Ricardo Nitrini Grupo de Neurologia Cognitiva e do Comportamento do Departamento de Neurologia da...

Ricardo NitriniGrupo de Neurologia Cognitiva e do Comportamento do

Departamento de Neurologia da FMUSPCEREDIC - Centro de Referência em Distúrbios Cognitivos

do Hospital das Clínicas da FMUSP

Ricardo NitriniGrupo de Neurologia Cognitiva e do Comportamento do

Departamento de Neurologia da FMUSPCEREDIC - Centro de Referência em Distúrbios Cognitivos

do Hospital das Clínicas da FMUSP

I I SEMINÁRIO ESTADUAL DE VIGILÂNCIA DAS DOENÇAS PRIÔNICAS NO SEMINÁRIO ESTADUAL DE VIGILÂNCIA DAS DOENÇAS PRIÔNICAS NO ESTADO DE SÃO PAULOESTADO DE SÃO PAULO

6 de novembro de 2006 Vila Mariana, São Paulo, SP.

PFG, 49 anos, negra, dona de casa, começou a queixar-se de alterações da visão em dezembro de 2000.

Referia que não distinguia bem os limites dos objetos, que os via com formas e cores diferentes das usuais. Os familiares notaram que a paciente esbarrava em objetos quando andava, principalmente se estivessem situados à sua esquerda.

PFG, 49 anos, negra, dona de casa, começou a queixar-se de alterações da visão em dezembro de 2000.

Referia que não distinguia bem os limites dos objetos, que os via com formas e cores diferentes das usuais. Os familiares notaram que a paciente esbarrava em objetos quando andava, principalmente se estivessem situados à sua esquerda.

Procurou oftalmologista que não constatou distúrbios de refração e a encaminhou à avaliação neurológica.

A avaliação neurológica, em janeiro de 2001, constatou paciente normotensa que não tinha distúrbios de motricidade e sensibilidade mas que não conseguia ler corretamente (as letras pareciam sobrepor-se), embora não tivesse diplopia; tendia a negligenciar o hemicampo visual esquerdo.

Procurou oftalmologista que não constatou distúrbios de refração e a encaminhou à avaliação neurológica.

A avaliação neurológica, em janeiro de 2001, constatou paciente normotensa que não tinha distúrbios de motricidade e sensibilidade mas que não conseguia ler corretamente (as letras pareciam sobrepor-se), embora não tivesse diplopia; tendia a negligenciar o hemicampo visual esquerdo.

Hemograma, glicemia, uréia, creatinina, transaminases, bilirrubinas, T4 livre e TSH normais. VHS = 40mm na primeira hora (normal até 20)

TC do crânio: normal.

EEG: normal

LCR: normotenso, límpido e incolor, 1 célula/mm3, 32 mg/dl de proteínas, 87 mg/dl de glicose; reações para sífilis e cisticercose neg.; eletroforese de proteínas: normal.

Hemograma, glicemia, uréia, creatinina, transaminases, bilirrubinas, T4 livre e TSH normais. VHS = 40mm na primeira hora (normal até 20)

TC do crânio: normal.

EEG: normal

LCR: normotenso, límpido e incolor, 1 célula/mm3, 32 mg/dl de proteínas, 87 mg/dl de glicose; reações para sífilis e cisticercose neg.; eletroforese de proteínas: normal.

Ressonância magnética (RM) do crânio: lesões isquêmicas (?) subagudas de limites imprecisos biparieto-occipitais, frontais e dos núcleos caudados e putâmens. Discreta dilatação não-hipertensiva do sistema ventricular supra-tentorial, alargamento dos sulcos e cisternas cerebrais.

Ressonância magnética (RM) do crânio: lesões isquêmicas (?) subagudas de limites imprecisos biparieto-occipitais, frontais e dos núcleos caudados e putâmens. Discreta dilatação não-hipertensiva do sistema ventricular supra-tentorial, alargamento dos sulcos e cisternas cerebrais.

Células LE; Anti-DNA nativo; Anti-SSA (ro); Anti SSB (la): dentro dos limites normais.

Fator anti-núcleo: 1/80, pontilhado.

Eletroforese de proteínas; proteína C-reativa; prova do látex; anticorpo anticitoplasma de neutrófilos, complemento sérico: dentro dos limites normais.

Anticorpos anticardiolipina; anticoagulante lúpico: negativos.

Células LE; Anti-DNA nativo; Anti-SSA (ro); Anti SSB (la): dentro dos limites normais.

Fator anti-núcleo: 1/80, pontilhado.

Eletroforese de proteínas; proteína C-reativa; prova do látex; anticorpo anticitoplasma de neutrófilos, complemento sérico: dentro dos limites normais.

Anticorpos anticardiolipina; anticoagulante lúpico: negativos.

Foi medicada com metilprednisolona 1 g/dia IV por dia durante cinco dias, em janeiro de 2001.

Após a alta evoluiu com depressão e embotamento afetivo. Em fevereiro, contatos verbal e visual tornaram-se progressivamente mais pobres, ficando restrita ao leito.

Foi medicada com metilprednisolona 1 g/dia IV por dia durante cinco dias, em janeiro de 2001.

Após a alta evoluiu com depressão e embotamento afetivo. Em fevereiro, contatos verbal e visual tornaram-se progressivamente mais pobres, ficando restrita ao leito.

Ao exame, foram observados movimentos

distônicos dos membros superiores e

movimentos involuntários bruscos (abalos), de

pequena ou média amplitude nos quatro

membros, síncronos ou assíncronos, por vezes

de modo maciço, que se repetiam com alta

freqüência, de modo arrítmico.

Ao exame, foram observados movimentos

distônicos dos membros superiores e

movimentos involuntários bruscos (abalos), de

pequena ou média amplitude nos quatro

membros, síncronos ou assíncronos, por vezes

de modo maciço, que se repetiam com alta

freqüência, de modo arrítmico.

EEG revelou paroxismos de ondas agudas trifásicas repetidos a intervalos regulares de 1 por segundo, aproximadamente, com depressão da atividade de base (atividade periódica curta).

EEG revelou paroxismos de ondas agudas trifásicas repetidos a intervalos regulares de 1 por segundo, aproximadamente, com depressão da atividade de base (atividade periódica curta).

RM: presença de hipersinal em gânglios da base e em áreas corticais mais facilmente visíveis com técnica de difusão.

RM: presença de hipersinal em gânglios da base e em áreas corticais mais facilmente visíveis com técnica de difusão.

Foi reinternada em abril, quando se encontrava vigil, mas aperceptiva, reagia aos estímulos dolorosos com retirada dos segmentos. (Escore de 8 na escala de Glasgow: 2 pontos em abertura ocular, 4 na melhor resposta motora e 2 na resposta verbal).

Mioclonias freqüentes.

LCR: presença da proteína 14-3-3.

Evoluiu com piora progressiva do nível de consciência e faleceu em setembro de 2001, com broncopneumonia, cerca de 10 meses após o início dos sintomas.

Foi reinternada em abril, quando se encontrava vigil, mas aperceptiva, reagia aos estímulos dolorosos com retirada dos segmentos. (Escore de 8 na escala de Glasgow: 2 pontos em abertura ocular, 4 na melhor resposta motora e 2 na resposta verbal).

Mioclonias freqüentes.

LCR: presença da proteína 14-3-3.

Evoluiu com piora progressiva do nível de consciência e faleceu em setembro de 2001, com broncopneumonia, cerca de 10 meses após o início dos sintomas.

Anatomia Patológica: DCJ

CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS DA D. DE CREUTZFELDT-JAKOB


• PROVÁVEL: Demência rapidamente progressiva <2anos com atividade periódica no EEG (ou proteína 14-3-3 no LCR e pelo menos 2 dos abaixo:

– mioclonias;

– sinais cerebelares e/ou visuais;

– sinais piramidais e/ou extrapiramidais

– mutismo acinético.

• PROVÁVEL: Demência rapidamente progressiva <2anos com atividade periódica no EEG (ou proteína 14-3-3 no LCR e pelo menos 2 dos abaixo:

– mioclonias;

– sinais cerebelares e/ou visuais;

– sinais piramidais e/ou extrapiramidais

– mutismo acinético.



• POSSÍVEL: semelhante ao provável mas sem exames complementares sugestivos

• DEFINITIVO: quadro clínico + encefalopatia espongiforme ou PrPRES

no exame neuropatológico

• POSSÍVEL: semelhante ao provável mas sem exames complementares sugestivos

• DEFINITIVO: quadro clínico + encefalopatia espongiforme ou PrPRES

no exame neuropatológico

Doença de Creutzfeldt-Jakob Esporádica


– 85 -90% casos de DCJ

– Igual prevalência entre os sexos

– Incidência 1 : 1.000.000 hab./ ano

– Idade média de início: 60 anos

– Duração média: 8 meses

– 85 -90% casos de DCJ

– Igual prevalência entre os sexos

– Incidência 1 : 1.000.000 hab./ ano

– Idade média de início: 60 anos

– Duração média: 8 meses

Insônia


Quadro ClínicoPródromos Astenia

Anorexia

Sd. Pseudobulbar

MutismoIncoordenação

cerebelar

Hiperreflexia Demência global

Tremor

Alt. Comp.e memória

AtaxiaNistagmo

Diplopia Alucinações

Sd de Parinaud

Cegueira CorticalMioclonias

Dist. do Moviment

o

Disartria

EEG típico de DCJ:

Atividade

periódica curta

ENCEFALOPATIAS SUBAGUDAS COM ATIVIDADE PERIÓDICA NO EEG

• P.E.S.A.• Alzheimer• Men-encefalite herpet.• Enc. Hepática• Enc. Anóxica• Enc. de Hashimoto• Enc. Límbica• Deg. estriatonigral• Gliose subcortical

• P.E.S.A.• Alzheimer• Men-encefalite herpet.• Enc. Hepática• Enc. Anóxica• Enc. de Hashimoto• Enc. Límbica• Deg. estriatonigral• Gliose subcortical

• Glioblastoma

• Metástases

• Abscessos

• Neurossífilis

• Men. Criptocócica

• Hematoma intracraniano

• Hiperparatiroidismo, hipercalcemia

• Li, tricíclicos, Bi

Anatomia Patológica: DCJ

Doenças Priônicas: Encefalopatias Espongiformes Transmissíveis

Doenças Priônicas: Encefalopatias Espongiformes Transmissíveis

• Grupo de doenças caracterizadas por:

1)progressiva vacuolização, morte neuronal associada a

hipertrofia e proliferação glial

2) presença nos tecidos (principalmente no sistema nervoso)

de um tipo de proteína estruturalmente anormal resistente

a proteases denominada prion (pronuncia-se príon)

• Grupo de doenças caracterizadas por:

1)progressiva vacuolização, morte neuronal associada a

hipertrofia e proliferação glial

2) presença nos tecidos (principalmente no sistema nervoso)

de um tipo de proteína estruturalmente anormal resistente

a proteases denominada prion (pronuncia-se príon)

DOENÇAS PRIÔNICASDOENÇAS PRIÔNICAS• Acometem animais e seres humanos

• Transmissíveis

• Material transmissor não é inativado por

processos que inativam ácidos nucleicos

• Podem ser hereditárias

– (e, simultaneamente, transmissíveis)

• Acometem animais e seres humanos

• Transmissíveis

• Material transmissor não é inativado por

processos que inativam ácidos nucleicos

• Podem ser hereditárias

– (e, simultaneamente, transmissíveis)

DOENÇAS PRIÔNICAS HUMANAS

DOENÇAS PRIÔNICAS HUMANAS

• Kuru

• Doença de Creutzfeldt-Jakob

• Doença de Gerstmann-Sträussler-Scheinker

• Insônia Fatal Familial

• Kuru

• Doença de Creutzfeldt-Jakob



D. Carleton Gajdusek (1923- )

Prêmio Nobel 1976

Stanley B. Prusiner (1942- )

Prêmio Nobel 1997

DOENÇAS PRIÔNICASDOENÇAS PRIÔNICASA principal hipótese patogênica baseia-se na

transformação de uma proteína normal (PrPC) em

uma isoforma estruturalmente anormal (PrPSc),

parcialmente resistente a proteases. A PrPSc atua

como uma fôrma (template), transformando mais

unidades de PrPC em PrPSc, que se acumulam no

interior da célula, destruindo-a.

A principal hipótese patogênica baseia-se na

transformação de uma proteína normal (PrPC) em

uma isoforma estruturalmente anormal (PrPSc),

parcialmente resistente a proteases. A PrPSc atua

como uma fôrma (template), transformando mais

unidades de PrPC em PrPSc, que se acumulam no

interior da célula, destruindo-a.

DOENÇAS PRIÔNICAS EM ANIMAIS

DOENÇAS PRIÔNICAS EM ANIMAIS

• Scrapie (ovinos)

• Encefalopatia do mink (Mustela vison)

• Chronic wasting disease (Cervidae)

• Encefalopatia espongiforme bovina (BSE)

• Encefalopatia espongiforme de felinos

• Encefalopatia espongiforme de ruminantes

selvagens em cativeiro

• Scrapie (ovinos)

• Encefalopatia do mink (Mustela vison)

• Chronic wasting disease (Cervidae)

• Encefalopatia espongiforme bovina (BSE)

• Encefalopatia espongiforme de felinos

• Encefalopatia espongiforme de ruminantes

selvagens em cativeiro

Classificação das Doenças Priônicas Humanas

Classificação das Doenças Priônicas Humanas

• Esporádicas

• Hereditárias

• Adquiridas

• Esporádicas

• Hereditárias

• Adquiridas

Doenças Priônicas Humanas Esporádicas

Doenças Priônicas Humanas Esporádicas

Esporádicas:

Doença de Creutzfeldt-Jakob

Insônia Fatal - Forma esporádica

Esporádicas:


Insônia Fatal - Forma esporádica

Doenças Priônicas Humanas Hereditárias

Doenças Priônicas Humanas Hereditárias

• D. de Creutzfeldt-Jakob familial



• Atípicas

• D. de Creutzfeldt-Jakob familial



• Atípicas

Doença de Creutzfeldt-Jakob Familiar

Doença de Creutzfeldt-Jakob Familiar

10 - 15% casos

Autossômica dominante

• Início mais precoce

• Duração mais longa

10 - 15% casos

Autossômica dominante

• Início mais precoce

• Duração mais longa

Doença de Creutzfeldt-Jakob Familial

Doença de Creutzfeldt-Jakob Familial

R.Nitrini

Codon 183

Início 44 anos

Duração de 4 anos

Alteração precoce da personalidade

Demência fronto-temporal

R.Nitrini

Codon 183

Início 44 anos

Duração de 4 anos

Alteração precoce da personalidade

Demência fronto-temporal

Anatomia Patológica:

DCJ (mutação T183A)

Anatomia Patológica:

DCJ (mutação T183A)

Predominância de homozigose Predominância de homozigose

Está relacionado com a variabilidade do quadro

clínico, da evolução e dos achados anatomo-

patológicos.

Está relacionado com a variabilidade do quadro

clínico, da evolução e dos achados anatomo-

patológicos.

Polimorfismo no codon 129

Pop. Caucasiana: 37% M/M

51% M/V

12% V/V

Polimorfismo no codon 129

Pop. Caucasiana: 37% M/M

51% M/V

12% V/V

DCJ esporádico

DCJ iatrogênico

DCJ esporádico

DCJ iatrogênico

Dois subtipos moleculares de proteína priônica

• Tipo 1 – cerca de 2/3 dos casos (casos mais típicos)

• Tipo 2 – menos de 1/3 –exames (14-3-3, EEG, MRI) menos conclusivos ou negativos; clinicamente atípicos; evolução mais longa

Exames (%) de acordo com subtipo de PrP e polimorfismo no códon 129

EEG TÍPICO 14-3-3 +

MM1 72,8 91,2

MV1 52,9 86,2

VV1 41,7 90,0

MM2 44,4 60,9

MV2 17,5 70,6

VV2 12,8 95,2

Doenças Priônicas Humanas Adquiridas

Doenças Priônicas Humanas Adquiridas

Adquiridas

Kuru


- forma iatrogênica

Nova variante da doença de Creutzfeldt-

Jakob

Adquiridas

Kuru


- forma iatrogênica

Nova variante da doença de Creutzfeldt-

Jakob

Doença de Creutzfeldt-Jakob Iatrogênica

Doença de Creutzfeldt-Jakob Iatrogênica

Transplante de córnea

Hormônio de crescimento de cadáveres

Aloenxertos de dura-máter

Eletrodos intracorticais

Transplante de córnea

Hormônio de crescimento de cadáveres

Aloenxertos de dura-máter

Eletrodos intracorticais

NOVA VARIANTE DA

DOENÇA DE

CREUTZFELDT - JAKOB

NOVA VARIANTE DA

DOENÇA DE

CREUTZFELDT - JAKOB

Nova Variante da DCJNova Variante da DCJ

• 1986 - primeiros casos de Encefalopatia

espongiforme bovina (BSE)

• 1988 - proibido uso de ração com proteína

animal; notificação compulsória de BSE

• 1986 - primeiros casos de Encefalopatia

espongiforme bovina (BSE)

• 1988 - proibido uso de ração com proteína

animal; notificação compulsória de BSE

Nova Variante da DCJNova Variante da DCJ

• 1990 - Centro de controle de unificado para

doenças priônicas humanas na GB

• 1995 - Casos de DCJ atípicos (nvDCJ)

• 1997 - Demonstrado vínculo nvDCJ-BSE

• 1990 - Centro de controle de unificado para

doenças priônicas humanas na GB

• 1995 - Casos de DCJ atípicos (nvDCJ)

• 1997 - Demonstrado vínculo nvDCJ-BSE

Will, R. World Congress of Neurology, Sydney, November 2005.

vDCJna Grã-Bretanha (até setembro de 2006) N=156

1995 3

1996 10

1997 10

1998 18

1999 15

2000 28

2001 20

2002 17

2003 18

2004 9

2005 5

2006 (até 29/09) 3

vDCJ fora da Grã-Bretanha (até outubro de 2005)

Outros 10 países:

França (9) USA

Portugal Itália

Holanda Irlanda

Espanha Japão

Canadá Ar. Saudita

Transmissão da vDCJ

• Não há evidência de transmissão placentária: 9 casos de parto na vigência de vDCJ. Crianças sem a doença, com idades < 10 anos (Will, 2005)

• Um caso de vDCJ pós-transfusão (Llewelyn et al., Lancet 2004)

• Outro caso pós-transfusão com PrPSc no baço e linfonodo cervical (sem doença clínica; era heterozigoto no codon 129)

Diferenças entre a DCJ esp. e a nvDCJESPORÁDICA NOVA

VARIANTEMédia de idade de óbito

66 anos 29 anos

Mediana da duração

4 meses 13 meses

Hipersinal na RM

Caudado e putâmen (60%)

Tálamo (pulvinar) (90%)

14-3-3 no LCR Mais de 90% 50%Imunohistoquím. (Tonsilas)

Negativa Positiva

EEG Típico (70%) Típico (0%)

Will, R. World Congress of Neurology, 2005

Collie et al. AJNR, 2003

TRATAMENTO

• Não há tratamento recomendado para as doenças priônicas. Para as adquiridas, prevenção é essencial

• Tem sido proposto o emprego de quinacrina e flupirtina para a DCJ mas os efeitos são muito discretos e/ou duvidosos

TRATAMENTO

• Maleato de Flupirtine– Analgésico não-opióide– Efeito citoprotetor in vitro e in vivo sobre

neurônios que foram induzidos à apoptose.

• Quinacrina + Clorpromazina na DCJ

CONCLUSÕESCONCLUSÕES

Doenças priônicas humanas:Doenças priônicas humanas:

• são encefalopatias transmissíveis, geralmente são encefalopatias transmissíveis, geralmente

espongiformes espongiformes

• podem ser esporádicas, adquiridas ou podem ser esporádicas, adquiridas ou

hereditáriashereditárias

• são raras; a mais freqüente é a DCJsão raras; a mais freqüente é a DCJ

Doenças priônicas humanas:Doenças priônicas humanas:

• são encefalopatias transmissíveis, geralmente são encefalopatias transmissíveis, geralmente

espongiformes espongiformes

• podem ser esporádicas, adquiridas ou podem ser esporádicas, adquiridas ou

hereditáriashereditárias

• são raras; a mais freqüente é a DCJsão raras; a mais freqüente é a DCJ

CONCLUSÕESCONCLUSÕES

Doenças priônicas humanas:Doenças priônicas humanas:• Incluem, além da DCJ, kuru, GSS e IFF.Incluem, além da DCJ, kuru, GSS e IFF.• A nova variante da DCJ merece cuidados A nova variante da DCJ merece cuidados

especiais de acompanhamento epidemiológicoespeciais de acompanhamento epidemiológico• Ainda não existe tratamento específicoAinda não existe tratamento específico• Outras doenças podem ter etiopatogenia similarOutras doenças podem ter etiopatogenia similar

Doenças priônicas humanas:Doenças priônicas humanas:• Incluem, além da DCJ, kuru, GSS e IFF.Incluem, além da DCJ, kuru, GSS e IFF.• A nova variante da DCJ merece cuidados A nova variante da DCJ merece cuidados

especiais de acompanhamento epidemiológicoespeciais de acompanhamento epidemiológico• Ainda não existe tratamento específicoAinda não existe tratamento específico• Outras doenças podem ter etiopatogenia similarOutras doenças podem ter etiopatogenia similar

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