloride são :

1. Inibe a bomba Na+ / H+ a- aumenta a acidificação citoplasmática provocando inibição de várias enzimas

da glicólise anaeróbia (motor da mitose) ao lado de estruturar a água intracelular ;

b- alcaliniza o ambiente peri-tumoral devido inibição da NHE1 e por diminuir o tráfico de lisossoma da periferia celular para o interstício, provocando ativação dos linfócitos citotóxicos, células dendríticas e células “natural killer” e inibindo as metaloproteinases (MMPs)

2. Aumenta a ação apoptótica do TRAIL ativando as caspases 3, 6, 7, 8 e 9 (TRAIL – “Tumor necrosis factor –Related Apoptosis –Inducing Ligand”)

3. Aumenta a ação apoptótica do TRAIL ativando a PARP - poli(ADP-ribose) polimerase 4. Aumenta a ação apoptótica do TRAIL aumentando a liberação do citocromo-c

mitocondrial 5. Aumenta a ação apoptótica do TRAIL inibindo a atividade da proteína Akt 6. Inibe a atividade da serina kinase 7. Inibe a atividade da tirosina kinase dos receptores da família EGFR de fatores de

crescimento 8. Inibe a atividade da Akt – potente proteína antiapoptótica e geradora de NF-kappaB 9. Aumenta a ação do TRAIL na indução de apoptose no adenocarcinoma prostático

andrógeno independente.

10. Aumenta a ação do TRAIL na indução de apoptose no adenocarcinoma de próstata resistente – em linhagem andrógena dependente, células LNCaP que expressam altos níveis do gene HER-2/neu (erbB2) e ativação da proteína Akt.

11. Aumenta a ação do TRAIL na indução de apoptose no adenocarcinoma de ovário – linhagem, SK-OV-3 que expressa altos níveis do gene HER-2/neu (erbB2) e ativação da proteína Akt.

12. Possui efeito semelhante ao “Herceptin” promovendo a queda do erbB2 e diminuição da atividade da Akt o que provoca aumento drástico da apoptose pelo TRAIL

13. Inibe o uPA / uPAR , ativador do plasminogênio do tipo urokinase e seu receptor, inibindo a invasividade e as metástases

14. Inibe o IGF-I e IGF-IR 15. Inibe o GHF fator de crescimento do hepatócito 16. Inibe o c-Met diminui a migração e invasão 17. Aumenta a sensibilidade das células malignas à hipertermia 18. Inibe a termo tolerância das células malignas 19. Inibe a bomba Na+ / Ca++ 20. Inibe a bomba (Na+-K+) – ATPase

3- Naltrexone em baixas doses

Aumenta beta-endorfinas e meta-encefalinas, aumenta número de linfócitos, ativa

Th1(imunoestimulante) e inibe Th2 (imunosupressor), ativa células “Natural Killer” e

CD8 citotóxico. Diminui a síntese de DNA e pára o ciclo celular em G0/G1 com

diminuição da proliferação celular e aumento da apoptose.

4- L-Triptofano mais L-metionina

Aumenta a serotonina, estimula produção de hemácias e leucócitos, protege mitocôndrias

e células tronco, diminui o potencial de membrana mitocondrial, estimula a PDH fosfatase

ativando o complexo piruvato dehidrogenase (abre as portas da fosforilação oxidativa).

5- Dicloroacetato de sódio

Inibe a Piruvato Dehidrogenase Kinase-1(PDK-1) e assim ativa o Complexo Piruvato

Dehidrogenase que abre as portas da Fosforilação Oxidativa mitocondrial, ativa a

imunidade celular, normaliza o pH citoplasmático para levemente ácido, inibe a

COX-2 e o HIF-1, ativa o gene p53 e inibe HIF-1 (por inibir a PDK-1)

Também: Ácido lipóico, L-carnitina, Tiamina, Nicotinamida, Vitamina K1, Zinco

citrato,Cromo-DNG, Riboflavina, Vitamina B5 e Coenzima Q10 .

6- Ganoderma lucidum

Alto conteúdo de triterpenos: aumenta a atividade do Complexo Piruvato-

Dehidrogenase, ativa o ciclo de Krebs (aumenta atividade da succinato dehidrogenase,

malato dehidrogenase e alfa-cetoglutarato dehidrogenase), ativa a cadeia de elétrons

mitocondrial (complexos I e II) com aumento do ATP mitocondrial.

Alto conteúdo em beta-glucana: ativa a imunidade celular e humoral e aumenta a

produção de hemácias, neutrófilos e linfócitos.

7- Colecalciferol

Aumenta a atividade do gene p53, diminui a insulinemia, diminui o PTH (diminui a

produção hepática de IGF-I), aumenta IGFBP3 (diminui IGF-I circulante), inibe o

oncogene c-myc, inibe a ornitina-decarboxilase (ODC) e assim: diminui a proliferação

celular e a angiogênese e aumenta a apoptose e a diferenciação celular.

8- Curcumina

Inibe NF-kappaB, telomerase, STAT3, COOX-2 e inúmeras vias de sinalização. Inibe a

aldeído dehidrogenase e o mTOR. Diminui o GSH intracelular.

Mecanismos de Ação da Curcumina nas Vias de Sinalização das Células Neoplásicas

1- Inibe a Via Fator de Crescimento 1. Inibe a atividade da proteína tirosina kinase (PTK) do receptor EGF 2. inibe a fosforilação da tirosina provocada pelo receptor EGF 3. inibe a atividade kinase intrínsica do receptor EGF

2- Inibe a Via MAPK – “mitogen –activated protein kinases” 1. inibe a via de sinalização c-Jun Nterminal kinase (JNK) 2. inibe a ativação da IL-1 sobre a MAP kinase 3. diminui a expressão do gene MMP

3- Suprime a transcrição do fator de transcrição “early growth response”-1 (Egr-1) 4- Diminui a expressão de receptores andrógenos e a sua transativação 5- Inibe a Via da Proteína Kinase – serina/treonina proteína kinases

1. inibe a proteína kinase C (PKC) 2. inibe a proteína kinase A (PKA) 3. inibe a fosforilase kinase (PhK) 4. inibe a autofosforilação-ativada pela proteína kinase (AK) 5. inibe a proteína kinase dependente do AMP-cíclico

6- Inibe a Via AP-1 (Ativador da Proteína-1) 1. inibe a expressão dos proto oncogenes c-fos , c-jun e c-myc induzidas por TPA

(agente promotor de tumor) 2. inibe a expressão das proteínas c-Jun e c-Fos induzidas por raio ultravioleta e

TPA 3. inibe a IL-1 e o TNF induzido pelo AP-1 4. inibe a ativação do AP-1 induzida por TPA 5. inibe a liberação do AP-1 6. inibe a IL-1 estimulada pelo AP-1 7. diminui a expressão do gene MMP

7- inibe a Via NF-kappa B

a. suprime a ativação da transcrição do NF-kappa B no núcleo b. inibe a IL-1, a IL-1alfa e o TNF induzido pelo NF-kappa B c. inibe a ativação do NF-kappa B induzida pelo TPA (agente indutor de

tumor) d. inibe a ativação do NF-kappa B induzida por quimioterápicos e. inibe a produção e a liberação de TNF f. inibe a produção de citocinas inflamatórias pelos monócitos do sangue

e macrófagos alveolares g. regula a expressão de citocinas pró-inflamatórias h. inibe a atividade da Ikappa B kinase , que é ativador do NF-kappa B i. inibe a resposta angiogênica induzida pelo MMP-9 (matrix

metaloprotease) e FGF-2 (fibroblast growth factor) j. diminui a expressão do gene MMP k. reduz a expressão do gene fator tissular endotelial l. inibe a transcrição e a expressão da COX2 m. inibe a expressão da enzima oxido nítrico sintetase induzida (iNOS) e

diminui a produção de ácido nítrico n. induz a expressão do gene p21

Curcumina suprime a ciclina dependente de kinase (CDK), a ciclina D1, inibindo o ciclo celular

Outros mecanismos de ação da curcumina

1. inibe a atividade da fosfolipase D em mamíferos 2. inibe a Ca-ATPase do retículo sarcoplásmico 3. aumenta a velocidade de acúmulo intracelular de cálcio iônico 4. inibe a atividade e a expressão da LOX e COX 5. induz aumento da atividade da glutationa S-transferase (GST) 6. modula a atividade do citocromo P450 7. modula a P-glicoproteína e induz sensibilidade aos quimioterápicos 8. estimula a expressão das proteínas de estresse 9. inibe a proteína farnesil transferase (FPTase) 10. suprime moléculas de adesão, suprimindo metástases 11. suprime a formação de citocinas inflamatórias: TNF, IL-1,IL-12 e quimocinas 12. inibe a atividade da telomerase 13. inibe a aldeído dehidrogenase

9- Epigenética: Inibe DNA metil-transferases (demetilar genes) e inibe os inibidores das

histonas desacetilases HDAC(acetilar genes) para acordar genes supressores de tumor

silenciados, ao lado de: aumentar atividade do gene p53 e da SODMn, inibir a via

SAP/MAPK( JNK/MAPK, ERK/MAPK,p38/MAPK), inibir a via IGF-1R/Akt/Wnt e

aumentar a transcrição do importantíssimo gene ATPase.

10- Genisteína : Mecanismos de Ação da Genisteína como antiproliferativo e pró

apoptótico

1. Inibe a tirosina kinase 2. Inibe a proteína kinase 3. Inibe a proteína tirosino kinase (PTK) 4. Inibe a transcetolase – diminui a síntese de ribose-5P 5. Inibe parcialmente a G6PD – diminui a produção de NADPH 6. Inibe o fator de crescimento semelhante a insulina : IGF-I 7. Inibe o fator de crescimento epidérmico: EGF 8. Inibe o fator de crescimento-beta: TGF-beta 9. Inibe fatores pró apoptóticos: Bcl-2, Bcl-XL, p21waf1 e survivina 10. Inibe o VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) 11. Inibe a via Akt de resistência à quimioterapia e radioterapia 12. Inibe o NF-kappaB 13. Inibe a COX-2 14. Inibe a neoangiogênese tumoral 15. Reduz os sinais de transdução pela diminuição do segundo mensageiro IP3 16. Inibe a topoisomerase II 17. Inibe a gelatinase – MMP-2 18. Inibe a ciclina B e promove a parada do ciclo celular em G2/M 19. Inibe a expressão do oncogene MDM2 20. Inibe mTOR 21. Aumenta a atividade do p53 22. Aumenta o efeito da quimioterapia 23. Aumenta o efeito da radioterapia 24. Inibe a DNA metiltransferase, e demetila ilhota CpG e acorda genes anti tumorais

silenciados pela metilação 25. Normaliza o pH ácido citoplasmático

11- Ácido ascórbico , Quercetina, Protoantocianidina

Protegem células tronco, fortalecem o colágeno, inibem as metaloproteinases, diminuem invasão

e metástases

12- Benzaldeído

Aumenta a expressão do gene supressor de tumor p53. Aceptor de íons hidrogênio:

diminui a produção da ATP pelo ciclo de Embeden-Meyerof (bloqueia o motor da mitose),

inibe fases G1, S e G2 do ciclo celular, inibe a síntese do DNA, aumenta número e

atividade das células “Natural Killer”, aumenta a termo-sensibilidade do tumor e evita a

termo-tolerância, suprime a super-expressão do oncogene c-myc, inibe a função da

oncoproteína Ras e interrompe a via P46 da mitose.

Resumo dos mecanismos de ação do Benzaldeído

1. Aceptor de íons hidrogênio: bloqueio do motor da mitose 2. Inibe fases G1, S e G2 do ciclo celular 3. Inibe a síntese do DNA 4. Aumenta número e atividade das células “Natural Killer” 5. Aumenta a termo-sensibilidade do tumor e evita a termo-tolerância 6. Suprime a super-expressão do oncogene c-myc 7. Inibe a função da oncoproteína Ras 8. Aumenta a expressão do gene p53 – supressor tumoral 9. Interrompe a via P46 da mitose 10. Inibe a tirosinase 11. Aumenta a atividade da glicose-6-fosfato dehidrogenase: por efeito indireto e

secundário como mecanismo de defesa contra a oxidação intracelular - efeito prejudicial no câncer

Efeitos como agente oxidante:

1. Aumenta a proteína p53 2. Ativa a cascata das caspases 3. Ativa a deoxiribonuclease 4. Defosforila a proteína retinoblastoma 5. Inibe a proteína-tirosina-kinase 6. Inibe a Cdc25 fosfatase 7. Inativa o cdK1 8. Inibe a MAP kinase 9. Diminui a atividade da fosfofrutoquinase com diminuição do NADH 10. Inibe a expressão da proteína Bcl-2 11. Inibe o fator de transcrição nuclear NF Kappa-B: diminui a proliferação celular

neoplásica, aumenta a apoptose e diminui a neoangiogênese tumoral

13- Sal de Karpanen: sal com baixo teor de sódio e alto teor de potássio e magnésio

NaCl:40%; KCl:35%; MgSO4:22%; l-lisina:2%; KI:1%

14- Concentrado de proteínas (ovo total liofilizado), Concentrado de proteínas Whey, L-

cisteína, L-prolina

Concentrado protéico: Fornece substrato para prolina-oxidase que diminui o mTOR, aumenta

ATP mitocondrial , inibe ciclo celular e aumenta a apoptose. Aumenta produção de glutationa

mitocondrial.

15- L-lisina, L-prolina, L-arginina, Extrato de chá verde, L-cisteína, Cobre glicina,

Ascorbato de magnésio, Ácido ascórbico, Selênio complexo, Manganês glicina, Oxido

de Silício

Fortalece o colágeno, inibe as metaloproteinases, diminui invasão e metástases,

osmolitos orgânicos kosmotropos que estruturam a água intracelular. Fornece

substrato para prolina oxidase, que diminui o mTOR, aumenta ATP mitocondrial , inibe

ciclo celular e aumenta a apoptose Fornece substrato para geração de glutationa que

protege mitocôndria.

16- Iodo metálico, Iodeto de potássio

Inibe ornitina decarboxilase, aumenta apoptose

17- Melatonina mais Tri-iodotironina

Protege as mitocôndrias do estresse oxidativo, ativa complexos I, III e IV da cadeia de elétrons

mitocondrial aumentando a geração de ATP, aumenta o consumo O2, diminui o potencial de

membrana mitocondrial e diminui a geração do radical superóxido e do peróxido de

hidrogênio.

18- Carnosina

Inibe a aldeído dehidrogenase, diminui a produção de ATP da Glicólise Anaeróbia

motor da mitose, antiproliferativo.

19- Dietilditio-carbamato de sódio mais Zinco citrato

Inibe aldeído dehidrogenase, aceptor de elétrons , antiproliferativo e apoptótico

20- Inositol 6 fosfato (IP6) mais Myo-inositol

Diminui a atividade da ornitina descarboxilase, ativa p53, quelante do cobre e ferro,

inibe PI-3K(fosfatidilinositol-3 kinase), AP-1(activated protein-1), PKC (protein kinase C)

e MAPK (mitogen-activated protein kinase), diminui atividade do FGF (fibroblast

growth factor), diminui colesterol e triglicérides do sangue, antiagregante plaquetário,

aumenta citotoxicidade das células “Natural killer”, inibe ciclo celular (fases S e

G0/G1), inibe metaloproteinase-9 (MMP-9), inibe VEGF e assim inibe adesão,invasão,

migração, metástases e a angiogênese, diminui a proliferação celular e aumenta a

apoptose e a diferenciação celular. Mais eficaz quando junto com myo-inositol. Possui

efeito inibidor sobre a replicação do HIV-1.

21- Substratos da Fosforilação Oxidativa

Zinco citrato, Cromo DNG, Selênio AA complexo, Vitamina B6, Vitamina B1

Riboflavina, Nicotinamida, Coenzima Q10, Manganês glicina, Vitamina K1, L taurina, L

carnitina, Licopeno, Beta caroteno, Iodo .

22- Mecanismos de ação do Alcaçuz (Glycyrrhiza glabra) na inibição da proliferação celular e apoptose

a- Parada do ciclo celular na fase G2/MParada do ciclo celular na fase S e G1 b- Suprime a ciclina B1 , a ciclina cdc2 e a ciclina E c- Diminui a CDK 2, CDK 4 e a CDK 6 d- Defosforila a proteína retinoblastoma e- Diminui a expressão do fator de transcrição E2F e reduz ciclina D1 f- Aumenta expressão da ciclina E (para alguns diminui) g- Reduz a expressão da proteína anti apoptótica Bcl-2 h- Fosforila a proteína Bcl-2 i- Aumenta a expressão do bax – apoptótico j- Aumenta a expressão do gene apoptótico p53 k- Aumenta o p21(waf1/cip1) l- Aumenta a expressão do GADD153 mRNA m- Suprime o efeito do estradiol sobre os proto-oncogenes: c-fos, c-jun e c-myc n- Suprime os efeitos da progesterona o- Diminui a expressão da Ciclooxigenase-2 p- Diminui a expressão da Lipoxigenase q- Inibe a proteína kinase C (PKC) r- Inibe o fator de crescimento tumoral epidérmico (EGF) s- Aumenta o cálcio intracelular com diminuição do potencial transmembrana

Deltapsi mitocondrial e apoptose t- Inibe atividade da ornitina descarboxilase (OD) u- Inibe a monoaminooxidase (MAO), aumenta o adrenocromo e inibe a mitose. v- Diminui os níveis séricos de testosterona

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36. Felippe JJ. Efeitos da deficiência de cobre no câncer : antiangiogênese . Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar, www.medicinacomplementar.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema da semana de 26/05/06

37. Felippe JJ. Efeitos do vanádio no câncer: indução de apoptose e inibição da proliferação celular maligna . Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar, www.medicinacomplementar.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema da semana de 01/06/06.

38. Felippe JJ. Efeitos da vitamina B12 ( hidroxicobalamina) no câncer: indução de apoptose . Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar, www.medicinacomplementar.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema da semana de 05/06/06.

39. Felippe JJ. Efeitos da vitamina D no câncer: indução da apoptose, inibição da proliferação celular maligna e antiangiogênese Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar, www.medicinacomplementar.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema da semana de 12/06/06.

40. Felippe JJ. Efeito dos Ácidos Graxos Poli Insaturados no câncer: indução de apoptose, inibição da proliferação celular e antiangiogênese. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar, www.medicinacomplementar.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema da semana de 19/06/06

41. Felippe JJ . Naltrexone e câncer. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar, www.medicinacomplementar.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema da semana de 23/10/06.

42. Felippe JJ . Disulfiram e câncer.Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar, www.medicinacomplementar.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema da semana de 30/10/06.

43. Felippe JJ. Benzaldeído e Câncer : leucemia mielocítica aguda, linfoma maligno, mieloma múltiplo, leiomiosarcoma e carcinomas de língua, parótida, pulmão, mama, esôfago, estomago, fígado, pâncreas, colon, reto, rins, cérebro, bexiga e seminoma de testículo. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar .



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44. Felippe. JJ . Molibdênio e Câncer. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar, www.medicinacomplementar.com.br . Biblioteca de Câncer Tema da semana de 06/11/06.

45. Felippe JJ. Ácido linoleico conjugado (CLA) e câncer: inibição da proliferação celular maligna, aumento da apoptose e diminuição da neoangiogênese tumoral. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar, www.medicinacomplementar.com.br . Biblioteca de Câncer.Tema da semana de 13/11/06

46. Felippe JJ . Óleo de peixe ômega-3 e câncer : diminuição da proliferação celular maligna, aumento da apoptose, indução da diferenciação celular e diminuição da neoangiogênese tumoral. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar, www.medicinacomplementar.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema da semana de 20/11/06.

47. Felippe, JJ. Genisteína e câncer : diminui a proliferação celular maligna, aumenta a apoptose, suprime a neoangiogênese e diminui o efeito dos fatores de crescimento tumoral. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar . www.medicinacomplementar.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema da semana de 27/11/06.

48. Felippe JJ . Glicose-6-fosfatodehidrogenase (G6PD) e câncer : a inibição da enzima diminui drasticamente a proliferação celular maligna, aumenta a apoptose e suprime os efeitos de fatores de crescimento tumoral. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar, www.medicinacomplementar.com.br . Biblioteca de Câncer . Tema do mês de Dezembro-2006.

49. Felippe JJ . Alcaçuz (Glycyrrhiza glabra) e câncer : inibição da proliferação celular maligna com aumento drástico da apoptose . Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar, www.medicinacomplementar.com.br . Biblioteca de Câncer . Tema do mês de janeiro de 2007.

50. Felippe JJ . Dicloroacetato e Câncer: Aumenta a Apoptose e Diminui a Proliferação Celular Maligna . Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar, www.medicinacomplementar.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema do mês de maio de 2007.

51. Felippe JJ. Câncer: Tratamento com Radio Freqüência e Oxidação Sistêmica. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar. www.medicinacomplementar.com.br. Tema do mês de junho de 2007.

52. Paula Viñas e Felippe JJ . Plantas que auxiliam no tratamento do câncer . Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar, www.medicinacomplementar.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema da semana de 12/12/05.

53. Paula Viñas e Felippe JJ . Plantas com efeito na prevenção do câncer . Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Complementar, www.medicinacomplementar.com.br . Biblioteca de Câncer. Tema da semana de 12/12/05.

54. Felippe Jr. Os genes do núcleo funcionam apenas com o ATP gerado na glicólise anaeróbia porque o ATP celular é compartimentalizado: no câncer o impedimento da fosforilação oxidativa muda o metabolismo para o ciclo de Embeden-Meyerof que é o verdadeiro motor do ciclo celular proliferativo. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular, www.medicinabiomolecular.com.br. Tema do mês de outubro de 2010.

55. Felippe Jr. Desaparecimento total ou parcial do glioblastoma multiforme em humanos com tratamento convencional acrescido de estratégias que aumentam o ATP







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mitocondrial: dieta cetogênica ou dicloroacetato de sódio. Revista Eletrônica da Associação Brasileira de Medicina Biomolecular, www.medicinabiomolecular.com.br. Tema do mês de novembro de 2010.

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Resumo dos principais eventos acontecendo na célula ... · fisiologia das células neoplásicas...

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