RITA DE CÁSSIA FERREIRA GONÇALVESlivros01.livrosgratis.com.br/cp078184.pdfesquerdo, estriado...

UNIVERSIDADE FEDERAL FLUMINENSE

HOSPITAL UNIVERSITÁRIO ANTÔNIO PEDRO

CURSO DE PÓS-GRADUAÇÃO STRICTO-SENSU

EM SAÚDE DA CRIANÇA E DO ADOLESCENTE

RITA DE CÁSSIA FERREIRA GONÇALVES

EXPOSIÇÃO FETAL AO ÁLCOOL: ESPECTROSCOPIA DE PRÓTONS E IMAGEM

DO TENSOR DE DIFUSÃO POR RESSONÂNCIA MAGNÉTICA

Niterói

2008

Livros Grátis

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Dissertação apresentada ao Curso de Pós-

Graduação da Faculdade de Medicina da

Universidade Federal Fluminense, como

requisito parcial para obtenção do Grau de

Mestre. Área de Concentração: Pediatria.

Orientador: Prof. Dr. MÁRCIO MOACYR DE VASCONCELOS

Co-orientadora: Profª ADRIANA ROCHA BRITO

Niterói

2008




Dissertação apresentada ao Curso de Pós-

Graduação da Faculdade de Medicina da

Universidade Federal Fluminense, como

requisito parcial para obtenção do Grau de

Mestre. Área de Concentração: Pediatria.

Aprovada em outubro de 2008.

BANCA EXAMINADORA

_________________________________________________________

Prof. Dr. JAIRO WERNER JR.

Universidade Federal Fluminense

__________________________________________________________

Prof. Dr. ALAIR AUGUSTO SARMET MOREIRA DAMAS DOS SANTOS

Universidade Federal Fluminense

_______________________________________________________

Prof. Dr. JUAN CLINTON LLERENA

Instituto Fernandes Figueira – Fundação Oswaldo Cruz

Niterói

2008

Dedico este trabalho ao

meu marido Marcelo, por ter

despertado em mim o encanto

pela docência.

AGRADECIMENTOS

A Deus pela vida, aos meus pais pelo amor e aos meus irmãos pela

cumplicidade que cultivamos.

Àquele que suscita em quem desfruta do privilégio de seu convívio, a crença

no ser humano, a você, MÁRCIO MOACYR DE VASCONCELOS, meu orientador,

professor, mestre e amigo, minha admiração e respeito pela dignidade que confere à

medicina, obrigada por sua atenção e disponibilidade. O ser humano é bom quando

torna melhores outros homens.

À professora, colega de mestrado e amiga Adriana Rocha Brito, cujo

empenho e dedicação foram imprescindíveis para que eu chegasse até aqui.

À acadêmica e futura pesquisadora em neurociências Letícia Faleiros,

incansável na busca do saber, a quem também pertence essa vitória.

Aos Drs. Romeu Côrtes Domingues e Luiz Celso Hygino da Cruz Júnior pela

oportunidade da realização desta pesquisa.

Ao Dr. Emerson Gasparetto, pela atenção e dedicação na avaliação dos

exames.

Aos colegas do mestrado, pelos momentos inesquecíveis de sala de aula, de

um campus a outro campus, sem perder o entusiasmo da trajetória acadêmica.

Aos pacientes e familiares, que permitiram a concretização deste trabalho.

SUMÁRIO

RESUMO................................................................................................................... 11

ABSTRACT................................................................................................................12

1 INTRODUÇÃO........................................................................................................13

2 EXPOSIÇÃO FETAL AO ÁLCOOL.........................................................................15

2.1 CLASSIFICAÇÃO................................................................................................ 16

2.2 ETIOPATOGENIA................................................................................................17

2.3 EPIDEMIOLOGIA................................................................................................ 20

2.4 ASPECTOS CLÍNICOS....................................................................................... 21

2.5 DIAGNÓSTICO................................................................................................... 22

3 NEUROIMAGEM E EXPOSIÇÃO FETAL AO ÁLCOOL........................................ 24

4 ESPECTROSCOPIA DE PRÓTONS POR RESSONÂNCIA MAGNÉTICA........... 28

5 IMAGEM DO TENSOR DE DIFUSÃO................................................................... 31

6 POPULAÇÃO E MÉTODOS.................................................................................. 33

6.1 SELEÇÃO DOS CASOS E CONTROLES.......................................................... 34

6.2 EXAMES NEURORRADIOLÓGICOS................................................................. 35

6.3 ANÁLISE DOS RESULTADOS........................................................................... 36

7 RESULTADOS....................................................................................................... 41

7.1 DADOS DEMOGRÁFICOS................................................................................. 41

7.2 DADOS DA ESPECTROSCOPIA....................................................................... 41

7.3 DADOS DA IMAGEM DO TENSOR DE DIFUSÃO............................................. 42

8 DISCUSSÃO.......................................................................................................... 52

8.1 ESPECTROSCOPIA DE PRÓTONS POR RESSONÂNCIA MAGNÉTICA........ 52

8.2 IMAGEM DO TENSOR DE DIFUSÃO................................................................ 56

9 CONCLUSÕES...................................................................................................... 60

10 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS..................................................................... 61

11 APÊNDICE........................................................................................................... 68

11.1 MODELO DE FORMULÁRIO DE CONSENTIMENTO ESCLARECIDO.......... 69

12 ANEXOS...............................................................................................................71

12.1 CRITÉRIOS REVISADOS DO INSTITUTE OF MEDICINE PARA DIAGNÓSTICO DE TEAF ............................................................................... 72

12.2 ESCALA LÁBIO/FILTRO .............................................................................. ....74

LISTA DE ILUSTRAÇÕES

FIGURA 1 Localização dos quatro voxels utilizados no exame de

espectroscopia de prótons com seus respectivos

espectros........................................................................................... 38

FIGURA 2 Localização de ROI’s utilizados no exame de imagem do tensor

de difusão.......................................................................................... 40

QUADRO 1 Achados anatômicos encontrados nas imagens pesadas em T2....... 43

QUADRO 2 Áreas avaliadas nos estudos prévios de espectroscopia na exposição fetal ao álcool.................................................................. 54

LISTA DE TABELAS TABELA 1 – Dados demográficos........................................................................ 42

TABELA 2 – Análise estatística do pico de N-acetil-aspartato entre casos e

controles........................................................................................ 43

TABELA 3 – Análise estatística da razão NAA/Cr entre casos e controles......... 44

TABELA 4 – Análise estatística da razão NAA/Cho entre casos e controles...... 44

TABELA 5 – Análise estatística do pico de colina entre casos e controles......... 45

TABELA 6 – Análise estatística da razão Cho/Cr entre casos e controles.......... 45

TABELA 7 – Análise estatística do pico de creatina entre casos e controles...... 46

TABELA 8 – Análise estatística do pico de mio-inositol entre casos e controles. 46

TABELA 9 – Análise estatística da razão Mi/Cr entre casos e controles............ .47

TABELA 10 – Análise estatística do valor médio de anisotropia fracionada em

áreas medidas no plano sagital....................................................... 48

TABELA 11A – Análise estatística do valor médio de anisotropia fracionada em

áreas medidas no plano axial.......................................................... .49

TABELA 11B – Análise estatística do valor médio de anisotropia fracionada em

áreas medidas no plano axial........................................................ 50

TABELA 11C – Análise estatística do valor médio de anisotropia fracionada em

medidas no plano axial.................................................................. 51

LISTA DE ABREVIATURAS

ADH Desidrogenase alcoólica

AF Anisotropia fracionada

ANOVA Análise de variância

ATP Trifosfato de adenosina

CC Corpo caloso

CDA Coeficiente de difusão aparente

CDC Center for Disease Control

Cho Colina

Cr Creatina

DCRA Defeitos congênitos relacionados ao álcool

DM Difusividade média

DNA Ácido desoxirribonucléico

EAF Efeitos alcoólicos fetais

ERM Espectroscopia por ressonância magnética

FDA Food and Drug Administration

GABA Ácido gama-aminobutiríco

Glx Glutamina, glutamato

ITD Imagem do tensor de difusão

Mi Mio-inositol

NAA N- acetil-aspartato

PET Tomografia com emissão de pósitrons

PPM Partes por milhão

PRESS Point-resolved spectroscopy

QI Quociente de inteligência

RM Ressonância magnética

ROI's Região de interesse

SAF Síndrome do álcool fetal

SNC Sistema nervoso central

STEAM Stimulated echo acquisition mode

TE Tempo de eco

TEAF Transtorno do espectro alcoólico fetal

TR Tempo de repetição

RESUMO

OBJETIVOS: Analisar comparativamente a estrutura dos tratos cerebrais de substância branca por meio da imagem do tensor de difusão e a composição metabólica de áreas encefálicas através da espectroscopia de prótons por ressonância magnética em crianças com transtorno do espectro alcoólico fetal e crianças normais, visando um melhor entendimento da fisiopatologia da teratogenicidade do álcool ao sistema nervoso central. POPULAÇÃO E MÉTODOS: A amostra deste estudo de casos-controles incluiu oito meninos com história epidemiológica de exposição fetal ao álcool (idade mediana 13,6 ±3,8 anos), diagnóstico de transtorno do espectro alcoólico fetal compatíveis com os critérios do Institute of Medicine e oito controles sadios do sexo masculino (idade mediana 12,1 ±3,4 anos), para realização dos exames de imagem. Na espectroscopia de prótons utilizou-se técnica PRESS com voxel único de 8 cm³, tempo de eco de 30 ms, tempo de repetição de 1.500 ms e 128 aquisições em scanner de 1,5T e foram analisadas as seguintes áreas: cíngulo anterior, lobo frontal esquerdo, estriado esquerdo e hemisfério cerebelar esquerdo. Estudaram-se os picos e as razões dos metabólitos N-acetil-aspartato, colina, creatina e o mio-inositol. Em seguida realizou-se a imagem do tensor de difusão no mesmo equipamento, analisando a anisotropia fracionada das seguintes regiões: cerebelo, substância subcortical frontal, cíngulo anterior, corpo caloso, núcleos basais, cápsula interna, tratos córtico-espinhal e fronto-pontino, radiação óptica e fascículos longitudinais superiores e inferiores bilateralmente. RESULTADOS: No exame de espectroscopia, as crianças com transtorno do espectro alcoólico fetal apresentaram diminuição da razão colina/creatina (p=0,020) no estriado esquerdo, e aumento da razão mio-inositol/creatina (p=0,048) no cerebelo esquerdo em relação aos controles. Não houve diferença estatisticamente significativa nos valores encontrados no cíngulo anterior e lobo frontal entre os dois grupos. Na imagem do tensor de difusão, o achado foi de redução significativa do valor de anisotropia fracionada no joelho do corpo caloso (p=0,028), não havendo alteração estatisticamente significativa nas demais áreas. CONCLUSÃO: Os achados da espectroscopia sugerem disfunção no cerebelo e estriado esquerdos, enquanto os resultados da imagem do tensor de difusão revelam comprometimento da microestrutura no joelho do corpo caloso nos indivíduos que foram significativamente expostos intra-útero ao álcool. Palavras-chave: transtorno do espectro alcoólico fetal, álcool, gestação, neurodesenvolvimento, espectroscopia de prótons, imagem do tensor de difusão, ressonância magnética, neuroimagem.

ABSTRACT OBJECTIVES: To analyze the structure of white matter cerebral tracts through diffusion tensor imaging and the metabolic constitution of brain areas through proton magnetic resonance spectroscopy in children affected with fetal alcohol spectrum disorders compared with normal children, aiming to increase our understanding of alcohol teratogenicity and pathophysiology within the central nervous system. POPULATION AND METHODS: The sample of this case-control study included eight boys with epidemiologic history of in utero exposure to alcohol (median age 13.6 ± 3.8 years) who were diagnosed with fetal alcohol spectrum disorder according to the Institute of Medicine criteria, and eight healthy male controls (median age 12.1 ± 3.4 years). All subjects underwent both neuroimaging studies. For the proton spectroscopy, an 8 cm3 single voxel approach with PRESS technique was used, with echo time 30 ms, repetition time 1500 ms, and 128 acquisitions in a 1.5T scanner, and four brain areas were analyzed: anterior cingulate, left frontal lobe, left striatum, and left cerebellar hemisphere. Peaks and ratios of metabolites N-acetylaspartate, choline, creatine, and myo-inositol were measured. Then, diffusion tensor imaging was done in the same scanner, in order to assess fractional anisotropy of the following brain regions: cerebellum, frontal subcortical white matter, anterior cingulate, corpus callosum, basal ganglia, internal capsules, corticospinal and frontopontine tracts, optic radiations, and superior and inferior longitudinal fascicles bilaterally. RESULTS: In the spectroscopy study, children with fetal alcohol spectrum disorder showed a decrease in choline/creatine ratio (p=0.020) in left striatum and an increase in myo-inositol/creatine ratio (p=0.048) in left cerebellum compared with controls. There was no statistically significant difference in all peaks and ratios from the anterior cingulate and frontal lobe between the two groups. In the diffusion tensor imaging, there was a significant decrease in fractional anisotropy from the corpus callosum genu (p=0.028), while the other areas showed no statistically significant difference. CONCLUSION: Proton spectroscopy findings suggest cerebellar and left striatum dysfunction, while diffusion tensor imaging results reveal impairment of corpus callosum genu microstructure in subjects that were significantly exposed in utero to alcohol. Keywords: fetal alcohol spectrum disorders, alcohol, pregnancy, neurodevelopment, proton spectroscopy, diffusion tensor imaging, magnetic resonance, neuroimaging.

1. INTRODUÇÃO

O álcool, substância depressora do sistema nervoso central (SNC) e

sabidamente teratogênica, tem seu uso socialmente aceito desde a Antigüidade

(CARDIM et al., 1986, p.191; HOBBS, RALL e VERDOORN, 1996, p. 386).

Atualmente, sua ingestão crônica e excessiva constitui grave problema de saúde

pública (BURD e WILSON, 2004, p.52; GRINFELD et al., 2000, p.41).

Sempre foi costume seu consumo entre os homens, e gradativamente tem

aumentado sua aceitação entre as mulheres (DAVIS et al., 2003, p. 214-217;

CESAR, 2006, p. 209-211), o que abre a possibilidade de encontro na prática clínica

de crianças que sofreram exposição pré-natal ao álcool, visto que a maioria das

gestações não é planejada (CORRÊA, FERREIRA e LEMONICA, 2000, p. 6; KOREN

et al., 2003, p.1181; NAIMI et al., 2003, p. 1136).

Em 1968, Lemoine descreveu um conjunto de anomalias observadas em

crianças de pais alcoolistas, com base em uma análise de 127 casos (LEMOINE et

al., 1968, p. 476-482; VOLPE, 2001, p.859). Porém, apenas em 1973 surgiu na

literatura o termo síndrome do álcool fetal – SAF (JONES et al.,1973, p.1267-1270).

Embora 100% prevenível, a SAF ultrapassa a síndrome de Down e a espinha bífida

como causa comum de retardo mental nos Estados Unidos (STOLER et al., 1998, p.

346; CDC, 2002, p. 10; CDC, 2003, p.660-662; GRINFELD et al., 2000, p. 44). Ainda

não se estabeleceu a quantidade de álcool necessária para induzir alterações no

concepto, logo, nenhuma alíquota pode ser considerada segura durante a gestação

(HOBBS, RALL e VERDOORN,1996, p.388).

Hoje, 40 anos após as primeiras descrições, apesar de terem sido abertas

várias frentes de estudo sobre o tema, a SAF ainda é definida com base em critérios

14

puramente clínicos, não havendo nenhum marcador laboratorial ou radiológico

específico.

O objetivo deste estudo é analisar os metabólitos cerebrais por meio da

espectroscopia de prótons por ressonância magnética (ERM) e avaliar a integridade

dos tratos de substância branca por meio da imagem do tensor de difusão (ITD) em

crianças e adolescentes com diagnóstico de transtorno do espectro alcoólico fetal

(TEAF), e comparar os resultados com crianças sadias de mesma faixa etária. Com

isso visamos oferecer contribuições que facilitem o diagnóstico.

2. EXPOSIÇÃO FETAL AO ÁLCOOL

A partir dessa observação, Lemoine e seu grupo na década de 1960 iniciaram

a investigação da associação do uso de álcool na gestação ao surgimento de

crianças com malformações congênitas.

Seu trabalho consistiu na observação de 127 crianças de até 16 anos, filhos

de pais alcoolistas, provenientes do seu serviço no Hôtel-Dieu e do Aérium de la

Civelière e do serviço de seu assistente Borteyru nos dispensários de higiene social e

no Instituto Médico-pedagógico de Papotière, na França.

Esse grupo pioneiro descreveu em detalhes um conjunto de alterações clínicas

que mais tarde deram origem aos critérios diagnósticos do que veio a se chamar

síndrome do álcool fetal (JONES et al., 1973, p. 1267-1271):

• Uma fácies muito particular – observou-se que as crianças apresentavam

semelhanças faciais “ao ponto que nos chega freqüentemente a afirmar o etilismo

materno visto a partir do filho” (LEMOINE et al., 1968, p. 476);

• Hipotrofia pôndero-estatural considerável;

• Grande freqüência de malformações;

• Perturbações psicomotoras.

Após esse estudo, os próximos relatos da associação entre álcool e

morfogênese aberrante do feto dataram de 1973, quando Jones et al. (p. 1267-1271)

descreveram o “padrão de malformações nos filhos de mães alcoolistas crônicas” a

partir do relato de oito casos de crianças de três grupos étnicos diferentes.

Considerada o mais amplo espectro de malformações atribuídas à exposição

pré-natal ao álcool, a SAF ainda traz muita controvérsia em sua definição. Em estudo

“Há alguns anos, nós somos surpreendidos pela semelhança muito particular de crianças provenientes de pais (principalmente mães) alcoolistas; e isto nos levou a aprofundar o problema” (LEMOINE et al.,1968, p. 476).

16

de 2003, Burd et al. (p. 719-724) compararam casos inicialmente diagnosticados

como SAF através dos “Critérios diagnósticos de síndrome do álcool fetal”, com os

critérios do “Institute of Medicine”, encontrando taxas de concordância de 59-71%.

Atualmente, 40 anos após a primeira descrição de Lemoine ainda não foram

completamente desvendados os mecanismos etiológicos da síndrome. Sabe-se que

nem todas as crianças são afetadas da mesma forma e intensidade. A

susceptibilidade fetal ao álcool é modulada pela quantidade ingerida, época da

exposição, estado nutricional e capacidade de metabolização materna e fetal

(FREIRE et al., 2005, p.376).

A questão do uso do etanol durante a gravidez não é apenas um problema de

aspecto médico, mas várias são as implicações sociais dessa associação, como o

aumento no risco de negligência, maus-tratos, além de um meio-ambiente

inadequado para o desenvolvimento infantil, com elevação do risco de mortalidade

(BURD e WILSON, 2004, p.52).

Outro aspecto social importante diz respeito à deficiência mental com prejuízo

intelectual, opções ocupacionais limitadas e dependência prolongada, além de vários

problemas comportamentais. Logo, os efeitos devastadores da exposição fetal ao

etanol persistem na idade adulta, com grave limitação na vida do indivíduo afetado e

sua família (SPOHR, WILLMS e STEINHAUSEN, 2007, p.175-179; MOMINO,

SANSEVERINO e SCHÜLER-FACCINI, 2008, s/p.).

2.1 CLASSIFICAÇÃO

Os sinais clínicos observados por Lemoine et al. (1968, p. 476-482) e

classificados por Jones et al. (1973, p.1267-1271) como padrões de malformações de

filhos de mães alcoolistas crônicas continuam sendo a base dos critérios diagnósticos

(MAY et al.1, 2004 apud MANNING e HOYME, 2007, p.231):

• Padrão característico de anomalias faciais (p.ex., fissuras palpebrais curtas,

filtro liso, lábio superior fino);

• Evidências de retardo do crescimento (pré e pós-natal);

1 MAY,et al. Alcohol comsumption and other maternal risk factors of fetal alcohol syndrome among three distinct samples of women before, during and after pregnancy: the risk is relative. American Journal of Medical Genetics 127C, 2004, p. 10-20.

17

• Evidências de anormalidades do SNC.

Em 1980, o grupo de estudo da síndrome do álcool fetal da “Research Society

on Alcoholism” propôs o termo efeitos alcoólicos fetais (EAF) para descrever crianças

que só possuíam alguns dos aspectos da síndrome. Porém, o termo teve seu uso

desencorajado por ser vago e inespecífico (MANNING e HOYME, 2007, p. 234)

Desde então, outras proposições têm sido sugeridas para melhorar o sistema

de classificação dos transtornos do espectro alcoólico fetal. A mais recente, de 2005,

consiste nos critérios do “Institute of Medicine” revisados (HOYME et al., 2005, p.44;

MANNING e HOYME, 2007, p.235) conforme anexo 1.

A classificação proposta considera seis tipos clínicos de transtornos do

espectro alcoólico fetal:

• Síndrome alcoólica fetal com exposição materna ao álcool confirmada;

• Síndrome alcoólica fetal com exposição materna ao álcool não confirmada;

• Síndrome alcoólica fetal parcial com exposição materna ao álcool confirmada;

• Síndrome alcoólica fetal parcial com exposição materna ao álcool não

confirmada;

• Defeitos congênitos relacionados ao álcool;

• Defeitos do neurodesenvolvimento relacionados ao álcool.

2.2 ETIOPATOGENIA A condição primordial para surgimento dos transtornos do espectro alcoólico

fetal é a ingestão de álcool pela gestante. Normalmente, as mulheres cessam ou

diminuem o consumo alcoólico ao saber que estão grávidas, porém mais da metade

das mulheres jovens bebem socialmente e a maioria das gestações não é planejada

(CORRÊA, FERREIRA e LEMONICA, 2000, p. 6; KOREN et al., 2003, p. 1181-1185;

NAIMI et al., 2003, p. 1136). E é no primeiro trimestre – quando se inicia o processo

de proliferação celular – que os efeitos do etanol são mais devastadores (VOLPE,

2001, p. 859-898). Nessa fase, a maioria ainda desconhece a gravidez.

Em 2006, Tough et al. realizaram pesquisa com 1.042 mulheres primíparas

que foram identificadas e contactadas até 3 meses antes do parto. Oitenta por cento

das participantes planejaram a gestação, e 99% sabiam que o álcool não era

18

recomendado durante a gravidez. O resultado revelou que quase metade das

mulheres que estavam planejando a gestação consumiu alguma quantidade de álcool

durante o período pré-reconhecimento do estado gestacional (p. 101 e 103).

Estudo semelhante já havia sido realizado no Brasil, em 2001 (KAUP,

MERIGHI e TSUNECHIRO, p. 575-580), com uma amostra de 445 puérperas

internadas em maternidade filantrópica de São Paulo. Do total de mulheres, 33,7%

(150) consumiram bebida alcoólica durante a gestação, sendo 17,8% (79) durante

toda a gestação e 15,9% (71) até a confirmação da gravidez, que, nesse grupo,

ocorreu em média por volta de 9,6 semanas.

Embora se tenha estabelecido que o padrão de consumo materno de etanol é

um modulador importante da susceptibilidade fetal (JONES e CHAMBERS, 1998,

p.317; FREIRE et al., 2005, p. 377, TOUGH et al., 2006, p. 98), a exata quantidade

de álcool necessária para induzir alterações no concepto não está definida, logo

nenhuma alíquota pode ser considerada segura durante a gestação (HOBBS, RALL e

VERDOORN, 1996, p.388; EUSTACE, KANG e COOMBS, 2003, p. 215-221). O

maior risco ocorre quando há consumo excessivo diário (2 – 6 doses de bebida

destilada/dia). Baixo peso e retardo mental podem ser encontrados com o consumo

de 15 mL de álcool por dia (ou 30 mL de destilado), o que eleva o seu nível sérico

para aproximadamente 50 mg% no sangue do cordão umbilical (GRINFELD et al.,

2000, p. 42). Se considerarmos bebidas fermentadas, aproximadamente 3 latas de

cerveja ou 3 taças de vinho por dia aumentam consideravelmente o risco de

anomalias fetais (DUERBECK2,1997 apud CORRÊA, FERREIRA e LEMONICA,

2000, p. 6).

Todo o álcool ingerido atravessa a barreira placentária, e o feto fica exposto à

mesma concentração que a mãe. No entanto, a exposição é maior para o concepto

porque o metabolismo e a eliminação são mais lentos. O líquido amniótico torna-se

impregnado de álcool não-modificado e acetaldeído, pois não possui a quantidade

necessária de enzimas para a sua biodegradação (KAUP, MERIGHI e

TSUNECHIRO, 2001, p.575).

Existem ainda fatores de risco que estão associados a uma maior

probabilidade de desenvolvimento das anomalias, como idade materna superior a 30

anos, raça não-branca, baixo nível sócio-econômico, outro filho com SAF ou defeitos

2 DUERBECK, Fetal Alcohol Syndrome. Comprehensive Therapy, Harvard, v.23, n.3, 1997, p. 179-183.

19

congênitos relacionados ao álcool (DCRA), uso concomitante de outras drogas,

violência familiar, abuso sexual, transtornos psiquiátricos, menor número de

consultas de pré-natal, maior número de gestações, entre outros (ADAMS et al.,

2002, p. 346; KVIGNE et al., 2003, p.296-303).

A busca de um genótipo materno e/ou fetal que possa predizer a ocorrência

dos TEAF é alvo de intensas pesquisas. Stoler, Ryan e Holmes, em 2002 (p. 780-

785) realizaram pesquisa com 404 mulheres para definir seu genótipo em relação aos

alelos de ADH (desidrogenase alcoólica), tendo como achados principais: freqüência

de ADH 2—3 em mulheres negras maior do que era previsto com base em estudos

prévios (THOMASSON, BEARD e LI3, 1995 apud STOLER , RYAN e HOLMES,

2002, p. 784); baixa freqüência dos genótipos ADH 2—1/ADH 2—3 em mulheres

brancas como esperado (BOSRON, LUMENG e LI4, 1988 apud STOLER, RYAN e

HOLMES, 2002, p. 784); mulheres com genótipo ADH 2—1/ ADH2—3 tinham maior

chance de ter filhos com restrição ao crescimento e feições de SAF. Esses achados

contradizem a sugestão (MC CARVER et al.5, 1997 apud STOLER, RYAN e

HOLMES, 2002, p. 781) de que a presença do alelo ADH 2—3 é protetora contra o

dano fetal. Logo, ainda são necessários novos estudos para associar os efeitos da

etnia sobre o risco de defeitos associados ao álcool.

As mulheres são metabolicamente menos tolerantes ao álcool que os homens,

sendo a quantidade necessária para intoxicação cerca de metade da quantidade

capaz de causá-la no indivíduo masculino. A vulnerabilidade para o desenvolvimento

de complicações clínicas e o risco de mortalidade também são maiores (NÓBREGA e

OLIVEIRA, 2005, p. 817).

A patogenia dos distúrbios causados pelo etanol ao desenvolvimento do SNC

ainda não foi completamente esclarecida (EUSTACE, KANG e COOMBS, 2003, p.

215-221). Parece estar primariamente relacionada à proliferação, migração e eventos

organizacionais dos neurônios, incluindo também prejuízos nos sistemas de

neurotransmissores e seus receptores, síntese e catabolismo (CHEN et al., 2003,

p.176; VOLPE, 2001, p. 863). Recentemente relatou-se que o cálcio e outros

3THOMASSON, BEARD e LI. ADH2 gene polymorphisms are determinants of alcohol pharmacokinetics. Alcoholism, Clinical and Experimental Research, 1995, 19: p.1494-1499. 4BOSRON, LUMENG e LI. Genetic polymorphism of enzymes of alcohol metabolism and susceptibility to alcoholic liver disease. Molecular Aspects of Medicine. 1998, 10: p. 147-158. 5MC CARVER et al. Alcohol dehydrogenase 2-3 allele protects against alcohol-related birth defects among African-Americans. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics., 1997, 282: p. 1095-1101.

20

segundos mensageiros são os principais alvos da ação do álcool na migração

neuronal, sugerindo que um melhor controle dessas vias sinalizadoras poderia

minimizar a migração aberrante (KUMADA et al., 2007, p. 468).

A exposição do tecido embrionário ao álcool afeta várias funções celulares

críticas para o crescimento e desenvolvimento do organismo, como inibição da

síntese de DNA e proteínas; ademais, altera a assimilação de nutrientes como a

glicose e aminoácidos, bem como as vias que regulam esses processos bioquímicos

(SAMBA, MOUKO e SENGA, 1999, p.46; SHIBLEY e PENNINGTON, 1997, p.423-

434).

O álcool atravessa rapidamente a placenta e a barreira hematoencefálica fetal,

no entanto seu metabolismo depende integralmente do fígado materno. O feto sofre

ainda com a desnutrição materna, devido ao alcoolismo crônico, e conseqüentes

deficiências de vitaminas e oligoelementos, episódios de hipoglicemia, além de

efeitos hipóxico-isquêmicos. Experiências in vitro demonstraram que a exposição ao

álcool em ovelhas próximas do termo diminui a glicemia, a taxa metabólica, a

atividade elétrica cerebral e os movimentos respiratórios fetais (VOLPE, 2001, p. 859-

898).

A alteração da vasorreatividade cerebrovascular também deve ser um dos

mecanismos de dano cerebral, além de ampliar as lesões se ocorrerem outros

insultos hipóxico-isquêmicos (MAYOCK et al., 2007, p. 975).

2.3 EPIDEMIOLOGIA A incidência e prevalência da SAF e dos DCRA não são claramente

estabelecidas. Há relatos de que pelo menos metade das mulheres canadenses e

norte-americanas beba socialmente, e que como metade das gestações não é

planejada, aproximadamente um quarto dos recém-nascidos sejam expostos ao

álcool em algum momento da gestação (NAIMI et al., 2003, p. 1136; KOREN et al.,

2003, p.1181). Segundo dados do Center for Disease Control (CDC, 2002, p.9-12), 3

a 5% das mulheres continuam a consumir álcool durante a gestação, e em muitos

casos, consumo pesado, com mais de cinco drinques por ocasião e freqüentemente

várias vezes por semana (BURD e WILSON, 2004, p.52). Ainda não há dados

referentes aos países em desenvolvimento, mas acredita-se que em todo o Ocidente,

21

a epidemiologia da SAF e dos DCRA seja semelhante (CHAMBERS et al., 2005, p.

2022-2028).

Existe uma estimativa de incidência mundial, na qual a SAF corresponderia a

1,9 caso/1.000 nascidos vivos e que a incidência dos DCRA seria de 1 caso/300

nascidos vivos (VOLPE,2001, p. 859). Porém esses dados dependem de fatores

culturais e sociais de cada região, quanto ao consumo de álcool pelas mulheres,

podendo assumir taxas pelo menos 10 vezes mais altas em populações de risco.

Além disso, a taxa de incidência da SAF/TEAF pode ser enormemente subestimada

pelo desconhecimento dos profissionais de saúde (ELGEN, BRUAROY E

LAEGREID, 2007, p. 237-241; JONES, 1999, p.405-406; JONES et al., 2006, p.

1734- 1738; GAHAGAN, et al., 2006, p. 657-668).

2.4 ASPECTOS CLÍNICOS

De acordo com a definição da doença, existem três aspectos primordiais no

espectro clínico da SAF. O primeiro deles, mais evidente ao nascimento, é o retardo

do crescimento pré e pós-natal, que se apresentará com predomínio de déficit do

crescimento linear em relação ao crescimento ponderal, padrão que tende a se

inverter no decorrer do tempo (HOYME et al., 2005, p.39-47).

O acometimento do SNC é o mais grave, com alterações anatômicas –

microcefalia e alterações na arquitetura encefálica – e alterações

eletroencefalográficas, distúrbios psiquiátricos, desordens do intelecto e dificuldades

na adaptação social (OLNEY et al., 2002, p.109; BURD et al., 2003, p. 697; LIMA,

2005, p.27).

O terceiro aspecto consiste nos achados faciais, como fissuras palpebrais

curtas, prega epicântica, achatamento da ponte nasal, hipoplasia maxilar e

adelgaçamento do lábio superior, os quais são muito específicos de SAF, não sendo

encontrados conjuntamente em nenhuma outra situação clínica (VOLPE,2001, p.860;

CLARK et al.,2000,p.1096-1099).

Estudo recente sobre os distúrbios psicopatológicos de crianças com história

de exposição fetal ao álcool (FRYER et al., 2007, p. 733-741) relata que muitas

podem ser as apresentações neuropsiquiátricas resultantes dessa exposição, dentre

22

elas, transtorno de déficit de atenção/ hiperatividade, depressão, distúrbio desafiador

e de oposição, distúrbios de conduta e fobias.

Além desses itens, que são a base do diagnóstico da doença, pode-se

encontrar ainda alterações nos membros, alterações oculares, fenda palatina e

lesões cardíacas congênitas (VOLPE , 2001, p.862).

2.5 DIAGNÓSTICO O diagnóstico é puramente clínico. Até o presente momento não existem

marcadores laboratoriais ou radiológicos que isoladamente definam a SAF. Têm sido

propostos critérios, dos quais os mais utilizados são o “controle diagnóstico de SAF”,

e os critérios do “Institute of Medicine”. No entanto, estudo recente demonstra que,

retrospectivamente, houve discordância no diagnóstico da síndrome em análise de

385 pacientes avaliados comparativamente por ambos (BURD et al., 2003, p.719-

724).

Essa dificuldade impossibilita em muitos casos um diagnóstico precoce, o qual

pode servir como fator protetor, associado a melhor qualidade de vida, pois

proporciona um meio-ambiente mais estável, com a elegibilidade do indivíduo afetado

a programas específicos de reabilitação (STOLER e HOLMES, 2004, p.21; MOMINO,

SANSEVERINO e SCHÜLER-FACCINI, 2008, s/p.).

Excetuando-se os casos mais graves, o reconhecimento de que uma criança

foi afetada por exposição fetal ao álcool é extremamente difícil, desde o período

neonatal até por volta dos quatro anos de idade (ADAMS et al., 2002, p. 345;

STOLER e HOLMES, 2004, p.21-27).

Várias frentes para tentar estabelecer um marcador clínico ou laboratorial que

facilite ou que oriente o diagnóstico têm sido abertas. D’Angiulli et al. (2006, p.127-

133) realizaram estudo sobre padrões eletroencefalográficos da exposição pré-natal

ao álcool e concluíram sugerindo que embora o impacto nas funções cognitivas e

sensoriais possa envolver extensas redes neurais, o eletroencefalograma poderá no

futuro conduzir à identificação de marcadores neurofisiológicos de exposição ao

álcool.

Outras pesquisas já foram feitas tentando estabelecer uma forma de detecção

da exposição intra-uterina ao etanol com base em marcadores do sangue materno.

23

Porém, seus achados não foram capazes de predizer o dano induzido pelo álcool

durante a gestação (STOLER et al., 1998, p.346-352).

3. NEUROIMAGEM E EXPOSIÇÃO FETAL AO ÁLCOOL Desde os primeiros relatos da síndrome do álcool fetal, os efeitos substanciais

sobre o desenvolvimento cerebral foram evidentes (RILEY, MCGEE e SOWELL,

2004, p. 35). A partir dessa informação, os estudos morfológicos do SNC exposto ao

álcool começaram a ser realizados em necropsias. Os achados encontrados

mostraram desorganização do SNC, com erros na migração, microcefalia, alterações

em corpo caloso, núcleos da base e cerebelo, além de heterotopias neurogliais (ibid).

Em 1996, Mattson et al. (p.1090) publicaram pesquisa através de RM em que

avaliaram 6 crianças com SAF e 7 controles, demonstrando redução significativa no

volume hemisférico, núcleos da base e diencéfalo dos casos em relação aos

controles. Seus estudos continuaram em 1998, quando fizeram sua “revisão de

achados neuroanatômicos em crianças com SAF e exposição fetal ao álcool”, na qual

utilizaram estudos com imagens de RM combinada com análises quantitativas,

concluindo que áreas como os núcleos da base, o corpo caloso e partes do cerebelo

devem ser especialmente suscetíveis aos efeitos teratogênicos do álcool. Tais

achados sugerem que a descoberta de áreas específicas do cérebro que são

afetadas pelo álcool pode permitir aos pesquisadores a busca por padrões de

vulnerabilidade do cérebro, o que ajudaria na detecção de crianças afetadas

(ROEBUCK, MATTSON e RILEY, 1998, p. 339-344).

Clark et al. (2000, p.1096-1099) realizaram avaliação estrutural e funcional da

integridade cerebral de pacientes com SAF e sem retardo mental. Foram realizadas

ressonância magnética (RM) e tomografia com emissão de pósitrons (PET), de 19

pacientes (casos) e 15 controles e apenas um caso apresentou alteração estrutural.

Porém na avaliação funcional observou-se redução relativa nas taxas metabólicas

25

cerebrais em cinco regiões, compreendendo o tálamo e a cabeça do núcleo caudado

bilateralmente e corpo do caudado direito.

A partir de relatos de que agenesia parcial ou total do corpo caloso não era

incomum em pacientes com SAF em estudos post-mortem, Sowell et al. (2001, p.

235-244) realizaram estudo sobre a morfologia e localização do corpo caloso e suas

correlações cognitivas. Vinte sujeitos expostos in utero ao álcool e 21 controles não

expostos foram estudados entre 8 e 22 anos de idade através de RM de crânio e

técnicas analíticas de imagem. Os autores concluíram que o corpo caloso estava

deslocado em pacientes expostos, além de apresentar redução volumétrica quando

comparados ao grupo controle. Esse deslocamento se localizava na região mais

posterior, no istmo e esplênio do corpo caloso, com localização mais inferior e

anterior em pacientes expostos, o que clinicamente foi associado a alterações nas

habilidades de aprendizado verbal nos casos versus controles.

Bookstein et al. (2002, p. 162-174) usaram um modelo matemático de

avaliação das relações geométricas das imagens cerebrais, em grande estudo

envolvendo 60 controles normais, 60 indivíduos com SAF diagnosticada e 60

indivíduos com EAF, com idade entre 14 e 37 anos. Seus dados revelaram que a

forma do corpo caloso esteve sistematicamente muito mais variada no cérebro

afetado pelo álcool que no dos sujeitos normais.

Sowell et al. (2002, p.1807-1819) mapearam padrões de assimetria na

substância cinzenta cortical de adolescentes com exposição pré-natal pesada ao

álcool. Foram feitas RM de crânio em 21 sujeitos de 8 a 22 anos com história de

exposição pré-natal e 83 controles sadios entre 8 e 25 anos. Observou-se assimetria,

com redução da densidade da substância cinzenta nas regiões inferior e posterior

dos lobos temporais, o que foi mais proeminente no hemisfério esquerdo que no

direito.

Riley, McGee e Sowell (2004, p. 35-41) realizaram extensa e rigorosa revisão

sobre essa última década da neuroimagem e os efeitos teratogênicos do álcool.

Verificaram que um dos achados mais consistentes na análise de imagens de RM é a

redução do tamanho da abóbada craniana, efeito que parece muito mais evidente em

indivíduos com SAF que em indivíduos sem dismorfologia facial (MATTSON et al,

19926, 19947; ARCHIBALD et al., 20018; ROBIN e ZACHAI, 19949; JOHNSON et al.,

6 MATTSON et al. Fetal alcohol syndrome: a case report of neuropsychological, MRI and EEG assessment of two children. Alcoholism, Clinical Experimental Research, 1992, 16:1001-1003.

26

199610; SWAYZE et al., 199711; RIIKONEN et al.12,1999 apud RILEY, MCGEE e

SOWELL,2004, p.36; MATTSON et al.,1996, p.1088-1093). Confirmando achados

prévios de necropsia, eles sugeriram que o cerebelo, que participa intensamente do

controle motor, da manutenção do equilíbrio e ainda da atenção e certos tipos de

aprendizado, é uma estrutura particularmente sensível à exposição pré-natal ao

álcool (MATTSON et al., 19926, 19947; ARCHIBALD et al., 20019; SOWELL et al.,

199613 apud RILEY, MCGEE e SOWELL, 2004, p. 37; MATTSON et al., 1996,

p.1088-1093). Reafirmaram também o corpo caloso como estrutura que sofre

mudanças estruturais dramáticas com a exposição intra-uterina ao etanol.

Outra estrutura envolvida compreende os núcleos da base, que estão

envolvidos em movimentos voluntários, movimentos oculares e cognição,

particularmente com funções executivas como a solução de problemas, formação de

conceitos e memória (RILEY, MCGEE e SOWELL, 2004, p. 35-41). Observou-se

redução do volume dos núcleos da base nos casos versus controles (ARCHIBALD,

20018 apud RILEY, MCGEE e SOWELL, 2004, p. 36-37). Baseados nesse achados,

os autores concluíram que o crescimento cerebral continua a ser prejudicado muito

tempo após o insulto pré-natal da exposição ao álcool. Como perspectivas futuras,

citaram a técnica da imagem do tensor de difusão como um recurso que poderia ser

crítico à compreensão dos efeitos do álcool no feto, por ser capaz de mapear os

tratos de substância branca.

Pesquisa mais recente, de 2005, utilizou a RM funcional para avaliar a função

de memória espacial de crianças e adultos com TEAF. Sugeriram com seus

resultados que o prejuízo à memória espacial nos indivíduos expostos não melhora

com a idade e que a RM pode ser útil na avaliação da função cerebral desses

indivíduos (MALISZA et al., 2005, p. 1150).

7 MATTSON et al. A decrease in the size of the basal ganglia following prenatal alcohol exposure: a preliminary report. Neurotoxicology and Teratology. 1994, 16: 283-289. 8 ARCHIBALD et al. Brain dismorphology in individuals with severe prenatal alcohol exposure. Developmental Medicine and Child Neurology, 2001, 43:148-154. 9 ROBIN e ZACHAI. Unusual cranio-facial dysmorphia due to prenatal alcohol and cocaine exposure. Teratology, 1994, 50:160-164. 10 JOHNSON et al. Fetal alcohol syndrome: cranio-facial and central nervous system manifestations. American Journal of Medical Genetics, 1996, 61:329-339. 11 SWAYZE et al. Magnetic resonance imaging of brain anomalies in fetal alcohol syndrome. Pediatrics, 1997, 99: 232-240. 12 RIIKONEN et al. Brain perfusion SPECT and MRI in foetal alcohol syndrome. Developmental Medicine and Child Neurology, 1999, 41: 652-659. 13 SOWELL et al. Abnormal development of the cerebellar vermis in children prenatally exposed to alcohol: size reduction in lobules I-V. Alcoholism, Clinical and Experimental Research, 1996, 20: 31-34.

27

Bookstein et al. (2007, p. 868-879), avaliaram a forma do corpo caloso em

lactentes através de ultra-sonografia transfontanela e descreveram um aspecto

particular dessa estrutura na linha média, com aparência de um gancho, entre o

esplênio e o maior diâmetro do arco nesse plano. Esse achado foi estatisticamente

associado à exposição fetal ao álcool.

Paralelamente a esses últimos estudos, vêm sendo feitas análises mais

detalhadas do SNC, através da espectroscopia de prótons e do tensor de difusão por

ressonância magnética, que constituem o foco de avaliação dessa pesquisa.

4. ESPECTROSCOPIA DE PRÓTONS POR RESSONÂNCIA MAGNÉTICA Segundo Brandão e Domingues (2002, p.2), a espectroscopia de prótons por

ressonância magnética (ERM), exame que foi aprovado pelo FDA (Food and drug

administration) em 1995, marca o início de uma nova era na neurorradiologia.

Trata-se de método rápido, não-invasivo, de fácil aplicação, e que fornece

informações sobre a bioquímica do parênquima encefálico, tanto na normalidade,

quanto em situações patológicas. Com isso, permite identificar áreas que ainda não

apresentam alteração estrutural visível à ressonância magnética convencional, mas

que já tenha alterado seu metabolismo (ibid).

É um método para investigação neuroquímica celular in vivo

(FRIEDMAN, et al., 200314, apud BRITO, 2006, p.33), capaz de identificar

importantes metabólitos cerebrais e podendo revelar comprometimento regional do

metabolismo (BRANDÃO e DOMINGUES, 2002, p. 2).

A espectroscopia é um exame que utiliza os mesmos princípios físicos da

ressonância magnética (RM) convencional, diferindo apenas na forma como os dados

são processados e apresentados, pois fornece ao invés de imagens, espectros sob a

forma de gráficos (ibid).

Núcleos específicos contidos no metabólito dão origem tanto a um único pico,

como a múltiplos picos que são posicionados ao longo do eixo horizontal, que é o

eixo da freqüência, e a posição de um dado pico é conhecida como chemical shift,

cuja unidade é dada em partes por milhão (ppm) e decresce da esquerda para a

direita, de 4 para 0. O eixo vertical se refere à amplitude do sinal, com a área sob a

curva de cada pico refletindo a concentração do metabólito designado

(VASCONCELOS, 2005, p.34).

14 FRIEDMAN et al. Regional brain chemical alterations in young children with autism spectrum disorder. Neurology, v.60, p. 100-107, 2003.

29

O campo magnético correspondente a cada núcleo é influenciado pelas

diferentes substâncias químicas presentes ao seu redor. Diferentes “vizinhos

químicos” vão gerar freqüências de ressonância levemente diferentes. Essa diferença

é a base da ERM (DROST, RIDDLE, CLARKE, 2002, p. 2178). Logo, a freqüência de

ressonância depende de seu ambiente químico (COX, PURI, 200415, apud BRITO,

2006, p. 33).

Os espectros podem ser obtidos a partir de vários átomos, porém, o mais

utilizado é o hidrogênio, por sua abundância natural no organismo e sua alta

sensibilidade magnética em relação aos demais núcleos (MAIER, 1995, p. 299).

O exame espectroscópico pode ser realizado utilizando-se um único voxel ou

vários voxels posicionados simultaneamente (multivoxel). Na técnica de voxel único é

mais fácil homogeneizar o campo magnético e a supressão da água e gordura é mais

eficaz, sendo a técnica mais utilizada (BRANDÃO e DOMINGUES, 2002, p.6). Para o

posicionamento do voxel na área desejada, é necessário primeiro obter uma imagem

de RM pesada em T1 ou T2 (VASCONCELOS, 2005, p. 34).

O posicionamento do voxel baseia-se na interseção de três planos ortogonais

equivalentes a três pulsos de radio-freqüência (DROST; RIDDLE; CLARKE, 2002,

p.2180). O método de localização a ser utilizado deve ser escolhido entre as

seqüências STEAM (stimulated echo acquisition mode), que usa três pulsos de 90°

para obter um “eco estimulado”, e a PRESS (point resolved spectroscopy), que usa

um pulso de 90° e dois de 180° para um “eco spin”. Essa atualmente é a técnica

usada pela maioria dos autores, uma vez que oferece o dobro da relação sinal/ruído,

tornando os picos dos espectros mais nítidos e distinguíveis, além do menor tempo

de aquisição do espectro em comparação com a seqüência STEAM (BRANDÃO e

DOMINGUES, 2002, p.4).

Outros parâmetros necessários para a realização do exame são o tempo de

eco (TE), tempo de repetição (TR) e o número de aquisições. Com um TE curto

identifica-se um maior número de metabólitos, sendo essencial para avaliar

metabólitos compostos como a glutamina, o glutamato, o N-acetilaspartilglutamato

(NAAG), o mio-inositol (Mi), GABA e os lipídios (STANLEY, 2002, p. 317).

Os metabólitos mais estudados pela espectroscopia de prótons são:

15 COX, I. P.;PURI, B.K. In vivo MR spectroscopy in diagnosis and research of neuropsychiatric disorders. Prostaglandins, Leukotrienes and Essential Fatty Acids, v. 70, p. 357-360, 2004.

30

• N-acetil-aspartato (NAA): picos em 2,02; 2,5 e 2,6 ppm. Marcador de

densidade e viabilidade neuronal e axonal (BRANDÃO e DOMINGUES, 2002, p.10).

É um dos mais abundantes aminoácidos no SNC, localizado predominantemente nos

neurônios, axônios e dendritos. O NAA é sintetizado na mitocôndria e está

estreitamente relacionado com o metabolismo energético mitocondrial (TOAL;

MURPHY, D.; MURPHY, K., 200516, apud BRITO, 2005 p.35).

• Creatina (Cr): picos em 3,02 e 3,94 ppm. Reservatório de fosfato de alta

energia para geração de trifosfato de adenosina (ATP) (DROST; RIDDLE; CLARKE,

2002, p. 2179), logo funciona como marcador do metabolismo cerebral. É o

metabólito mais estável, varia pouco no tecido cerebral normal, sendo por isso

comumente usado como padrão interno (BRANDÃO e DOMINGUES, 2002, p.10).

• Colina (Cho): pico em 3,22 ppm. Constituinte do metabolismo fosfolipídico da

membrana celular, sendo marcador de renovação da membrana (BRANDÃO e


• Mio-inositol (Mi): picos em 3,56 e 4,06 ppm. Marcador glial localizado em

astrócitos. É o mais importante osmólito ou regulador do volume celular (BRANDÃO e

DOMINGUES, 2002, p.10). O Mi é um importante regulador do balanço osmótico

cerebral e é também o precursor do fosfoinositol, envolvido no sistema de segundo

mensageiro da membrana celular (ROSS e SACHDEV, 2004, p. 85).

• Glutamina e glutamato (Glx): picos em 2,1 e 2,55 ppm. O glutamato é o

principal neurotransmissor excitatório, enquanto a glutamina participa da

desintoxicação e regulação das atividades dos neurotransmissores (BRITO, 2006, p.

35).

• Lactato: pico em 1,32 e 1,33, com um segundo pico em 4,1 ppm. Normalmente

é baixo no tecido cerebral. Sua elevação indica metabolismo anaeróbio (BRITO,

2006, p.35). A presença do pico de lactato é sempre patológica (BRANDÃO e


16 TOAL, F.; MURPHY, D.G.M.; MURPHY, K.C. Autistic-spectrum disorders: lessons from neuroimaging. British Journal of Psychiatry, v. 187, p. 395-397, 2005.

5. IMAGEM DO TENSOR DE DIFUSÃO POR RESSONÂNCIA MAGNÉTICA Exame aprovado para uso clínico pelo FDA em 2001, a imagem do tensor de

difusão (ITD) permite explorar a estrutura anatômica da substância branca in vivo e

estimar a integridade estrutural e conectividade da microestrutura cerebral

(SULLIVAN e PFEFFERBAUM, 2003, p. 244), pois retrata os feixes de substância

branca com base na capacidade de difusão da água (PELED et al., 1998, p. 27).

Várias aplicações clínicas têm sido atribuídas à imagem do tensor de difusão,

principalmente para avaliar o desenvolvimento cerebral, ou mudanças devido à idade,

ou ainda para o diagnóstico de vários distúrbios neurológicos (MASUTANI et al.,

2003, p. 61).

O tensor de difusão contém informações sobre a orientação espacial dos

tratos nervosos (SULLIVAN e PFEFFERBAUM, 2003, p. 244) , funcionando como um

modelo matemático de difusão da água no espaço tridimensional (JELLISON et al.,

2004, p. 356; ASSAF e PASTERNAK, 2008, p.51). Constitui ferramenta única, não-

invasiva que permite visualização da estrutural tecidual, o que não é acessível com

os métodos de ressonância convencionais (ABE et al., 2002, p. 433).

Quando as moléculas de água se difundem igualmente em todas as direções,

chamamos isto de difusão isotrópica. Esse fenômeno é típico dentro dos ventrículos.

Na substância branca, em conseqüência da arquitetura das fibras axonais, a difusão

livre das moléculas de água é impedida pela presença das membranas celulares,

bainhas de mielina e outras estruturas, particularmente os tratos, refletindo as

propriedades anisotrópicas da substância branca. Assim, o movimento das moléculas

de água é bem maior longitudinalmente ao eixo axonal do que perpendicular a ele

(BARNEA-GORALY et al., 2003, p.82; ABE et al., 2002, p. 244).

32

O tensor oferece um índice de coerência da direção das fibras dos tratos e da

integridade da estrutura celular. Com base nesses dados fornecidos, muitas medidas

quantitativas e absolutas podem ser determinadas e mapeadas. Escalas métricas são

utilizadas para simplificar a interpretação dessas informações, como o coeficiente de

difusão aparente (CDA) e a anisotropia fracionada (AF) (BASSER; PIERPAOLI, 1996,

p. 209).

A AF mede a fração da magnitude total da anisotropia de difusão. Os valores

de AF variam desde 0 (difusão totalmente isotrópica) até 1 (difusão totalmente

anisotrópica) (MOSELEY; BAMMER; ILLES, 2002, p. 401).

Por meio da ITD podem ser obtidos parâmetros quantitativos da difusão da

água, que refletem preservação axonal, e imagens da organização da substância

branca global, que constituem o mapa colorido, desenvolvido para visualização dos

feixes de fibras (CRUZ e SORENSEN, 2005, p. 121). O método de visualização dos

feixes é chamado de tractografia ou fascigrafia por RM, o qual produz mapeamento

detalhado dos tratos de substância branca, isto é, uma dissecção in vivo com uso de

instrumento de computação gráfica sobre as imagens em difusão por RM. Fornece

ainda uma análise da preservação dos axônios, mapeia a orientação dos fascículos

das fibras e delineia as vias neurais específicas em alta resolução (TAYLOR et al.,

2004, p. 203-204).

Uma importante limitação da técnica consiste na perda da especificidade para

tratos que se orientem paralelamente ou partam do mesmo ponto (WAKANA et al.,

2004, p. 79).

6. POPULAÇÃO E MÉTODOS Trata-se de estudo de casos-controles, no qual os pacientes foram recrutados

no período de dezembro de 2005 a maio de 2007, e os exames realizados entre

junho de 2006 e maio de 2007, na clínica Multi-imagem Ressonância Magnética, em

Ipanema, Rio de Janeiro.

Os casos foram recrutados do ambulatório de neuropediatria do Hospital

Universitário Antônio Pedro (três casos); do ambulatório de genética do Instituto

Fernandes Figueira (dois casos); e da Escola de Educação Especial da Associação

Pestalozzi de Niterói (três casos), totalizando oito casos. Os controles utilizados

participaram de pesquisa prévia sobre o estudo do autismo por meio da ITD e da

ERM, totalizando oito controles.

Esta pesquisa foi submetida e aprovada pelo Comitê de Ética em pesquisa do

Hospital Universitário Antônio Pedro – Universidade Federal Fluminense - em

dezembro de 2004 sob o registro CEP: CMM/HUAP – 148/2004. Como houve

parceria com o serviço de genética do Instituto Fernandes Figueira - IFF/ FIOCRUZ, o

projeto foi ainda submetido ao Comitê de Ética desta instituição de pesquisa, sendo

também aprovado sob o registro da Comissão Nacional de Ética em Pesquisa nº

0014.0.008.000-06.

34

6.1 SELEÇÃO DOS CASOS E CONTROLES Para recrutamento dos casos, os pacientes com transtorno do espectro

alcoólico fetal, deveriam apresentar os seguintes critérios de inclusão:

• Sexo masculino;

• Idade entre oito anos completos e 18 anos incompletos;

• Preferência manual direita;

• Diagnóstico de transtorno do espectro alcoólico fetal, feito por médico

geneticista ou neuropediatra, sendo compatíveis com os critérios do “Institute

of Medicine” (HOYME et al.,2005, p.44);

• Leitura e assinatura pelos pais ou responsáveis legais do formulário de

consentimento informado (apêndice 1), que autoriza a inclusão na pesquisa

e a realização dos exames de imagens e fotografias.

Quanto aos critérios de exclusão e retirada da pesquisa, os casos não

poderiam apresentar nenhum dos seguintes:

• História de uso pela mãe de outras drogas durante a gestação;

• História de asfixia perinatal aguda;

• História de infecção congênita;

• História de qualquer doença com envolvimento de sistema nervoso central;

• Uso de aparelho dentário ou qualquer prótese metálica;

• Desejo de retirar-se da pesquisa a qualquer momento.

Para o recrutamento dos controles, foram utilizados os seguintes critérios de

inclusão:

• Crianças normais e previamente sadias;

• Sexo masculino;

• Preferência manual direita;

• Bom rendimento escolar;

• Ausência de história materna de uso de álcool;

• Ausência de uso de medicação regular;

35

• Leitura e assinatura pelos pais ou responsáveis legais do termo de

consentimento informado, autorizando a inclusão na pesquisa e a realização

dos exames de imagem.

Os controles também não poderiam satisfazer nenhum dos critérios de

exclusão já descritos para os casos.

Todos os participantes foram submetidos à anamnese e exame físico na

consulta de recrutamento, e os casos foram também fotografados nas vistas frontal e

sagital. Então, oferecia-se aos pais a realização dos exames e a inclusão na

pesquisa. Os pais que concordavam eram informados da necessidade de

comparecer à clínica Multi-imagem Ressonância Magnética, localizada à Rua

Almirante Saddock de Sá, 266, Ipanema, Rio de Janeiro, para realização dos exames

previamente agendados, sendo ainda instruídos acerca do preenchimento e

assinatura do termo de consentimento esclarecido. Além disso, foram esclarecidas as

dúvidas sobre a participação do menor na pesquisa. Os pais que participaram do

estudo receberam a quantia de cinqüenta reais (R$ 50,00) para custear suas

despesas com transporte e alimentação no dia do exame.

6.2 EXAMES NEURORRADIOLÓGICOS Todos os exames de ressonância magnética foram realizados gratuitamente

na clínica Multi-Imagem Ressonância Magnética, sob a supervisão dos doutores

Romeu Côrtes Domingues e Luiz Celso Hygino da Cruz Júnior e no mesmo

equipamento de 1,5 Tesla (Symphony Maestro Class, Siemens®, Germany).

Os pacientes passaram por um protocolo de imagens padronizado, que incluía

imagens anatômicas pesadas em T2 nos planos axial, sagital e coronal, usadas como

guia para localização das áreas a serem avaliadas.

Para a realização do exame de ERM, quatro voxels únicos de 8 cm³ (2,0 X 2,0

X 2,0 cm) foram posicionados nas seguintes áreas de interesse : lobo frontal

esquerdo; giro do cíngulo anterior esquerdo; estriado esquerdo e hemisfério cerebelar

esquerdo (Figura 1).

Cada região cerebral foi processada sucessivamente. Foi utilizada a técnica

Point Resolved Spectroscopy (PRESS), com tempo de eco (TE) de 30 ms, e tempo

de repetição (TR) de 1.500 ms e 128 aquisições. O tempo médio despendido nos

36

exames foi de 20 minutos. Foram medidos os picos dos metabólitos NAA, Cho, Cr e

Mi , e as razões , NAA/Cr, NAA/Cho, Cho/Cr, Mi/Cr.

Para a realização dos exames de ITD, nas regiões encefálicas a serem

avaliadas foram posicionados regions of interest (ROI’s) sobre a imagem pesada em

T2 nos planos sagital e axial. As seguintes regiões foram analisadas bilateralmente:

substância subcortical frontal, núcleos da base, cápsula interna, tratos córtico-

espinhal e fronto-pontino, substância branca cerebelar, pedúnculos cerebelares

superior e médio, radiação óptica, fascículos longitudinais superior e inferior, corpo

caloso, e giro do cíngulo anterior (Figura 2).

Os dados foram automaticamente transferidos para um mapa de AF. Os

valores médios da AF, com o respectivo desvio padrão para cada região, foram

gerados e registrados. A ITD por RM foi realizada utilizando-se a seqüência single-

shot echo-planar imaging com aquisição paralela pela técnica GRAPPA com fator de

aceleração dois, aplicando-se os gradientes de difusão em 12 diferentes direções

com valores de b=0,1.000 s/mm². Foram utilizados os seguintes parâmetros: TE de

90 ms; TR de 3.100 ms; campo de visão de 250x250mm; 20 cortes contíguos com

5mm de espessura; matriz de 192x192 mm; e 3 aquisições. O tempo médio de

exame foi de 2 minutos. Os dados brutos da ITD foram transferidos para uma estação

de trabalho independente (Leonardo, Siemens®, Germany) e foram pós-processados

com o programa DTI Task Card (MGH-NMR Martino’s Center, Boston, USA). Então

gerou-se o mapa de AF. O mapa colorido da AF também foi determinado.

O risco inerente a este estudo dizia respeito à necessidade de realização de

anestesia para que a criança pudesse permanecer imóvel durante os 20 minutos

necessários para a execução dos dois exames radiológicos. Apenas um paciente

com TEAF e retardo mental acentuado recebeu anestesia geral, procedimento este

que foi realizado por anestesista qualificado da equipe médica da clínica e

transcorreu sem intercorrências.

6.3 ANÁLISE DOS RESULTADOS Os dados gerados pelos exames de ERM e ITD dos casos e controles foram

compilados e analisados por meio do programa EpiInfo 2000, versão 3.3.2.

37

O teste de análise de variância (ANOVA) foi usado para análise estatística das

diferenças entre casos e controles na comparação dos picos dos metabólitos NAA,

Cho, Mi e Cr, e as razões NAA/Cr, Cho/Cr, Mi/Cr, NAA/Cho gerados pela

espectroscopia de prótons, e na comparação dos valores da AF gerados pela ITD

das diferentes regiões analisadas. Considerou-se que uma diferença era

estatisticamente significativa quando o valor de p foi menor ou igual a 0,05.

Nos resultados em que o teste de Bartlett mostrou p<0,05, o que sugere que o

teste de ANOVA não seja apropriado, avaliou-se a significância estatística por meio

do teste de Kruskal-Wallis.

O estudo foi realizado com a preocupação de manter os radiologistas “cegos”

para a identidade e o diagnóstico dos sujeitos durante a análise dos exames.

A partir dos resultados obtidos, confrontamos nossos dados com os

disponíveis na literatura científica até o momento.

38

Figura 1.A e B Localização dos quatro voxels utilizados no exame de

espectroscopia de prótons e seus respectivos espectros.

A. Estriado esquerdo

B. Hemisfério cerebelar esquerdo

39

Figura 1.C e D Localização dos quatro voxels utilizados no exame de

espectroscopia de prótons e seus respectivos espectros.

C. Cíngulo anterior

D. Lobo frontal esquerdo

40

Figura 2 Localização dos ROI’s na imagem do tensor de difusão.

Cápsula Interna SB Cerebelar Fascículo Long. Inf.

Cíngulo Anterior Corpo Caloso Trato Córtico-Espinhal

Fascículo Long. Sup. Trato Fronto-Pontino SB Subcortical Frontal

Ped. Cerebelar Médio Núcleos da Base Ped. Cerebelar Sup. Radiação Óptica

Nota: Inf, inferior; Long, longitudinal; Ped, pedúnculo; SB, substância branca; Sup, superior. Obs: ROI’s localizados à esquerda da figura correspondem ao lado direito do cérebro e aqueles à direita da figura ao lado esquerdo do cérebro.

7. RESULTADOS 7.1 DADOS DEMOGRÁFICOS A amostra final da pesquisa foi composta de oito casos e oito controles. A

idade mediana ± desvio padrão dos casos foi de 13,6 ±3,8 anos e dos controles, 12,1

±3,4 anos. Não houve diferença significativa entre as idades dos dois grupos (p =

0,99). Todos os participantes eram destros e do sexo masculino. A Tabela 1, mostra

as idades, datas de nascimento e datas de realização dos exames de neuroimagem.

Dentre os casos, apenas um paciente fazia uso regular de medicação

psicoativa na época de realização do exame: carbamazepina, lítio e periciazina.

Nenhum dos controles fazia uso regular de qualquer medicação.

7.2 DADOS DA ESPECTROSCOPIA Os achados estruturais observados nas imagens de RM do cérebro das

crianças avaliadas estão descritos no Quadro 1.

Não houve diferença significativa nas concentrações de NAA, Cr e nas razões

NAA/Cr e NAA/Cho nas quatro áreas analisadas. Observamos diminuição da razão

Cho/Cr (p = 0,020) no estriado esquerdo, e aumento da razão Mi/Cr (p=0,048) no

cerebelo esquerdo dos casos em relação aos controles. Ainda podemos observar

tendência à elevação do pico de Mi no cerebelo esquerdo (p= 0,087), à diminuição do

pico de Cho no estriado esquerdo (p = 0,058) e à diminuição da razão Cho/Cr no

cerebelo esquerdo (p=0,064) dos casos versus controles, embora tais achados não

tenham alcançado significância estatística.

42

As Tabelas 2 a 9 mostram a análise estatística e os níveis dos metabólitos

NAA, Cr, Cho, Mi, assim como suas razões sobre a Cr e a razão NAA/Cho.

7.3 DADOS DA IMAGEM DO TENSOR DE DIFUSÃO Os resultados revelaram redução estatisticamente significativa da AF nos

casos em relação aos controles apenas no joelho do corpo caloso (p=0,028). Não

encontramos diferença estatisticamente significativa nas demais áreas analisadas.

As Tabelas 10 a 11C mostram a análise estatística e os valores de AF

comparando casos e controles.

Tabela 1 Dados demográficos.

Casos ou controles

Idade

Data de nascimento

Data do exame

1 Caso 14 a 8 m 15/03/1992 17/11/2006 2 Caso 10 a 1 m 14/07/1996 01/09/2006 3 Caso 8 a 8 m 25/12/1997 01/09/2006 4 Caso 17 a 4 m 06/04/1989 18/08/2006 5 Caso 17 a 10m 20/08/1988 30/06/2006 6 Caso 17 a 2 m 06/06/1989 18/08/2006 7 Caso 13 a 11m 15/10/1992 15/09/2006 8 Caso 9 a 17/06/1997 30/06/2006 9 Controle 17 a 2 m 28/10/1989 12/01/2007 10 Controle 9 a 20/07/1995 23/07/2004 11 Controle 11 a 7 m 11/03/1993 15/10/2004 12 Controle 10 a 14/09/1994 08/10/2004 13 Controle 11 a 9 m 02/09/1992 25/06//2004 14 Controle 13 a 3 m 02/02/1994 04/05/2007 15 Controle 17 a 4 m 21/01/1990 04/05/2007 16 Controle 17 a 10m 21/06/1989 18/05/2007

43

Quadro 1 Achados anatômicos encontrados nas imagens pesadas em T2.

Sujeitos Situação Achados

01 Caso Normal 02 Caso Normal 03 Caso Normal 04 Caso Normal 05 Caso Áreas de hipersinal subcortical bilateral; foice

calcificada; fossa posterior direita alargada 06 Caso Normal 07 Caso Normal 08 Caso Normal 09 Controle Normal 10 Controle Normal 11 Controle Normal 12 Controle Normal 13 Controle Normal 14 Controle Normal 15 Controle Normal 16 Controle Normal

Tabela 2 Análise estatística do pico de N-acetil-aspartato entre casos e controles.

PICO DE NAA Localização do

voxel m DP faixa p Cíngulo anterior Casos Controles

7,15 6,31

2,78 2,62

2,23-10,30 3,66-11,34

0,827

Frontal esquerdo Casos Controles

5,45 5,76

2,16 2,31

1,58-7,99 3,38-9,40

0,442

Estriado esquerdo Casos Controles

5,57 5,87

2,42 1,78

1,21-7,92 4,32-9,13

0,243

Cerebelo esquerdo Casos Controles

6,66 5,12

2,43 1,08

1,37-8,90 4,66-7,75

0,462*

*significância do p no teste de Kruskal-Wallis. D, desvio padrão; m, mediana; p, significância no teste ANOVA.

44

Tabela 3 Análise estatística da razão NAA/Cr entre casos e controles.

RAZÃO NAA/CREATINA Localização do voxel m DP faixa p

Cíngulo anterior Casos Controles

1,67 1,69

0,17 0,10

1,42-1,92 1,64-1,90

0,278


2,08 1,89

0,12 0,17

1,87-2,23 1,76-2,23

0,225


1,61 1,52

0,27 0,28

1,19-1,96 1,23-2,11

0,652


1,44 1,35

0,23 0,20

1,17-1,90 1,22-1,82

0,511

DP, desvio padrão; m, mediana; p, significância no teste ANOVA. Tabela 4 Análise estatística da razão NAA/Cho entre casos e controles.

RAZÃO NAA/COLINA Localização do voxel m DP faixa p


2,29 2,31

0,39 0,26

1,74-3,05 1,99-2,74

0,895


2,67 2,51

0,24 0,40

2,27-3,09 2,01-3,25

0,514


2,58 2,20

0,32 0,33

2,06-2,99 1,65-2,67

0,116


2,16 1,90

0,42 0,33

1,83-3,19 1,67-2,62

0,148

DP, desvio padrão; m, mediana; p, significância no teste ANOVA.

45

Tabela 5 Análise estatística do pico de colina entre casos e controles.

PICO DE COLINA Localização do voxel m DP faixa p


3,33 2,88

1,17 0,96

1,28-4,19 1,44-4,51

0,863


2,22 2,59

0,81 0,73

0,57-3,08 1,36-3,55

0,311


2,24 2,51

0,87 0,92

0,57-3,05 1,84-4,49

0,058


3,13 2,80

1,33 0,43

0,43-4,12 1,99-3,32

0,599*

*significância do p no teste de Kruskal-Wallis. DP, desvio padrão; m, mediana; p, significância no teste ANOVA. Tabela 6 Análise estatística da razão Cho/Cr entre casos e controles.

RAZÃO COLINA/CREATINA Localização do voxel m DP faixa p


0,73 0,75

0,08 0,06

0,61-0,83 0,66-0,83

0,552


0,77 0,76

0,04 0,10

0,71-0,83 0,63-0,95

0,916*


0,60 0,72

0,04 0,10

0,55-0,66 0,59-0,87

0,020*


0,66 0,70

0,05 0,06

0,55-0,69 0,61-0,79

0,064

* significância do p no teste de Kruskal-Wallis. DP, desvio padrão; m, mediana; p, significância no teste ANOVA.

46

Tabela 7 Análise estatística do pico de creatina entre casos e controles.

PICO DE CREATINA Localização do voxel m DP faixa p


4,26 3,62

1,65 1,32

1,57-5,70 2,19-6,04

0,965


2,77 3,04

1,03 1,10

0,77-4,03 1,80-4,81

0,309


3,66 3,95

1,38 0,88

0,95-4,74 2,93-5,17

0,201


4,56 3,97

1,99 0,62

0,72-6,44 2,69-4,87

0,528*

* significância do p no teste de Kruskal-Wallis. DP, desvio padrão; m, mediana; p, significância no teste ANOVA Tabela 8 Análise estatística do pico de mio-inositol entre casos e

controles.

PICO DE MIO-INOSITOL Localização do voxel m DP faixa p


2,58 2,13

0,94 0,89

0,69-3,23 1,41-3,91

0,721


1,24 1,51

0,54 0,68

0,44-1,84 0,87-2,73

0,114


1,17 1,26

0,69 1,22

0,27-1,98 0,65-3,90

0,207


2,37 1,49

0,94 0,72

0,87-3,32 0,24-2,25

0,087


47

Tabela 9 Análise estatística da razão Mi/Cr entre casos e controles.

RAZÃO MIO-INOSITOL/CREATINA Localização do voxel m DP faixa p


0,56 0,62

0,08 0,06

0,44-0,65 0,49-0,66

0,150


0,53 0,51

0,13 0,07

0,21-0,57 0,45-0,64

0,239


0,34 0,33

0,13 0,23

0,11-0,54 0,22-0,83

0,399


0,55 0,42

0,25 0,17

0,43-1,21 0,06-0,55

0,048


48

Tabela 10 Análise estatística do valor médio da anisotropia fracionada entre casos

e controles em áreas medidas no plano sagital.

ANISOTROPIA FRACIONADA

ÁREA m DP faixa p Corpo Caloso 1 Casos Controles

0,768 0,824

0,059 0,047

0,677-0,863 0,791-0,917

0,028

Corpo caloso 2 Casos Controles

0,842 0,809

0,97 0,62

0,658-0,904 0,721-0,891

0,915


0,700 0,726

0,115 0,040

0,488-0,880 0,670-0,777

0,834*


0,771 0,749

0,076 0,092

0,651-0,923 0,583-0,885

0,704


0,751 0,839

0,110 0,130

0,569-0,862 0,565-0,929

0,281

Cíngulo anterior D Casos Controles

0,389 0,386

0,067 0,116

0,242-0,456 0,183-0,543

0,729

Cíngulo anterior E Casos Controles

0,344 0,325

0,096 0,094

0,263-0,571 0,205-0,525

0,603

F. longitudinal inferior D Casos Controles

0,535 0,550

0,049 0,066

0,432-0,582 0,438-0,626

0,567

F. longitudinal inferior E Casos Controles

0,481 0,564

0,076 0,056

0,412-0,612 0,491-0,674

0,061

*significância no teste de Kruskal-Wallis. DP,desvio-padrão;m,mediana,F.,fascículo;D.,direito;E.,esquerdo;p, significância no teste ANOVA,corpo caloso 1, joelho; corpo caloso 2, corpo anterior; corpo caloso 3, corpo médio; corpo caloso 4, corpo posterior; corpo caloso 5, esplênio.

49

Tabela 11A Análise estatística do valor médio da anisotropia fracionada entre

casos e controles em áreas medidas no plano axial.


ÁREA m DP faixa p S. subcortical frontal D Casos Controles

0,428 0,477

0,082 0,078

0,349-0,578 0,284-0,525

0,977

S. subcortical frontal E Casos Controles

0,427 0,425

0,069 0,035

0,337-0,553 0,342-0,455

0,421

Trato córtico-espinhal D Casos Controles

0,721 0,742

0,081 0,141

0,567-0,820 0,414-0,818

0,734

Trato córtico-espinhal E Casos Controles

0,747 0,689

0,067 0,086

0,642-0,828 0,578-0,801

0,158

Trato fronto-pontino D Casos Controles

0,649 0,658

0,098 0,101

0,481-0,772 0,448-0,748

0,999

Trato fronto-pontino E Casos Controles

0,668 0,604

0,086 0,122

0,557-0,789 0,429-0,826

0,429

Cápsula interna D - PA Casos Controles

0,572 0,578

0,032 0,101

0,531-0,620 0,443-0,696

1,000*

Cápsula interna E - PA Casos Controles

0,506 0,521

0,061 0,105

0,414-0,583 0,370-0,682

0,660

Cápsula interna D - PP Casos Controles

0,723 0,743

0,082 0,123

0,568-0,812 0,429-0,780

0,733

Cápsula interna E - PP Casos Controles

0,716 0,726

0,060 0,109

0,636-0,811 0,461-0,805

0,767

*significância no teste de Kruskal-Wallis. D, direita; DP, desvio-padrão; E, esquerda; S, substância; PA, perna anterior; PP, perna posterior; m, mediana, p,significância no teste ANOVA.

50

Tabela 11B Análise estatística do valor médio da anisotropia fracionada entre

casos e controles em áreas medidas no plano axial.


ÁREA m DP faixa p Radiação óptica D Casos Controles

0,605 0,605

0,056 0,067

0,525-0,678 0,448-0,651

0,599

Radiação óptica E Casos Controles

0,571 0,582

0,050 0,075

0,511-0,652 0,428-0,646

0,421

F. longitudinal sup. D Casos Controles

0,491 0,487

0,121 0,098

0,369-0,758 0,423-0,649

0,999

F. longitudinal sup. E Casos Controles

0,471 0,551

0,117 0,083

0,325-0,628 0,422-0,683

0,227

S. branca cerebelar D Casos Controles

0,256 0,254

0,070 0,055

0,166-0,370 0,150-0,310

0,559

S. branca cerebelar E Casos Controles

0,249 0,245

0,040 0,066

0,213-0,339 0,162-0,339

0,560

P. cerebelar superior D Casos Controles

0,521 0,512

0,064 0,090

0,374-0,583 0,404-0,682

0,425

P. cerebelar superior E Casos Controles

0,530 0,556

0,076 0,077

0,351-0,600 0,416-0,661

0,278

P. cerebelar médio D Casos Controles

0,678 0,711

0,053 0,053

0,621-0,795 0,616-0,791

0,502

P. cerebelar médio E Casos Controles

0,680 0,680

0,047 0,085

0,631-0,778 0,580-0,794

0,924

D, direito;DP,desvio-padrão;E, esquerdo;F.,fascículo; m,mediana;P.,pedúnculo;S., substância;sup.,superior;p,significância no teste ANOVA.

51

Tabela 11C Análise estatística do valor médio da anisotropia fracionada

entre casos e controles em áreas medidas no plano axial.


ÁREA m DP faixa p Núcleo caudado D Casos Controles

0,212 0,205

0,027 0,062

0,184-0,260 0,110-0,310

0,753*

Núcleo caudado E Casos Controles

0,179 0,214

0,041 0,056

0,127-0,232 0,112-0,268

0,481

Putame D Casos Controles

0,183 0,186

0,033 0,043

0,137-0,233 0,115-0,225

0,668

Putame E Casos Controles

0,164 0,184

0,016 0,036

0,148-0,190 0,119-0,232

0,401*

* significância no teste de Kruskal-Wallis. D,direito; DP,desvio-padrão; E,esquerdo; m,mediana; p,significância no teste

ANOVA.

8. DISCUSSÃO 8.1. ESPECTROSCOPIA DE PRÓTONS POR RESSONÂNCIA MAGNÉTICA Embora tenhamos pouco mais de uma década de uso diagnóstico da

espectroscopia de prótons por ressonância magnética, ainda são escassos os

estudos publicados na literatura científica que utilizam essa técnica em pacientes

expostos ao álcool in utero.

Em recente busca bibliográfica foram encontrados apenas três trabalhos sobre

o assunto, sendo dois de grupos norte-americanos e um de grupo finlandês (ASTLEY

et al., 1995, p.523-530; CORTESE et al., 2006, p. 597-606; FAGERLUND et al.,

2006, p.2097-2104), porém apenas os dois últimos utilizaram a técnica em seres

humanos.

Tendo em vista que o sistema nervoso central constitui o foco principal de

acometimento permanente na SAF, com prejuízos de longa duração na qualidade de

vida do sujeito exposto, acredita-se que a espectroscopia seja uma importante

ferramenta para tentar elucidar os efeitos deletérios do álcool. Trata-se de exame que

pode observar alterações bioquímicas mesmo na ausência de defeitos estruturais, o

que permite captar alterações mais suaves decorrentes de menor exposição.

Portanto, a espectroscopia parece ter maior sensibilidade, visto que não detecta

apenas as graves alterações estruturais que são indiscutivelmente atribuíveis ao

álcool. Pode, além disso, avaliar a integridade de marcadores neuronais e gliais

(FAGERLUND et al., 2006, p.2098). Entretanto, a maior sensibilidade da ERM é

contrabalançada por sua menor especificidade, uma vez que alterações similares nos

53

metabólitos podem ser encontradas em diferentes distúrbios do sistema nervoso

central.

Com relação à técnica utilizada, os três trabalhos realizaram os exames de

espectroscopia por RM obtidos a partir do átomo de hidrogênio. O método de

localização foi obtido com a técnica PRESS, que é usada atualmente pela maioria

dos autores, já que oferece melhor relação sinal/ruído (BRANDÃO e DOMINGUES,

2002, p.4). Portanto, nosso trabalho seguiu a mesma metodologia.

No tocante ao tempo de eco (TE) usado para a obtenção das informações

espectroscópicas, todos os estudos prévios utilizaram TEs longos, o que lhes

permitiu avaliar os metabólitos NAA, Cho e Cr, mas não o Mi. Fagerlund et al. (2006,

p. 2101) sugeriram que o Mi estaria elevado nos transtornos do espectro alcoólico

fetal, propondo que os estudos futuros utilizassem TE curto para elucidar esta

questão. Assim, nossa pesquisa optou por usar um TE curto igual a 30 ms, o que

possibilitou avaliar o Mi, além dos metabólitos NAA, Cho e Cr.

Observamos tendência à elevação do pico de Mi no cerebelo esquerdo de

casos em relação aos controles (p=0,087) e aumento estatisticamente significativo da

relação Mi/Cr no hemisfério cerebelar esquerdo dos casos versus controles

(p=0,048). Portanto, nosso estudo reforça a observação de Fagerlund et al. (2006) no

que diz respeito à necessidade de novas pesquisas que incluam a avaliação do Mi.

Outra questão técnica relevante diz respeito à escolha do tipo de voxel - se

voxel único, ou multivoxel. Dos três estudos, dois utilizaram vários voxels

posicionados simultaneamente na área escolhida, ou seja, optaram pela técnica

multivoxel (CORTESE et al., 2006, p. 4; FAGERLUND et al., 2006, p. 2098). O estudo

por multivoxel possibilita a avaliação de vários componentes da lesão em um único

tempo de exame, o que mostra a extensão da anomalia metabólica (BRANDÃO e

DOMINGUES, 2002, p.6). Em nossa pesquisa, optamos por posicionar voxels únicos

em regiões diferentes, em seqüência. Astley et al. (1995, p. 524) também utilizaram a

técnica de voxel único no seu estudo, porém com primatas não humanos.

Atualmente, esta é a forma mais utilizada em espectroscopia, por ser de fácil

obtenção e supressão mais eficaz de água e gordura (BRANDÃO e DOMINGUES,

2002, p.6).

No que diz respeito às áreas avaliadas, o Quadro 2 apresenta as localizações

dos voxels em cada estudo separadamente.

54

Nota-se que não houve uniformidade topográfica. Logo, podemos verificar a

incomparabilidade dos estudos em questão. Além disso, as pesquisas foram

realizadas em espécies distintas (primatas versus seres humanos) com diferenças

técnicas marcantes em suas execuções. Isso leva a resultados que podem parecer

conflitantes, caso não se leve em consideração esses aspectos.

Quadro 2 Áreas avaliadas nos estudos prévios de espectroscopia na exposição

fetal ao álcool.

Autores Ano Áreas

Astley et al. (E.U.A.) *

1995 Tálamo, parte da cápsula interna; gânglios basais e substância branca adjacente.

Cortese et al. (E.U.A.)

2006 Núcleo caudado direito e esquerdo.

Fagerlund et al. (Finlândia)

2006 Córtex temporal, parietal e frontal; corpo caloso; substância branca frontal; núcleos basais; hipocampo; vérmis e hemisférios cerebelares; núcleo denteado.

Presente estudo (Brasil)

2008 Lobo frontal esquerdo; giro do cíngulo anterior esquerdo; estriado esquerdo; hemisfério cerebelar esquerdo.

* estudo realizado com primatas não-humanos.

Astley et al. (1995) realizaram ERM de crânio em um grupo de 20 primatas

não-humanos com exposição fetal ao álcool bem documentada e controlada

experimentalmente, e comparada com o grupo controle. Os exames foram realizados

quando os animais tinham entre 2,4 e 4,1 anos de idade, o que corresponderia à

adolescência humana, para avaliar os efeitos de longa duração do álcool. Seus

resultados revelaram aumento da relação Cho/Cr (p=0,006) por elevação da colina,

na ausência de lesão estrutural do cérebro, o que parece ser consistente com relatos

de vários insultos neurológicos como isquemia, tumores, esclerose múltipla e doença

de Alzheimer (BRUHN, 198917; LUYTEN,199018; MILLER, 199119; RICHARDS,

199120; MEYEROFF, 199421, apud ASTLEY, 1995).

17 BRUHN, H. et al.Cerebral metabolism in man after acute stroke: new observations using localized proton NMR spectroscopy. Magnetic Resonance in Medicine, 1989, 9: 126-131. 18 LUYTEN, R. P. et al. Metabolic imaging of patients with intracranial tumors: H-1 MR spectroscopy imaging and PET. Radiology, 1990, 176: 791-799. 19 MILLER, D. H. et al. Proton magnetic resonance spectroscopy of an acute and chronic lesion in multiple sclerosis. Lancet, 1991, 337: 58-59. 20 RICHARDS, T. Próton MR spectroscopy in multiple sclerosis: value in establishing diagnosis, monitoring progression, and evaluating therapy. American Journal of Radiology, 1991, 157: 1073-1078.

55

Em 2006, Cortese et al. avaliaram a ERM do núcleo caudado de sete crianças

com SAF, duas crianças com efeitos alcoólicos fetais, e quatro crianças controles,

todos com idade entre nove e 12 anos e de ambos os sexos. Encontraram aumento

de NAA/Cr nos núcleos caudados esquerdo (p=0,04) e direito (p=0,03) das crianças

com SAF versus controles. Além disso, também observaram elevação do pico de

NAA (p=0,01) no núcleo caudado direito e aumento da relação NAA/Cr no núcleo

caudado esquerdo (p=0,03) das crianças com efeitos alcoólicos fetais versus

controles. Estes achados revelam um conflito, já que a disfunção neuronal está

associada à diminuição na concentração absoluta de NAA. Porém, Russel et al.,

200322, (apud CORTESE, 2006) haviam relatado aumento de 21% do NAA no córtex

pré-frontal dorsolateral esquerdo de crianças obsessivo-compulsivas e não tratadas

previamente. Eles interpretaram como sendo uma resposta compensatória ao

decréscimo funcional dos neurônios, refletido por diminuição do NAA em outras áreas

do cérebro.

Fagerlund et al. (p.2097-2104) realizaram ERM em 10 crianças com transtorno

do espectro alcoólico-fetal e 10 crianças controles, com pareamento individual quanto

ao sexo, preferência manual, idade decimal, índice de massa corpórea e perímetro

cefálico. Todos os sujeitos tinham idade entre 14 e 21 anos, sendo 18 do sexo

feminino e dois do masculino. Seus resultados revelaram diminuição de NAA/Cr e/ou

NAA/Cho em todas as áreas avaliadas, mostrando alterações bioquímicas

permanentes ou de longa duração após exposição fetal ao álcool. Os autores

sugeriram novos estudos para avaliar o Mi, haja visto que seus resultados e estudos

anteriores permitiriam deduzir que as alterações comportamentais dos casos seriam

provenientes da falência de função dos astrócitos.

Em nossa pesquisa, os achados estatisticamente significativos dizem respeito

exatamente a essa proposição de Fagerlund. Encontramos diminuição de Cho/Cr

(p=0,02) no estriado esquerdo e aumento de Mi/Cr no cerebelo esquerdo dos casos

versus controles. Isso representaria diminuição do turnover da membrana celular

(diminuição de Cho), refletindo prejuízo na proliferação celular. E ainda, o achado de

aumento do Mi, que é um marcador glial (BRANDÃO e DOMINGUES, 2002, p. 10),

21 MEYEROFF, D. J. et al. Axonal injury and membrane alterations in Alzheimers disease suggested by in vivo próton magnetic resonance spectroscopy imaging. Annals of Neurology. , 1994: 36: 40-47. 22 RUSSELL, A. et al. Localized functional neurochemical marker abnormalities in dorsolateral prefrontal córtex in pediatric obsessive-compulsive disorder. Journal of Child and Adolescent Psychopharmacology. 2003, 13: S31-S38.

56

em áreas como estriado e cerebelo, que são sabidamente alvo do dano causado pelo

álcool ao sistema nervoso central em desenvolvimento (MATTSON et al., 1996,

p.1090; RILEY, MCGEE e SOWELL, 2004, p. 37).

8.2. IMAGEM DO TENSOR DE DIFUSÃO POR RESSONÂNCIA MAGNÉTICA

Encontramos apenas três trabalhos utilizando a ITD em sujeitos expostos ao

álcool durante a vida intra-uterina.

O primeiro trabalho utilizando a ITD na avaliação da síndrome do álcool fetal

foi realizado por Ma et al. em 2005 (p. 1214-1222), no qual foram selecionados nove

adultos jovens, com história de exposição fetal ao etanol e características

compatíveis com a SAF e sete controles não-expostos. Os indivíduos tinham entre 18

e 25 anos, eram no total nove mulheres e sete homens, a maioria era de afro-

americanos e de baixo nível sócio-econômico. Foram realizados testes de quociente

de inteligência (QI), e os casos tiveram pontuação entre 44 e 74, enquanto os

controles variaram entre 75 e 87.

O equipamento radiológico usado foi 3T – Siemens Magneton Trio Scanner,

sendo realizada inicialmente imagem sagital pesada em T1. A área estudada foi o

corpo caloso, no qual foram marcados o joelho e o esplênio. O corpo caloso foi o foco

de interesse por se tratar de estrutura de linha média e particularmente vulnerável a

ruptura na migração neuronal (MA et al, 2005, p.1215).

Aqueles autores mediram os valores médios e o desvio padrão da AF das

regiões previamente marcadas, encontrando diminuição estatisticamente significativa

tanto no joelho (p<0,001) quanto no esplênio (p<0,002) do corpo caloso (ibid,

p.1220). Esses achados sugerem que há desenvolvimento anormal da substância

branca no CC deste grupo, com fibras menos densas e menos coesas levando a

difusão mais isotrópica. Essas diferenças observadas na AF podem revelar ruptura

da conectividade do CC, a qual estaria associada aos prejuízos da neurocognição

típicos dos indivíduos com exposição fetal ao álcool. Uma observação feita por eles

foi de que os resultados não apresentaram correlação forte com a dismorfologia facial

(ibid, p. 1220).

57

Em 2006, Wozniak et al. (p.1799-1806) publicaram artigo sobre a técnica de

ITD em crianças entre 10 e 13 anos, sendo 13 com transtorno do espectro alcoólico-

fetal e 13 controles hígidos. Os exames foram realizados em equipamento 3T- Trio

Scanner Siemens, com imagem coronal pesada em T1 e ITD axial. As regiões de

interesse foram marcadas manualmente e foram divididas 6 partes do CC, joelho,

corpo rostral, corpo anterior, corpo posterior, istmo e esplênio.

Ao contrário do estudo de Ma et al. (2005, p.1220), não se encontrou diferença

na AF no joelho e esplênio, mas sim aumento do CDA no istmo do corpo caloso, o

qual normalmente é baixo no CC em comparação com outras estruturas cerebrais por

sua grande organização de fibras paralelas (WOZNIAK et al., 2006, p.1803). Esse

achado em uma região posterior do corpo caloso é consistente com achados prévios

na macroestrutura, incluindo evidências de deslocamento do istmo e do esplênio

(SOWELL et al., 2002, p. 1807-1819).

Apesar das diferenças, ambos os estudos sugerem que anormalidades

microestruturais do corpo caloso podem estar associados à exposição pré-natal ao

álcool.

Wozniak et al. (2006, p. 1804) destacaram algumas limitações da pesquisa,

como a presença de alterações em uma única região (istmo), e uma única medida,

difusividade média (DM); e a ausência de correlação do achado de aumento de DM

com diminuição da AF, o que foi atribuído ao pequeno número de amostragem (13

casos e 13 controles) e à estreita faixa de idade inclusa (10-13 anos). Outra questão

abordada diz respeito à falta de especificidade da medida, pois as diferenças

observadas na ITD podem estar relacionadas à diversidades no tamanho, densidade,

distribuição e integridade dos axônios ou ainda variações na mielinização.

O trabalho mais recente sobre a ITD na avaliação do SNC exposto ao álcool in

utero (SOWELL et al., 2008, p.1313-1319) teve a participação de 17 indivíduos com

transtorno do espectro alcoólico fetal e 19 controles sadios, todos entre 7 e 15 anos

de idade. Alguns dos casos também haviam sido expostos a outras drogas, como

maconha e tabaco, mas em todos os casos o álcool foi relatado como a droga

primária de exposição. As imagens foram realizadas em equipamento Siemens 1,5T

Sonata System, com imagem sagital pesada em T1, e ITD em 6 direções.

Os resultados obtidos revelam diminuição da AF dos casos em relação aos

controles nas seguintes áreas: esplênio lateral e substância branca do cíngulo

posterior bilateralmente e substância branca profunda do lobo temporal direito. Os

58

tratos do lobo temporal incluem porções de fibras de associação posterior que

conectam os lobos occipital ao temporal e frontal (fascículos longitudinal inferior e

fronto-occipital inferior). Outras regiões onde a AF foi significativamente menor nos

casos do que nos controles foi a cápsula interna direita e regiões do tronco encefálico

(SOWELL et al.,2008, p. 1316).

Os achados de Sowell et al. (2008) corroboram os trabalhos anteriores, ao

relatar diminuição na AF dos sujeitos com TEAF em relação ao grupo controle nas

regiões mais posteriores do corpo caloso, na substância branca periesplenial

posterior (MA et al., 2005, p.1220; WOZNIAK et al., 2006, p. 1803). Outro detalhe

desse estudo de Sowell et al. é que enquanto os demais localizaram seus interesses

apenas no corpo caloso, eles analisaram o cérebro como um todo. A partir dessa

análise, eles sustentaram a hipótese de que o aumento da espessura da substância

cinzenta nos lobos temporal posterior e parietal inferior de indivíduos com TEAF,

observados em estudos prévios (SOWELL et al., 200823, apud SOWELL et al., 2008,

p.1318), poderia advir de retardo ou redução permanente do depósito de mielina. Ou

seja, é possível que tecido com “sinal de substância cinzenta” na RM seja na verdade

constituído de axônios periféricos não mielinizados ou fibras dendríticas.

Os achados da presente pesquisa mostraram diminuição significativa da AF no

joelho do corpo caloso, em conformidade com Ma et al. (2005, p.1220), que

observaram diferenças significativas no joelho e no esplênio. Porém, nossos achados

contrariam os dados de Sowell et al. (2008, p.1316), que encontraram diferenças nas

mais regiões posteriores do corpo caloso. Porém, como a presente pesquisa não

encontrou anormalidades nas demais regiões de substância branca além do corpo

caloso, pode-se supor que o corpo caloso seja um dos principais focos de

acometimento frente à exposição intra-uterina ao etanol (QIANG et al., 2002, p. 719).

Apesar de número limitado de indivíduos incluídos no presente estudo (n=16),

há de se destacar a maior homogeneidade no que diz respeito ao recrutamento

apenas de indivíduos do sexo masculino e destros. Não obstante, são necessários

novas pesquisas com maior número de pacientes para confirmar estes achados,

tanto da espectroscopia quanto da ITD.

Há que se ressaltar algumas limitações do presente estudo. Não foi possível

realizar testes de QI na amostra, o que reduz a caracterização dos casos e controles

23 SOWELL, E. R. et al. Abnormal cortical thickness and brain-behavior correlation patterns in individuals with heavy prenatal alcohol exposure. Cerebral Cortex, 2008, 18: 136-144.

59

e poderia introduzir diferenças cognitivas entre casos e controles. O pequeno

tamanho da amostra também reduz a potência estatística dos dados observados. Por

fim, ressalte-se ainda que um dos oito casos recebia tratamento farmacológico à

época do exame de neuroimagem, o que teoricamente pode ter interferido nos

resultados desse sujeito.

9. CONCLUSÕES a) As crianças com transtornos do espectro alcoólico fetal apresentaram, no exame

de espectroscopia de prótons, diminuição significativa da relação Cho/Cr (p = 0,020)

no estriado esquerdo, e aumento da razão Mi/Cr (p=0,048) no hemisfério cerebelar

esquerdo em relação aos controles. Estes achados sugerem disfunção do estriado

esquerdo e cerebelo esquerdo em conseqüência de exposição intra-uterina ao

etanol.

b) Na imagem do tensor de difusão, os resultados revelaram redução significativa da

anisotropia fracionada nos casos em relação aos controles apenas no joelho do

corpo caloso (p=0,028). Nossos dados ratificam a hipótese de comprometimento do

corpo caloso em crianças expostas ao álcool in utero.

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11. APÊNDICE

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CONSENTIMENTO ESCLARECIDO

Nome:.................................................................................................DN : ................... Idade :.......................RG:....................................... Registro :....................................... Responsável legal/ parentesco:..................................................................................... Título do projeto: Exposição fetal ao álcool: Espectroscopia de prótons e imagem do tensor de difusão por ressonância magnética. Responsável pelo projeto: Dra. Rita de Cássia Ferreira Gonçalves. Departamento Materno-Infantil- Universidade Federal Fluminense (UFF). Eu,......................................................................................................................,abaixo assinado, responsável pelo meu parente próximo,....................................................... .........................,declaro ter pleno conhecimento do que se segue: ⎯que o objetivo da pesquisa é: definir a utilidade de exames neurorradiológicos (espectroscopia de prótons e imagem do tensor de difusão por ressonância magnética) no diagnóstico da exposição fetal ao álcool. ⎯que a pesquisa incluirá o preenchimento de alguns formulários e a realização gratuita de exame neurorradiológico na clínica Multi-Imagem, localizada na Rua Sadock de Sá, 266, Ipanema, Rio de Janeiro- RJ.Também poderão ser realizados outros exames laboratoriais, sempre com o meu consentimento; ⎯que a pesquisadora responsável acompanhará meu parente durante a realização do exame neurorradiológico; ⎯que os únicos riscos associados à participação do meu parente nessa pesquisa dizem respeito à anestesia geral que poderá ser usada para a realização do exame neurorradiológico. A anestesia geral não será usada nas crianças que participam da pesquisa como voluntários (controles). Se a anestesia geral for usada, meu parente será acompanhado continuamente por um médico treinado e qualificado neste procedimento; ⎯que receberei respostas ou esclarecimentos sobre qualquer dúvida acerca dos procedimentos, riscos, benefícios e outros assuntos relacionados com a pesquisa; ⎯que poderei retirar a qualquer momento o meu consentimento e deixar de participar da pesquisa, sem que isto possa afetar o acompanhamento do meu parente; ⎯que se manterá o caráter confidencial das informações relacionadas com a minha privacidade; ⎯que obterei informações atualizadas durante o estudo, ainda que isto possa influenciar a minha vontade de continuar dele participando; ⎯da disponibilidade, por parte do HUAP, do tratamento médico a que meu parente terá direito em caso de danos diretamente causados pela pesquisa;

70

⎯que o material obtido em filmagens e fotografias do meu parente será usado exclusivamente em aulas, exposições em congressos e publicações técnicas e científicas; ⎯que eu receberei a quantia de R$ 50,00 ( cinqüenta reais ) para custear as despesas de transporte e alimentação no dia do exame de ressonância magnética.

Niterói,........de ......................de 200......... ...................................................... ........................................... Assinatura do responsável Assinatura do médico ...................................................... ........................................... Assinatura da testemunha Assinatura da testemunha

12. ANEXOS

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12.1 Critérios revisados do INSTITUTE OF MEDICINE para diagnóstico de TEAF:

I. SAF com exposição materna ao álcool confirmada (requer todas características de A a D): (A) Exposição materna ao álcool confirmada; (B) Evidências de um padrão característico de anomalias faciais menores,

incluindo 2 ou mais dos seguintes: 1) Fendas palpebrais curtas (percentil 10), 2) Lábio superior fino (escore 4 ou 5 com a escala de lábio/filtro), 3) Filtro liso (escore 4 ou 5 com a escala de lábio/filtro).

(C) Evidências de retardo do crescimento pré e/ou pós-natal: 1) Peso e/ou altura no percentil 10, corrigido para normas raciais, se possível;

(D) Evidências de deficiência do crescimento cerebral e/ou morfogênese aberrante, incluindo 1 ou mais dos seguintes:

1) anormalidades cerebrais estruturais; 2) Perímetro cefálico no percentil 10.

II. SAF com exposição fetal ao álcool não-confirmada: Como acima em IB, IC e ID.

III. SAF parcial com exposição materna ao álcool confirmada (requer todas características de A a C): (A) Exposição materna ao álcool confirmada; (B) Evidências de um padrão característico de anomalias faciais menores,

incluindo 2 ou mais dos seguintes: 1) Fendas palpebrais curtas (percentil 10), 2) Lábio superior fino (escore 4 ou 5 com o guia de lábio/filtro), 3) Filtro liso (escore 4 ou 5 com a escala de lábio/filtro).

(C) Uma das seguintes características: 1) Evidências de retardo do crescimento pré e/ou pós-natal:

a) Peso e/ou altura no percentil 10, corrigido para normas raciais, se possível;

2) Evidências de deficiência do crescimento cerebral e/ou morfogênese aberrante, incluindo 1 ou mais dos seguintes: a) anormalidades cerebrais estruturais; b) Perímetro cefálico no percentil 10.

3) Evidências de um padrão complexo de anormalidades cognitivas ou comportamentais inconsistente com o nível de desenvolvimento e que não pode ser explicado por predisposição genética, costume familiar ou ambiente. a) Esse padrão inclui prejuízo marcante na perfomance frente a tarefas

complexas (solução de problemas complexos, planejamento, julgamento, abstração e tarefas aritméticas); comportamento desordenado (dificuldades em maneiras pessoais, labilidade emocional, disfunção motora, rendimento escolar fraco e interação social deficiente).

IV. SAF parcial com exposição materna ao álcool não-confirmada: Como acima em IIIB e IIIC.

V. Defeitos congênitos relacionados ao álcool (requer todas as características de A a C):

(A) Exposição materna ao álcool confirmada;

73

(B) Evidências de um padrão característico de anomalias faciais menores, incluindo 2 ou mais dos seguintes: 1) Fendas palpebrais curtas (percentil 10), 2) Lábio superior fino (escore 4 ou 5 com a escala de lábio/filtro), 3) Filtro liso (escore 4 ou 5 com a escala lábio/filtro).

(C) Defeitos estruturais congênitos em uma ou mais das categorias seguintes, incluindo má-formação e displasias: cardíacas – comunicação interatrial, grandes vasos aberrantes, defeitos septais ventriculares, defeitos conotruncais; esqueléticas - sinostose rádio-ulnar, defeitos da segmentação vertebral, contraturas de grandes articulações, escoliose; renais - rins aplásicos, displásicos ou hipoplásicos, rins em ferradura, duplicações ureterais; oculares - estrabismo, ptose, anomalias vasculares da retina, hipoplasia do nervo óptico; auditivas - surdez de condução, surdez neurossensorial; anomalias menores - unhas hipoplásicas, quintos dedos curtos, clinodactilia dos quintos dedos, pectus carinatum/excavatum, camptodactilia, cristas palmares “em bastão de hóquei”, erros de refração, orelhas “em trilhos de trem”.

VI. Defeitos do neurodesenvolvimento relacionados ao álcool (requer ambos A e B): (A) Exposição materna ao álcool confirmada; (B) Ao menos um dos seguintes:

1) Evidências de deficiência do crescimento cerebral e/ou morfogênese aberrante, incluindo 1 ou mais dos seguintes: a) anormalidades cerebrais estruturais; b) Perímetro cefálico no percentil 10.

2) Evidências de um padrão complexo de anormalidades cognitivas ou comportamentais inconsistente com o nível de desenvolvimento e que não pode ser explicado por predisposição genética, costume familiar ou ambiente. a) Esse padrão inclui déficit marcante no desempenho frente a tarefas

complexas (solução de problemas complexos, planejamento, discernimento, abstração e tarefas aritméticas); comportamento desordenado (dificuldades de modos pessoais, labilidade emocional, disfunção motora, rendimento escolar fraco e interação social deficiente).

Fonte: HOYME, E. et al. A practical clinical approach to diagnosis of fetal alcohol spectrum disorders: clarification of the 1996 Institute of Medicine Criteria. Pediatrics 2005;115(1):39-47.

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12.2 Escala LÁBIO/ FILTRO:

Fonte: HOYME, E. et al. A practical clinical approach to diagnosis of fetal alcohol spectrum disorders: clarification of the 1996 Institute of Medicine Criteria. Pediatrics 2005;115(1):39-47.

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